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CURSOBUENAS PRACTICAS CLINICAS
Desirée Sáenz Campos, MD, MSc, PhD.Catedrática, Escuela de Medicina UCR.
Area de Medicamentos y Terapéutica Clínica, CCSS.
Ética en Investigación:
- Introducción a la investigación científica -
1. Tipos, modelos y diseño de investigaciones biomédicas.
2. Fases de la investigación clínica (fármacos y vacunas).
3. Protocolo de investigación biomédica y manual del investigador.
• Documentos del estudio y recolección de datos. • Aleatorización y protección del ciego. • Usos de placebo • Manejo de los fármacos producto de investigación• Manual del investigador.
4. Manejo de eventos adversos y reporte de casos
5. Manejo de los fármacos producto de investigación
Introducción:
Investigación científica
aplicada al ámbito de la salud
Investigación
• forma de adquirir conocimientos útiles y válidos Ruiz 2001
• método para producir y elaborar el conocimiento científicoBarrantes 1999
otras formas ...Científica
Paradigma positivista
conocimiento científico
... se accede a la realidad mediante los sentidos, la razón y los instrumentos.
... el único conocimiento verdadero es el producido por la ciencia y por la utilización de su método científico.
Principio: neutralidad valorativa Barrantes 1999
≠ cotidiano
Método científico
• procedimiento planeado que se sigue en la
actividad científica para descubrir... Gortari 1979
• método que sigue el camino de la duda sistemática
• un ciclo entero de investigación en el marco de
cada problema Barrantes 1999
El uso del método científico es lo que
distingue a la ciencia de otros tipos
de conocimiento ... Barrantes 1999
Generar
hipótesis
Técnicas para
contrastación
Resultados y
análisis
Identificar
problemas
Generalización -
aplicación
Observación de
la realidad
Wallace 1971, Barrantes 1999
Investigación científica
proceso:
• sistemático disciplina para hacer
• empírico recoger y analizar datos
• crítico evalúa y mejora
• más o menos controlado
• más o menos flexible - abierto
• más o menos estructurado
... nunca caótico y sin método Hernández y cols 2002
Investigación como proceso
concepción
protocolización
ejecución
análisis de resultados
informe
Problema de investigación hipótesis /objetivos
resultados ?
conclusiones ?
diseño
población
variables
instrumentos
Idea a investigar...
1. Tipos, modelos y diseño de investigaciones biomédicas.
Investigación
científica
Enfoque cuantitativo
cuantificar y aportar evidencia en
situación natural o controlada
• observacional
• experimental
Enfoque cualitativo
comprender un fenómeno en ambiente
natural
• fenomenológica
• interpretativa
• etnográfica
• intervencionista, etc
Diseño de la investigación
tipo:
• experimental - intervencionista:
control o manipulación sobre una (o más) variables
• observacional - no experimental:
observación sistematizada, sin control sobre
variables (porque ya ocurrió o no se puede controlar)
Investigación científica
Investigación
clínica
Diseños experimentales
Diseños observacionales
Investigación científica
Investigación
clínica
Diseños observacionales
Cualitativos
• estudio de caso
Cuantitativos
• series de pacientes
No comparadas comparadas• Casos y controles
• Cohortes expuestos y no expuestos
... si investigación experimental
Intervención (tratamiento experimental)
en Medicina: ensayo clínico (controlado)
aleatorizado no aleatorizado
Cohortes: expuestos + controles
Series de pacientes con tratamiento comparado
Series de pacientes con control histórico
Cuantitativos
• ensayos clínicos
MODIFICA y cuantifica variables
Cualitativos• investigación-acción
MODIFICA la realidad - actitudes
Diseños experimentales
Diseños intervencionistas
Tipos de investigaciónSegún el alcance y la estrategia metodológica:
• Inv. Exploratoria: identifica tendencias, identificar relaciones potenciales entre variables y elementos claves: estudios piloto
• Inv. Descriptiva: mide 1 o más variables, describe propiedades específicas, predicciones incipientes
• Inv. Correlacional: evalúa grado de relación entre 2 o más variables, propósito predictivo y valor explicativo parcial.
