FARMACOLOGIE GENERALEF LUCRRI UNIV. DR MONICA DOA

CALEA TOPICTegumentar- pentru aciune local (dermatologie, reumatologie) sau sistemic- preparate transdermice, pentru medicamente ce se metabolizeaz mult la prima trecere prin ficat- ex. nitroglicerina, sau pentru absorbie lent n timp- estrogeni.La nivelul mucoselor: intranazal-tratamentul afeciunilor locale sau aciune sistemic-calcitonina i desmopresinaCalea vaginal, conjuctival, auricular sunt folosite mai ales pt tratamentul unor afeciuni locale

Absorbia medicamentelorPresupune traversarea unor membrane biologiceDifuziunea: trecerea unei substane de la concentraie mai mare la una mai mic. Un medicament poate s treac prin membrana fosfolipidic doar dac este liposolubil. Medicamentele cu molecule mici se absorb bine, indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrriiCea mai frecvent cale este difuziunea pasiv. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul adminstrrii: se realizeaz o concentraie mare i vascularizaia este bogat

Absorbia medicamentelorFactori locali de la locul administrrii medicamentuluiSuprafaa de absorbie: persoanele cu ileotomie, rezecie gastric, avnd o suprafa mai mic, absorb mai puin medicamentFluxul sanguin: flux mare, absorbie mai intens. Ex clasic: n stomatologie, pt anestezie xilina+ adrenalina.Alimentele: de obicei n sens negativ. Administrat pe stomacul gol, medicamentul are un tranzit rapid. La majoritatea medicamentelor, alimentele ntrzie absorbia. Exist i medicamente care nu sunt influenate (amoxicilina)Tranzitul intestinal

Absorbia medicamentelor Factori care in de proprietile fizico-chimice ale medicamentului Liposolubiliatea dac e liposolubil, traverseaz membrana fosfolipidicGradul de ionizare - ionizare mic, absorbia mai mare. De obicei, ionii medicamentoi se nconjoar de molecule de apDisponibilitatea formei farmaceutice. Medicamentele lichide se absorb mai uor dect cele solide. Pentru aceeai form farmaceutic absorbia difer n funcie de excipieni, dimensiunile particulelor, forma chimic

Absorbia medicamentelorInteraciuni medicamentoase la nivelul absorbieiDac mai multe medicamente se administreaz concomitent ele pot interaciona i absorbia poate fi modificat prin: Inactivarea medicamentelor (penicilin cu tetraciclin)Formarea de complexe neresorbabileModificarea motilitii gastrointestinaleModificarea vascularizaiei localeIncompatibiltatea este interaciunea in vitro a medicamentelor

Absorbia medicamentelorExemple: Epinefrin + xilin: mrete durata efectului anestezicColestiramina + diuretice tiazidice, digoxina, anticoagulante orale: inhib absorbiaMedicamentele antiacide cu aluminiu, calciu, magneziu: scad absorbia tetraciclinei i digoxineiCrbunele activat: n tratamentul intoxicaiilor acute

Distribuia = transportul medicamentelor n snge + trecerea medicamentelor din snge n esuturi i organe Transportul n snge: 2 forme de transport: forma liber i forma legat Forma legat se leag de obicei cu albumine care au greut molecular mare (peste 60000Da) i de aceea nu trece n esuturiForma liber este forma activ, pt c nefiind legat de albumine poate trece n esuturi

DistribuiaHipoalbuminemia din sdr. nefrotic sau din insuf. hepatic, poate crete toxicitatea medicamentelor prin creterea concentraiei formei libere INTERACIUNI MEDICAMENTOASEAdminstrarea concomitent de medicamente ce se leag de aceleai proteine una din substane deplasnd-o pe cealalt i crescndu-i efectul farmacodinamic: ex fenilbutazona, indometacina pot crete intensitatea de aciune a anticoagulantelor orale (trombostop), crescnd riscul de sngerri grave

DistribuiaExist un echilibru ntre Forma legat i cea liber pe msur ce forma liber trece n esuturi, forma legat de albumin este eliberatConcentraia plasmatic a medicamentului i cea tisular pt cele mai multe medicamente. Excepie: Antiinflamatoarele persist mai mult n zonele inflamate dect n snge, digoxina, mai mult n esutul cardiac, anestezicele generale se concentreaz rapid n creier dup care se redistribuie n esutul muscular i apoi n cel adipos.

Distribuia Factori care influeneaz distribuia: Factorii tisulari vascularizaia: creierul, inima, rinichiul, ficatul, splina, gl endocrine sunt organe intens vascularizate primesc aproximativ 70% din doza de medicamentstructura capilarelor ficatul: sinusoidele hepatice au fenestraii mari care permit trecerea plasmei i chiar a proteinelorrinichiul: prezena porilor mari la nivelul capilarelor favorizeaz distribuia

Distribuiacreierul: bariera hematoencefalic (cel endoteliale puin permeabile cu jonc strnse, membran bazal i celula glial) scade distribuia. Se distribuie mai uor medicamente liposolubile (anestezice volatile) i greu medicamente hidrosolubile polare (penicilina)Bariera placentar- este permeabil aproape tuturor medicamentelor2. Factorii dependei de medicament care influenez distribuiaconcentraia medicam n plasm (creterea conc crete distribuia)liposolubilitatea gradul de ionizare = medicam polare se distribuie greu

DistribuiaUnele structuri medicamentoase pot fi captate de constituienii extra/intracelulari:Colagenul capteaz sulfasalazinaesutul adipos- medicamente liposolubile, narcoticeTiroida-iodulFicatul-clorochinaesutul osos-tetraciclinele

