Toxicologia se ocupa cu studiul substantelor toxice, cu modul si mecanismul de actiune, cu leziunile produse, morfologice sau

TOXICOLOGIEDef.

Toxicologia se ocupa cu studiul substantelor toxice, cu modul si mecanismul de actiune, cu leziunile produse, morfologice sau biochimice, cu simptome, cu diagnosticul lor si in mod deosebit cu tratamentul si profilaxia.

Clasificarea substantelor toxice

1. Dupa efectele produse in organism:

1.a. toxice methemoglobinizante: -nitrati; -clorati;

1.b. toxice care blocheaza enzimele respiratorii; ex: cianura blocheaza citocromoxidaza;

1.c. toxice care se adreseaza organelor hematoformatoare; ex: plumbul;1.d. toxice protoplasmatice; ex: zincul, fosforul;

1.e. toxice corozive.

2. Dupa natura:

2.a. toxice anorganice: -metalele; -acizii minerali;

2.b. toxice organice: -hidrocarburile; -acizii organici;

2.c. alcaloizii;

2.d. substante nealcaloide: glucozizii cianogenetice.

3. Dupa origine:

3.a. toxice minerale;

3.b. toxice organice;

3.c. toxice animale;

3.d. toxice de provenienta industriala.

4. Dupa provenienta si modul de utilizare

4.a. poluanti industriali.

Cauzele intoxicatiilor (etiologia):

1. cauze accidentale: -in conditii naturale (ciupercile otravitoare ( apa de ploaie ( contaminarea ciupercilor normale); -in conditii create de om;2. cauze provocate.Cauzele accidentale in conditiile create de om:

-poluantii industriali: plumbul, fosforul; fabricile de sticla, aluminiu, ceramica, email si vopsele; -pesticidele, insecticidele, organofosforice si cloratii, fungicidele, ierbicide, radticidele, moluscocidele, aditivii furajeri (sarea porcul este cel mai sensibil); -iatropatiile.Definitie: Toxicologia este stiinta al carui obiect il reprezinta cunoasterea toxicelor (sau a otravurilor), modul lor de actiune asupra organismului, precum si mijloacele de prevenire si combatere a intoxicatiilor.

gr. toxikon = otrava, logos = stiinta;

toxon = arc (in slava; in corelatie cu sagetile otravitoare de odinioara.

Toxicologia este stiinta care se ocupa de toxice si anume de origine, proprietati fizice, chimice, biologice, de modalitatile mecanismelor de actiune, de izolarea si identificarea lor, dozarea si masurile terapeutice si de combatere a actiunii lor nocive.

Pentru a apara sanatatea animalelor fata de toxice, toxicologul trebuie sa cunoasca: originea lor, adica sa stabileasca daca sunt sintetice sau naturale, daca sunt elaborate de plante, animale mucegaiuri sau bacterii.

Substante naturale elaborate de: -plante: alcaloizii, glicozizii; -animale: ptomaine, veninurile animale; -mucegaiuri: micotoxine; -bacterii: exotoxine si endotoxine, nitriti.De asemenea, toxicologul trebuie sa cunoasca proprietatile toxicelor pantru a intelege soarta acestora in organism si totodata pentru a stabili metodologia de analiza a toxicelor. Toxicologul trenuie sa cunosca mecanismul de actiune toxica pentru a pune in evidenta receptorii biochimici sau morfologici care duc sau conduc la instalarea leziunilor biochimice sau la alterari exprimate sau vizibile histologic. Tot toxicologul trebuie sa stie sa izoleze, identifice si dozeze toxicele, atat pentru supravegherea mediului (apa, aer, alimente), cat si pentru stabilirea circuitelor toxicelor in organism.

Medicul veterinar trebuie sa stabileasca metodele de combatere a nocivitatii toxicelor prin tratarea lor si prin masuri profilactice, acesta reusind prin fixarea pragurilor de toxicitate si in consecinta prin fixarea pragurilor de toxicitate.Toxicul ca otrava a fost definit pentru prima oara de Paracelsius care spunea: Totul este otrava, numai doza face ca o substanta sa nu fie otrava. Cuvantul are origine slava otraviti = a amari.

Toxicul este considerat ca fiind o substanta care odata patrunsa in organism in cantitate suficienta determina tulburari ale functiilor fiziologice si/sau leziuni ale tesuturilor care pot duce la imbolnaviri si moarte.

Fabre in 1981 spunea ca toxic este (orice) substanta care patrunsa in organismul viu pe (orice) cale odata sau de mai multe ori la intervale foarte apropiate, in cantitati mari sau mici provoaca trecator sau durabil, printr-o actiune fizico-chimica, tulburari mai mult sau mai putin grave uneia sau mai multor functiuni putand provoca chiar moartea.Toxicele pot fi de natura: -exogena; -endogena, toxicologia ocupandu-se doar de cele de natura exogena.Toxina este o substanta organica de natura proteica, cu actiune toxica produsa de organisme animale sau vegetale.

Toxicoza reprezinta expresia clinica a unei stari de intoxicatie.

Cel mai mare toxicolog, Deriveaux spunea ca toxicologia poate fi considerata sub urmatoarele aspecte:

1. toxicologie fiziologico-medicala, daca se studiaza efectele substantelor toxice asupra fiintelor vii;

2. toxicologia chimica, daca se cerceteaza identitatea si calitatea toxicelor;

3. toxicologia medico-legala.

Scurt istoric:

Prima carte de toxicologie, aparuta in secolul I i. Ch. scrisa de Nicondru din Colefan (eseu).In secolul XII, Maimonide (evreu) a scris primul tratat pentru otravuri si antidoturile lor.

In secolul XVIII, toxicologia devine obiect de studiu. In 1836, Marsh a elaborat o tehnica pentru decelarea arseniului din alimente si tot el a sesizat ca arsenul se regaseste in firul de par.

Orfila este cel care a definit pentru prima oara toxicologia clinico-legala.

Secolul XX se caracterizeaza prin patrunderea in domeniul molecular, iar in 1960 s-a stabilit pentru prima data ca nocivitatea se poate manifesta in unele cazuri si la descendenti, chiar daca nu se evidentiaza la organismul receptor.

In Romania, primul toxicolog, Constantin Hepites a constituit primul laborator de analize toxico-legale in Braila (1830). Dupa 1890 toxicologia a fost reprezentata de Nina Minovici, farmacist si medic; fratele sau, Stefan, a elaborat in 1912, primul tratat de toxicologie, la Facultatea de Farmacie. Nina Minovici este intemeietorul Institutului de Medicina Legala.Primul profesor de toxicologie umana a fost Nicolae Iconid (autorul manualului Toxicologie 1965).

Relatia toxic medicament

In realitate nu exista substanta toxica in sine. Se poate afirma ca orice molecula instabila termodinamic la o temperatura depasind 0 absolut, prezinta o reactivitate care in anumite conditii se poate exprima prin toxicitate. Ca urmare, sfera notiunii de toxic s-a largit foarte mult cuprinzand pe langa toxicii cunoscuti si substantele folosite in cele mai variate domenii, inclusiv medicamentele care au intotdeauna un potential toxic. Asemanarea dintre toxic si medicament a fost observata din antichitate, grecii folosind denumirea de farmakon (toxic) pentru toxic atat cu sensul de medicament, cat si de otrava.Tot ceea ce se absoarbe se imparte in alimente si otravuri, iar intre cele doua categorii se situeaza madicamentele. Ele sunt vatamatoare in comparatie cu alimentele si curative in comparatie cu otravurile, de aceea intre medicamente si alimente exista asa-numitele alimente medicamentoase, iar intre ele si otravuri, medicamente toxice. Un toxicolog bun trebuie sa indeplineasca doua conditii: sa fie si chimist toxicolog si toxicolog chimist.

Clasificarea substantelor toxice

I. Dupa efectele produse de acestea in organism

A. toxice care produc moartea prin anoxie

1. toxice care cauzeaza anoxie prin combinarea cu Hb sau prin transformarea acesteia intr-un complex lipsit de capacitatea de a transporta O2 (ex: CO, clorati, nitrati);

2. toxice care blocheaza enzimele respiratorii celulare (ex: cianurile);

3. toxice care distrug organele hematoformatoare (ex: substantele radioactive).

B. toxice corozive a caror actiune se exercita la nivelul suprafetelor de contact si asupra organelor de excretie (ex: gazele iritante, substantele alcaline caustice, acizii corozivi, metalele grele)

C. toxice protoplasmatice si parenchimoase: actioneaza asupra celulelor constituiente ale tesuturilor si parenchimelor si indeosebi ale capilarelor; produc degenerescenta hepatica, renala, cardiaca, precum si sindrom hemoragipar (ex: fosforul si teraclorura de carbon)

D. toxice cu actiune selectiva asupra sistemului nervos (ex: narcotice, hipnotice, anestezice, unii alcaloizi si glicozizi).

II. Dupa natura fizica sau chimica a toxicului

A. toxice anorganice (ex: metale, metaloizi, acizi minerali, alcalii) si organice (ex: hidrocarburi, alcooli, fenoli, pesticide organice, acizi organici, esteri, micotoxine)

B. alcaloizii

C. substantele organice nealcaloidice (ex: fitotoxine)

III. Dupa originea substantei toxice

Toxicele pot fi de origine: -minerala; -vegetala; -animala; -sintetice.

IV. Dupa provenienta si domeniul de utilizare a toxicului

A. intoxicatii cu medicamente

B. intoxicatii cu aditivi furajeri

C. intoxicatii cu pesticide

D. intoxicatii cu fertilizanti

E. poluarea

F. micotoxicozele

G. intoxicatii cu toxine de origine animala

H. intoxicatii cu plante toxice sau potential toxice

etiologia intoxicatiilor

Intoxicatiile pot fi: -accidentale; -provocate.

Intoxicatiile accidentale pot aparea in: -conditii naturale; -conditii create de om.

Intoxicatiile naturale apar sub actiunea substantelor toxice care se gasesc in mod obisnuit in natura fara ca omul sa fi contribuit la raspandirea lor.

Ex: -intoxicatii cu minerale din natura; -intoxicatii cu plante toxice sau potential toxice; -intoxicatii cu veninuri animale.Toxicele minerale pot fi ingerate direct, prin apa de baut (ex: floruri, nitrati, nitriti, saruri de fier) inducand intoxicatii cu evolutie acuta sau subacuta sau indirect prin plantele in care se acumuleaza (ex: seleniu, cupru, molibden) inducand intoxicatii cu evolutie cronica.Intoxicatiile cu plante toxice sau potential toxice sunt produse de plate ce contin mai multe categorii de principii toxice: saponine, alcalozi, glicozizi, toxalbumine, glucoalcaloizi (ex: cartoful), uleiuri eterice, principii fotosensibilizanti, etc.Intoxicatiile cu veninuri animale sunt produse prin intepaturi de insecte, muscaturi de serpi.Intoxicatiile ce apar in conditii create de om reprezinta forma majora de intoxicatii in ziua de azi. Conditiile create de om sunt reprezentate de: -poluarea industriala; -folosirea pesticidelor in exces; -folosirea fertilizantilor chimici in exces; -folosirea medicamentelor in exces; -folosirea aditivilor furajeri si a micotoxinelor.

Intoxicatiile provocate sunt consecinta toxicomaniei sau sinuciderii la om, iar la animale sunt provocate de catre om.D.p.d.v. etiologic, intoxicatiile pot fi de 4 feluri:

1. intoxicatii propriu-zise;

2. intoxicatii medicamentoase;

3. intoxicatii profesionale;

4. intoxicatii alimentare.Intoxicatiile propriu-zise se datoreaza neatentiei, nestiintei sau imprudentei.Intoxicatiile medicamentoase se datoreaza erorilor medicului prin prescrierea unor cantitati de substanta activa crescute, a mai multor medicamente ce contin un principiu activ comun (efect cumulativ) sau prin asocierea necorespunzatoare a unor medicamente sau a unor medicamente cu alimente = iatropatii.

