Curso HVAC Cetis Final

Calificacin, mediciones en sistemas de aire y diseo de reas limpias en la industria farmacutica

PARTE I: Visin general de las reas limpias, requerimientos regulatorios

Definicin de un rea limpia (cleanroom)Segn la ISO 14644-1 Un cuarto en la cual la concentracin de partculas aerotransportadas esta controlado, y la cual esta construida y usada de una manera que minimiza la introduccin, generacin y retencin de partculas dentro del cuarto y en la cual otros parmetros relevantes como por ejemplo temperatura humedad y presin esta controlado tanto como sea necesario

Definicin de un rea limpia (cleanroom)IntroduccinLa suciedad y las condiciones libres de bacterias provedas por las cleanrooms son esenciales para muchas de las industrias manufactureras modernas.La tecnologa de las cleanrooms puede ser dividida en tres partes:-Diseo, pruebas y operacin

La necesidad de las reas limpiasLa necesidad de un ambiente limpio para la industria manufacturera es un requerimiento de la sociedad moderna. Las reas limpias son necesarios porque el personal, la maquinaria de produccin y las estructuras de las instalaciones generan contaminacin.

Tipos de areas limpiasEl aire filtrado que entra a un rea de produccin o que cubre un proceso puede ser turbulento unidireccional (laminar) Mixto aspecto de las BPM aspecto econmico

Nuevas tecnologas: tecnologa de barrera/tecnologa de aislador

Tipos de areas limpiasTurbulento dilucin del aire sucioUnidireccional / laminardesplazamiento del aire sucio0,45 m/s

Tipos de areas limpiasMixto dilucin y desplazamiento del aire sucioAisladores micro ambiente limpio

Historia de las areas limpiasEn el siglo XIX, el cirujano Joseph Lister (1827-1912) consigui disminuir las infecciones en su quirfano utilizando una solucin antisptica de cido carblico. La Segunda Guerra Mundial contribuy de forma definitiva a sentar las bases de lo que hoy se conoce como sala limpia. Los experimentos (Sir John Charnley, 1961) con flujos de aire unidireccional. En principio se encontraban limitados a reas concretas dentro de la sala (cabinas de flujo laminar). La tcnica se fue desarrollando y en 1980, el Medical Research Council del Reino Unido certific que el uso de flujos unidireccionales combinados con vestimenta apropiada, reduca las posibilidades de sepsis en el rea quirrgica un 75% respecto de la encontrada en quirfanos dotados de flujo de aire turbulento.

Historia de las areas limpiasLas salas limpias para procesos industriales siguieron un camino paralelo al anterior. De nuevo la Segunda Guerra Mundial supuso un motor importante para el desarrollo de este tipo de salas. En este caso el problema no era la sepsis, sino las partculas presentes en el aire que comprometan los procesos de produccin. La fabricacin de elementos delicados como, por ejemplo, los girscopos de los misiles, era muy sensible a la presencia de polvo hasta el punto de que el 99% de los girscopos fabricados en las primeras fases tuvieron que ser retirados por mal funcionamiento.

Historia de las areas limpiasEn 1955 entr en servicio la primera sala limpia diseada para este propsito por AC Corporation. El exhaustivo tratamiento del aire, combinado con medidas habituales hoy en da en el diseo y construccin de salas limpias, dio como resultado reducciones de hasta un 99,95% de partculas menores de 0.3 um.Paralelamente, y para conseguir este resultado, se llev a cabo un gran desarrollo de los filtros destinados a garantizar un aire limpio; el uso de la fisin nuclear as como la investigacin en guerra qumica y bacteriolgica supuso un gran impulso en el desarrollo de los filtros de alta capacidad, los conocidos como filtros Hepa. Como resultado de todos estos avances, en la ltima parte del siglo XX se produjo una eclosin de las salas limpias equipadas con flujos unidireccionales, aptas para obtener las mximas clasificaciones

Normatividad de areas limpiasGenerales -Federal Standard -ISOEspecificas: GMP -OMS Reporte 36 -FDAGuideline on Sterile Drug Products produced by Aseptic Processing -EU Guide GMP,Anexo 1 -Digemid

Normatividad de areas limpias Segn la autoridad de aplicacin, pueden ser mandatorias o recomendaciones

FDA Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice (Setiembre 2004)EC Guide To Good Manufacturing Practice Revision To Annex 1(Febrero 2008)WHO World Health Organization, Technical Report 902, 2002 +Actualizacin 2004USP - Preparacin Magistral Preparaciones Estriles (Desde USP 27, 2004)Otras autoridades locales de aplicacinSon de aplicacin a las reas limpias de uso farmacuticas en relacin a los procesos de elaboracin de producto.

Certificacin o monitoreo? Es lo mismo? Cundo?Las GMPs siempre mencionan que un producto farmacutico estril debe elaborarse en un rea limpia y determinan las condiciones que debe cumplir el aire en las inmediaciones del producto durante el proceso.No dan ninguna metodologa de certificacin!No especifican cmo hacer los ensayos, ni define con precisin a los instrumentos, salvo algunas generalidades!No existe una verdadera certificacin de rea segn GMPs!Al definirse que un producto debe hacerse en un rea limpia como primer requisito, se implica que previamente debemos tener un rea limpia y por ello, sta debe ser previamente certificada para el nivel de limpieza requerido y esto slo puede hacerse bajo los estndares tales como los de ISO 14644-1.Las GMPs de rea limpia tambin indican el monitoreo de viables!

Regulacin: Certificacin vs. Monitoreo

La Buenas Practicas de Manufactura vigente requiere primero certificar y luego monitorear

Certificacin = Provee que el area limpia se encuentra dentro de los estndares ISO definidos. Monitoreo = Continua verificacin de que el area limpia no ha salido de sus condiciones normales.

Regulacin: Certificacin vs. MonitoreoCertificacin = Provee que el area limpia se encuentra dentro de los estndares ISO definidos.Desarrollado cada 6 meses -1 ao (ISO 14644-2)para procedimientos especficos Nmero de puntos de muestreo ( rea de la superficie en m2) Localizacin de los puntos de muestreo (equidistantes y a la altura de trabajo) Volumen especifico (basado en el numero de partculas requerido) Confirma que el cuarto ser usado para una funcin especifica

Certificacin o monitoreo? Es lo mismo? Cundo?

Estos trminos suelen confundirse y hasta contraponerse. Por ejemplo, ISO vs. GMPLos estndares ISO son de alcance general en cuanto a las actividades de las reas limpias y en cuanto a los pases que las aceptan (157 pases)Las GMPs son de aplicacin restringida a los usos de las reas limpias en las industrias de la salud y para determinados procesos en ellas. Su uso se restringe a los mbitos donde una autoridad local tiene jurisdiccin.Los estndares ISO (y otros anteriores) establecen metodologas precisas para los temas que se tratan y dan las definiciones, ensayos, mtodos y procedimientos para llevar a cabo lo prescripto.Las GMPs en general, fijan objetivos mnimos pero no suelen dar mtodos ni sugerir ensayos y procedimientos para lograrlos.

Certificacin o monitoreo? Es lo mismo? Cundo?La certificacin de un rea limpia es una demostracin de la capacidad de una instalacin de rea limpia para cumplir con los requerimientos de diseo de la misma, y en particular, su clase de limpieza del aire en trminos de partculas. Equivale a la habilitacin de un rea para producir en ella un producto que requiere determinada clase de limpieza.El monitoreo en cambio, es la verificacin peridica (continua o frecuente) del cumplimiento de las condiciones que afectan a la calidad del producto, en las proximidades del mismo y durante el desarrollo del proceso.La certificacin se hace puntualmente en perodos determinados discontinuos.El monitoreo se hace peridicamente mientras se produce.

Las regulaciones no dicen mucho pero

Las regulaciones de GMPs generalmente describe los resultados a obtenerse pero no como obtenerlos.Las regulaciones tienen trminos como eficaz,apropiado, adecuado, satisfactorio que requiere experiencia para interpretarlos.Le da la libertad a la industria para mejorar y "saltarse" en mejora ( "c" en cGMPs siempre los cambios)Parenterales han sido la fuerza impulsora para salas limpias

Historia de la regulacin de las areas limpiasEl primer Federal Standard 209 publicado in 1963 revisado en 1966 (209 A), 1973 (B), 1987 (C), 1988 (D) y 1992 (E), y reemplazado en el 2001.Seguido por la industria en todo el mundoUK publica la primera Orange Guide (1971)FDA Aseptic Processing Guide en 1987, primera vez se describe clase 100 y clase 100,000EU publica la mas exigente GMP en 1991ISO standards es adoptado en el 2001FDA publica su edicin revisada el 2004EU publica su revisin en el 2008ISO 14644 1 & 2 se encuentran en revisin y sern publicados el 2009

Estndares de clasificacin de areas limpiasFederal Standard 209,resea historica El primer estndar de clasificacin data de 1961 y recibe el nombre Technical Manual (T.O.) 00-25-203. Este estndar se debe a la fuerza area norteamericana. Posteriormente, en 1963, aparece el estndar que ms influencia ha tenido en los posteriores sistemas de clasificacin, el Federal Standard 209 .

