OBEZITATEA

Dr. Adina Ghemigian

TESUTUL ADIPOS

TESUTUL ADIPOS DE DEPOZITtesutul adipos alb:

sursa de energie protectie mecanica protectie termica la frig organ secretor si endocrin Hormonii secretati de tesutul adipos Leptina Rezistina Adiponectina Visfatina Estrogeni (estrona) TNFα IL-6 Tesutul adipos brun:

rol in termogeneza posibil rol in disiparea excesului de energie (R β-3 adrenergici) identificat la copii si in cantitate redusa la adulti (zona scapulara si subscapulara)

TESUTUL ADIPOS SI METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR

• ADIPOCITUL: functia majora de a stoca TG pentru utilizarea lor ulterioara ca substrat energetic (rezerva de energie a organismului)

• TG: genereaza prin oxidare 9,3 kcal/g

• Glicogenul: genereaza prin oxidare 4,1 kcal/g

ADIPOCITUL: LIPOGENEZA SI LIPOLIZA

ADIPOCITUL: LIPOGENEZA SI LIPOLIZA

La normoponderali, in conditii de echilibru caloric:

redistributie continua a TG intre tesutul adipos si restul corpului

procesul de lipoliza este egal cu procesul de lipogeneza → continutul de TG din adipocite nu se modifica

METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR LA OBEZI

• ADIPOCITELE:abdominale (viscerale): mari, rezistente la insulina, sensibile

la catecolamine (R β2↑)

subcutanate: mici, sensibile la insulina, mai putin sensibile la catecolamine (R β2↓)

• INSULINEMIA SISTEMICA: mai mare in obezitatea abdominala comparativ cu cea gluteo-femurala (extractia hepatica a insulinei din vena porta este mai redusa in obezitatea abdominala)

• Consecinta: ↑ concentratiei de AGL in vena porta, mai ales la indivizii cu obezitate abdominala (efectul antilipolitic al insulinei < efectul lipolitic mediat de catecolamine)

Consecintele cresterii concentratiei plasmatice de AGL

• Cresterea captarii hepatice de AGL ↑ continutului de TG în ficat (steatoza hepatica) ↑ gluconeogenezei hepatice → hiperglicemie → hiperinsulinism ↑ sintezei hepatice de PAI 1, fibrinogen, CRP = mediatori ai starii

proinflamatorii si protrombotice

↑ eliberarii hepatice de VLDL-TG • ↑ cantitatea de TG la nivelul muschiului →insulino-rezistenta

musculara

• ↑ LDL plasmatice prin conversia VLDL în IDL si apoi LDL, cu ↓ HDL

• ↑ apoptoza celulelor β pancreatice

•↓ transportului glucozei la nivel muscular → insulinorezistenta

•↓ transportului glucozei la nivel adipocitar → insulinorezistenta → ↑ eliberarea de AGL

TESUTUL ADIPOS CA ORGAN ENDOCRIN

• ADIPOCITUL secreta numeroase proteine: Cu rol autocrin şi paracrin local in tesutul adiposCu acţiune la distanta, pe organe precum muschiul,

pancresul, ficatul, SNC

Leptina

Adiponectina

Rezistina

Visfatina

TNF -

Il - 6

LEPTINA• Proteina cu 167 aa; gena ob

• Se secreta pulsatil, cu un ritm circadian (varf noaptea şi nadir dimineata)

• CONCENTRATIA PLASMTICA se coreleaza pozitiv cu procentul de grasime corporeala

• EFECTE: controlul G corporeale si balantei energetice, prin:

- efect asupra comportamentului alimentar (ingestia de alimente);

- efect asupra cheltuielii de energie (termogeneza) controlul functiei de reproducere.

• Traverseaza bariera sange – creier si se leaga de R specifici

- hipotalamici: nucleul arcuat, nc. dorso-medial, nc. ventro-medial, nc. premamilar ventral;

- trunchi cerebral: nc. tractului solitar, substanta neagra, aria tegmentala ventrala.