Intoxicatiile profesionale se refera la proprietar, ingrijitor sau medicul veterinar; ex: pesticide, solventi organici, metale grele, poluarea.

Intoxicatiile alimentare se produc in urma ingerarii produselor toxice, prin contaminare sau cu aditivi furajeri (ex: sarea, ureea, compusi organici ai arseniului, cuprului).Factori de toxicitate

Gradul de toxicitate al unei substante este dependent de numeroase conditii (factori de toxicitate).

Sunt doua categorii de factori de toxicitate: - dependenti de substanta; - dependenti de animal.

Factori de toxicitate dependenti de substanta

1. Natura chimica a substantei.

a. Toxicitatea poate varia dupa cum unele substante se gasesc in stare organica sau anorganica; ex: compusii anorganici ai As (acidul arsenios) sunt mai toxici decat cei organici (acidul cacodilic si cacodilatii), iar dintre cei anorganici sunt mai toxici compusii trivalenti decat cei pentavalenti.

b. Gruparile chimice confera caracter hidro- sau liposolubil si implicit tipul de actiune biologica; ex: la toxice gruparile toxofore de tip nitril (N) sau nitro- (-NO2) sunt responsabile de toxicitate. Gruparile auxotoxe (halogen, oxizi inferiori) intensifica actiunea toxica.

c. Masa atomica si masa moleculara; toxicitatea este proportionala cu acestea;

-ex: -alcoolul metilic (CH3-OH) prezinta masa moleculara = 32, iar echivalentul toxic = 15 g;

-alcoolul etilic (CH3-CH2-OH) prezinta masa moleculara = 46, iar echivalentul toxic = 10 g;

-alcoolul amidic (CH3-CH2-(OH)4) prezinta masa moleculara = 88, iar echivalentul toxic = 0.5 g.

Echivalentul toxic reprezinta cantitatea de substanta capabila sa omoare 1 kg de animal.

d. Substituirea unor atomi sau grupe de atomi intr-o molecula, ii transforma proprietatile si toxicitatea; ex: introducerea halogenilor in moleculele hidrocarburilor: -metanul (CH4) este relativ inert; -cloroformul (CHCl3) anestezic; -diclormetanul (CH2Cl2) anestezic slab, dar cu toxicitate crescuta; -tetraclormetan (CCl4) foarte toxic.e. Stereoizomeria determina variatii in intensitatea si tipul actiunii toxice. Asemanarea sau diferentierea in structura izomerilor optici (levo-, dextro-) dirijeaza formarea legaturii toxic-receptor.

Izomerii geometrici (cis, trans) pot determina variatii ale intensitatii legaturii toxic-receptor datorita distantei dintre gruparile reactive.

f. Distributia si conformatia electronica in molecula (activitatea electronica) imprima toxicitatea. Intensitatea electronica inegala in diferite puncte ale moleculei, ii confera acesteia polaritate si totodata centri de maxima intensitate electronica. Aceasta noua conformatie electronica determina un anumit tip de actiune.2. Starea de agregare, corespunzatoare starii fizice a toxicului.

Substantele solide, in afara de o oarecare actiune locala, sunt lipsite de toxicitate daca nu dispun de un solvent potrivit.

Starea lichida creste toxicitatea.

Toxicii gazosi imprima o toxicitate maxima prin rapiditatea resorbtiei din aparatul respirator.

Forma amorfa a substantelor asigura o dizolvare si o absorbtie mai rapida decat forma cristalina a aceleasi substante (ex: morfina). In alte cazuri, substantele sunt active numai in forma amorfa deoarece hidroliza care se produce la nivel gastro-intestinal nu afecteaza forma cristalina, astfel ca aceste substante nu pot fi absorbite la acest nivel (stearatul si palmitatul de etilenglicol, de cloramfenicol).Forma cristalina, stabila prezinta solubilitate scazuta, punct de topire crescut deterimand intarzierea absorbtiei.

Volatilitatea dirijeaza activitatea toxica astfel incat la toxicitati egale, riscuol este mai mare la substantele mai volatile.

Lipo- sau hidrosolubilitatea au implicatii asupra cineticii, respectiv, si asupra gradului de toxicitate.

O substanta total insolubila nu poate fi absorbita. Dizolvarea este conditionata de lipofilie deoarece membrana care trebuie traversata este lipoida, iar moleculele trebuie sa se dizolve in ea. O data depasita membrana, moleculele difuzeaza in apa protoplasmatica, apoi in cea extracelulara ceea ce impune ca substanta sa aibe si o hidrofilie. Rezulta ca moleculele cu coeficient mediu de repartitie lipide-apa sunt cele mai putin absorbite; acest coeficient poarta numele de coeficient Owerton-Meyer.In cazul patrunderii pe cale respiratorie, cand hidrosolubilitatea este mare, adica coeficientul lipide-apa este mic (coeficient de tip alcool), organismul are o capacitate de absorbtie mare, deci saturarea organismului si eliminarile pulmonare au loc lent producand intoxicatia in timp prin fenomenul de cumulare.In cazul patrunderii pe cale transcutanata, riscul intoxicatiei depinde deopotriva de liposolubilitate si de hidrosolubilitate (care regleaza patrunderea transcutanata si detrmina comportarea substantei in organism).

Ca atare, substantele cu coeficient Owerton-Meyer mediu (de tip eter) prezinta risc cutanat crescut.

In cazul patrunderii pe cale digestiva, membranele gastro-intestinale sunt strabatute si de substante liposolubile si de cele hidrosolubile, cu mentiunea ca la substantele disociabile exista o diferenta de absorbtie pentru aceeasi substanta in relatia directa cu pH-ul segmentului intestinal.

3. Concentratia substantei: toxicitatea creste o data cu concentratia mai ales in cazul gazelor; ex: in adaposturile de pasari, NH3 nu trebuie sa depaseasca 0.1 v.p.m. (volum per milion); la 50 v.p.m. provoaca leziuni pulmonare. Conteaza foarte mult si timpul de expunere (constanta lui Haber).4. Ionizarea substantei: disociatia electronica sporeste toxicitatea. In cazul cand o substanta toxica este dizolvata intr-un solvent care ii impiedica disocierea electronica, actiunea toxica a ionilor poate fi puternic contrabalansata; ex: diclorura de Hg care este puternic antiseptica in solutie apoasa, isi pierde activitatea daca este dizolvata in eter sau cloroform; acizii slabi (acidul salicilic) neionizabili in mediu acid sunt absorbiti in stomac, pe cand bazele slabe (alcaloizii), puternic ionizante in mediul acid sunt absorbite in duoden care are mare alcalinitate.

5. Originea toxicului: este foarte importanta mai ales la toxicele vegetale. Radacinile si semintele contin o cantitate mai mare de principii toxici, iar imbatranirea plantei determina diminuarea toxicitatii plantei; ex: plantele ce contin alcaloizi, glicozizi, saponine.6. Puritatea, degradarea, conditiile de recoltare si reconditionarea: impuritatile provenite din operatiunile de sinteza, extractie sau prelucrare, precum si contaminantii materiilor prime (pesticide, coloranti) pot influenta actiunea toxica. De asemenea, conservarea necorespunzatoare poate modifica toxicitatea unei substante; ex: substantele acide care sunt pastrate in recipienti cu continut de Pb (dizolva metalul) devin toxice; galetile galvanizate cu oxid de Zn in care se depoziteaza lapte (laptele dizolva ZnO). Perioada de recoltare, aria geografica si conditiile meteorologice influenteaza continutul in principii activi ai unor plante; ex: Glyceria aqvatika contine cantitati crescute de glicozizi cianogenetici producand prin ingestie intoxicatii grave la ierbivore.7. Calea si viteza de administrare: influenteaza actiunea toxica d.p.d.v. al intensitatii si duratei. Tipul de actiune al substantei poate fi modificat de calea de administrare; ex: MgSO4 administrat oral, este purgativ, in timp ce administrat parenteral este deprimant al SNC. In raport cu calea de administrare, absorbtia se realizeaza cu viteze diferite; in cazul administrarii orale sau intraperitoneala, absorbtia se realizeaza prin intermediul sistemului port, cu trecerea imediat in ficat. In cazul administrarii cutanate sau i.m., absorbtia se realizeaza in circulatia generala.8. Interactiuni: prezenta concomitenta sau succesiva la intevale scurte a doua sau mai multe substante, sau a unei substante in raport cu anumiti constituenti ai alimentelor, genereaza interactiuni. Efectul interactiunii poate fi: -efect indiferent; -efect sinergic; -efect antagonic.

Efectul indiferent: atunci cand actiunile celor doua substante se desfasoara independent, fara a avea loc vreo influentare.Efectul sinergic: cand actiunea substantelor au acelasi sens, si obtinem: - insumarea actiunilor (aditie): suma efectelor este egala sau mai mica decat efectele celor doua substante considerate separat; substantele actioneaza asupra aceluiasi receptor; ex: bromurile alcaline;

- potentarea: suma efectelor este mai mare decat efectele celor doua substante considerate separat; substantele actioneaza asupra unor receptori diferiti, dar cu efecte de acelasi sens, desi uneori prin mecanisme diferite; ex: barbiturice cu etanol sau amfetamine cu morfina.

Efectul antagonic: cand actiunile celor doua substante are sens contrar, astfel incat efectul global este diminuat, nul sau inversat; ex: anticolinergice ( morfina. Efectul antagonic poate fi: - fiziologic: Cu cu Mo (molibden) sau colinergice cu atropina; - fizic (capacitatea adsorbanta a carbunelui); - chimic (taninul precipita alcaloizii).9. Doza: reprezinta cantitatea de substanta care introdusa in organism produce un efect deterimant si poate face ca efectul substantei sa varieze in limite foarte largi.

Exista doza: - terapeutica; - toxica; - letala. Ex: extractul de opium: 0.05 g (doza terapeutica), 0.3 g (doza toxica), 3 g (doza letala).

Doza toxica reprezinta cantitatea de substanta care determina efecte toxice.

Doza letala exprima toxicitatea acuta a toxicului care patrunsa pe cale orala sau parenterala, cu sfarsit letal. Se stabileste pe loturi de animale, experimental. Se noteaza cu DL1-100 (1-100 = exprima procentul de letalitate intr-un timp dat) si se exprima in mg/kg.Principalele categorii:

DL5 sau DLm (doza letala minima);

DL50 (doza letala medie);

DL75 (doza fatala);

DL100 (doza letala maxima/ absoluta).In mod curent, pentru exprimarea toxicitatii acute a unei substante se foloseste DL50 mg/kg deoarece la aceasta doza diferentele de reactivitate individuala sunt mai reduse.

Aprecierea toxicitatii acute pe baza lui DL50 mg/kg prezinta dezavantajul de a un se tine seama de masa moleculara. O apreciere corecta trebuie sa aiba in vedere numarul de molecule sau atomii implicati in procesele fiziopatologice. Ex: aprecierea toxicitatii unei substante cu masa moleculara variabila (300-1.000.000) nu este reala daca se face doar pe baza DL50 ; pentru a remedia acest neajuns s-a introdus notiunea de potential de toxicitate ( pT = log). Valoarea T se calculeaza dupa valoarea lui DL50 intraperitoneal la soareci si reprezinta concentratia molara toxica a substantei exprimata in moli/kg.Notiunea de pT se impune ca un criteriu de apreciere mai exacta a toxicitatii.

In cazul radiatiilor ionizante care provoaca moarte dupa o actiune mai prelungita, DL50 este cea care omoara 50% dintre animalele de experienta in 30 zile ( numita DL50/30).