• Inv. Explicativa: analiza la causa de los eventos, explica porqué ocurre y en qué condiciones, con hipótesis causales * ECA
Investigación biomédica experimental, clínica ointervencional: cualquier investigación científica en el área de la salud en la que
se aplique una intervención preventiva, diagnóstica o terapéutica aseres humanos, con el fin de descubrir o verificar los efectos clínicos,
farmacológicos o farmacodinámicos de un producto experimental, un dispositivo
médico o de un procedimiento clínico o quirúrgico; o que intente identificar cualquier
reacción adversa de un producto, dispositivo o procedimiento experimental; o
estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un
producto experimental, con el objeto de valorar su seguridad y eficacia ovalorar el desenlace ante una intervención psicológica no probada. Para
los efectos de esta ley, toda referencia a investigación clínica se entenderácomo investigación biomédica experimental, clínica o intervencionalen seres humanos en materia de salud.
2. Fases de la investigación clínica fármacos y vacunas
Investigación y desarrollo
Investigación clínica - ECAs
• fase I
• fase II
• fase III
Investigación experimental
Fase I: sujetos sanos – pacientes en Oncología
Fase II también con diseños no aleatorizados o no comparados
Fase II y III Pacientes con Dx y características clínicas seleccionadas
= Tolerabilidad biológica / Pkin + dinamia
= Seguridad + exploración eficacia y dosis
= Eficacia: indicaciones – dosis + Seguridad (EA)
Fase I Fase II Fase III Fase IV
indefinido
efectividad y
seguridad uso clínico
eficacia= nuevas
indicaciones
bioequivalenica c/
genéricos
E y S en grupos
de población
farmacovigilancia
EUM y otros
preclínica
1 - 3 años 2-10 años
Investigación Investigación clínica
Registro sanitario
y comercialización
Fase IV:
• ECAs: nuevas indicaciones
poblaciones especiales
bioequivalencia
• estudios observacionales:
– Farmacoepidemiológicos
EUM – efectividad, hábitos de prescripción, etc
Farmacovigilancia - seguridad
Eficacia: qué tan bien el Tx funciona bajo condiciones estandarizadas - ideales?
Efectividad: qué tan bien el Tx funciona en la práctica?
Anderson & Edwards 2001, Donoghue & Hylan 2001
determinada por cómo el fármaco es usado en la práctica
clínicaDonoghue & Hylan 2001
3. Protocolo de investigación biomédica.
• Documentos del estudio y recolección de datos.
• Aleatorización y protección del ciego.
• Usos de placebo
• Manejo de los fármacos producto de investigación
• Manual del investigador
Problema de investigación + objetivos
.
1. Definición del problema de investigación
• selección
Þ escoja un asunto que conoce
Þ seleccione un tema de índole personal
Þ asunto que despierte interés y motivación
Þ revise antecedentes
Þ asegure recursos para desarrollarlo
Þ “dele pensamiento - procese información”
... reduzca el tema a un aspecto concreto !!!!!!
Barrantes 1999
1. Definición del problema de investigación
• formulación
...afinar y estructurar más formalmente la idea...
¤ preciso
¤ extensión limitada
¤ original - novedoso
¤ viable - factibilidad
¤ justificableBarrantes 1999,
Hernandez y cols 2002
2. Planteamiento del problema de investigación
• establecer objetivos
• desarrollar preguntas/hipótesis de
investigación
• expresar justificación
Objetivo:
... expresión de una meta exacta que el investigador desea alcanzar y por lo que se ha propuesto realizar la investigación.
Barrantes 1999
2. Planteamiento del problema de investigación
• Establecer objetivos
... establecer qué pretende la investigación...
... puntos de referencia que guían la investigación
• Planteados con precisión
• Susceptibles de lograrse
• Expresados en infinitivo verbal
Considerar siempre: factibilidad de prueba empírica.
Objetivo general:
acción referida a meta (s) amplia(s), abarca la
totalidad del problema por resolver...
(investigar), determinar, evaluar, comparar,
analizar...
... qué se quiere hacer EN la investigación ?
Objetivo general
Objetivos específicos
Preguntas de investigación
Hipótesis de investigación
Objetivos específicos:
metas con alcance menor, abarcan subproblemas
o partes del objetivo general, concretos, medibles...