Estndares de clasificacin de areas limpiasEvolucin de la Federal Standard 2091963 - FS 209A: 3 clases: 100.000; 10.000; 100 (Versin civil de la norma militar).1963 -FS 209B: Se convirti el documento de coordinacin (FS 209A) en la versin aceptada que se mantuvo por 25 aos.1987 - FS 209C: 6 clases.1988 - FS 209D: Se aprueba la anterior con correcciones: Clases 100.000; 10.000; 1.000; 100; 10; 1; para partculas de > 0,5 m.1992 -FS 209E: Se redefinen las clases con inclusin del sistema mtrico y se definen exhaustivamente todas las condiciones y mediciones de la clasificacin. Esta norma se convierte en la base para la posterior elaboracin del estndar internacional ISO 14644.

Estndares de clasificacin de areas limpiasEl estndar FS 209E fue cancelado en Noviembre de 2001 y reemplazado en los Estados Unidos por los estndares internacionales ISO 14644-1 y 14644-2.

Regulacin de las areas limpiasFDAEMEA

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004

Principio: Esta gua tiene el propsito de ayudar a los elaboradores a cumplir los requerimientos de las regulaciones de buenas prcticas de manufactura actuales (cGMP) (21 CFR, partes 210 y 211) cuando se elaboran medicamentos estriles y productos biolgicos usando procesamiento asptico.Estas recomendaciones reemplazan al documento de 1987Recomendaciones industriales para los productos medicinales estriles producidos por procesamiento asptico. Esta revisin actualiza y clarifica las recomendaciones de 1987.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Atencin: Este documento se considera como un conjunto de recomendaciones que no es legalmente exigible. Refleja el pensamiento de la FDA sobre estos temas.Slo pueden exigirse los requisitos regulatorios o legales citados especficamente (CFR)Fue desarrollado la CDER (Center fo Drug Evaluation and Research)

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Temario:I. IntroduccinII. AntecedentesIII. AlcanceIV. Edificios e instalacionesV. Personal, Entrenamiento, calificacin y monitoreoVI. Componentes y envases / tapasVII. Control de endotoxinasVIII. Limitaciones de tiempoIX. Validacin del procesamiento asptico y esterilizacinX. Controles de laboratorioXI. Ensayos de esterilidadXII. Revisin del registro de lote: Documentacin de control de procesoApndice 1: Aisladores de procesamiento aspticoApndice 2: Tecnologa de Soplado-Llenado-SelladoApndice 3: Procesamiento previo a las operaciones de llenado y sellado.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Temario:IV. Edificios e instalacionesLas reas separadas o definidas de una operacin en una planta de procesamiento asptico deben controlarse para alcanzar diferentes grados de limpieza del aire, dependiendo de la naturaleza de la operacin.El diseo de un rea dada involucra la satisfaccin de criterios microbiolgicos y de partculas como se define mediante el equipamiento, componentes y el producto expuesto, as como tambin las actividades operativas que se conducen en el rea.Los parmetros de control de rea limpia deben estar apoyados por los datos microbiolgicos y de partculas obtenidos durante los estudios de calificacin.

Tabla 1 Clasificaciones de Aire

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Notas :

Todas las clasificaciones se basan en los datos medidos en la vecindad de los materiales / artculos expuestos durante los perodos de actividad.

(b) Las designaciones ISO 14644-1 proveen valores uniformes de concentracin de partculas para reas limpias en mltiples industrias. Una concentracin de partculas ISO 5 es igual a la Clase 100 y aproximadamente igual a EU Grado A

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Notas :(c) Los valores representan los niveles recomendados de calidad ambiental. Usted puede hallar apropiado establecer niveles alternativos de accin microbiolgica debidos a la naturaleza de la operacin o el mtodo de anlisis.(d) Es opcional el uso adicional de las placas de sedimentacin.(e) Las muestras de ambientes de Clase 100 (ISO 5), no debern producir normalmente contaminantes microbiolgicos.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Se consideran dos reas limpias de particular importancia para la calidad del producto farmacutico estril:

El rea crtica Las reas limpias de apoyo asociadas al rea crtica

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004El rea crtica

Un rea crtica es aquella en la que el producto farmacutico esterilizado, los envases y los tapones, estn expuestos a las condiciones ambientes las cuales deben disearse para mantener la esterilidad del producto.Las actividades realizadas en tales reas incluyen las manipulaciones (p.ej., conexiones aspticas, agregados de ingredientes estriles) de los materiales estriles, previas y durante las operaciones de llenado y cierre.Las mediciones para confirmar la limpieza del aire en las reas crticas deben tomarse en las ubicaciones donde hay mayor riesgo potencial para el producto esterilizado expuesto, los envases y los tapones. Debe hacerse en una orientacin que demuestra que se obtiene una muestra significativa.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004El rea crticaDebe hacerse un monitoreo regular. Recomendamos realizar un monitoreo de partculas no viables con un sistema remoto de conteo.Algunas operaciones pueden generar altos niveles de partculas de producto (p. ej., polvo), que no ponen en riesgo de contaminacin de producto. Puede no ser posible medir calidad de aire dentro de 1 ft (0.3 m) de distancia por lo que se debe muestrear de modo de caracterizar el nivel verdadero de la contaminacin particulada extrnseca.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Las reas limpias de apoyo asociadas al rea crtica

Tienen varias clasificaciones y funciones (preparacin, almacenamiento o transferencia de componentes no estriles, productos formulados, materiales en proceso, equipos y envases / tapas.Estn correctamente diseadas cuando minimizan el nivel de contaminantes del producto final y controlan la carga microbiana (bioburden) de los artculos y componentes que son subsiguientemente esterilizados.La FDA recomienda que el rea que rodea inmediatamente a lalnea de procesamiento asptico cumpla como mnimo los estndares de una Clase 10,000 (ISO 7) bajo condiciones dinmicas.Un rea de Clase 100,000 (ISO 8) es apropiada para las actividades menos crticas (p.ej., limpieza de equipos)

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Separacin de reas limpiasSegregacin de contaminacin mediante presin diferencial entre reas.Usualmente 10 a 15 Pa entre reas de diferente clasificacin (con puertas cerradas)El tiempo en que las puertas quedan abiertas debe controlarse estrictamente.La FDA recomienda monitorear continuamente la presin diferencial a lo largo de cada turno y el registro frecuente de datos. Todas las alarmas deben documentarse y las desviaciones, investigarse.Las renovaciones de aire son importantes para el diseo. Para un rea de Clase 100,000 (ISO 8), 20 renovaciones son tpicamente aceptables.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004

Filtracin de aire El aire comprimido debe ser libre de aceite y su calidad microbiolgica y en partculas luego de la filtracin debe ser igual o mejor que la del ambiente al que se introduce.

Filtros HEPADebe mantenerse la integridad para asegurar las condiciones aspticas.Los ensayos de integridad deben realizarse dos veces por ao para el cuarto de procesamiento asptico.Tambin deben ensayarse por prdidas los filtros instalados en los tneles y estufas de despirogenado.Los ensayos de integridad deben incluir un aerosol de desafo en concentracin adecuada, corriente arriba del filtro ensayado.Verificar con un fotmetro de 1 cfm. Se considera prdida a la lectura del 0.01% respecto de la concentracin de desafo.

Documento: FDA: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing Practice Setiembre 2004Filtros HEPATambin deben monitorearse peridicamente los atributos del filtro, tales como la uniformidad de velocidad (0.45 m/s 20%). La velocidad se mide a 15 cm de la cara del filtro y al nivel prximo a la superficie de trabajo en el rea crtica.Los trabajos se pueden contratar como servicios externos pero el elaborador de productos farmacuticos es el responsable de asegurar que las especificaciones de equipos, los mtodos de ensayo y los criterios de aceptacin estn definidos y que las actividades esenciales de certificacin se realicen satisfactoriamente.

EU GMP Annex 1

EU Regulaciones

La European Economic Community (EEC) establecida en 1957 por 6 naciones.Hoy da tiene 27 miembros y 500 millones d e personas en 1.7 millones de millas cuadradasThe European Commission initiates new proposals and monitors complianceThe Pharmaceutical Committee provides expert advice to the CommissionAgencia europea de evaluacin de medicamentos (EMEA) creada en 1995 y localizada en Londres coordina el sistema de nuevas licencias

La normativa que regula los medicamentos en la Unin Europea Volumen 4 de 9 Buenas Prcticas de Manufactura Directiva 91/356/CEE de la Comisin de 1991, de prcticas correctas de fabricacin de medicamentos para uso humano Comisin Directiva 91/412/CEE de 1991, de prcticas correctas de fabricacin de medicamentos veterinarios anexos correspondientes Anexo 1 Fabricacin de productos estriles Anexo 2 Fabricacin de medicamentos biolgicos productos para uso humano Anexo 14 Fabricacin de productos derivados de la sangre o plasma humano Anexo 18 de prcticas correctas de fabricacin de farmacuticos activos ingredientes

EU Guide to Good Manufacturing Practice For Medicinal Products; Anexo 1: Manufactura de productos medicinales estriles

Principio: La manufactura de productos estriles est sujeta a requerimientos especiales para minimizar riesgos de contaminacin microbiolgica y de contaminacin particulada y de pirgenos.Nota: Estas recomendaciones no establecen mtodos detalladosPara determinar la limpieza microbiolgica y en partculas del aire, superficies, etc. Se debe referir a estndares tales como los ISO.