Metabolizarea Poate avea loc n diverse structuri: snge, mucoasa tubului digestiv, dar n majoritatea cazurilor are loc n ficat Cel mai adesea pentru majoritatea medicamentelor trecerea ntr-o form inactiv farmacologic, rezultnd substane cu polaritate crescut, care se pot elimina mai uor prin excreie urinarAre loc n 2 faze: 1. Au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliz, rezultnd compui mai activi dpv chimic, faz ce are loc n reticulul endoplasmic sub aciunea enzimelor microzomiale, cel mai important fiind complexul de izoenzime numit citocromul P 450

Metabolizarea2a Faz- au loc procese de conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare), rezultnd substane inactive dpv biologic=inactivare biologic Alte consecine ale metabolizriiExist situaii cnd rezult substane mai active biologic dect medicamentul iniial= bioactivaren unele situaii avem substane complet inactive iniial care se bioactiveaz prin metabolizare: fenacetinaparacetamol prednisonprednisolonAceste medicamente se numesc promedicamente sau prodroguri

Metabolizareatrecerea din forma mai puin activ n form mai activ farmacologic (codeina trece n morfin)trecerea dintr-o form netoxic ntr-o form toxic (parationul trece n paraoxon)Interaciuni medicamentoase la nivelul metabolizriiInhibiia enzimaticCauza= competiia dintre medicamente pt situsurile de legare ale sist enzimaticeMedicamentele care se leag=inhibitori enzimaticiMedicamentele care nu se leag, nu sunt metabolizate, ceea ce duce la consecine toxice.

MetabolizareaEx: cimetidina, omeprazolul, claritromicina, ketoconazolul, se leag de Citocromul P450 i mpiedic oxidarea altor medicamente: teofilina, alprazolam (Xanax), sildenafil citrat (Viagra)amlodipina (Norvasc), simvastatinInducia enzimaticCauza=creterea activitii enzimelor hepaticeMedicamentele care stimuleaz= inductori enzimaticiSe poate accelera metabolizarea propriei molecule=autoinducieCo-administrarea medicamentelor cu un inductor are ca efect scderea sau anularea efectelor farmacodinamice

MetabolizareaEx: fenobarbital (anticonvulsivant i hinoptic), carbamazepina, fenitonina (antiepileptice), clorpromazina (antipsihotic), rifampicina, griseofulvina (antifungic)Consecine cliniceFenobarbitalul- inductor enzimatic crete activitatea glucuronil-transferazei, care este o enzim microzomial (rol de a transf BI n BD)- icter fiziologic nou nscut (datorit deficienei de glucuronil-transferaz) crete activitatea ALA-sintetazei autoinducie/metabolizare- mecanismul implicat n dezvolarea toleranei

MetabolizareaConsecine clinice ale induciei enzimatice:Carbamazepina+Anticoagulante oralescderea eficacitii anticoagulantului, risc de trombozePentru unele medicamente ficatul are capacitatea de a metaboliza complet medicamentul respectiv la prima trecere prin ficat- fenomenul de prim pasaj hepatic (prin vena port dup absorbie ajung la ficat)inactivarea medicamentelor n proporie foarte mare la trecerea prin ficat impune administrarea pe alte ci (nitroglicerina- sublingual)

Excreia Excreia renal = principala cale de excreiefiltrare glomerular (cu ct un medicament se leag mai puin de proteinele plasmatice cu att va filtra mai mult glomerular) Dac medicamentul este liposolubil, va suferi procese de reabsorbie tubular, eliminarea sa urinar fiind limitat, i invers- intens hidrosolubil- reabsorbie minim, eliminare mare.secreia tubular Insuficiena renal crete riscul de toxicitate a medicamentelor, necestnd o adaptare a dozelor i a intervalului dintre administrri.

ExcreiaInteraciuni medicamentoase diureticele cresc eliminarea altor medicamenteModificarea pH-ului urinei modific procesul de reasbsPH-ul alcalin (prin admin de bicarbonat de sodiu) mrete eliminarea medicamentelor acide (aspirina, fenobarbital)- crete proporia formei ionizatePh-ul acid poate crete reabsorbia substanelor acide (imipramina, amfetamina, chinidina)Probenecidul prin blocarea sist transportor necesar secreiei de penicilin determin scderea excreiei acesteia

ExcreiaAlte ci de eliminare: Rectal:carbonat de Ca, compui de Mg, Al, aminoglicozidebiliar: ca atare- ampicilin, eritromicin, rifampicin, digitoxina, sau conjugate- indometacin, morfin, estradiolpulmonar: alcool etilic, narcoticefanere (pr, unghii): arsenicul, mercur, plumb tegumentar: griseofulvinasaliv: fenitoina, fenobarbital, cafeina, etanol, diazepam, digoxinlapte matern:fiind mai acid dact plasma, bazele slabe tind s se concentreze mai mult ca acizii slabi, cloramfenicol

Parametrii farmacocinetici Concentraia plasmatic a medicamentului-Cp-pt comparaii ntre bolnavi ale admin.aceluiai med, sau ntre ci diferite de admin. vrful Cp; aria de sub curba variaiei n timp a Cp-ASC fiind o msur e expunerii unei persoane la med.respectivBiodisponibilitatea-reprezint procentul din cantitatea de med.disponibil pt.aciune Volumul aparent de distribuie- ofer date privind distribuirea med. n diferitele compartimente din organism: plasma, apa extracelular/intracelular

Parametrii farmacocineticiTimpul de njumtire T1/2- timpul necesar pentru a se reduce la jumtate CpClearance-ul medicamentului- plasmatic=volumul de plasm epurat complet de med.n unitatea de timp. Permite stabilirea dozelor necesare meninerii unei conc.plasmatice de med.