LEPTINA SI COMPORTAMENTUL ALIMENTAR

= actiune anorexigena, prin actiune la nivelul nucleului arcuat, care:- mediaza actiunea semnalelor leptinei, insulinei, ghrelinei- contine - neuroni POMC: stimuleaza - neuroni NPY/Ag RP: inhiba MC4-Rs (receptori melanocortin – 4) hipotalamici (nc. PV) si

extrahipotalamici (nc. motor dorsal al vagului) Deficitul de leptina Mutatii ale genei receptorului leptinei Mutatii ale genei MC4-Rs ↓ cresterea aportului alimentar obezitatea hiperglicemie rezistenţa la insulina la nivel muscular, tesut adipos si hepatic

LEPTINA – alte efecte

Promoveaza captarea glucozei la nivelul tesuturilor, independent de insulina actiune antidiabetică

Promoveaza oxidarea AGL • adipocit: actiune antilipogenetica• tesut muscular ↑ consumul de energie• ficat → scade sinteza VLDL-TG

Rezistenta - adipocitelor la leptina↑ depunerii de TG

- hepatica la leptina - steatoza hepatica

- ↑ gluconeogenezei

LEPTINA SI HIPOTALAMUSUL GONADAL

= factor permisiv (moderator tonic) pentru debutul pubertatii şi mentinerii functiei hipotalamo-hipofizo-gonadale

• Deficitul sever de leptina hipogonadism hipogonadotrop

ADIPONECTINA

• Proteină cu 247 aa, produsa exclusiv în tesutul adipos alb• Receptori cu distributie diferita in tesuturi: ADIPO R1 şi ADIPO R2 EFECTE: antidiabetice: - ↓ eliberarea hepatica de glucoza

- ↑ sensibilitatea la insulina antiaterogene: scade remodelarea vasculara aterogena: - inhiba activitatea endoteliala: ↓ efectul TNF α de exprimare a

moleculelor de adeziune ↓ acumularea de lipide în macrofage - creste nivelul de NO si favorizeaza efectul vasodilatator al NO - inhiba proliferarea fibrelor musculare netede şi a remodelarii

arteriale - indirect: ↓ rezistenta hepatica si musculara la insulina ↓

secretia hepatica de TNF α, CRP, PAI 1 si alte citokine proaterogene de crestere a consumului de energie: - ↑ oxidarea AGL la nivelul musculaturii comportament alimentar: ↑ eliberarea de CRH la nivel hipotalamic

=> actiune anorexigena

ADIPONECTINA SI OBEZITATEA

CONCENTRATIA PLASMATICA a adiponectinei:scazuta la indivizii cu exces ponderal, mai ales la cei cu obezitate abdominala;se coreleaza negativ cu rezistenta la insulina;creste dupa scaderea adipozitatii, mai ales viscerale;creste dupa administrarea de tiazolidindione care amelioreaza rezistenta la insulina.

Administrarea de adiponectina recombinanta (experimentata la sobolani obezi si diabetici):

- scade glicemia;

- amelioreaza rezistenta la insulina.

REZISTINA

• Considerata hormon care leaga obezitatea de diabetul zaharat prin inducerea rezistentei la insulina.

• La soarece:

- nivelul de rezistina este crescut la cei obezi si cu rezistenta la insulina;

- administrarea de rezistina recombinanta scade toleranta la glucoza si actiunea insulinei (ficat, muschi);

- neutralizarea rezistinei la obezi cu insulino-rezistenta determina scaderea hiperglicemiei;

- tiazolidindionele determina scaderea nivelului de rezistina la soarecii ob/ob si cei diabetici.

VISFATINA

• Adipocitokina secretata mai ales de adipocitele din grasimea viscerala;

• Concentratie direct proportionala cu gradul excesului de tesut adipos.

EFECT: activeaza receptorul insulinei prin alt mecanism decat insulina

CONCENTRATIA PLASMATICA: 10% din cea a insulinei

ESTROGENII Estrona:

- din conversia androstendionului sub actiunea P450 aromatazei;

- al doilea estrogen circulant la femeie in premenopauza;

- cel mai important estrogen la femeie in postmenopauza.

Conversia androstendionului in estrona:

- creste cu varsta si cantitatea de tesut adipos;

- este mai mare in tesutul adipos gluteofemural comparativ cu cel abdominal

TUMOR NECROSIS FACTOR α= proteina secretata de adipocite, dar si alte celule (ex. macrofage)

EXPRESIA: - crescuta la nivelul tesutului adipos si muscular al pacientilor obezi;- se coreleaza pozitiv cu gradul obezitatii;

CONCENTRATIA PLASMATICA: foarte mica → rol mai degraba paracrin

EFECTE:1. Tesut adipos si muschi: - inhiba lipoproteinlipaza; - scade activitatea kinazica a receptorului insulinei →insulinorezistenta.2. Ficat:- blocheaza semnalul insulinic;- stimuleaza lipogeneza.3. Vase sanguine: - efect proinflamator la nivel endotelial prin activarea macrofagelor si cresterea

exprimarii moleculelor de adeziune → favorizeaza acumularea lipidelor in macrofage.