EU Guide to Good Manufacturing Practice For Medicinal Products; Anexo 1: Manufactura de productos medicinales estriles

Generalidades:

La elaboracin de productos estriles debe realizarse en reas limpias.Las diversas operaciones (preparacin de producto y llenado) deben llevarse a cabo en reas separadas dentro del rea limpia.Las reas limpias para la manufactura de productos estriles, se clasifican de acuerdo con las caractersticas requeridas del ambiente.Para cumplir con las condiciones en operacin, estas reas deben disearse para alcanzar ciertos niveles de limpieza del aire en el estado de ocupacin at-rest.Los estados operativo y at rest, deben definirse para cada rea limpia o conjunto de reas limpias.Para la manufactura de productos medicinales estriles, se distinguen 4 grados.

EU Areas limpias At Rest yIn Operation Condiciones

En el orden de alcanzar in operations condiciones, estas reas deberan ser diseadas para alcanzar ciertas especificas niveles de limpieza de aire en el estado de ocupacin at rest.El estado at-rest es la condicin donde la instalacin esta instalando y operando, con equipo de produccin completa pero no con personal operando presente. At Rest condicin alcanzada en 15 a 20 minutos despus que las operaciones han cesado.El estado in-operation es la condicin donde la instalacin esta funcionando en un modo de operacin definido con un especifico numero de personal trabajando.

EC GMP Annex 1 - Status

La versin anterior, publicado en mayo de 2003 y aprobado en septiembre de 2003.Industria publicar las preocupaciones en materia de contenido de 2003 revisiones.Proyecto de puesta en libertad de comentario emitido noviembre 2005Cierre de comentarios pblicos abril 2007Se emite la nueva revisin en febrero del 2008 En marzo del 2009 entrara en aplicacin

Problema de las partculas de 5.0m de la OMS GMP y EC GMP

Las partculas 5m son cambiadas con respecto a la version anterior, donde la concentracin de partculas de dimetro 5 m y mayores ha sido cambiado, para las reas Grado A en reposo, de 1 a 20 y Grado B en reposo de 1 a 29 partculas 5 m por m3 de aire. Esto es debido al ruido electrnico de los equipos de conteo de partcula y datos estadsticos.Se alinea con la ISO-14644-1:1999

EU GMP Limites 2008

NUEVO Clusulas generales 4 - 7

Las areas deberan ser monitoreadas durante la operacin en el orden de controlar la limpieza del particulado de varios grados. ReemplazadoAhora es reemplazado como certificacin del cuartoNuevos limites son definidos

Clusula general 4 cont.

Mnimo volumen de 1m3 por localizacin, para conseguir los requerimientos de probabilidad en el conteo de partculas del standard ISO14644-1. No tubos de muestreo durante la certificacin.CLASE A es ahora esencialmente una ISO Class 4.8 basado sobre el limite de partculas de 5.0 um .

International Standard ISO 14644

Cleanrooms and associated controlled environments

(reas limpias y ambientes controlados asociados)

Standard Internacional ISO 14644

ISO 14644 consiste de las siguientes partes, bajo el titulo general de reas limpias y ambientes controlados asociados :

Parte 1 : Clasificacin de la limpieza de aireParte 2 : Especificaciones para las pruebas y monitoreo para probar el continuo cumplimiento con ISO 14644-1Parte 3 : Mtodos de pruebaParte 4 : Diseo, construccin y puesta en marchaParte 5 : OperacinParte 6 : VocabularioParte 7 : Dispositivos de separacin (campanas de aire limpio, caja de guantes, aisladores y mini-ambientes)Parte 8 : Clasificacin de la contaminacin aerotransportada molecular

ISO 146441:1999Clasificacin de la limpieza de aire

Area limpia (Cleanroom)Un cuarto en la cual la concentracin de partculas aerotransportadas es controlada, y la cual esta construida y usada en una manera que minimiza la introduccin, generacin, y retencin de partculas dentro del cuarto y en la cual otros parmetros relevantes, como por ejemplo temperatura, humedad, y presin, son controlados tanto como sea necesario

Zona limpiaEspacio dedicado en la cual la concentracin de partculas aerotransportadas esta controlada, y la cual esta construida y usada en una manera que minimiza la introduccin, generacin, y retencin de partculas dentro de la zona y en la cual otros parmetros relevantes, como por ejemplo temperatura, humedad, y presin, son controlados tanto como sea necesario

Nota : Esta zona podra ser cerrada o abierta y podra ser o no ser localizada dentro de una area limpia.

ISO 146441:1999Clasificacin de la limpieza de aire

3.2 Numero de clasificacin

(Ecuacin 1)

Cn representa la mxima concentracin permitida (en partculas/m3 de aire) de partculas aerotransportadas que son iguales o mas grandes que el tamao de partcula considerado; Cn es redondeado al ms cercano nmero entero.N es el numero de clasificacin ISO, la cual no debera de exceder del valor 9. Intermediarios nmeros de clasificacin ISO podran ser especificados, con 0.1 el mas pequeo incremento permitido de N.D es el tamao de partcula considerado en m0.1 es una constante con una dimensin en m

ISO 14644-1:1999 - Tabla 1Clases seleccionadas de limpieza de partculas portadas en aire, para reas y zonas limpias

ISONmero de clasificacin (N)Lmites de mxima concentracin( Partculas/m3 de aire) para partculas iguales o mayores que los tamaos considerados abajo (los lmites se calcularon de acuerdo con la ecuacin 3.2) >= 0.1m >= 0.2m >= 0.3m >= 0.5m >= 1m >= 5.0mISO Clase 1102ISO Clase 210024104ISO Clase 31000237102358ISO Clase 4100002370102035283ISO Clase 51000002370010200352083229ISO Clase 61000000237000102000352008320293ISO Clase 7352000832002930ISO Clase 8352000083200029300ISO Clase 9352000008320000293000

Estndares ISO 14644:Areas limpias y ambientes controlados asociadosTC 209: Cleanrooms and associated controlled environments(Comit Tcnico 209: reas limpias y ambientes controlados asociados)Estandarizacin de equipos, facilidades y mtodos operacionales para reas limpias (.cleanrooms.) y ambientes controlados asociados.Esto incluye: los lmites de procedimientos, lmites operativos y procedimientos de ensayos para alcanzar los atributos deseados que minimicen la micro contaminacin.Los tpicos de inters son las partculas no viables, partculas viables, limpieza superficial, perfiles de temperatura y de humedad del cuarto, patrones de flujo de y velocidades, perfiles de vibracin del cuarto, niveles de iluminacin del cuarto, fugas de infiltracin del cuarto, procedimientos del personal, vestimenta del personal del rea limpia, preparacin de los equipos y cualquier otro tpico relacionado con la optimizacin de las operaciones de las reas limpias.

Cambios ISO 14644-1&2

Tabla vs. Clculos Originalmente solo la tabla fue usada,Sin embargo durante el cambio deFS 209E a ISO la tabla fue adoptada como referencia.

la Tabla 1 es ahora considerada elmtodo preferido para establecerlimites y el calculo es tomado como referencia.

Los errores pueden considerarse en el clculo si se hace en sentido inverso, es decir, calcular la clase a partir de los resultados.

Alienta el uso inadecuado de tamao de partculas


Eliminacin del 95% UCL Pruebas de los lugares de >1 y


ISO14644-2 En cuanto a la forma de determinar tres estados. - Clasificacin primera vez - Original clasificacin de un medio ambiente limpio - Re-Clasificacin - Tras la clasificacin, el cambio de requisitos para las pruebas?

Frecuencia de reclasificacin? - Seguimiento - Prueba de sala de medio ambiente (basado en el riesgo) para verificar el cumplimiento a la norma. Nueva Tabla de seguimiento de valores

Reporte 36 de la organizacin mundial de la salud(OMS)WHO expert committe on specifications for pharmaceutical preparation Thirty-sixth report 2002El detalle de los mtodos para determinar limpieza de aire microbiolgica y de partculas, superficies, no esta dado aqu. La referencia se debe hacer a otras guas tales como las farmacopeas Europea, Japonesa y la de Estados Unidos, o en documentos publicados por el Comit Europeo para la estandarizacin y la organizacin internacional de estandarizacin (ISO).

Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin de partculas areas para reas limpias.La FDA clasifica las reas solo para partculas de 0,5m y en estado operativo

Sistema de clasificacin del aire en la fabricacin de productos estriles-DIGEMID MINSAManual de Buenas Prcticas de Manufactura de Productos Farmacuticos, Ministerio de salud, direccin general de medicamentos, insumos y drogas (DIGEMID) ,1999Productos Farmacuticos Estriles

Vestuario en la sala limpia.