Identificar, cuantificar, definir, determinar, analizar...
La unión de los específicos da como resultado el objetivo general, citan las variables del estudio
2. Planteamiento del problema de investigación
• Desarrollar preguntas / hipótesis de investigación
... formular claramente y sin ambigüedad como preguntas concretas y específicas:
qué efecto... ?en qué condiciones ...?cuál es la probabilidad de ...?cómo se relaciona ... con...?
orienta hacia las respuestas que se buscan …
2. Planteamiento del problema de investigación
• Desarrollar preguntas de investigación / hipótesis
... respuestas tentativas a un problema, que debe verificarse ...
• proposiciones tentativas de hechos o relaciones,
• provisionales, • serán comprobadas directamente por la
investigación,• son conceptuales (no estadísticas),• citan las variables del estudio.
2. Planteamiento del problema de investigación
• Expresar justificación
... es necesario justificar el estudio exponiendo sus razones...
Plantear:
• propósitos definidos
• conveniencia
• beneficios
• relevancia
• implicaciones prácticas
• repercusión
OBJETIVOS
Diseño
Intervención ?Variables +
instrumentos
Población/
muestraPosible
análisis
Protocolo para investigación clínica
Documento
• científico
• legal
• administrativo
• contiene la propuesta del estudio
La Gaceta 17/07/2015.
La Gaceta 04/03/2016.
Ley N° 9234 Ley Reguladora de Investigación Biomédica, La Gaceta 25/04/2014. http://www.pgrweb.go.cr/scij/Busqueda/Normativa/Normas/nrm_texto_completo.aspx?param1=NRTC&nValor1=1&nValor2=77070&nValor3=96424&strTipM=TC.
Ley N° 9234 Ley Reguladora de Investigación Biomédica, La Gaceta 25/04/2014. http://www.pgrweb.go.cr/scij/Busqueda/Normativa/Normas/nrm_texto_completo.aspx?param1=NRTC&nValor1=1&nValor2=77070&nValor3=96424&strTipM=TC.
Protocolos para investigación clínica
• Portada - título de la investigación
• Indice
• Resumen
Protocolos para investigación clínica
• Información general: involucrados
• investigadores (nombre, dirección)
• promotor comercial - académico
• ubicación temporal – espacial
duración general del estudio y
duración de fase experimental/participante
• FASE de investigación
Protocolos para investigación clínica
• Introducción - Justificación:
• tema de interés, • por qué?, • para qué?, • utilidad, • relevancia ...
• Beneficios para el participante - población
Protocolos para investigación clínica
• Objetivos: qué ... ?- general o primario- específicos o secundarios
• Hipótesis
• Preguntas
• Información sobre el tema - marco teórico resumido
Protocolos para investigación clínica
• Tipo-diseño de la investigación:
cómo?
a quién?
dónde?
•
Protocolos para investigación clínica
• Tipo-diseño de la investigación:
• experimental u observacional, ECA: aleatorizado o no, cruzado o paralelo, abierto o en ciego: cuántos niveles de cegamiento?
• temporalidad: transversal (solo OBS) o longitudinal: seguimiento o retrospectivo (solo OBS),
• otros diseños no comparados o control Hx ….
• ubicación del proyecto, de la fase para recoger datos, sitio de los análisis,
• tiempos ... ?
Protocolos para investigación clínica
• Tipo-diseño de la investigación:
• definir población blanco
• tamaño de la muestra – poder de prueba y criterios para calcular el número
• técnica para extracción poblacional de la muestra: aleatoria o no?
• definición para conformar grupos de Tx: aleatoria o no ? ECA
Protocolos para investigación clínica
• Selección de pacientes
• criterios de inclusión • criterios de exclusión –delimitan características particulares
• procedimiento para el reclutamiento• mecanismo para asignar cada participante al
grupo de Tx• previsiones para evitar embarazos
> homogeneidad
< extrapolación !!
Protocolos para investigación clínica
• Tratamiento (o intervención)
• ECA mín 2 grupos: experimental y control • describir características• otros Tx permitidos – Tx rescate• continuación del Tx al finalizar ECA?