Factori de toxicitate legati de animal

1. Specia. In general, cu cat evolutia filogenetica este mai perfecta cu atat receptivitatea individuala este mai mare. Pe specii, sensibilitatea mai mare fata de toxice este urmatoarea: - ierbivorele (mai ales taurinele) sunt mai sensibile fata de toxice metalice (Cu, Hg, Pb); - calul este mai sensibil fata de digitalice; - cainele este mai sensibil fata de substantele pe baza de Hg, atropina, cantarida; - pisica este mai sensibila fata de substantele mercuriale, fenol, benzol; - porcul si pasarile sunt sensibile fata de sare.In general, animalele sunt mai putin sensibile la toxicele nervoase in comparatie cu omul; raportand la 1 kg masa corporala, cainele si calul suporta de 10 ori mai multa morfina decat omul, iar daca morfina are efect depresant la cal si caine, ea are efect excitant la pisica si bovine, determinand crize rabiforme.Ex: - histamina se manifesta la: - cobai prin contractie bronsica;

- caine, prin hipotensiune;

- om, prin ambele efecte;

- talidomina este teratogena la om si iepure, dar nu si la cobai, hamster si sobolan.Dupa cum sensibilitatea este diferita dupa specie, la fel si rezistenta este diferita dupa specie. Astfel, in cazul in care cuprul depaseste 10 ppm produce intoxicatie lenta sau cumulativa la ovine si bovine, dar adaugat zilnic in hrana la porc in doza de 250 ppm are efect stimulant asupra sporului de crestere.

2. Rasa. Rasa Merinos rezista mai mult la crizele hemolitice induse de Cu.

3. Individul. In ceea ce priveste doza se constata variabilitate privind rezistenta sau sensibilitatea individuala. Animalele mai bine dezvoltate, cu apetit mai mare sunt mai des victimele intoxicatiilor decat congenerele mai modeste. In cadrul acestui factor se delimiteaza urmatorii subfactori:3.1. Varsta prea tanara sau prea inaintata reprezinta un factor predispozant; ex: pentru vitel, doza letala de paration este de 1.5 mg/kg corp, in timp ce la bovinele adulte, doza letala este de 60 mg/kg corp. Aceasta se datoreaza procesului de transformare pe care parationul il sufera in rumen, proces ce va conduce la formarea unor compusi mai putin toxici.Fetusul si nou-nascutul prezinta o sensibilitate deosebita la numeroase medicamente datorita unor mecanisme: -absorbtie scazuta datorita steatozei; -permeabilitate crescuta a tubului digestiv pentru unele antibiotice (in special, fata de neomicina); -eliminarea renala este de numai 25-30% din cea a adultului ceea ce conduce la realizarea unor concentratii toxice; -posibilitatea de stocare in tesutul adipos este scazuta la fetusi si nou-nascuti; -tesutul osos in dezvoltare acumuleaza substante toxice sau medicamente (in principal, plumb si tetracicline); -imaturitatea barierei hemato-encefalice, ceea ce explica sensibilitatea crescuta fata de anestezice; -imaturitatea glucuronil-transferazei ce conduce la cresterea concentratiei sangvine a unor medicamente (cloramfenicol); -caracteristicile eritrocitului (durata scazuta de viata, prezenta Hb fetale, imaturitatea methemoglobin-reducatazei, deficitul de glutation-reductaza) conduc la aparitia hemolizie ca risc medicamentos.Factorii determinanti ai frecventei crescute a accidentelor toxice la animalele varstnice sunt:

a. diminuarea absorbtiei digestive din cauza micsorarii secretiilor si a incetinirii transportului activ la nivelul mucoasei intestinale;

b. scaderea sintezei enzimelor ce participa la biotransformare;c. scaderea capacitatii le legare a substantelor sau metabolitilor lor de proteinele plasmatice ceea ce conduce la cresterea concentratiei fractiunilor libere;

d. scaderea eliminarii renale si biliare;

e. deficiente privind echilibrul metabolic si reglarea neurohormonala.3.2. Starea de gestatie. Placenta este permeabila pentru unele substante sau poate interveni activ in transformarea lor. Majoritatea substantelor cu masa moleculara sub 100 traverseaza placenta prin transfer activ sau pasiv si se regasesc in sangele fetusului.

Factorii responsabili de sensibilitatea embrionilor fata de unele substante sunt reprezentati de:

predominanta proceselor de multiplicare si diferentiere celulara;

maturitatea enzimelor ce participa la biotransformare;

factorii genetici si fiziopatologici materni.3.3. Masa corporala. Procesele metabolice sunt mai intense la animalele de talie mica decat la cele de talie mare astfel incat eliminarea metabolitilor este mai masiva. Un animal mic distruge mai mult toxic decat unul mare (1 kg iepure necesita mai mult toxic pantru a muri, dupa cum necesita mai mult O2 pentru a trai).3.4. Sexul. S-a constatat o mai mare frecventa si intensitate a reactiilor adverse si toxicitatii la femele decat la masculi. Au fost incriminati factori metabolici (metabolizare mai lenta la femela) si factori hormonali 9diferente de toxicitate pe sexe dupa castrare).3.5. Plenitudinea tubului digestiv ridica rezistenta fata de toxic. Animalele infometate sunt mai sensibile atat datorita favorizarii absorbtiei prin vacuitatea tubului digestiv cat si prin capacitatea insasi a alimentelor de a interveni uneori in procesele de neutralizare a substantelor toxice.3.6. Regimul alimentar poate favoriza solubilizarea unor toxice, astfel regimul de clorurat favorizeaza solubilizarea, deci si absorbtia unor substante (ex: bromurile). Abundenta factorilor lipotropi (colina, lecitina, metionina) si a glucidelor sustine activitatea detoxifianta a ficatului.3.7. Starile patologice. Afectiunile renale diminua eliminarea substantelor excretabile preponderent pe cale renala, astfel crescandu-le viata plasmatica si posibilitatea inducerii unor efecte toxice.

Afectiunile hepatice determina incetinirea sau chiar insuficienta metabolizarii unor substante toxice rezultand acumularea lor ca de altfel si devierea caii de metabolizare.3.8. Starea sistemului neuro-endocrin. Starea de oboseala, distoniile neurovegetative, insuficienta suprarenala reprezinta conditii favorizante pentru producerea unei intoxicatii. Tulburarile de comportament se pot suda cu alterari ale instinctului si pervertirea gustului conducand la consumarea de catre animal de substante ce nu intra de obicei in alimentatia lui, cu consecinte daunatoare.3.9. Factori genetici. Indivizii raspund diferentiat la toxice in raport cu sensibilitatea receptorilor, variatia absorbtiei si transportului catre receptori, functie de diferentele in rata si caile de metabolizare. Astfel se cunosc mai multe enzimopatii evidentiate prin absorbtia exagerata a unor substante cu potential toxic; ex: excesul de monoxidaza transforma benzantracenul (substanta precancerigena) in epoxid (substanta cancerigena).

4. Sensibilitatea.Sensibilitatea poate fi: - hipersensibilitate; - hiposensibilitate.

Hiposensibilitatea poate fi: - congenitala; castigata.Hiposensibilitatea congenitala se refera la rezistenta naturala a unor indivizi, rase; ex: iepurii rezista la beladonina, caprele la nicotina, iar bovinele la sare. Ea poate fi consecinta unor mecanisme enzimatice toxicolitice.Hiposensibilitatea castigata este legata de urmatoarele mecanisme:

a. obisnuinta reprezinta starea unui individ ce tolereaza o doza dintr-un toxic capabila sa produca la alti indivizi simptome grave sau moartea = midriatism; ex: animalele dopate;b. filaxia reprezinta protectia organismului fata de un toxic; ex: spateina este filadizanta fata de veninul de vipera;c. imunitatea se instituie fata de toxice cu proprietati antigenice; ex: ricinul, veninul de vipera.Hipersensibilitatea poate fi: -congenitala = idiosincrazie; -castigata = anafilaxie.Hipersensibilitatea congenitala: eruptiile cutanate ce apar la anumiti indivizi dupa administrarea de sulfamide si unele antibiotice.Hipersensibilitatea castigata : fata de unele proteine si substante cristaloide; ex: colorantii azoici, arsenobenzenici, antipirina, chinina.

Comportarea toxicelor in organism

In procesul aparitiei intoxicatiilor se disting 3 faze:

I. Faza de expunere

II. Faza toxicocinetica

III. Faza toxicodinamicaI. Faza de expunere este reprezentata de contactul animalului cu toxicul in doza suficienta pentru a induce intoxicatia; mai departe toxicul este disponibil pentru absorbtie.II. Faza toxicocinetica este reprezentata de absorbtie, distributie, depozitare (acumulare), biotransformare si eliminare; dupa acestea toxicul este disponibil pentru actiune la diferite nivele.

III. Faza toxicodinamica: in aceasta faza toxicul este disponibil pentru actiune si isi manifesta efectul toxic.

I. Faza de expunere

Efectul toxic se manifesta functie de calea de patrundere a toxicului in organism. Cai de patrundere a toxicului in organism: - naturala; - artificiala.

Calea naturala: - digestiva (principala poarta de intrare); ex: consumul de plante cu pesticide sau principii toxice sau a apei de baut; - respiratorie: numeroase substante gazoase sau volatile; ex: inhalarea pesticidelor dupa stropirea sau pulverizarea plantelor; - tegumente si mucoase aparente: tratamente cu insecticide la animale, asternut poluat.Caile artificiale: in urma administrarii parenterale de medicamente, cea mai frecventa este calea intravenoasa, dar si cele intramusculara, intraperitoneala si subcutanata, in urma dozarii medicamentelor, chiar daca absorbtia este mai lenta. In conditiile actuale de chimizare excesiva in special in agricultura, sursele de contaminare sunt frecvente si diversificate. Poluarea apei reprezinta cea mai frecventa cauza a intoxicatiilor. Fertilizarea artificiala masiva a terenurilor, folosirea insecticidelor si pesticidelor sistemice, micotoxinele eliberate de micetii ce se dezvolta pe substrat vegetal sunt tot atatea cauze ale aparitiei intoxicatiilor. Toate acestea transforma substratul vegetal in sursa de intoxicatie clinica sau subclinica.Toate acestea demonstreaza ca majoritatea intoxicatiilor se produc in urma patrunderii compusilor toxici prin cai multiple: - odata cu furajul; - prin inhalare; - prin absorbtie prin piele si mucoase aparente.Calea de patrundere este strans conditionata de natura toxicului si imprejurarile in care se produce intoxicatia (contactul animalului cu substanta).

II. Faza toxicocinetica

Absorbtia substantelor toxice

Cea mai importanta absorbtie se realizeaza la nivelul tubului digestiv, mucoaselor respiratorii, dar cea mai completa in cazul administrarii parenterale.Absorbtia la nivelul tubului digestiv are loc in toate segmentele, dar cel mai mult la nivelul intestinului subtire.

Mucoasa bucala poate servi la absorbtie, dar timpul scurt de tranzit limiteaza acest proces; ex: o picatura de nicotina pusa pe mucoasa bucala a unui caine provoaca efecte toxice traduse prin salivatie, dispnee, convulsii, sfarsit letal. Cianura de potasiu pusa pe limba unui iepure traheotomizat determina moartea prin absorbtia caesteia la acest nivel. In practica curenta, intoxicatiile la acest nivel se produc in cazul badijonarilor cu diverse medicamente sau prin lingerea unor produse aplicate extern.Mucoasa esofagiana un prezinta importanta pera mare pentru absorbtia toxicelor; totusi, diverticul esofagian la pasare, in anumite situatii poate constitui suprafata de absorbtie.