Vestuario en la sala limpia.

La principal fuente de contaminacin en una sala limpia es la persona y debemos evitar que el producto que se fabrica sea afectado por sta. Mediante el vestuario adecuado no slo se bloquear la contaminacin producida por la propia persona, sino la contaminacin producida por un inadecuado tejido o una incorrecta forma de confeccin.

La indumentaria utilizada debe retener las partculas microscpicas generadas por el propio usuario sin generar, a su vez, ningn tipo de contaminacin. Tambin es importante que tenga los niveles ms bajos posibles de generacin de energa esttica, evitando as la captacin de polvo y la descarga de energa esttica sobre productos sensibles.

Eleccin de los Tejidos

En un rea Controlada, aunque sea slo una clase 100 000 o D, nunca debera utilizarse un tejido fabricado con fibras naturales (algodn o mezcla de polister algodn), ya que siendo estas fibras cortadas, no continuas, provocar una emisin de pequeas fibras.

Eleccin de los TejidosEl vestuario confeccionado con tejidos de polister 100% (u otro material sinttico) se carga muy fcilmente, ya sea por frotamiento consigo mismo (triboelectricidad) o por cualquier otra causa, aumentando con la sequedad del ambiente.Un vestuario cargado atraer las partculas del ambiente, descargndose cuando el operario toca una mquina, mesa, etc., por lo que las partculas atrapadas pueden escaparse hacia la zona de trabajo. Por esta razn, ltimamente cada vez se utiliza ms el vestuario confeccionado con tejido antiesttico.Proteccin electrosttica: Se consigue normalmente mediante filamentos de fibra de carbono insertados en el propio tejido, bien en forma de lneas paralelas longitudinales o bien en forma de cuadrcula.

Eleccin de los Tejidos

Filtracin y confort: La combinacin de eficacia filtrante y confort, es decir, permeabilidad del aire y del vapor de agua, se logra a travs de filamentos muy finos en un tejido muy tupido. Con esto se consigue que las partculas no traspasen el tejido (verificar la eficacia de filtracin para partculas de 0,3 um) pero que el aire y el vapor de agua puedan pasar a travs de los mltiples y minsculos intersticios del tejido. Si no transpirase lo suficiente, el calor producido por el cuerpo humano elevara la temperatura del aire contenido entre ste y la ropa, haciendo incmodo su uso. Adems, la diferencia de temperatura con el entorno creara una sobrepresin que ocasionara el escape del aire con las partculas contaminantes a travs de las aberturas de tobillos, puos y cuello.

ENVEJECIMIENTO VESTUARIOModificacin de la luz de malla entre el urdido y la trama del tejido, lo que provocar una variacin en la eficacia de FILTRACIN, PERMEABILIDAD, TRANSPIRABILIDAD, etc... que podr provocar a su vez, contaminacin hacia el exterior por medio de descamacin cutnea, vello, microorganismos, etc...Rotura de los filamentos, provocando un desprendimiento hacia el ambiente de trabajo de pequeas o grandes fibras de tejido, que actan como vehculos de contaminacin microbiana, o contaminacin particular de la misma fibra.La misma rotura de fibras provoca como un mosaico en la superficie del tejido a modo de pequeos cilios que acumulan suciedad o contaminacin del ambiente y que a su vez al desprenderse provocarn otra contaminacin ambiental.Si se utiliza tejido antiesttico, la rotura de las fibras de carbono provocar no slo otra contaminacin ambiental, sino una disminucin de las propiedades de conductividad o disipacin de las fuerzas electrostticas, que a su vez podr provocar una atraccin de partculas ambientales que, en una descarga, al alcanzar un potencial determinado, recontaminar el ambiente de trabajo.

PARTE II HVAC consideraciones de diseo (Filtracin, distribucin de aire y presurizacin)

Grosor de un pelo humano100 mPartcula visible50 mPartcula no visible 0,5 mTamao de partculas

Distribucin de partculas atmosfricas

Fuentes de contaminacin

Porcentaje de distribucin de las fuentes de contaminacinEs importante tener en cuenta la contaminacin de la gente , la que contribuye considerable en 30% del total de la contaminacin en el area limpia.

Comportamiento del personal

Sistemas de aire - HVAC

H Heating (Calefaccin) V Ventilating (Ventilacin) A Air (Aire Acondicionado) C Conditioning

Un Sistema HVAC es el trmino utilizado para referirse a los sistemas mecnicos que calientan, enfran, limpian, secan y humidifican el aire introducindolo en el espacio considerado con el objeto de mantener en el mismo las condiciones ambientales deseadas.

Sistemas de aire - HVACLos sistemas HVAC se categorizan por el mtodo usado para controlar la calefaccin, ventilacin y el aire acondicionado en el rea acondicionada.As podremos tener sistemas centralizados y sistemasdescentralizados.Principales capacidades de un sistema de HVAC Mantener la temperatura deseada Mantener el rango de humedad requerido Mejorar la limpieza del aire al disminuir la concentracin de partculas Mantener la cascada de presiones que separa al ambiente controlado de los ambientes que lo rodean Proveer la ventilacin necesaria

Sistemas de aire - HVACUnidades de manejo de aireLlamamos unidad de tratamiento de aire (UTA, UMA, AHU, etc) a un equipo que incluye ventilador, elementos para enfriar y calentar el aire, portafiltros y filtros y dampers para manejar el ingreso y distribucin del aire.Son equipos modulares que se configuran de acuerdo a la necesidadSon robustos, de alto grado de estanqueidad y pueden construirse segn la necesidad a partir de elementos prefabricados o fabricados a medida.

Sistemas de aire - HVAC

Sistemas de aire - HVACUbicacin de los filtros UMA montada al final del filtroFiltro en posicin terminal

Sistemas de aire - HVACWLavador (opcional)Unidad Central de Manejo del Airereas de produccinUnidad de salidaVentilacin con 100% de aire fresco (sin ninguna recirculacin del aire)

Sistemas de aire - HVACUnidad Central de Manejo del AireRetorno de aireUnidad de salidaVentilacin con aire recirculado + make-up air

Clases de filtrosFiltros de polvoEstndarAerosolFinoGruesoULPAHEPA10 m > Dp > 1 mDp > 10 mDp < 1 mF5 - F9G1 - G4U 14- 17H 11 - 13EN 1822 StandardEN 779 Standard

Niveles de filtracin para reas de produccin no estril

Filtros HEPA : (High Efficiency Particulate Air)

Filtros: Principios funcionales

Los filtros de aire son elementos mecnicos o equipos capaces de retener partculas de polvo o aerosol cuando una corriente de aire contaminada pasa a travs de los mismos.Tipos de filtros:De retencin mecnica de partculasElectrostticosDe carbn activado

Principio de operacinImpacto con las fibras. Retencin de partculasCampo electrosttico entre placas. Separacin de partculas con carga elctricaAdsorcin superficial

Principios de operacin de los filtros:Las partculas de dimetro mayor que la distancia media entre fibras, son retenidas

Principios de operacin de los filtros:Las partculas de mayor tamao se desprenden de la vena fluida, impactando sobre la superficie de la fibra

Principios de operacin de los filtros:Las partculas menores siguen en la vena fluida y tocan la superficie de la fibra

Principios de operacin de los filtros:Las partculas nanomtricas siguen trayectorias errticas debidas al impacto con otras partculas o con las molculas del aire, alcanzando finalmente a las fibras

Tipos de esclusa y su aplicacinreferencias:

La Comisin Europea GMP guide, el prrafo 27 del Anexo 1 establece que "los vestuarios deben estar diseados como esclusas ... el estado final de los vestuarios, en el estado" en reposo ", ser el mismo grado que la zona en la que se lleva". La Guia Baseline de ISPE , Vol. 3 Instalaciones estriles de fabricacin establece en la seccin. 5.7.1.1 para el diseo del sistema HVAC cuestiones operacionales "... aumentar los cambios de aire en la actividad, es decir, zonas de vestuarios" El 1999 ASHRAE Handbook de aplicaciones , Figura 8, la pgina 15,6 muestra un CL 10 000 esclusa tipo burbuja protegiendo una clase 10 000 area de biocontencin.

Tipos de esclusa y su aplicacin

cuatro tipos diferentes de esclusas: esclusa tipo "cascada" esclusa tipo "Burbuja" esclusa tipo "sumidero" esclusa tipo "compuestos potentes"

Tipos de esclusa

Tipos de esclusaEsclusa tipo "cascada" Se utiliza para separar reas limpias de diferente clasificacin. En operacin, la presurizacin del aire en cascada va de la mas limpia a la menos limpia rea adyacente. En este tipo de esclusa la misma cantidad de aire que se inyecta es la que se retorna (extrae).Es la preferida por la FDA cuando no hay un tema de contencin.

Tipos de esclusaEsclusa tipo sumidero ,este tipo de esclusa es mantenido negativo con respecto a todas las reas adyacentes. El retorno (extraccin) es mayor que la suma de la inyeccin y las infiltraciones de aire.