• Procedimientos para uso de códigos,
enmascaramiento, apertura del cegamientoECA
CAPÍTULO VII De la investigación con seres humanos
Artículo 44.-Del sometimiento, aprobaciones y autorizaciones de la investigación biomédica experimental, clínica o intervencional … presentar:
s) Para estudios con vacunas y medicamentos debe incluiruna copia de la etiqueta en español, según lo siguiente:indicar que son productos de investigación, código dereferencia del estudio, forma farmacéutica, vía deadministración, número de lote, número de unidades, fechade vencimiento, dosificación si aplica, condiciones deconservación, identificación del participante y cualquierotra información necesaria para el participante.
Definir dónde se almacenan y cómo se distribuyen-despachan.
Protocolos para investigación clínica
Protocolos para investigación clínica
• Eventos adversos (más adelante)
• Variables de evaluación:
• qué se va a registrar,
• cómo, cuándo, por qué ?
• escalas, instrumentos y equipo ...
Variables
características que se miden en un estudio
naturaleza:
• cualitativas: nominales, categóricas y ordinales
• cuantitativas: discretas - continuas
según escala o nivel de medición:
• escalas de razón
• escalas de intervalo
• escala ordinal
• escala nominal
Variables universales, operativas o de control:
ej: número de paciente, iniciales del nombre, N° cédula, N° cama.
Variables Cualitativas
se aplican a atributos,
traducción cuantitativa de una información no mesurable,
son discretas, no manipulables con aritmética
1. escalas nominales dicotómicas:
mutuamente excluyentes,
con 2 posibles valores: si-no,masculino-femenino...
ej: sexo, fumador, asegurado, tipo de hospital (público-privado),
Variables Cualitativas
2. escalas nominales categóricas:
para clasificar aspectos no jerarquizados, mutuamente excluyentes
ej: religión, raza, diagnósticos, etc.
3. escalas ordinales:
evaluación de aspectos jerarquizados: mayor menor
con un mínimo de 3 valores ordenados, categorías con
intervalos variables.
ej: estadío de enfermedad, intensidad del dolor, grado sedación,
APGAR, etc.
Variables Cuantitativas - continuas
recuento numérico, aplicación de operaciones aritméticas
aspectos cuantificables - mesurables
representan parte de una escala infinita, intervalos iguales entre categorías
1. escalas de razón:
incluye cero verdadero y absoluto= no existe esa propiedad
ej: FC, vol urinario, peso, talla, edad, PA, creatinina sérica, VAS para dolor,
2. escalas de intervalo:
no cero verdadero
ej: temperatura, estados de ánimo por VAS, etc.
Variables Cuantitativas - discretas
recuento numérico, no manipulables con aritmética
aspectos cuantificables en intervalo exacto (no fracciones)
pueden aplicarse a aspectos jerarquizados
1. escalas de razón
incluye cero verdadero y absoluto= no existe esa propiedad
cuantifican un dato específico
ej: N° medicamentos, N° hijos, N° de consultas, días de hospitalización, etc.
variable independiente
variable dependiente
... en un EC aleatorizado o no:
• variable independiente= intervención - Tx (no cambia)
• variable dependiente= efectos
• en estudios OBS:
• series de observaciones con 1 variable dependiente
• hipótesis: 1 variable independiente + dependiente
• hipótesis: 2 o + variables independientes + dependiente
influye
Variables a evaluar en la investigación
objetivos específicos
Diseño + tamaño n + crit selección + variables: validez externa posibilidad de GENERALIZAR
– Identificar variable “palabra clave”
– para esta investigación: qué es?, qué significa?
– criterios de evaluación, cómo y cuando se mide?, indicadores (datos por obtener), unidades de expresión (%, mg, cm, etc).
– Instrumentos (medios) para recoger información
Objetivo específico
1. Definición conceptual:
sentido (significado) de los conceptos
incluidos en la variable para esta investigación
• Definición:
– Conceptual
– Operativa
– Instrumental
2. Definición operacional:
• describe los criterios de evaluación
• define criterios de medición,
• explica la clase de datos por obtener (indicadores),
• define ámbito de recolección de información.