Mucoasa rumenala si a celorlalte prestomace reprezinta suprafete importante de absorbtie pentru o serie de toxice; ex: NH3 care este rezultat al descompunerii proteinelor, ureei, de transformare a nitratilort se absoarbe exclusiv din rumen.

Mucoasa gastrica permite absorbtia daca toxicul un este eliminat prin vomitare. In general, stomacul prezinta o absorbtie mai lenta; ex: la calul cu pilorul ligaturat caruia i s-a administrat stricnina s-a observat o absorbtie atat de lenta incat organismul a avut timp sa metabolizeze si sa elimine toxicul inainte de aparitia semnelor clinice toxice. Administrarea in solutie alcoolica a stricninei, grabeste absorbtia si declanseaza simptomele intoxicatiei.

Absorbtia la nivelul stomacului depinde de 2 factori:

1. coeficientul de disociere a substantelor toxice;

2. pH-ul continutului gastric.

La un pH puternic acid se absorb acizii slabi si nu se absorb bazele tari. In continutul gastric se produc o serie de modificari ale compusilor toxici, unii scazandu-si toxicitatea, altora crescandu-si toxicitatea; ex: sarurile de Hg sunt precipitate de HCl. Clorura mercusoasa este partial transformata in clorura mercurica, iar cianurile in acid cianhidric (mult mai toxice).

Alimentele din stomac ajuta uneori la neutralizarea toxicelor. Continutul gastric in cazul stomacului plin poate dilua si chiar neutraliza pana al face toxicul nevatamator. Proteinele pot neutraliza (prin precipitare) metalele grele. Stomacul gol absorbe rapid toxicul, dar are avantajul ca in marea majoritate a cazurilor (suine, carnivore) declanseaza vomitarea; ex: ANTU nu produce intoxicatii la aceste specii cand este ingerat pe stomacul gol (provoaca voma), dar este intotdeauna toxic daca este ingerat pe stomacul plin.Mucoasa intestinala este principala suprafata de absorbtie a tubului digestiv, in special cea a intestinului subtire. Coprostaza favorizeaza absorbtia, iar diareea o diminua.

Absorbtia in tubul digestiv are loc prin 2 procedee:

1. difuziune pasiva (simpla): valabila pentru majoritatea substantelor toxice;

2. transportul activ (saturabil) se face cu consum de energie (dintr-un compariment cu concentratie scazuta intr-un compartiment cu concentratie crescuta); acest transport (saturabil) este caracteristic ionilor metalici si este asigurat de substantele transportoare.

Difuziunea simpla (pasiva) se produdce usor pe baza gradientului de concentratie, pentru compusii neionizabili; ex: NH3 ce rezulta din descompunerea ureei sub actiunea ureazei bacteriene se absoarbe conform gradientului de concentratie prin difuziune pasiva (ureea reprzinta sursa de N neproteic). Fractiunea neionizata este cea care se absoarbe in timp ce fractiunea ionizata este cea care traverseaza foarte greu epiteliul rumenal. La pH-ul normal al rumenului, cantitatea de NH3 sub forma neionizata este minima prin aparitia unei cantitati crescute de NH3 in rumen; astfel, are loc cresterea pH-ului ruminal iar ca urmare absorbtia prin peretele rumenal se va mari, pe de-o parte datorita gradientului de concentratie si pe de alta parte datorita aparitiei NH3 nedisociat in cantitati crescute. Pentru acest motiv, tratamentul in intoxicatia cu uree il reprezinta administrarea de acid acetic (otet).Absorbtia pe cale respiratorie

Este caracteristica substantelor gazoase, volatile sau particulelor fine ce nu depasesc dimeniunile de 5 (.

Toice gazoase: CO, SO2, H2S, CO2, Cl, HCN, NH3, formaldehida.

Absorbtia este favorizata de suprafata mare a alveolelor pulmonare si de structura lor care permit trecerea rapida in sange. Pe cale circulatorie toxicul ajunge in cordul stang ceea ce explica efectul fulgerator al intoxicatiilor gazoase. Toxicitatea gazelor este direct proportionala cu concentratia gazelor si cu timpul de expunere (constanta Haber).

Substantele iritante declanseaza tuse, stranut, bronhospasm, dispnee, accese de sufocare, congestie, edem pulmonar.

Toxice volatile: -narcotice: cloroform, eter, clorura de etil; -benzenul si derivatii acestuia; -compusi ce sublimeaza (Hg); -particule solide sau lichide sub forma de aerosoli ce se absorb in timp foarte scurt (ex: pesticide).Absorbtia la nivelul mucoaselor aparente se intalneste de obicei la substantele medicamentoase prin supradozare; ex: colire cu ezerina sau pilocarpina.

Absorbtia prin tegument. Tegumentul este penetrat usor de substantele liposolubile si putin de cele hidrosolubile. Aceasta absorbtie este dependenta de coeficientul de partaj Owerton-Mayer (cu cat acest coeficent este mai mare cu atat creste penetrabilitatea). Cand tegumentul este lezat, absorbtia substantelor hidrosolubile creste. Absorbtia se produce la nivelul bulbului pilos, glandelor sebacee, glandelor sudoripare. Parul si penele ingreuneaza absorbtia. ex: imbaierile cu organofosforice, aplicatiile de ungvente pe baza de Hg sau I, compusii arsenicali, sarurile minerale in suspensie de tip Hg si taliu.Absorbtia parenterala: in urma injectiilor accidentale sau intentionate cu substante toxice sau a unor medicamente supradozate.

Absorbtia transplacentara este posibila pentru multe substante toxice, dar in principal pentru gaze si lichide volatile, metale grele, solventi organici cu implicatii grave supra starii de sanatate a fetusului.

Difuziunea toxicelor in organism

Dupa patrunderea in mediul intern al organismului, toxicele se distribuie in cele 3 mari spatii lichidiene care formeaza aproximativ 70% din greutatea corporala (in patul vascular 5%, in spatiul intercelular 15% si in lichidul intracelular 50%).

Distributia variaza functie de substante, unele ramanand in spatiul interstitial, altele patrunzand in celule exercitandu-si efectul intracelular.

Modul de actiune al compusilor toxici este legat in special de calea de absorbtie; ex: substantele absorbite pe cale enterala ajung la nivelul ficatului unde sunt partial metabolizate, iar cea mai mare parte patrund in circulatia sangvina generala.Calea de patrundere respiratorie, mucoasele si tegumentul distribuie toxicele in organe ocolind bariera hepatica (ficatul fiind centrul de detoxifiere).

Compusii toxici dupa ce ajung in sange sunt vehiculati sub doua forme: -libera; -cuplata. Forma libera este arhicunoscuta.

Forma cuplata: cuplarea se face la proteinele plasmatice, in special la albuminele serice si in masura mai mica la globuline. Legaturile care se stabilesc sunt in majoritatea cazurilor ionice, respectiv, legaturi de H, legaturi covalente si mai rar prin legaturi prin forte Van der Waals.Cantitatea de toxic legata este in functie de:

1. concentratia toxicului;

2. afinitatea lui pentru anumite locuri de cuplare;

3. capacitatea de cuplare disponibila a proteinelor plasmatice.In general, toxicele bazice dispun de mai multe locuri de legare la molecula de albumina plasmatica decat toxicele acide.

Din cauza cuplarii toxicului este posibil a realiza concentratii crescute de substante relativ insolubile; ex: dicumarolul este foarte putin solubil in ser fiziologic, dar din cauza faptului ca este cuplat in mare parte cu albuminele plasmatice, solubilitatea sa in plasma creste de aproximativ 100 ori.

Exista o competitie intre substantele care apar in mod natural in organsim pentru locurile de cuplare. Astfel, toxicele anticoagulante de tipul warfarinei sunt masiv cuplate cu proteinele plasmatice, dar unele medicamente acide pot deplasa compusul toxic intrand in competitie pentru aceleasi locuri de cuplare. In asemenea cazuri, intoxicatia se agraveaza rapid, cunoscut fiind faptul ca fractiunea libera este cea mai activa, iar fractiunea cuplata este forma de depozitare. Eliberarea masiva si in timp scurt din legatura cu proteinele plasmatice declanseaza intoxicatii grave, de obicei cu sfarsit letal.

Substantele toxice difuzeaza in diverse tesuturi din organism, difuziunea realizandu-se sub forma libera, partea cuplata fiind reprezentata de moleculele prea mari pentru a iesi din patul vascular.

Toxicele pot difuza in: -mod uniform in toate tesuturile (ex: alcoolul); -mod electiv, tinand cont de vascularizatia tesutului sau organului tinta (ex: cloroformul celula nervoasa, CO hematii, I tiroida, sarurile de Hg rinichi, As si Se piele si fanere, Ba, F, Pb, Se oase, compusii organoclorurati tesutul adipos, Ag piele).Toxicele se pot cupla cu proteinele celulare, odata ajunse in celule, realizand depozite in diverse tesuturi. Aceste depozite pot fi de lunga durata, eliberarea toxicului desfasurandu-se sub forma unui proces lent; ex: toxicele liposolubile se acumuleaza in tesutul adipos pot fi eliberate si reintroduse in circulatia generala prin slabirea rapida a animalului (ex: insecticidele organoclorurate).

Toxicele liposolubile pot trece bariera hematoencefalica (sange creier, sange LCR) fiind strabatuta atat de fractiunea neionizata cat si de fractiunea ionizata a substantelor, astfel explicandu-se aparitia in numeroase intoxicatii a formelor nervoase.Bariera placentara este strabatuta de majoritatea toxicelor, actiunile lor fiind resimtite cu intensitate de produsul de conceptie.Compusii toxici difuzeaza in glanda mamara si apar in lapte determinand semne clinice de intoxicatie la sugari a caror sensibilitate este mai crescuta in comparatie cu adultele. Laptele care se comercializeaza pentru uz uman nu este permis sa contina substante toxice peste anumite limite cantitative.Acumularea in tesuturi se realizeaza prin patrunderea repetata sau continua in organism de doze subtoxice, toxice de substante cu o rata diminuata de metabolizare sau cu grad scazut de eliminare. Astfel, cand prin acumulare se ating doze toxice se constata aparitia actiunilor toxice.

Biotransformarea (metabolizarea) substantelor toxice

Se produce in 85% in ficat.Biotransformarea reprezinta conversia enzimatica a toxicelor in metaboliti mai polari, mai usor excretabili si de obicei mai putin toxici. Organismul animal are posibilitatea de a metaboliza aproape toate structurile chimice cunoscute spre deosebire de organismele acvatice care nu poseda sisteme metabolizante pentru substantele cu potential toxic deoarece ele excreta compusii liposolubili direct in apa prin toata suprafata corporala.Toti compusii exogeni toxici sau netoxici sufera metabolizarea cu exceptia a doua categorii:1. compusii puternic polari (acizii si bazele tari, acizii minerali si acizii organici);

2. compusii nepolari (eterul etilic, Dioledrin derivat organofosforic).Metabolizarea are loc, obisnuit in 2 faze:

Faza I: un compus A (activ sau inactiv biologic) este transformat prin reactia de oxidare, reducere sau hidroliza intr-un nou compus notat B-activ sau B-inactiv.Faza II: compusii A, B, B trec prin reactii de conjugare (sinteza) in compusul C care este inactiv biologic.Ex: benzenul trece in faza I prin reactia de oxidare sau prin inetremediul epoxidarii in fenol, difenol sau trifenol, iar acestia, in faza a II-a sufera o conjugare cu acidul glucuronic si cu sulfatul rezultand un produs inactiv biologic.

Exceptie: exista un compus ce se poate metaboliza complet in faza I (etanolul) sau poate trece direct in faza a II-a (fenolul).