Tipos de esclusaEsclusa tipo compuestos potentes es una combinacin de las esclusas tipo burbuja y tipo sumidero es utilizada donde se manejan productos sensibilizantes, citotoxicos, etc. En la cual algunas veces el personal tiene que ingresar con respiradores .protege que se contaminen las zonas adyacentes.

El flujo de aire unidireccional (UDAF) en areas de pesada y muestreo4.3.1 flujo de aire unidireccional se debe utilizar en su caso, a proporcionar proteccin de los productos mediante el suministro de aire limpio sobre el producto, reduciendo al mnimo la penetracin de los contaminantes de las zonas circundantes. 4.3.2 En su caso, el flujo de aire unidireccional tambin debe proporcionar proteccin al operador de la contaminacin por el producto.

OMS reporte 40, 2006

El flujo de aire unidireccional (UDAF) en areas de pesada y muestreo4.3.3 La toma de muestras de materiales tales como materias primas, materiales de envase primario y productos, debe llevarse a cabo en las mismas condiciones ambientales que se requieren para la manufactura del producto. 4.3.4 En una cabina de pesaje, el objetivo del diseo utilizando UDAF debe ser la de prestar contencin de polvo. 4.3.5 Un dispensario o cabina de pesaje deben contar con el flujo de aire unidireccional para la proteccin del producto y el operador. 4.3.6 La fuente del polvo y la posicin en la que el operador est normalmente debe ser determinado antes de decidir la direccin de flujo unidireccional.

El flujo de aire unidireccional (UDAF) en areas de pesada y muestreoProteccin del operador en la estacin de pesaje

El flujo de aire unidireccional (UDAF) en areas de pesada y muestreoProteccin del operador por el flujo de aire horizontal

El flujo de aire unidireccional (UDAF) en areas de pesada y muestreoOperador sujeto a la inhalacin de polvo debido a la obstruccin

El flujo de aire unidireccional (UDAF) en areas de pesada y muestreoOperador sujeto a la contaminacin de polvo debido a la reversin en el flujo de aire en el contenedor

Cabina de pesaje

Diseo de reas limpias en 10 pasos fciles

Paso 1 Evaluar el Layout para el personal/flujo de materiales

Tomar en consideracin el flujo de personal.Tomar en consideracin el flujo del proceso.Tomar en consideracin la contaminacin a reas sensitivas.Tomar en consideracin las limitaciones de las instalaciones.

Paso 1 Evaluar el Layout para el personal/flujo de materiales

PASO DOS:Determinar la clasificacin de limpieza de aire de las reas

Para los procesos mas sensitivos se necesita la mas baja clasificacin de limpieza.No mas de dos ordenes de magnitud de diferencia entre dos reas adyacentes Por ejemplo un rea limpia clase 100,000 abre directamente a un rea limpia clase 100 , esto no es bueno, pero una clase 100,000 que abre directamente a una clase 10,000 esto es conforme.

PASO DOS:Determinar la clasificacin de limpieza de aire de las reas

PASO 3 Determinar la presurizacin de las reas

La presurizacin de las reas previene la contaminacin de las reas limpias a travs de la infiltracin. Tpicamente, una presin diferencial de 0.05 IN WG es un estndar entre un rea limpia y un ambiente controladoTratar de no tener una presin diferencial de mas de 0.10 IN WG.Tratar de reducir la extensiva presurizacin de las cascadas

PASO 3 Determinar la presurizacin de las reas

PASO 4Determinar los caudales de ingreso de aire

Primariamente basado en la clasificacin de limpieza de aire.Es necesario considerar el proceso.Es necesario considerar la actividad dentro del rea.

PASO 4Determinar los caudales de ingreso de aire

Cambios de aire por hora de areas limpias

PASO 5Determinar el flujo de aire de exfiltracin

Primariamente basado sobre la presin diferencial entre reas adyacentes.Es necesario considerar la extraccin del proceso.Es necesario considerar la arquitectura de la construccin.

PASO 5Determinar el flujo de aire de exfiltracin

PASO 6Determinar el balanceo entre las reas

Primariamente basado en la inyeccin mas la infiltracin de aire menos exfiltracin, extraccin, y retorno de aire.El flujo de aire podra necesitar cambiarse para la infiltracin, exfiltracin, y extraccin.Necesidad de la pista donde el aire va exfiltracion y donde la infiltracin de aire viene.

PASO 6Determinar el balanceo entre las reas

PASO SIETE:Que variables necesitan ser evaluadas?

Temperatura (comfort)Humedad (45 % +/- 5%)Presurizacin de las reasClasificacin de las reas limpiasLaminaridadCambios de aire por horaNivel de ruido

PASO OCHO:Determine el sistema mecnico a ser usadoLa principal variable que afecta la seleccin del sistema mecnica es la clasificacin de la limpieza del aire.Otros factores que afectan son:-Disponibilidad de espacio-Requerimientos de proceso-Costos de energa-Clima local

PASO NUEVE:Desempeo de los clculos de enfriamiento/calentamientoUse la mas conservativa condiciones climaticas (99.6% diseo de calentamiento, 0.4% DB/MWB de diseo de enfriamiento.Incluir infiltracin en sus clculos.Incluir la carga de l proceso en sus clculos.No olvidar incluir el calor del ventilador de recirculacin en sus clculos.

PASO DIEZ:Pelee por un espacio para las reas tecnicas

Si tienes un rea limpia de 1,000 pie2, el rea aproximada que se necesita para cada clasificacin es como sigue:Class 100,000 (ISO8) 1,250 SF to 1,500 SFClass 10,000 (ISO7) 1,250 SF to 1,750 SFClass 1,000 (ISO6) 1,500 SF to 2,000 SFClass 100 (ISO5) 1,750 SF to 2,500 SF

CRDITO EXTRAAhorro de energa

Las reas limpias son altamente costosas en energa. La manera primaria de ahorra energa es:

Reduciendo el flujo de aireReduciendo la cada de presin esttica en el sistema

MONITOREO SEGN ISO 14644-2

ISO 14644 2: 2000 Especificaciones para el ensayo y monitoreo para demostrar el continuo cumplimiento con la norma ISO 14644-1

14644-2 Definiciones

Frecuencia de seguimiento Continuo - Actualizacin constante Frecuente - Actualizacin en determinados intervalos no superiores a 60 Minutos durante la operacin Intervalos: - 6 meses: Media.

Intervalo de conteo de partculasTabla 1

ISO Clase Max. Intervalo tiempo 5 y mas limpio 6 meses 6 y menos limpio 12 meses Normalmente desarrollado en estado operacional Podra ser desarrollado en estado At Rest

14644-2 Lista de pruebasTabla 2

Test parmetro Max. Intervalo de tiempo Toma del flujo de aire o de velocidad * 1 12 meses Diferencial de presin de aire * 2 12 meses * 1 Decidida ya sea por velocidad o el volumen de medicin * 2 ensayos no se aplicar a zonas limpias que no son totalmente cerrados. Nota: Las pruebas pueden ser llevadas a cabo en funcionamiento o en condicin de descanso

14644-2 Anexo A Pruebas opcionales

Prueba Max. Intervalo de tiempo Test de fugas 24 meses Visualizacin de flujo de aire 24 meses Recuperacin 24 meses Nota: No recomendada para Microelectrnica

Monitoreo continuo mediante sensores dedicados en el puntocrticoContador de partculas

Monitoreo de presin diferencial

Software de monitoreo farmacutico

Monitoreo farmacutico

ISO 14644-4

ISO 14644-4:2001Design, Construction, and Start-up of Cleanroom Facilities

ISO 14644-4Diseo, Construccin y puesta en marcha

1. Alcance 2. Referencias normativas 3. Trminos y Definiciones 4. Especificacin de Requisitos 5. Planificacin y Diseo 6. Construccin y puesta en marcha 7. Pruebas y Aprobacin 8. Documentacin

A1 INFORMATIVOConcepto de segregacin

EspecificacionesSeccin 4Define cosas que deben ser considerados: N Referencia de la norma Uso del espacio o dispositivo Eleccin de Diseo Conceptual Clase de espacio Otros parmetros de medio ambiente - Flujo de materiales - Estado de ocupacin - Diseo y dimensiones crticas - Equipo - Mantenimiento - Responsabilidades - Las influencias externas

Construccin & puesta en marchaSeccin 6

Estados en que la construccin deber cumplir con el diseo aprobado, deber ser exacta, se llevar a cabo de manera adecuada. De conformidad con las especificaciones Protocolo de limpieza de la construccin sern definidas mtodos de limpieza Llevar a cabo las pruebas de funcionamiento pleno antes de su uso para la actividad operativa Capacitacin del personal operativo de la parte de la puesta en marcha

Apndice A: conceptos de control y segregacin de zonas control de la contaminacin

Patrones de flujo de aire

Perturbacin de flujo de aire unidireccional y sugerencias para mejoras

Conceptos de Control de la contaminacin mediante medidas aerodinmicas

Aisladores

Anexo B: Ejemplos de clasificacinDos ejemplos de aplicacin informativo se da: una de procesamiento asptico y el otro de Microelectrnica para explicar la lgica de la limpieza del aire en la clase de seleccin en relacin con el proceso especfico previsto. Pasando tambin se hace referencia a la influencia de la ropa limpia.