INTERLEUKINA - 6

• Normoponderali:

- IL-6 din tesutul adipos reprezinta aproape 30% din IL-6 circulanta;

- IL-6 din muschii scheletici: creste in exercitii fizice.

• Obezi: nivelul circulant al IL-6 se coreleaza pozitiv cu gradul obezitatii

EFECTE:

1. Musculare: lipoliza si oxidarea acizilor grasi in timpul exercitiului fizic

2. Hiperglicemiant:

- stimuleaza eliberarea de glucagon;

- creste productia hepatica de glucoza

- creste rezistenta periferica la insulina, prin perturbarea mecanismului de actiune a insulinei.

3. Inflamator vascular sistemic ( in sindromul apneei de somn concentratia plasmatica de IL-6 se coreleaza pozitiv cu complicatiile cardiovasculare).

DEFINITIA OBEZITATII

= o conditie cronica caracterizata prin tezaurizarea in exces de masa adipoasa, care poate afecta starea de sanatate

PREVALENTA OBEZITATII• 1,1 miliarde de adulti supraponderali in toata lumea si aproximativ 312 milioane dintre ei

sunt obezi (IOTF)• În ultima decadă, prevalenţa obezităţii a crescut cu 10–40% în Europa .

Prevalenţa obezităţii în Europa Centrală şi Estică

Potrivit datelor din studiul Sephar, prevalenţa in România este de 37% in populaţia adultă

IMC 25-29,9 kg/m2

IMC >30 kg /m2

CUM ESTE CUANTIFICATA OBEZITATEA ?

1. Indexul de masa corporala (IMC, kg/m2)

2. Circumferinţa taliei (cm)

3. Procentul de grasime corporala

IMC

IMC= Greutatea (kg)

Inaltimea (m)²

Clasificare IMC (kg/m2)

Subponderal <18.5

Normal 18.5-24.9

Supraponderal 25.0-29.9

Obez I 30.0-34.9

II 35.0-39.9

III >40

CIRCUMFERINTA TALIEI

Circumferinta taliei Obez Raportul talie/sold

Barbat 94 (92) cm > 1 (0,9)

Femeie 80 cm > 0,8

RISC MARE

Obezitate centrală cauzată in principal de grăsimea viscerală.

Obezitate de tip inferior cauzată predominant de grăsimea subcutanată

OBEZITATEA

1. Hiperplazica: multiplicarea adipocitelor intre 12 – 18 luni 14 – 16

ani2. Hipertrofica: cresterea depozitelor de trigliceride din

adipocite

3. Mixta

Adult normoponderal: 35 miliarde adipocite 0,4 – 0,6 µg TG/adipocit

Adult obez clasa III: 125 miliarde adipocite 0,8 – 1,2 µg TG/adipocit

genetic(40-70%)

neurologicşi psihologic

biochimic

mediul înconjurător

culturalşi psihosocial

FACTORII ETIOLOGICI AI OBEZITATII

.

FACTORI GENETICI

Responsabili de 40% din cazurile de obezitate, fiind conditionati insa de factori de mediu si comportamentali ai copilului

Copiii cu parinti obezi au un risc de 2-3 ori mai mare de a deveni obezi

Copiii obezi la 1-2 ani, fara parinti obezi au un risc de 8% de a deveni obezi la 21-29 ani

Copiii obezi la 10-14 ani, cu cel putin un parinte obez au un risc de 79% de a deveni obez la 21-29 ani

CAUZELE:

Poligenice: interactiunea a >600 gene si regiuni cromozomiale

Monogenice: putine si la un numar redus de pacienti• mutatii ale genei leptinei• mutatii ale R leptinei• mutatii ale genei proconvertazei 1 (PC 1)• mutatii ale genei POMC• mutatii ale genei R melanocortinei (RMC 4)

Obezitatea apare datorita balantei energetice pozitive pe termen lung

FatFatStoresStores

• Ingestia de kcal cu 5% mai mult decat consumul energetic induce intr-un an o crestere cu 5Kg a masei adipoase.• Ingestia zilnica de numai 8kcal in plus fata de consumul energetic determina in 30 de ani o crestere cu 10Kg a masei adipoase.