Prin biotransformare polaritatea compusului creste, compusul initial devenind polar in faza I si mai polar in faza II cand rezulta un acid puternic ..Fiind polari acesti ultimi metaboliti strabat mai greu barierele membranare lipolitice, iar absorbtia tubulara este diminuata.Reactiile care au loc in faza I constau in introducerea in molecula a gruparilor reactive cu polaritate crescuta (-OH, -NH2, -COOH, -CSH(tiol)). Sediul metabolizarii poate fi in principal orice tesut sau organ, insa, in general, este ficatul. Sediul metabolizarii nu corespunde totdeauna cu sediul principal al actiunii toxicelor.

Ex: -metanolul se metabolizeaza in ficat, dar efectul toxic se exercita la nivelul retinei, SNC si rinichilor;-hidroxilarea 2-naftil-aminei are loc in ficat, dar efectul cancerigen se manifesta la nivelul vezicii urinare;

-tetraetilatul de Pb este transformat in trietil de Pb in ficat, dar metabolitul este toxic pentru SNC.Enzimele care participa la reactiile din faza I pot fi incadrate in 2 categorii:

1. enzime biochimice (parametabolice);

2. enzime xenobiotice (xenometabolice).

Enzimele parametabolice catalizeaza transformarile substantelor exogene, precum si a substantelor care prezinta asemanari structurale cu substantele endogene.

Enzimele xenobiotice catalizeaza biotransformarea xenobioticelor (substante industriale: poluanti, substante chimice, medicamente) care nu prezinta ca atare sau ca metaboliti asemanari structurale normale. Aceste enzime au sediul in microzom si realizeaza in special reactiile de oxidare. In microzom se gasesc oxidazele cu functii mixte microzomale notate cu OFMM. Tot aici, in microzom, se gasesc oxidaze, reductaze, catalaze si hidrolaze. Intre OFMM si enzimele biochimice oxidoreducatoare exista in afara de natura substratului si alte diferente:a. localizarea: enzimele oxidoreducatoare biochimice au sediul in mitocondrii, in timp ce enzimele hidrolitice au sediul in lizozom, citoplasma, plasma sangvina, iar OFMM in microzomi aproape exclusiv;

b. numarul: enzimele biochimice sunt diversificate si in cantitate suficienta pentru a satisface metabolizarea substantelor endogene si exogene, pe cand numarul OFMM este mic sau redus la un singur sistem (sistem unic si universal de oxidaze);

c. specificitatea: enzimele biochimice sunt specifice, pe cand OFMM sunt lipsite de specificitate pentru ca metabolizeaza numeroase substraturi cu structuri diferite;

d. activitatea: enzimele biochimice se gasesc in stare activa pe cand OFMM se activeaza, se induc sub efectul direct al xenobioticelor putand metaboliza compusul care le-a activat, precum si alti compusi metabolizati pe aceeasi cale, proprietate numita inductie enzimatica.Metabolizarea microzomiala include oxidari, reduceri si hidroliza.

Oxidarea este reactia dominanta din faza I si este realizata de catre OFMM (sistem enzimatic component al membranelor reticulului endoplasmic neted). Acest sistem este alcatuit din 2 hemoproteine (citocrom P450, citocrom B5), 2 flavoproteine si o fosfolipida.

Reducerea se realizeaza de catre reductaze.

Hidroliza are loc sub actiunea esterazelor si amidazelor microzomale.

Consecintele metabolizarii din faza I

1. metabolitii sunt mai polari, dar si obligatoriu mai toxici, de aceea termenul de biotransformare nu este sinonim cu termenul de detoxifiere;

2. aparitia unor metaboliti mai toxici in unele cazuri se explica prin faptul ca unele xenobiotice sunt inactivate in vitro, dar active in vivo; ex: parationul si ratanul (pesticide organofosforice), compusii cianogenetici, cloralhidratul;3. aparitia uneori a unor metaboliti cu activitate diferita de a compusului initial; ex: pirimidan (medicament) in faza I trecand partial in fenobarbital capata proprietati sedative pe langa cele anticonvulsivante.

Reactiile din faza a II-a constau din combinarea gruparii reactive preexsitente sau formate in faza I cu un compus endogen numit agent de conjugare realizand in acest fel o conjugare sau o reactie de sinteza. Conjugarea are loc cu consum de energie, de aceea este necesara o activare prealabila a agentului de conjugare sau a toxicului.

Tipuri de reactii din faza a II-a:

glucoronoconjugarea;

sulfoconjugarea;

acetilarea;

glicocolconjugarea;

glutaminoconjugarea;

metilarea;

mercaptarea;

sulfurizarea.Glucoronoconjugarea este cea mai importanta pentru ca acidul glucuronic, respectiv, glucuroniltransferaza se gaseste in majoritatea tesuturilor si organelor, indeosebi in ficat, rinichi, intestin si este important datorita varietatii de grupari: amino, -OH (hidroxil), -SH (sulfhidril), pe care acidul glucuronic poate fi transferat.

Glucuroniltransferaza este localizata in microzomi.Sulfoconjugarea se realizeaza asupra acelorasi grupari ca in cazul glucuronoconjugarii, prin transferul sulfatului provenit din aminoacizi sulfurati.Sulftransferaza se gaseste in citoplasma celulelor hepatice si celulelor mucoasei intestinale.Acetilarea are loc in ficat si celulele sistemului reticuloendotelial.Glicocolconjugarea se petrece numai in ficat.Metilarea spoliaza organismul de grupari -CH3 procurate de metionina si de bazele xantinice.Mercaptarea are sediul in rinichi, iar metabolitii rezultati sunt uneori mai toxici, insa sunt mai rapid eliminati.Sulfurizarea reprezinta o adevarata detoxifiere avand in vedere diminuarea toxicitatii sulfocianurii fata de cianura care este foarte toxica.Conjugarea are loc cu consum de energie de aceea este necesara o activare prealabila a agentului de conjugare sau a toxicului.

In urma reactiei de conjugare rezulta de obicei compusi hidrosolubili si totdeauna mai putin toxici decat metabolitii din faza I; ex: benzenul prin metabolizare in faza I conduce la fenol (mai toxic), iar acesta (fenolul) in faza a II-a duce la formarea acidului fenilglucuronic, mai putin toxic si hidrosolubil.

Biotransformarea reprezinta calea majora de debarasare a organismului de toxice.

Eliminarea toxicelor din organism

Eliminarea reprezinta indepartarea din sange, limfa, lichid interstitial, celule a toxicelor sau a metabolitilor polari si ionizati. Acest fenomen este numit si ultimul act al dramei toxicelor.

Calea, viteza, durata, rata, gradul eliminarii sunt in functie de o serie de factori fizico-chimici si biologici. Nocivitatea unui toxic este cu atat mai mare cu cat eliminarea lui este mai lenta.Calea renala: reprezinta principala cale de eliminare a toxicelor din organism, pe care se elimina toxice cu masa moleculara sub 400. Eliminarea renala se realizeaza prin 3 mecanisme:

1. filtrare glomerulara;

2. reabsorbtie tubulara activa sau pasiva;

3. secretie tubulara.

Viteza eliminarii depinde de cel putin 3 factori: -debitul urinar; -rata de fixare a toxicului pe proteinele plasmatice; -pH-ul urinar.O fractiune de toxic (de metabolit) filtrata glomerular poate fi reabsorbita tubular in functie de caracteristiciele fizico-chimice si anume:

a. compusii liposolubili se reabsorb pana la metabolizare completa in compusi chimici solubili eliminabili renal;

b. electrolitii slabi se elimina in raport cu pH-ul urinei tubulare. Astfel, pH-ul alcalin favorizeaza eliminarea compusului acid ionizat pentru ca reabsorbtia tubulara este impiedicata. pH-ul acid favorizeaza eliminarea compusilor bazici.c. electrolitii tari se elimina rapid indiferent de pH-ul urinei pentru ca sunt complet disociati.In mod normal pH-ul urinei este acid ceea ce a facut ca atentia sa fie acordata masurilor de alcalinizare a urinei, in principal prin perfuzii cu bicarbonat de Na favorizand eliminarea de acizi organici, aldehide, alcooli, fenoli, barbiturice, sulfamide, scazand in acest fel reabsorbtia.Acidifierea urinei prin perfuzare de clorura de amoniu sau clorhidrat de lizina favorizeaza eliminarea de amfetamine si streptomicina.

Anumite substante datorita slabei capacitati de ionizare si a proportiei foarte mari a legarii de proteinele plasmatice nu sunt influentate sub aspectul eliminarii renale de modificarile pH-ului (bromuri, floruri, peniciline, chinina).

-varsta si integritatea functiei renale la animalele batrane si tarate la care cantitatea de toxine eliminate este redusa;

-interactiuni: toxice care se elimina prin secretie activa tubulara pot intra in competitie pentru mecanismele de transport ceea ce favorizeaza eliminarea renala.

Concluzii: pe cale renala se elimina majoritatea sarurilor metalice, alcaloizii, substantele colorante, ioduratele, terebentinele, nitratii.

Calea digestiva: este caracteristica pentru toxicele cu masa moleculara de 400-500.

Rolul ficatului este foarte important pentru eliminarea toxicelor din organism, dar efectul sau este modificat de reabsorbtia toxicului din intestin prin circuitul entero-hepatic de aceea se elimina pe la nivelul tubului digestiv, prin fecale, acei toxici care sunt concentrati in bila, dar nu sunt reabsorbiti din intestin.

Prin saliva pot fi eliminati alcaloizii, iodurile, Hg si cloratii. La suine si carnivore prin voma pot fi eliminate substante toxice.Calea pulmonara: este caracteristica pentru gaze si substantele volatile (CO, H2S, HCN, alcool, NH3, acetona, cloroform, care, de regula, imprima halenei un miros particular; ex: mirosul aliaceu in cazul intoxicatiilor cu P sau As.Glanda mamara: la acest nivel se elimina o multime de toxice in special, medicamente. Prezinta importanta datorita vehicularii laptelui de la mama la sugar si de la animal la consumator. Prin lapte se limina alcaloizi, Hg, Pb, As, I, organoclorurate, organofosforice, micotoxine (indeosebi, micotoxina M1, produsa de micetul Aspergillus flavus).Calea cutanata: se elimina metalele grele, As, halogenii, unele substante volatile.

Modul de actiune al substantelor toxice (patogenia)

Patogenia intoxicatiilor este diferita de la caz la caz.

Initial s-a rezumat actiunea toxicelor la provocarea unor tulburari morfologice care determina modificari functionale.

La nivel celular se considera ca toxicul ar actiona fie prin modificarea starii coloidale a citoplasmei, precum si a permeabilitatii celulare (se numesc toxice de concentratie, actionand functie de cantitate), fie prin simplul contact cu suprafata celulara (toxice mimetice).Acest mod de a explica actiunea toxicelor se dovedeste simplist, neelucidand aspecte considerate caracteristice in unele intoxicatii. Desi efectul se generalizeaza la nivelul intregului organism exista caracteristici particulare pentru fiecare substanta in parte.Exceptand unii compusi care au capacitatea de a distruge toate tesuturile (in special, acizii si bazele corozive), celelalte actioneaza, in general, prin mecanisme biochimice, enzimatice sau prin actiuni ce se produc la distanta prin intermediul SNV (sindrom realizat prin mecanism Reilly).