ISO 14644-4:2001

Anexo C: el desarrollo y la aprobacin de un rea limpiaEn este documento se elabora en las diferentes etapas de calificacin: Diseo de calificacin Elemento de Calificacin Calificacin de instalacin (tal como se construy) Nivel funcional (en reposo) Proceso de Calificacin (operativa)

Apndice D: Diseo de una instalacinEsto comprende: Tamao Emplazamiento de trabajo y la organizacin Auxiliares y zonas adyacentes limpias Utilidad de los servicios y equipos auxiliares Vaco de limpieza Sistema de rociadores Los sistemas de comunicacin Acristalamiento Acceso Las esclusas Las salidas de emergencia vestidores

Apndice E: Construccin y materialesSeleccin de los materiales

Superficie lavabilidad y limpieza de los materiales de construccin

Control de carga electrosttica y la descarga Acabados interior, la durabilidad y facilidad de mantenimiento Consideraciones para componentes especficos Techos, paredes y pisos Sistemas de manejo de aire Instalaciones en las esclusas Zonas auxiliares

Ejemplos de materiales de construccin adecuados para areas limpia Paredes: bloque de concreto con pintura epoxica,pared seca resistente a impactos con pintura epxica (Descoglas), pared de metal prefabricado o vinilo monolticoPisos: terrazo epxico, agregado monoltico con epxico o vinilo monolticoZcalos: terrazo epxico, vinilo monolticoTecho Suspendido: paneles de yeso revestidas de vinilo. Para facilidades aspticas use plafones al ras y sellados (pared seca o de metal)

Pruebas y Aprobacin Seccin 7 Llevar a cabo un serie de inspecciones y ensayos Aprobacin de la construccin Demostrar que la instalacin cumple con el diseo Aprobacin funcional Demostrar el cumplimiento durante los estados as built" o "AT REST" Aprobacin de operaciones Demostrar el rendimiento operativo completo

DocumentacinSeccin 8

Las principales cosas que debe estar bien documentados son : Acta de la Instalacin URS, los registros de prueba, lista de piezas de repuesto Instrucciones operacionales Supervisin de la ejecucin de instrucciones Instrucciones de mantenimiento Registro de Mantenimiento Registro de entrenamiento

VALIDACIN DE REAS LIMPIAS PARA LA MANUFACTURA ASPTICALa validacin es mas que contar partculas!

VALIDACIN DE REAS LIMPIASProveer que las condiciones ambientales de las reas limpias que han sido definidas en las especificaciones de requerimiento de usuario (URS) , se cumplan siempre en las instalaciones de las reas limpias .

ESPECIFICACIONES DE REQUERIMIENTO DE USUARIO PARA AREAS LIMPIAS (URS)

Layout y circulaciones (evitar la contaminacin y la contaminacin cruzada) Condiciones ambientales Mantenimiento Limpieza

VALIDACIN DE REAS LIMPIAS

ESPECIFICACIONES DE REQUERIMIENTO DE USUARIO PARA REAS LIMPIAS

CALIFICACIN DE DISEO

Revisin de la URS Revisin del cumplimiento cGMPProveer planos y esquemas, P&IDEjecucin de las listas de verificacin

PRUEBAS DE LA CALIFICACIN OPERACIONAL

UNIDADES MANEJADORAS DE AIRE (UMA)PRUEBAS OPERACIONALES Velocidad del motor Diferencial de presin Clculos del flujo de aire Dampers Temperatura y Humedad Niveles de ruido

CALIFICACIN OPERACIONAL

Prueba de la operacin del sistema HVAC contra sus especificaciones funcionalesPrueba de integridad de filtrosMedida de la velocidad del flujo de aireMedida de los diferenciales de presinVisualizacin del flujo de aire (comportamiento)Tiempo de recuperacin

INTEGRIDAD DE FILTROS

INTEGRIDAD DE FILTROSSe utiliza para verificar que los filtros no estn defectuosos o daados, que no hay escapes en el marco del montaje, ni en la superficie del filtro, y que han sido instalados correctamente.La prueba de desafi del aerosol se realiza para asegurar la integridad y eficacia.

PRUEBA DE INTEGRIDAD DE FILTROS HEPAFOTOMETRO

INTEGRIDAD DE FILTROS, PROCEDIMIENTOSe programa el equipo con las recomendaciones y especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba.Se inyecta aerosol con una concentracin determinada antes del filtro.La prueba se realizara despus del filtro, a una distancia de aproximadamente 5 cm de la superficie del filtro.Monitorear con la pistola de muestreo, comenzando por los extremos del filtro y en las uniones, y despus por toda la superficie del filtro.La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cm/seg.Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej. Silicona).Seguir realizando la prueba hasta que en el fotmetro no se registre ninguna fuga.Libre de fugas @ 0.01% con un escaneo de la superficie del filtro + los marcos

NORMAS TECNICASINTEGRIDAD DE FILTROSFDA P 0,01%ISO 14644-3:2005 P 0,01%Federal Standard 209B. No se deben detectar fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro. Si existen, estas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad.Documento NEBB. (National Enviroment Balancing Bureau). Las fugas obturadas no pueden exceder el 5,0% de la superficie expuesta en el filtro, y una obturacin no debe ser mayor de 1,5 Pulgadas.

FDA: INTEGRIDAD DE FILTROSRecomienda los siguientes aerosoles:-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa olefinas (PAO) Hay una gran diferencia entre el filtro de las pruebas de fugas y la eficiencia de pruebas.

FDA: INTEGRIDAD DE FILTROSEl desafo implica el uso de un aerosol polidisperso normalmente compuesto de partculas con una ligera dispersin ,dimetro en el rango tamao submicron, incluyendo un nmero suficiente de partculas en aproximadamente 0,3 micras. Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una concentracin que es apropiado para la exactitud de los aerosoles fotmetro. La prueba de fugas se debe hacer en su lugar, y el filtro de cara escaneados en el lado ro abajo con la sonda un fotmetro, a una velocidad de muestreo de al menos un pie cbico por minuto. Una sola sonda de lectura equivalente a 0,01 por ciento de las aguas arriba reto sera considerado como indicativo de una importante fuga y pide la sustitucin del filtro HEPA o, cuando proceda, la reparacin en una zona limitada.

ISO-EN 14644-3

B.6 Prueba de fuga del sistema de instalacin del filtro

Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han desarrollado fugas durante su uso. Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafo aguas arriba del filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco. Prueba de fuga ala completa instalacin : media filtrante, marco, gasket and grid system.

La prueba de fuga del sistema de instalacin del filtro no debera ser confundido con la prueba de eficiencia de los filtros individuales en el lugar de manufactura.

Porcin de ISO-EN 14644-3

EN ISO 14644-3: IN SITUTest de fuga del filtro

B 6.2 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la prueba de fuga de filtros con un fotmetro de aerosol

Aerosoles comunes: DOP di-octyl-phthalate DEHS di-2-hexyl-sebacate PAO poly-alpha-olefin MMD: 0.5 m to 0.7 m (polidisperso) Velocidad de escaneo es 5 cm/s para una punta de prueba de 3 x 3 cm y a 5 cm de la superficie del filtro. Concentracin: 10 mg/m3 a 100 mg/m3 (sin embargo debajo de 20 mg/m3 pierden la sensibilidad y superiores80 mg/m3 hay un riesgo de falla)

EN ISO 14644-3: IN SITUTest de fuga del filtroB.6.2.7 Criterio de aceptacin Fugas = lecturas mas grandes que 104 (0,01 %) de la concentracin de aerosol de desafo aguas arriba.Anexo B6: mtodo del conteo de partculas.

Anlisis de la idoneidad de los aerosoles de desafoNo hay comentarios o requisitos de la idoneidad de los aerosoles de aceite y sus posibles efectos sobre el filtro HEPA: - La degradacin fsica - Potencial crecimiento microbiano -Potencial inflamabilidad

PRUEBA DE EFICIENCIA DE FILTROS

PRUEBA DE EFICIENCIA/INTEGRIDAD DE FILTROS

PRUEBA DE EFICIENCIA DE FILTROS

Prueba de fuga del sistema de instalacin del filtro... En la vida real

En algunos casos, BUENOS FILTROS de acuerdo a EN 1822 fallan in situ


Filtros BLEED-THROUGH sobre velocidad


Cul es el tamao real de los aerosoles utilizados para In-Situ los controles de fugas? Fotmetro no puede medir el tamao de las partculas

Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY test, cada de presin, caudal de aire, velocidad)

(1)Puertos de control de acceso inmediato=> Rejilla con bisagra

(2) Toda operacin del lado del rea limpia=> Panel de control dedicado=> Puertos para prueba=> filter clamping=> Ajuste del damper

Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY test, cada de presin, caudal de aire, velocidad)

Ingreso de aerosolAnillo de difusin de aerosol100%

Libre de fuga @ 0.01% con escaneo de la superficie del filtro + marcos

Asegurarse que la instalacin se hermtica: marco del filtro y porta filtro.