CRESTEREA APORTULUI ENERGETIC

Uniformizarea alimentatiei, bazata pe produse concentrate si procesate, cu continut caloric ridicat

Fast-food-uri, restaurante accesibile ca pret care promoveaza masa in oras, cu portii supradimensionate si asocierea mai multor alimente la o masa

Mese neregulate, cu principala masa seara

Obiceiuri alimentare vicioase familiale

FOAMEA SI SATIETATEA

Rezultanta integrarii la nivel hipotalamic a semnalelor de la organele periferice cu cele de la nivelul SNC, avand scopul de mentinere a homeostaziei energetice

Neurotransmitatorii cerebrali cu efect:

► Orexigen: NPY (neuropeptid Y)

AGRP (Agonti related protein)

► Anorexigen: catecolaminele (NE)

serotonina

CRH

POMC

CART (cocain and amfetamin related transcript)

Sistemul endocanabinoidSistemul endocanabinoid (CB): R CB1 si liganzii: anandamida si 2-arahidonic-glicerol → stimuleaza foamea

Hormonii periferici ce regleaza aportul de energie

Efecte satiogene:

colecistokinina (duoden, jejun)

bombesina (intestin)

enterostatin (intestin)

apolipoproteina A IV (intestin)

Efecte anorexigene:

insulina

PYY 3-36 (stomac, intestin)

GLP 1 (glucagon-like peptide 1) (stomac, intestin)

leptina (adipocit)

Efecte orexigene:

grelina (stomac)

rezistina (adipocit)

CONSUMUL DE ENERGIE

EEPA: 20%

(15 – 30%)

TEF: 10%

REE: 70%

(60 – 75%)

• EEPA: energy expended in physical activity

• TEF: thermic effect of food (termogeneza postprandiala)

• REE: resting energy expenditure (metabolism de repaus)

IMC SI RISCUL MORTALITATII

IMC si riscul mortalitatii (Callee EE si colab. Body mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N. Engl. J. Med 341: 1097, 1999)

Boală pulmonarăBoală pulmonară

Afectare hepaticăAfectare hepatică Boală coronarianăBoală coronariană

DiabDiabetet

DDiislipidemislipidemiee

HHipertensiuneipertensiune

TulburariTulburari ginecologice ginecologice

OsteoarOsteoartritătrită

Boli ale colecistuluiBoli ale colecistului

CancerCancer

FlebităFlebită

GGutăută

COMPLICATIILE MEDICALE ALE OBEZITATII

AVCAVC

PancreatităPancreatită

DIABETUL ZAHARAT TIP II

= consecinta insulinorezistentei la nivelul tesutului adipos, muscular si hepatic

RISCUL DE DZ:

- creste liniar cu IMC-ul: de la 2% la cei cu IMC 25-29,9 kg/m² la 13% la cei cu IMC>40 kg/m²;

- se coreleaza pozitiv cu circumferinta taliei, pentru orice valoare a BMI;

- este crescut la cei care se ingrasa in perioada adulta: cresteri cu 8-10 kg dupa 18-20 ani determina cresteri de trei ori a riscului de DZ, comparativ cu cei care se ingrasa numai 2 kg;

0

25

50

75

100

Legatura intre valoarea IMC şi riscul instalarii diabetului tip 2

Age

-Adj

uste

d R

elat

ive

Ris

k

IMC (kg/m2)

BBărbaţiărbaţi

FemeiFemei

<22 <23 23-

23.9

24-

24.9

25-

26.9

27-

28.9

29-

30.9

31-

32.9

33-

34.9

35+

1.0

2.91.0

4.31.0

5.01.5

8.12.2

15.8

4.4

27.6

40.3

54.0

93.2

6.711.6

21.3

42.1

CRITERII DE DIAGNOSTIC AL DZ

• IFG (impaired fasting glucose): glicemie a jeun 100-125 mg/dl (5,6 – 6,9 mmol/l)

• IGT (impaired glucose tolerance): glicemie > 140 mg/dl (7,8 mmol/l), dar sub 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore in cadrul OGTT.

DIABETUL ZAHARAT:

- simptome clasice + o glicemie intamplatoare >200 mg/dl;

- doua determinari intamplatoare >200 mg/dl;

- 2 glicemii a jeun >126 mg/dl;

- glicemie >/= 200mg/dl la 2 ore in cadrul OGTT.