3. Definición instrumental:
especifica el medio o instrumento (test,
cuestionario, escalas, aparatos, etc) con el cual se
recogerá la información para cada variable
• Descripción de instrumentos
Instrumentos para recoger información confiables y válidos
Confiabilidad:
capacidad del instrumento para producir medidas constantes ante
un mismo fenómeno
• externa reproducir resultados
usando los mismos instrumentos, se observan los mismos hechos
• interna: asegura conexión entre la aplicación del instrumento y
datos recogidos, categorías o unidad de análisis definidas con
claridad y precisión.
Instrumentos para recoger información confiables y válidos
Validez:
capacidad del instrumento de producir medidas adecuadas y precisas
grado en que el instrumento mide la variable que se busca medir
• interna confianza en los resultados
precisión de los datos (métodos) para reflejar la realidad
• externa posibilidad de generalizar
fenómeno observado ocurre en el grupo estudiado y puede generalizarse
Protocolos para investigación clínica
• Plan operativo• secuencias de evaluación • cronogramas
• Procesamiento de datos y análisis• base de datos?• estadística descriptiva - inferencial • pruebas y decisión: p < 0.05?
Análisis estadístico
1. Descriptivo: proceso de recopilar, organizar y presentar los datos → resultados
• Medidas de tendencia central • Medidas de dispersión, • Distribución de frecuencias, • Tabulaciones,• etc.
Coeficiente de variación (homogeneidad de
datos)
Diferencia entre DE y EE:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3956752/pdf/nihms558402.pdf
• Análisis estadístico - 2
2. Inferencial:
• Probar hipótesis - características poblacionales a partir de los resultados obtenidos con la muestra
• Predecir eventos
• Establecer relaciones entre variables
comparación → diferencia por azar ?
H0 ≈ HA ó H0 ≠ HA
Protocolos para investigación clínica
• Aspectos éticos:
• Declaración de conocimiento y acogida de legislación-normativa
• Confidencialidad – privacidad de datos
• Proceso para Consentimiento informado*
• Proceso para Asentimiento informado*
• Comité evaluador
* Formularios en Anexos.
Consentimiento informado por exponerse:
1. a la intervención experimental
y
2. a las evaluaciones, test, extracciones de sangre, Rx, según protocolo...
≠ práctica clínica habitual
Protocolos para investigación clínica
• Previsiones para:• publicación de resultados
• manejo de muestras biológicas • datos del participante• comunicación a los participantes sobre inf
nueva - resultados
• Referencias bibliográficas
Protocolos para investigación clínica
• Anexos -1
1. Formulario para recoger datos
Anexos -2: c) Monografía o manual del investigador en su idioma original y su traducción oficial en español, con fecha y versión.
d) Consentimiento informado, en español, en lenguaje sencillo y comprensible, con fecha y versión.e) Asentimiento informado, en español, en lenguaje sencillo y comprensible, con fecha y versión, si aplica.
Capítulo VII artículo 44
Manejo de eventos
adversos y reporte de casos
• Seguridad – eventos adversos
• Descripción de riesgos
• Descripción de EA esperados
• Planes para el monitoreo de la seguridad
• Plan para reporte y manejo EA
• Manejo clínico de EA- emergencias
Protocolos para investigación clínica
Una reacción adversa grave es cualquier incidentemédico que, a cualquier dosis utilizada normalmente enseres humanos:
• produzca la muerte• exija la hospitalización del paciente o prolongue la
hospitalización de un enfermo ya hospitalizado• ocasione una discapacidad o incapacidad
permanente o significativa, o• sea potencialmente mortal.
http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js8121s/7.4.html
ARTÍCULO 51.- Obligaciones del investigador
o) Informar al CEC, en un plazo máximo de
veinticuatro horas, de todos los eventos
adversos serios o problemas inesperados
ocurridos en la investigación biomédica a su
cargo.
Artículo 2. Definiciones
Evento o reacción adversa que sería atribuible a la experimentación: ocurrencia desfavorable que:
a) resulta en fallecimiento,
b) amenaza la vida,
c) requiere hospitalización del participante o prolongación de la hospitalización existente,
d) produce incapacidad o invalidez persistente o significativa, o produce una anomalía congénita o defecto de nacimiento.
… reacción adversa grave
Cortesía Dra. Carmen Di Mare Hering - Cendeisss
Cortesía Dra. Carmen Di Mare Hering - Cendeisss
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