PRUEBA DE INTEGRIDAD DE FILTROSEl tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro. No hay que confundir ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos.La eficiencia de un filtro se refiere tan slo a la capacidad de un determinado medio filtrante (el papel del filtro) para retener partculas de un tamao determinado. Este es un ensayo del fabricante y no del usuario. No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones de los ensayos son diferentes.

En el ensayo del fabricante, el medio filtrante se somete a una concentracin de aerosol monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso) Monodisperso quiere decir que la gran mayora de las partculas del aerosol de desafo tendrn un tamao similar y con pocas variaciones y este tamao es de aproximadamente 0.3 micrones para un HEPA. Esto se logra mediante la generacin de DOP en caliente y los equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas.

Adems, lo que se hace es determinar la cantidad de partculas a ambos lados del filtro y de all se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partculas retenidas por el medio filtrante en relacin a las que lo desafan. Esto es en cuenta de partculas y no en concentracin o relacin porcentual de concentracionescomo hacen los fotmetros usados para el ensayo de fugas. O sea que si cuento (con contadores de partculas) 10000 partculas que desafan al filtro en un punto dado, no debern pasar ms de 3 partculas en un filtro de eficiencia 99.97% o 1 partcula en un filtro de 99.99%

PRUEBA DE INTEGRIDAD DE FILTROSEl ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotmetro que no cuenta sino que su seal es proporcional a la concentracin (masa / volumen) de aerosol, y entonces determinamos punto a punto de la superficie de un filtro instalado, cul es la proporcin entreconcentracin deaerosol de desafo aguas arriba del filtro y la concentracin de aerosol que logr pasar al filtro. Para que el ensayo funcione bien, la concentracin de aerosol que ha penetrado al filtro debe ser detectable por el fotmetro y por ello se introduce una concentracin muy alta aguas arriba del filtro para que la pequea proporcin que logra pasar nos d una seal detectable en el fotmetro. Entonces, lo que se establece es un porcentaje relacionado con la deteccin del mtodo y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro. El porcentaje que se considera como de deteccin confiable y que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al proceso protegido por el filtro, se considera como el 0.01% relativo a la concentracin de desafo. Puede ser menor en filtros ULPA.Reitero este 0.01% no tiene relacin directa con el tema de la eficiencia. Te ruego que consideres el tema del ensayo de fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes, las metodologas tambin y la capacidad de deteccin de un mtodo y del otro tambin lo son. Si quieres, podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi visita.En cuanto a la consulta de la reparacin, este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los filtros HEPA.Un abrazo,MarioIng. Mario BichmanMonitoring Systems(+54-11)[email protected]

Reportes

Cambios de aire por hora

14644 - 4 no especifica un requerimientoGuas GMP: mnimo 20 cambios de aire / h.

CAMBIOS DE AIRE POR HORAMedir volmenes de los cuartos.Realizar las mediciones de suministro.

Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60) o (m3 * 3600)Volumen del cuarto

Comparamos con las recomendacionesde numero de cambios.

CAMBIOS DE AIRE POR HORAMedir volmenes de los cuartos.Realizar las mediciones de suministro.Volumen =del cuarto ancho * largo * alto

RECOMENDACIONES PARALA MEDICION DE CAUDALCaperuza de tamao similar a la rejillaCaperuza mayor que la rejillaEquipo centradoEquipo No centrado

NORMAS TECNICASCAUDAL DE AIRESegn las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios por hora.

EC-GMP: 2008; Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el numero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensin de la sala, los equipos y personal presentes en ella.

FDA: 2004; Para clases 100,000 (ISO 8) reas de soporte, flujo de aire suficiente para alcanzar por lo menos 20 cambios de aire por hora es tpicamente aceptable. Significativamente mayores tasas de cambios de aire son necesarios para la clase 10,000 y clase 100.

ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)

Estos valores podran ser demasiado o insuficiente. Los niveles de partculas areas suspendidas dependen de mas de un numero de factores.

CAMBIOS DE AIRE POR HORA

Medicin de la velocidad del flujo de aire en flujos laminares (unidireccionales) Es importante llevar a cabo un seguimiento peridico de los filtros atributos tales como la uniformidad de la velocidad a travs del filtro (y en relacin con filtros adyacentes). Las variaciones en la velocidad pueden causar turbulencias que aumenta la posibilidad de contaminacin. La velocidad del aire unidireccional debera medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara del filtro y se define una distancia proximal a la superficie de trabajo de filtros HEPA en el rea crtica. FUENTE: Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,FDA , September 2004

Medicin de la velocidad del flujo de aire en flujos laminares (unidireccionales)

Flujo laminar

Medicin de la velocidad del flujo de aire en flujos laminares (unidireccionales)B.4.2.3 Uniformidad de la velocidad dentro de un rea limpiaLa uniformidad de la velocidad debera ser medido a aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la subdivisin dentro de clulas de red (se refiere a los filtros que componen un flujo laminar) debera ser definida entre el cliente y el abastecedor.Cuando aparatos de produccin y mesas de trabajo estn instalados, es importante confirmar la ocurrencia de significativos variaciones del flujo del aire. Por lo tanto, la medida de la uniformidad de la velocidad no debera ser realizada en posiciones cercanas a estas obstrucciones.

FUENTE: ISO 14644-3:2005

A5.1 Velocidad del flujo de aire unidireccional

Area Total de UDAF 8.64m2 Area neta del filtro del filtro ~ 83% del total. Si la velocidad promedio en la zona es de 0,45 m / s A continuacin, la velocidad necesaria a travs de filtro es 0,55 m / s. Esto es fundamental para la correcta eleccin de filtros, porque la eficiencia del filtro depende de la velocidad. Vase tambin en 1822 para ULPA HEPA y filtros.rea total = 8.64 m2rea neta = 7.17 m2Puntos muestreo= 10(rea m2)

A5.1 Unidirectional Airflow Velocity

Paralelismo / Prueba de direccionalidad de flujode aireObjetivoVerificar la direccin del flujo de aire en reas limpias unidireccionales (laminar) Requerimientos Ajuste de la velocidad del aire, ajuste del volumen de flujo de aire, ajuste de la presurizacin de de sala completado en el orden del grupo de mantenimiento ISO 14644-3:2005 NEBB (1996)

EN / ISO 14644 y velocidad de flujo de aire146444:2001 sugiere 0,2 - 0,5 m/s El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional depende de parmetros locales tales como la geometra y las fuentes termales.Expectaciones farmacuticas: 0,45 m/s 20% No siempre aplicable.

Medida de la velocidad de aire

Recomendaciones para flujos de aire unidireccionales

IQ-Diferencial de presin

IQ / ISO 14644 y diferencial de presin14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pada orientacin sobre los riesgos de muy alta presin muy baja presin Acepta baja presin diferencial de + flujo a travs de las aberturas

IQ- diferencial de presin ISO 14644-4:2001para lograr la segregacin de areas limpias mediante el desplazamiento (baja presin diferencial, alto flujo de aire)

IQ- diferencial de presin ISO 14644-4:2001Utilizando gradientes de presin (alta presin de 5 a 20 pascales, bajo flujo de aire)

Diferencial de presinUn suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una presin positiva y un flujo de aire en relacin con las zonas circundantes de un grado inferior en todas las condiciones operativas, que debe vaciar la zona de manera eficaz. Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una presin diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor gua). Se debe prestar especial atencin a la proteccin de la zona de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato para que el producto de la limpieza y los componentes en contacto con l estn expuestos. Las diversas recomendaciones relativas a los suministros de aire y las diferencias de presin pueden necesitar ser modificados cuando sea necesario para contener determinados materiales, por ejemplo, patgenos altamente txicos, radiactivos ,virus o bacteria. Fuente: WHO Technical Report Series, Thirty-sixth Report, 2002 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products,2008

Diferencial de presin-FDAPara mantener la calidad del aire, que es importante conseguir un adecuado flujo de aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias. Es de vital importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial de presin positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior. Por ejemplo, un diferencial de presin positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificacin (con las puertas cerradas). Cuando las puertas estn abiertas, el flujo de aire hacia el exterior debera ser suficiente para reducir al mnimo la penetracin de la contaminacin, y es fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser estrictamente controlada. En algunos casos, la sala de procesamiento asptico y adyacentes CleanRooms tienen la misma clasificacin. El mantenimiento de un diferencial de presin (con las puertas cerradas) entre la sala de procesamiento asptico y estas habitaciones adyacentes pueden proporcionar beneficioso separacin. En cualquier instalacin diseada con un habitacin sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento asptico, una parte sustancial de sobrepresin (por ejemplo, al menos el 12,5 Pa) de la sala de procesamiento asptico debe mantenerse en todo momento para evitar la contaminacin. Si este diferencial de presin cae por debajo del lmite mnimo, es importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento asptico se restablezca y se confirme. Fuente:FDA,Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,2004