Ex: -mecanism biohimic: actiunea toxicelor tioloprive care provoaca blocarea gruparilor sulfhidrice (-SH) sau tiolice valabile pentru metalele grele (Hg, cadmiu, As, litiu); -mecanism enzimatic: sclerozele consecutive intoxicatiilor cronice care pot fi puse pe seama secretiilor prelungite de mineralocorticoizi din cadrul sindromului general de adaptare (in situatie de stres); inseticidele organofosforice provoaca o depresiune (inhibare) a colinesterazei determinand o simptomatologie cu modificari colinergice; -mecanism Reilly: leziunile hemoragice in tesuturi situate la distanta de sediul de actiune a unei toxine, explicate prin tulburarile pe care le provoaca SNV care la randul sau determina tulburari vasomotorii.La nivelul tesutului, toxicele prezinta o anumita afinitate, leziunile care se produc fiind reprezentate de congestii, hemoragii, degenerari sau chiar necroze. Actiunea toxica avnd ca efect alterarile tisulare se poate produce in momentul patrunderii substantei, in timpul difuziunii sale sau chiar in momentul eliminarii.In afara unor modificari functionale inerente se observa modificari in forma, volumul, consistenta, culoarea tesuturilor care pot fi orientative, caracteristice pentru stabilirea diagnosticului. Ex: atrofia galbena a ficatului este considerata specifica pentru intoxicatia cu P.Pe baza electivitatii toxicelor pentru anumite tesuturi sau organe se poate vorbi de toxice: - renale (ex: Hg); - hepatice (ex: P); - nervoase (ex: alcaloizii); - cardiace (ex: glicozii cardiotonici).

Actiunea toxicelor la nivelul sistemelor si aparatelor

1. Actiunea toxicelor asupra sistemului nervos

Sistemul nervos este deosebit de sensibil la actiunea majoritatii toxicelor, dar si la hipoxia indusa de afectarea altor sisteme sau aparate.

Toxicul poate actiona asupra cortexului, bulbului, maduvei spinarii, placii motoare, terminatiilor senzitive si motoare.Exista substante care actioneaza direct asupra sistemului nervos, iar altele care actioneaza asupra componentelor de relatie centrala (ex: stricnina) si alte ce actioneaza asupra sistemelor de relatie periferica (ex: curarizantele) sau asupra celor vegetative (ex: organofosforicele).

La nivelul SNC, toxicele pot actiona fie excitant (ex: cafeina), fie deprimant (ex: cloroformul, barbituricele).

Unele toxice au efecte asupra anumitor etaje ale SNC:

( cafeina, camforul, amfetamina produc excitarea scoartei determinand aparitia convulsiilor, ca semn caracteristic;( pentetrazolul, lovelina, nicotamida sunt excitante bulbare;

( stricnina isi exercita actiunea la nivelul maduvei spinarii (neuroni intercalari Reuslaw);( unele toxice afecteaza in mod diferential etajele: cloroformul deprima initial, scoarta, apoi depreseaza centri subcorticali, apoi maduva si in final, bulbul.

Toxicele bulbare pot actiona asupra centrilor respiratori, penumogastricului si centrului glicoreglator; ex: lobelina, CO2 excita centrul respirator, iar cianurile deprima acest centru.

La nivelul terminatiilor nervoase, toxicele pot intrerupe fluxul motor ( ex: substantele curarizante), iar altele pe cel senzitiv (ex: cocaina).

Senzorii pot fi afectati de urmatorii toxici: - activitatea vizuala este afectata de alcoolul metilic; - auzul este afectat de streptomicina.SNV este foarte sensibil la actiunea substantelor mimetice sau litice (ex: atropina).

Sistemul nervos poate fi afectat indirect ca urmare a:

hipoxiei (methemoglobinemia indusa de unele substante);

modificarilor hidro-electrolitice (intoxicatia cu NaCl);

modificarilor acido-bazice;

colapsului vascular.Principalele tulburari neurologice in intoxicatii sunt:

1. coma toxica;

2. convulsiile (consecinta a hiperexcitabilitatii zonelor motorii de pe scoarta sau a unor centri nervosi medulari);

3. midriaza, mioza si rigiditatea pupilara (in urma actiunii directe a substantelor toxice, dar si prin blocarea sistemelor enzimatice sau a starii hipoxice);

4. apatia si somnolenta apar in intoxicatiile cu evolutie acuta determinate de toxice care actioneaza asupra aparatului circulator si renal; aceste substante determina anemie grava cu repercusiuni asupra SNC;

5. tulburari motorii (pareze, paralizii), senzitive (anestezii, neuromialgii), s.a.

2. Actiunea toxicelor asupra aparatului circulatorAparatul circulator se resimte prin actiunea toxicelor asupra componentelor sale majore: -sange, vase, cord. Actiuni asupra sangelui (plasma, elemente figurate): coagulabilitatea sangelui scade in cazul intoxicatiilor cu warfarina, oxalati, hirudina (sintetizata in organismul lipitorilor) si creste in urma actiunii veninului de vipera.

Elementele figurate rosii pot suferi diferite modificari:

a. morfologice, indeosebi in cazul intoxicatiei cu varza, observandu-se anizocitoza, pikilocitoza, aparitia de granulatii bazofile (in intoxicatia cu Pb), granulatii Heinz (in intoxicatia cu anilina sau albastru de metilen);

b. numerice: -poliglobulie reala in intoxicatia cu Co si As; -poliglobulie prin numeratie in intoxicatia cu clorhidrina; -hipoglobulie prin hemoliza in intoxicatia cu Cu la bovine si unele veninuri hemolitice; -hipoglobulie prin blocarea eritropoezei in intoxicatia cu P, Th, Pb; -hipoglobulie prin hemaglutinare (ex: ricinul).Hemoglobina poate fi blocata de: - CO formandu-se carboxihemoglobina; - nitriti si clorati formndu-se methemoglobina; - benzen si Pb formandu-se hematoporfirina, cu pierderea Fe din hemoglobina.Actiunea substantelor toxice asupra elementelor figurate albe

a. leucopenie in intoxicatia cu benzen, uretan, albastru de toluidina, sulfamide;

b. agranulocitoza, in intoxicatiile cu dinitrofenol, benzol, acid arsenios, amidopiril (principiu activ al unor medicamente);

c. plachetopenie (trombocitopenie) si furbura, in intoxicatiile cu benzen, in pteridism (intoxicatia cu Pteridium aqulum = feriga imperiala), in stahybotryotoxicoza (produsa de micotoxine elaborate de Stahybothrys alternans).Actiunea substantelor toxice asupra unor constante sangvine (K, Na, Mg) determina aparitia tulburarilor echilibrului ionic:

a. hipocalcemie, in intoxicatia cu oxalati;

b. hipofosfatemie, in multe intoxicatii in special cele care produc nefropatii cronice toxice.

Actiunea substantelor toxice asupra vaselor sangvine: vasoconstrictie indusa de secara cornuta (Sclaviceps purpurea); vasoconstrictie indusa de nitriti si atropina. Actiunea substantelor toxice asupra cordului:

- tulburari de contractibilitate care survin prin actiunea directa asupra miocardului sau printr-un regim circulator coronarian inadecvat sau ca urmare a hipoxiei;

- tulburari de ritm: prin actiunea asupra sistemului nervos periferic si prin actiunea fasciculelor excitoconducatoare ale miocardului;

- modificarea functiilor: ionotropa, tonotropa, dromotropa, cronotropa, fie prin stimulare, fie prin deprimare;

- oprirea cordului in: - sistola (ex: glicozizii); - diastola (ex: nicotina, muscarinele);- insuficienta circulatorie acuta periferica (soc toxic, colaps toxic) si stopul cardiac sunt modalitatile cele mai frecvente de inducere a letalitatii.

3. Actiunea toxicelor asupra aparatului respiratorAparatul respirator poate fi afectat pe urmatoarele cai:

a. inflamatia acuta a mucoasei tractusului respirator determinata de gazele iritante (Cl, SO2, formaldehida) care produc excitarea terminatiilor nervoase de la nivelul aparatului respirator cu declansarea reflexelor motorii sau secretorii, urmate de stranut, tuse, bronhoconstrictie, hipersecretie bronsica, edem pulmonar si fenomene asmatiforme; daca actiunea persista se inregistreaza sufocare si asfixie.b. alterarea permeabilitatii membranei alveolo-capilare urmata imediat sau tardiv de edem pulmonar acut; ex: intoxicatia cu ANTU (alfa-naftil-tiouree).c. excitarea sau deprimarea centrului respirator; ex: inhibarea centrului nervos bulbar de catre nicotina, morfina, HCN.

d. blocarea hemoglobinei circulatorii (carboxihemoglobina sau methemoglobina) ce conduce la asfixie prin incapacitatea de fixare a O2 pe hemoglobina pe deoparte, cat si prin anoxie tisulara, pe de alta parte; ex: intoxicatia cu cianuri (HCN si sarurile lui).

e. impiedicarea miscarilor respiratorii prin contractia muschilor (ex: stricnina) sau paralizie acestora (ex: curarizante).

4. Actiunea substantelor toxice asupra aparatului digestiv

Toxicele actioneaza asupra aparatului digestiv prin actiunea locala determinand modificari ce merg de la simplul catar al mucaosei pana la perforarea tractusului digestiv; ex: in cazul intoxicatiei cu As se poate constata perforarea stomacului.Substantele toxice pot de asemenea determina accentuarea peristaltismului si secretiilor digestive (ex: organofosforicele) sau diminuarea acestora (ex: atropina).Ficatul este unul dintre organele tint a multor toxice. Toxicele pot leza ficatul fie prin actiune directa asupra hepatocitului, prin actiune trofopatica (cand se produc carente in factori indispensabili hepatocitului), fie prin inducerea unui deficit enzimatic.Factori favorizanti: - hepatopatiile (consecinta hepatosensibilitatii individuale); - imaturitatea hepatocitelor din perioada neonatala.Prin vena porta, ficatul receptioneaza toxinele absorbite pe cale digestiva, iar prin artera hepatica, ficatul receptioneaza toxice din marea circulatie. In raport cu durata si ientensitatea expunerii la toxic, precum si cu sensibilitatea individuala, afectarea ficatului se exprima prin: Atrofie hepatica acuta (hepatonecroza intinsa si ireversibila);

Hepatita acuta (hepatonecroza limitata cu regenerare in timp);

Hepatita subacuta sau cronica (hepatonecroza progresiva cu repartiei mezenchimala);

Ciroza (scleroza intinsa pe o mare suprafata, cu sfarsit letal).

Unele toxice vegetale (lupin, trifoiul hibrid, Senecio = regina de balta) provoaca alterari hepatocitelor asociate cu encefaloze putandu-se vorbi despre sindrom hepato-encefalic.5. Actiunea substantelor toxice asupra aparatului urogenital

Rinichiul este afectat de toxinele care se elimina pe la acest nivel.

Lezarea se produce prin mecanism: - direct;

- alergic sau ca o consecinta a hipoxiei din starea de soc toxic.

Cel mai frecvent se intalnesc:

a. nefropatia acuta tubulara toxica prin actiune nefrotoxica directa; portiunea cea mai sensibila este tubul contort proximal (unde are loc concentarea si reabsorbtia). Afectarea se exprima prin procese degenerative de diferite grade.

b. rinichiul de soc este consecinta actiunii toxice indirecte, cand in cadrul socului toxic, alaturi de alte organe si sisteme este afectat si rinichiul datorita anoxiei ischemice cu instalarea oliguriei sau anuriei. Daca ischemia este prelungita, diureza nu este reluata si apare sindromul de insuficienta renala acuta (IRA) toxica.c. nefropatia cronica, de obicei este de natura medicamentoasa sau este consecinta expunerii indelungate intr-un mediu poluant.

d. congestie renala activa (ex: nitratii);

e. hemoragii la nivel renal (ex: cantarida, terebentina);

f. degenerescente grave (ex: Hg).Unele toxice au actiune nefrotica selectiva: -glomerulonefrita hemoragica (ex: cantarida); -portiunea anterioara a tubilor contorti (ex: Cr); -portiunea intermediara a tubilor contorti (ex: uraniu si Hg).

6. Actiunea toxicelor asupra aparatului genital

Aparatul genital este uneori afectat.

Sulfapinoxalina produce leziuni degenerative asupra ovarului de pasare.