DISLIPIDEMIAREZULTATUL: rezistentei la insulina a lipoproteinlipazei:

- lipoliza crescuta → creste fluxul de acizi grasi catre ficat → creste sintezei hepatice de VLDL-TG → eliberare crescuta de VLDL-TG in circulatie;

- scade hidrolizarea TG la nivelul tesutului adipos, muscular si captarea AGL in celule.

conversiei VLDL in IDL si apoi LDL ; scaderii formarii HDL.

Nivelul plasmatic al TG si LDL-Colesterolul se coreleaza pozitiv cu adipozitatea abdominala.

HIPERTENSIUNEA ARTERIALA= se coreleaza direct cu IMC: TA creste cu 6,5 mmHg pentru

fiecare crestere cu 10% a greutatii.

MECANISME IMPLICATE:

- secretia adipocitara de componente ale sistemului renina-angiotensina (angiotensinogen, enzima de conversie), mai ales in grasimea viscerala;

- nivel plasmatic crescut al leptinei:

→ retentie hidrica;

→ activitate crescuta a sistemului nervos simpatic.

- secretia adipocitara scazuta de adiponectina → scade productia si actiunea oxidului nitric → creste tonusul vascular

0

1

2

3

4

21 - 22,9 23 - 24,9 25 - 28,9 29 and more

Ris

c re

lativ

IMC (kg/m2)

Willet WC at al. JAMA 1995; 273: 461-465

n = 115,818

t = 14 ani

Cresterea ponderala duce la cresterea incidentei bolii coronariene

IMC SI MORTALITATEA CARDIO-VASCULARA

Relatia intre IMC si mortalitatea cardio-vasculara la barbatii si femeile din SUA nefumatori si fara boli preexistente (Kllin S.K, Romjin J.A – Obesity – in Williams Textbook of Endocrinology, 2008)

Barbaţicolon, rect

prostata

Femeiendometruutercervixovarcolecistsân

–

1.37

1.851.811.51

–1.74

–

1.531.33

2.301.401.42

–1.80

–

1.731.29

5.424.652.391.633.581.53

20%-29% 30%-39% 40%

Procente peste greutatea normala

Cresterea ponderala duce la cresterea mortalitatii prin neoplasm

SINDROMUL METABOLIC : IDF 2005

Factor de risc Nivelul Obezitatea abdominală (Circumferinţa taliei)

Bărbaţi >94 cm

Femei >80 cm

TG >150 mg/dL

HDL-C

Bărbaţi <40 mg/dL

Femei <50 mg/dL

Tensiunea arteriala >130/>85 mm Hg

Glicemia bazală >100 mg/dL

CRITERIU OBLIGATORIU

FACTORI DE RISC PENTRU SINDROMUL METABOLIC

1. Obezitatea, mai ales viscerala;

2. Menopauza

3. Sindromul ovarului polichistic;

4. Hipogonadismul masculin;

5. Greutatea mica la nastere;

6. Antecedente heredo-colaterale.

RECENT: mutatii ale genei FATP4 (fatty acid binding-protein-4) = “gena a sindromului metabolic”

SINDROMUL METABOLIC

Risc cardiovascular crescut:- dislipidemie- HTA- hiperglicemie- status proinflamator: CRP, TNFα, IL-6- status protrombotic: PAI 1, fibrinogen,

disfunctie endoteliala.

TRATAMENTUL SINDROMULUI METABOLIC

1. Scadere in greutate:

- reducerea aportului caloric (dieta hipocalorica);

- cresterea consumului energetic (activitate fizica);

- schimbarea stilului de viata;

- farmacoterapie:

= sibutramina (Reductil, Lindaxa) – actiune la nivelul SNC scade recaptarea serotoninei si NE satietate;

= orlistat (Xenical) - actiune la nivel intestinal: scade absorbtia TG consecutiv inhibarii lipazei pancreatice si gastro-intestinale;

= rimonabant (Accomplia) – actiune la nivelul SNC: antagonist de receptor endocanabinoid tip 1.

- chirurgie bariatrica

TRATAMENTUL SINDROMULUI METABOLIC

2. Tratamentul medicamentos al dislipidemiei.

3. Tratamentul medicamentos al HTA, BCI.

4. Tratamentul medicamentos al diabetului zaharat si complicatiilor lui.

5. Tratamentul rezistentei la insulina:- Biguanide – Metformin;- Tiazolidindione (agonisti ai PPARγ –Peroxisome

Proliferator Activated Receptor γ ) – Rosiglitazona, Pioglitazona

IN STUDIU: agonisti duali ai PPAR γ/α: Muralitazar,Tesaglitazar