Diferencial de presin-OMSAREAS NO ESTERILESEl ms ampliamente aceptado diferencial de presin para lograr la contencin entre dos zonas adyacentes es de 15 Pa, pero las diferencias de presin entre el 5 Pa y 20 Pa puede ser aceptable (0,02-0,08 pulg. de columna de agua). WHO Technical Report Series,Fortieth Report,2006 HVAC systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms

Diferencial de presin

Presin diferencial -conclusiones

Dp 12,5 Pa(0,05 pulgadas de agua) con + 10 Pa tolerancia del punto de seteo.Especificacin: 12,5-22,5 Pa (0,05-0,09 pulg. de agua)

IQ-Patrones de flujo de aire (laminaridad)

Dificultades de rendimiento vinculados a - Generacin de humo y la velocidad inicial - Talentos de cmara y montaje de la pelcula

IQ-Patrones de flujo de aire (laminaridad)

IQ-Tiempo de recuperacinLos lmites de partculas para el estado at rest" debera lograrse despus de un corto perodo de "limpieza de 15-20 minutos (valor gua).EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products,2008

Tiempo de recuperacin Procedimiento

Coloque la sonda del contador de partculas en un lugar que es representativo para el patrn de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayora cerca de un extractor del conducto o un lugar que est mal ventilado) (de partculas en el "caso peores condiciones"). -Crear una contaminacin artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de las paredes, marcos, cerca de la mquina), a fin de obtener un nivel de contaminacin: 10 000 partculas de 0,5 micras por pies (clase B) 100 000 partculas de 0,5 micras por pies (clase C) 1 000 000 partculas (clase D) - Inicie el contador de partculas: tiempo de muestreo = 1 minuto; demora entre las muestras 1 seg., Programa contra la partcula impresora con lmites 0,5 micras. Compruebe que el nmero de partculas 0,5 micras, es superior a 10'000 / pies (o 100'000, o 106/ft3 segn el caso). - Salga de la habitacin y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminacin de las condiciones se obtienen, esto es cuando el nivel de contaminacin es estable y las posibles anomalas se han observado . -El nmero de puntos de muestreo por rea se calcula con el siguiente principio: 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un mnimo de 1 por habitacin. para las zonas de ms de 3 m de alto: 1 punto por cada 75 m3.

Temperatura y Humedad relativaPropsito Verificar la capacidad del sistema de manejo de aire de la sala limpia para mantener la temperatura y la humedad relativa especificada del aire Requisitos Instalacin limpia totalmente terminado Ajuste de la velocidad del aire , ajuste del volumen de flujo de aire y ajuste de la presurizacin de la habitacin completado en el orden del grupo de mantenimiento sistema de control de temperatura instalado y ajustado Prueba de velocidad del aire, ensayo del volumen de flujo de aire , prueba de fugas del filtro, ensayo de presurizacin de sala y prueba de paralelismo terminado.

Temperatura y Humedad relativaOtras caractersticas tales como la temperatura y la humedad relativa depende de el producto y la naturaleza de las operaciones llevadas a cabo. Estos parmetros no debe interferir con la limpieza estndar definido. EU guideline GMP

La temperatura y la humedad relativa debe ser controlada, monitoreada y registrada, donde sea relevante, a fin de garantizar el cumplimiento de los requisitos pertinentes a los materiales y productos, y proporcionar un ambiente confortable para el operador en caso necesario. OMS

Conclusiones de las pruebas operacionalesLista de desviacionesAceptado sin observacionesAceptado con observacionesNo se aceptan

Calificacin de desempeoConteo de partculasCurvas de contaminacinControl microbiolgico de ambientes

Conteo de partculas

Definicin de condiciones relativas al conteo de partculas en salas limpias

"As-Built": es una sala limpia completamente terminada y lista para la operacin, con todos los servicios conectados y operativos, pero sin equipamiento de produccin o personal en la sala."At-Rest": es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada, pero sin personal en la sala.Operativa: todos los equipos estn instalados y funcionando conforme a un formato acordado, y una cantidad de personal est presente, trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado.

Definicin de Condiciones

Ubicaciones de muestreoLas ubicaciones o locaciones de muestreo deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo .El tubo de muestreo del contador de partculas debe estar en forma paralela al sentido del flujo del aire.La normativa establece tambin que los datos deben permitir la definicin del nivel de clasificacin con un nivel de confianza del 95%.

Determinacin del numero de muestras

NL: Es el nmero mnimo de ubicaciones de muestreo (redondeado a un nmero entero)A: Es el rea del rea limpia o zona limpia en metros cuadrados.

Determinacin del volumen de muestra por ubicacin Vs: Es el volumen nico mnimo de muestra, por ubicacin, expresado en litros Cn,m: Es el lmite de clase (nmero de partculas por metro cbico) para el tamao ms grande de partculas tomada en cuenta, especificado para la clase relevante.X 1000

Volumen de muestreo: rea limpia para partculas de 0,5 m y 5 m V=20 x 1000 =5,68 L (0.5 m ISO 5) 3520 V=20 x 1000 =689,65 L (5 m ISO 5) 29 V=20 x 1000 =1000 L (5 m EU GRADO A) 20 Entonces requerimos 1 m3 si usamos un contador de partculas de un caudal de muestreo de 1 CFM (28,3 L/min) por lo que tomaria 35 min por locacin para Grado A y 25 min para Grado B.

CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIONConcentracin promedio de partculas en una ubicacin.A = (C1 + C2 + + CN) / N

Media de los promedios.H = (A1 + A2 + + AL) / L

Desviacin estndar de los promedios.SD = (A1 H)2 + (A2 H)2 + . . . + (AL H)2 L 1

Error estndar de la media de los promedios.SE = SD L

Limite superior de confianza.UCL = H + (factor LSC 95% x SE)

CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION* Cuando el numero de locaciones es mayor a 9, el calculo de LSC no se requiere.Factor para el LSC 95%

CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIONDespus de realizar los clculos de aceptacin, los resultados se comparan con las tablas, para determinar la clasificacin de las reas en cada una de las normas.Ej.

ISO 14644 1GMP EC, OMS

Cronograma de pruebas para demostrar la continuidad del cumplimientoLa OMS especifica que las reas limpias deberan ser monitoreadas, como parte de un programa de mantenimiento regular.Esta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644, especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco de tal programa de mantenimiento.

Parmetro de prueba

Clases

Intervalo mximo de tiempo

Procedimiento de la Prueba

Prueba de recuento de partculas

A, B

ISO 5

12 Meses

ISO 14644 -1 Anexo A

Diferencial de Presin del aire

Todas las Clases

12 Meses

ISO 14644 -1 Anexo B5

Flujo de Aire

Todas las Clases

12 Meses

ISO 14644 -1 Anexo B4

Eleccin del contador de partculas

Caudales de muestreo y sensibilidad de los contadores de partculas Caudales 2,8 LPM=0,1 CFM 28 LPM=1,0 CFM 50 LPM=1,76CFM 100 LPM=3,52CFMSensibilidad 0,3 m-5 m

Conteo de partculas, procedimiento

Determinar el nmero de puntos (lugares) de conteo de partculas con respecto a las recomendaciones de la EN ISO 14644-1:1999 (E) "La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex Tomo IV, Anexo 1, 2008)" "gua de la FDA sobre la lnea estril de drogas producidas por los productos de transformacin asptica", 2004Determinar el volumen a muestrear, el cual como mnimo debe ser muestreado en un minuto.Haga un dibujo de la habitacin y localizar los puntos de medicin en forma equidistante (de preferencia en la mayora de los puntos crticos). La sonda del contador de partculas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u horizontalmente) el filtro HEPA. En zonas donde haya flujo de aire horizontal y vertical a la vez, la sonda tiene que ir apuntando al techo. El contador de partculas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante. Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitacin, la "inicial demora" debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo. La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo entre el 0,8 a 1,2 m), a menos que sea imposible debido a la presencia de los equipos.

Conteo de partculas, procedimiento

Muestrear el aire una vez en cada lugar, excepto si: Hay slo 1 punto de muestreo en la habitacin: muestra el aire tres veces en el mismo lugar El resultado de la 1 toma de muestras est fuera de especificaciones de la gama. A continuacin, confirmar o refutar la lectura por 3 lecturas sucesivas.Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento, el tiempo de muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 pie. Para la clase A en reposo o en operacin el tiempo de muestreo ser de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) segn ISO 14644 -1: 1999 para partculas de 5 umPara la clase B en reposo el tiempo de muestreo ser de al menos 25 min (con un contador de 1 CFM) segn ISO 14644 -1: 1999 para partculas de 5 umLos clculos estadsticos de la clasificacin se realiza de conformidad con las recomendaciones de la "EN ISO 14644-1" en un nivel superior de confianza de 95%.

Criterio de aceptacin

Clasificacin de las reas limpias - Que el conteo de partculas estn dentro de las especificaciones a un superior nivel de confianza del 95% tras el clculo estadstico de la "ISO 14644-1: 1999 ". - Las especificaciones para la clasificacin de partculas en suspensin en el aire de reas limpias, tal como se define en el Eudralex Tomo IV, Anexo 1, 2008

Reportes

Curvas de contaminacin

Conclusiones

Documents

Curso HVAC Cetis Final