Toxina F2 (fuzarotoxina) induce sindrom estrogenic la scroafa.Fusarium sporotrihoides determina leziuni degenerative ireversibile la toate speciile putand afecta organele genitale atat femele cat si mascule producand in consecinta sterilitatea la femele.

Talidomida, paraamidobenzenul, sulfonamida si unele anestezice produc efecte embriotoxice si teratogene.

7. Actiunea toxicelor asupra pielii

Toxicele pot determina: -eritem, vezicule, ulceratii, necroze, fotodermatoze (ex: fenotiazina, plantele toxice fotosensibilizante); ex: ergotina (alcaloid);

-hipercheratoza (ex: naftaleniclorinatii);

-alopecie (ex: acetatul de taliu).

8. Actiunea toxicelor asupra termoreglarii

Toxicele actioneaza asupra diferitelor componente ce participa la termoreglare: afectarea centrilor nervosi ai termoreglarii, cefalici si medulari;

afectarea proceselor de depuratie cutanata;

actiune cardio-vasculara si musculara ce participa la reglarea temperaturii.

Marea majoritate a intoxicatiilor induc hipotermie.Exista si o serie de substante ce produc hipertermie (nu febra) prin inducerea unui travaliu muscular crescut (ex: stricnina, ant4`iconvulsivante) sau prin modificarea proceselor de fosforilare oxidativa (ex: ierbicidele dinitrofenolice).Actiunea toxicelor la nivel celular si molecular

Membrana celulara este prima componenta celulara cu care toxicul vine in contact. Ea este cea care regleaza patrunderea si eliminarea substantelor spre interior, si respecti, spre exterior mentinand constanata compozitia mediului intern. Toxicul poate actiona la acest nivel avand urmataorele consecinte:1. influentarea fluxului ionic prin membrana;

2. inhibarea pompei cationice prin actiunea anti-ATP-azica.

Influentarea fluxului ionic prin membrana se datoreaza: - micsorarii canalelor ionice deoarece exista canale separate pentru ionul de Na si K (unele toxice, tetrodozina, blocheaza fluxul de Na, pe cand altele, clorura de tetraetilamoniu, blocheaza fluxul de K); blocarea conducerii nervoase si stabilizarea membranei poate intrerupe fluxul ionic (ex: cocaina) - largirii canalelor ionice, ce se produce in situatia labilizarii membranei celulare (ex: DDT, veratrina).

Nucleul contine informatii genetice inscrise in ADN impreuna cu echipamentul enzimatic necesar transformarii informatiei genetice in celula.

Toxicele ce actioneaza asupra nucleului produc codificari anormale ale AND-ului cu formarea mai apoi a unui ARNmesager modificat si, in consecinta, o sinteza proteica modificata; ex: benzidina, ( si (-naftilamina, Cr, As.

Barbituricele formeaza legaturi specifice de hidrogen, extrem de puternice cu derivatii de adenina si cu ARN-ul.

Protoxidul de N si colchicina sunt inhibitori ai mitozei.

Unele antibiotice (antracilina, rubidomicina) afecteaza replicarea si transcrierea prin formarea unor complexe reversibile cu ADN-ul; legaturile fiind electrostatice, modificarile pH-ului mediului determina desfacerea acestor complexe.Substantele cancerigene realizeaza legaturi covalente cu acizii nucleici.

Sarcomicina interfereaza cu ADN-polimeraza blocandu-i gruparile -SH (tiol).Rifampicina inhiba ARN-polimeraza microorganismelor, dar nu si a mamiferelor, fapt pentru care aceasta se utilizeaza empiric.

Citoplasma

Toxinele citoplasmatice actioneaza asupra proceselor metabolice si a schimburilor ce se desfasoara in interiorul celulei, precum si asupra schimburilor dintre celule si mediul extracelular.

Metabolismul glucidic este frecvent influentat de toxice. Toxicele pot actiona asupra glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, enzima absolut necesara in oxidarea lui glucozo-6-fosfat, in prezenta unei coenzime (NADP).Glucozo-6-fosfat este placa turnanta in orientarea metabolismului glucidic, iar utilizarea ei pe una dintre cai este reglata de raportul NADPH/NADP. Cresterea raportului acestuia da o orientare spre glicoliza, iar diminuarea lui, orienteaza spre calea pentozelor.

Metabolizarea glucidelor se poate produce pe calea Enten-Krebs, care este o cale catabolica, cu eliberare de energie, depolarizare ce duce la cresterea tonusului si excitabilitatii, precum si a starii de veghe.Calea pentozelor este opusul caii Enten-Krebs, fiind calea anabolismului, a sintezelor, a repolarizarii, a hipotensiunii, tahicardiei, a hipotermiei, a somnului.Exemple de toxice ce actioneaza asupra glucozo-6-fosfatdehidrogenaza: - albastru de metilen; - sulfamidele; -nitrofuranul; -dimercaptopropanolul (DMP) care declanseaza clinic anemie hemolitica.Unele substante toxice sunt capabile de a oxida sau reduce NADP. Pe baza acestor actiuni, ele orienteaza metabolismul celular pe una dintre cele doua cai mentionate anterior.Ex: - eterul etilic, cloroformul, trofampina, digitalicele orienteaza metabolismul glucidic pe calea Enten-Krebs;- fenotiazinele, barbituricele, chinidina orienteaza metabolismul glucidic pe calea pentozelor.Tot la nivelul citoplasmei, respectiv, la nivelul hialoplasmei hematiilor trebuie situate si actiunea methemoglobinizanta a unor toxice. Astfel Fe2+ de la nivelul hemoglobinei, capabil de a fixa O2 este oxidat in Fe3+, incapabil de a fixa O2 luand nastere methemoglobina si in consecinta apare anoxia. Acidul azotic, nitritii, derivatii nitrati si aminati ai fenolului, difenolii, rezorcina, hidrochinona, anilina, sulfamidele, H2S, anhidrida sulfuroasa, cloratii de amoniu si K actioneaza tot in acest fel (efect methemoglobinizant).

Hemoglobina mai poate fi blocata si de CO rezultand carboxihemoglobina care este un compus stabil incapabil de fixare a O2.In hialoplasma celulelor musculare, energia chimica este transformata in energie mecanica, miofibrilele utilizand energia rezultata din descompunerea (hidroliza) ATP-ului. Unele toxice (halotanul) reprima activitatea ATP-azica la nivelul miofibrilelor muschiului scheletic si cardiac inducand actiune ionotropa negativa a halotanului.

Mitocondriile sunt sediul lantului respirator si, respectiv, sediul cuplarii acestui proces cu fosforilarea oxidativa avand ca rezultat sinteza de ATP. Transportul de electroni este cuplat cu ciclul Krebs.

Toxicele mitocondriale interfereaza procesele metabolice de la nivelul ciclului Krebs al lantului respirator, formarea ATP-ului si schimburile de membrana.

1. La nivelul ciclului Krebs actioneaza toxice ce au proprietatea de a impiedica formarea acetil-coenzimei A din piruvat si deci se formeaza citratul.

2. La nivelul lantului respirator, toxicele actioneaza la nivelul multor enzime care participa la oxigenarea celulara, adica: -flavoproteinele care sunt inhibate de oxibarbiturice, tiobarbiturice si de unii derivatii fenotiazinici; -citocromul a3 care este inhibat de cianuri; -citocromul a care este inhibat de H2S; -citocromul c care este inhibat de actinomicina.

3. La nivelul lantului chinonic: lantul chinonic este interferat de antivitaminele K (dicumarina).

4. Formarea ATP este antagonizata de catre: tetraclorura de carbon (inhiba sinteza ATP), glucozizii digitalici (inhiba pompa Na-K), tetraciclina (produce scaderea ATP-ului, in special la nivelul celulelor hepatice determinand tulburari in sinteza proteinelor si enzimelor, modificari de permeabilitate cu blocajul transportului de trigliceride rezultand steatoza si apoi citoliza hepatica).5. Fosforilarea oxidativa este interferata de toxice cu actiune mixta (asupra lantului respirator si a formarii de ATP); ex: cloroformul, halotanul si, in general, halogenii interfereaza transportul electronic si controlul respiratiei intramitocondriale.6. Membrana mitocondriala are de suferit in urma actiunii toxice ce produce tulburari disfunctionale la nivelul mitocondriilor. Diminuarea formarii ATP-ului duce la tulburari de sinteza si la modificarea permeabilitatii membranare. Acestea au ca rezultat umflarea mitocondriala; ex: Cu, chinina, diuretice mercuriale, barbiturice, analgezice, cloroform (in doze toxice).Reticulul endoplasmic este constituit din membrane aranjate intr-un sistem de canalicule ce ating nucleul si inconjoara mitocondriile. Unele portiuni ale reticului endoplasmic sunt netede (REN, RE neted), altele poarta granule de ribozomi (RER, RE rugos).Rolul RE este de a concentra si transporta proteinele sintetizate de ribozomi.

Principalele mecanisme de actiune a toxicelor asupra RE:

1. modificarea structurii RE prin diminuarea sintezei lipoproteinelor, consecinta a scaderii sintezei ATP-ului in mitocondrii; ex: -tetraciclinele determina steatoza hepatica cu vacuolizare a RE si scaderea cantitatii de RER si cresterea cantitatii de REN; -tetraclorura de carbon determina dilatarea RER cu desprinderea ribozomilor si diminuarea sintezei proteice.2. hipertrofia RE datorita stimularii activitatii OFMM (oxidaze cu functii mixte microzomale) ca o consecinta a inductiei enzimatice;3. inhibarea directa a unor enzime; ex: novobiocina inhiba glucuroniltransferaza hepatica cu eliberarea de bilirubina si aparitia hepatitei toxice.

Ribozomii sunt granule dispuse la nivelul RE si reprezinta locul de sinteza a proteinelor dupa modelul dat de catre ARNm. Cursul normal al sintezei proteinelor este afectat de unele substante toxice; ex: uromicina (substanta antitumorala).Lizozomii au rol in activitatea digestiva a celulelor.

Toxicele pot interveni la acest nivel prin urmataorele mecanisme:

1. afectarea permeabilitatii membranare ce poate produce dereglari in trecerea apei si electrolitilor. Daca alterarea este profunda sau membrana este rupta, enzimele hidrolitice sunt eliberate si ataca constituientii de baza ai celulei (nucleotide, proteine), ducand, in final, la dereglarea organitelor (mitocondrii, RE), apoi la citoliza. Pri acest tip de mecanism actioneaza streptomicina, digitalicele, DNOC (dinitro-orto-crezolii), tetraclorura de carbon.2. pot interveni in fagocitoza cu formarea de vacuole;

3. modificarea reactiilor ce se produc in interiorul lizozomilor; ex: detergentii neionici.

Diagnosticul intoxicatiilor

Pentru a stabili diagnosticul este nevoie sa se cunoasca:

1. cauzele declansatoare (toxicul);

2. tulburarile ce se produc in organism in urma interactiunii dintre toxic si metabolitii sai si umorile, tesuturile si organele organismului respectiv (simptome si tabloul anatomopatologic);

3. analize de laborator (confirma diagnosticul pus pe baza anamnezei, tabloul clinic si anatomopatologic).Anamneza reprezinta ancheta epidemiologica (toxicologica) si cuprinde:

observatii cifrice asupra intoxicatiei (morbiditate si mortalitate);

factorii predispozanti (intrinseci) legati de animal;

conditiile favorizante (factorii extrinseci) in raport cu toxicul;

alte evenimente sau observatii exterioare.

Examenul clinic se face dupa metodele semiologice generale si speciale. Datele clinice ofera numai rareori elemente de certitudine. Din cadrul simptomelor, medicul trebuie sa retina acea cota parte a elementelor si indiciilor ce concura la a aprecia ca este posibil sa fi intervenit un anumit toxic; ex: sindromul de parasimpaticotonie ne conduce automat la faptul ca a intervenit un organofosforic.Examenul anatomopatologic: in majoritatea intoxicatiilor, leziunile un sunt caracteristice, tipice, imbracand aspecte degenerative, hemoragice, necrotice. Uneori, examenul histopatologic ne ofera indicii hotaratoare; ex: meningoencefalita eozinofilica din intoxicatia cu NaCl.Ancheta toxicologica propriu-zisa (evidentierea toxicului)Toxicologul de laborator se poate gasi in urmataorele situatii:

cand datele anamnetice sunt precise, iar examenele de laborator sunt cerute pentru confimare sau aprecierea cantitatii;

cand nu se conoaste toxicul si nici tabloul clinic nu corespunde cu intoxicatia suspicionata;

nu se pot obtine date anamnetice, dar se poate presupune existenta unei intoxicatii.In functie de aceste situatii, toxicologul va orienta examenul de laborator in doua directii:

1) identificarea directa a substantei;

2) cercetare toxicologica complexa cand este vorba de identificarea substantei dintr-o grupa de toxice posibile.Etapele cercetarii toxicologice complexe:

1. examenul preliminar al probelor (organoleptic si fizico-chimic);

2. cercetarea toxicelor gazoase;

3. cercetari preliminarii de urina, continut vomitat, continut gastric;

4. cercetarea toxicelor volatile;

5. cercetarea toxicelor organice nevolatile;

6. cercetarea toxicelor anorganice.

In unele situatii, diagnosticul de laborator trebuie sa cuprinda si examene suplimentare precum:

examene hematologice (eritrocite, leucocite, trombocite, Hb, compusi toxici: metHb, carboxiHb);

examenul LCR;

examenul urinii;

bioproba;

examene enzimatice.

Evolutia intoxicatiilor

Dupa durata evolutiei, intoxicatiile se impart in intoxicatii: - supraacute si acute; - subacute; - cronice.

Intoxicatiile supraacute si acute sunt fulgeratoare si letale. Toxicul actioneaza o singura data, dar intens producand manifestari dramatice, rar fiind timp pentru a interveni.In intoxicatiile cronice, contactul cu toxicul se face un timp mai lung si in mod treptat, iar evolutia procesului patologic dureaza luni sau chiar ani.

In intoxicatiile subacute, contactul toxicului cu organsimul se face o singura data, dar din cauza absorbtiei lente sau a eliminarii greoaie se induce o evolutie mai indelungata a procesului patologic.

Intoxicatii cu plante toxice ce contin alcaloizi

Atropa belladona ( matraguna

Denumiri populare: cireasa lupului, doamna codrului, iarba codrului, matraciune, nadragula.

Este planta ierbacee, perena ce creste in padurile umbroase, pe malurile apelor. Toata planta raspandeste un miros slab, neplacut, iar fructele au un gust dulceag cand sunt mai crude, apoi cand se coc devin amare, neplacute.Este considerata una dintre cele mai toxice plante.

Carl Rinne i-a dat acesteia denumirea dupa Atropos (a fost una dintre cele trei ursitoare, cea care taie firul vietii).

Complexul toxic al plantei este format din 24 alcaloizi:

hiosciamina (izomerul levogir al atropinei);

scopolamina (serul adevarului);

beladonina;

hioscina.Alcaloidul principal este hiosciamina (in proportie de 98% din totalul alcaloizilor) ce este un ester al acidului tropic cu atropina, deci este un aminoalcool. Prin modificarea compozitiei structurale in urma uscarii plantei, hiosciamina trece in izomerul ei, atropina. Nici o forma de conservare un distruge toxicul din planta, ci se ajunge la o diminuare relativa prin pastrare timp indelungat.Toate partile plantei sunt toxice, dar cea mai toxica este radacina, apoi frunzele.

Fructele se confunda cu fructele de afine, ciresele sau visinele.sensibilitate la aceste toxice prezinta toate speciile de animale.

La cal intoxicatia se declanseaza la aproximativ 120-180 g frunze uscate sau 60-90 g radacina la bovine.

La caprine este suficient consumul a 170 g radacina pentru a declansa simptomele clinice specifice intoxicatiei.

Modul de actiune:

Toxicul actioneaza ca excitant al sistemului nervos blocand in acelasi timp receptorii parasimpatici ceea ce determina paralizia pneumogastricului, ceea ce se numeste proprietate anticolinergica, acest fapt explicand midriaza (semn caracteristic clinic pentru plantele ce contin alcaloizi).

Simptome:

La cal, primul semn apare la 3 ore, maxim 5 ore de la ingerarea plantei si este reprezentat de anorexie (refuzul hranei), apoi uscarea mucoaselor (in special, cea conjunctivala). Se instaleaza midriaza la maxim (disparitia completa a irisului) cu lipsa acomodarii ochiului.

Se constata convulsii, colici, cresterea pulsului si respiratiei, absenta peristaltismului intestinal, constipatie cu eliminarea de mici crotine uscate, exoftalmie si dureri intraglobulare ale ochiului. Aceste semne clinice cu timpul pot disparea sau se instaleaza depresia generala cu pareze, paralizii, sindrom de imobilitate din care cu greu animalul isi mai poate reveni. Moartea se instituie datorita paraliziei centrului bulbar respirator. Bovine: se intalnesc aceleasi simptome ca la cal, dar evolutia este mai rapida. In plus, se constata aparitia timpanismului pronuntat si a acceselor rabiforme (diagnostic diferential fata de rabie).

Ovine si caprine: se constata doar midriaza.

Pasari: intoxicatia se produce ca urmare a ingestiei de fructe (bace) si predomina semnele nervoase d.p.d..v. clinic.

Diagnosticul: se precizeaza cu usurinta, cunoscand flora pasunii (anamneza) si semnele clinice caracteristice. Prognosticul: rezervat (pentru ca se poate produce si vindecarea spontana) sau grav (se poate solda cu moartea animalului).

Tratamentul: -indepartarea furajului in cauza; -evacuarea continutului gastric cu ajutorul vomitivelor la speciile care pot vomita (porc, carnivore); -spalaturi gastrice; -purgative, clisma; -tratamentul simptomatic al semnelor nervoase prin administrarea de antagonisti ai atropinei (pilocarpina, arecolina, ezerina).

Datura stramonium ( laur, ciumafaie

Denumiri populare: ciuma fetei, marul porcului, bolandarita.Face parte din familia: Solanaceae. Este o planta ierbacee ce creste pe locuri necultivate in intreaga tara, cu miros si gust neplacute.toate partile plantei sunt bogate in alcaloizi in stare verde sau uscata/ insilozata.

Complexul toxic al plantei este reprezentat in principal de alcaloizi:

hiosciamina (produsa de planta adulta);

hioscina (sintetizata de planta tanara);

atropina;

scopolamina.

Cea mai mare cantitate de principii toxice este depozitata in seminte, iar plantele tinere sunt de 2 ori mai toxice decat plantele mature.

Intoxicatia apare mai frecvent la cai si rumegatoare in timpul furajarii la grajd cu fan sau nutret insilozat.

Capra este rezistenta, consumand cu placere fructul uscat, dar laptele provenit de la aceasta este foarte toxic.

Simptome:

Cabaline: -midriaza (greutate in acomodare vizuala) ceea dce determina mersul fricos; -agitatie, tresarind la orice zgomot sau la atingerea vreunui obiect; -stare de somnolenta; -tremuraturi musculare; -coprostaza; -uscarea mucoasei bucale; -puls accelerat (200/min.) insotit de aritmie cardiaca. Rumegatoare: -se constata aceleasi semne ca la cabaline; -in plus, timpanism, convulsii, paralizie.

Diagnosticul: -planta poate fi recunoscuta usor in masa de nutret verde sau uscat; -in cazul prezentei semintelor in gazuri se recomanda si determinarea chimica a alcaloizilor.

Tratamentul: -indepartarea furajului suspect din hrana; -imbunatatirea activitatii cardiace prin administrarea de glucoza, cafeina, alcool solutie 20-40%, camfor; -restabilirea motilitatii gastro-intestinale;

-administrarea de pilocarpina, ezerina, arecolina;

-evacuarea gazelor si continutului intestinal;

-la rumegatoare se recomanda punctia rumenala cu introducerea prin sonda de solutie de tanin 5%;

-purgative;

-clisme;

-combaterea starii convulsive.Hyoscinus albus ( maselarita

Hyoscinus niger Denumiri populare: nebunarita, porcarita, sunatoare (denumire gresita).

Face parte din familia: solanaceae.

Sunt plante ierbacee ce cresc peste tot fiind toxica atat verde,cat si in fan, siloz, seminte.

Principii toxice:

hiosciamina (produsa de planta adulta); hioscina (produsa de planta tanara) este cea mai toxica;

scopolamina;

atropina.

Modul de actiune: actioneaza asupra sistemului nervos central, la om doza toxica fiind de 2 mg/individ.

Prezinta un gust amar si miros neplacut, fapt pentru care animalele o ocolesc pe pasune.

Intoxicatia apare cand planta se administreaza sub forma de iarba verde cosita sau tocata, fan, furaj insilozat, seminte in gazuri de cereale si apare mai frecvent la tineretul animalelor cand instinctul de aparare este in formare, la animalele carentate, cu apetit pervertit.

Simptome:

Cabaline: -midriaza rapida (in cateva minute de la consum); -contractia muschilor masticatori si cervicali, datorita actiunii hioscinei asupra centrilor nervosi motori; -sialoree (surpriza neexplicata stiintific); -dispnee cu raluri; -hipersecretie bronsica; -disfagie; -convulsii puternice, urmate de paralizie generala. Toate aceste semne pot disparea in cateva ore, cu exceptia midriazei sau survine moartea in 2-6 ore de la ingerare. Rumegatoare: -balonarea prestomacelor (timpanism); -sialoree; -diaree; -respiratie convulsiva cu raluri; -paralizie generala.

Porc, caine si pisica: -vomitare; -halucinatii (cauta obiecte imaginare); -midriaza.

Tratamentul: -simptomatic; -asemanator cu cel instituit in cazul intoxicatiei cu laur; -combaterea diareei si sialoreei.

Veratrum album ( stirigoaiaVeratrum nigrum Denumiri populare: steregoaia, strigoaia.Fac parte din familia: liliaceae.

Sunt plante ierbacee, cu tulpina robusta si frunze paroase pe dos, ce cresc pe terenuri umede, fanete si pasuni, mai ales la munte. Veratrum nigrum are frunzele lipsite de peri ventrali.

Complexul toxic al plantei contine alcalozi ce se grupeaza in 3 grupe:

Alcaloizi esteri: -proveratrina A; -proveratrina B; -germerina, compusi foarte toxici.

Glicoalcaloizi: -pseudojervina;

Alcamine: -rubijervina; -jervina.Aceste plante nu contin veratrina (alcaloid).

Alcaloizii se gasesc in toate partile plantei si de 2 ori mai mult in rizomi. Cei mai toxici sunt lastarii tineri.Prin uscare isi pastreaza toxicitatea. Doza toxica: -la rumegatoare este de 100-200 g/animal radacina; -la caine, de 0.6 g/animal radacina; -la cal, de 1 g/kg corp radacina.Toxicul trece cu usurinta prin pielea iritata.Doza toxica per os in urma consumului de lastari este de 50-80 g ovine si de 400 g la bovine.In mod normal animalele un consuma aceste plante pentru ca prezinta un gust iute-arzator. Sunt regiuni intinse unde planta un pare a fi toxica, fiind consumata cu placere de catre animale, dar devine toxica in anumite conditii pedoclimatice (Oltenia).

Porcii se pot intoxica cu