Coordonator cursSef lucr. Dr. Haliga Raluca

FIZIOPATOLOGIA TULBURRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

Lipidele - grup heterogen de substane - reprezentate de lipide pure i lipoproteine (forma de transport). Lipidele pure (simple) au n structura lor acizi grai sau pot forma esteri cu acetia i sunt clasificate astfel: Acizi grai liberi (AGL); Trigliceride sau lipide neutre (TG); Fosfolipide (FL); Steroli - colesterol (Col).

Principalele lipide plasmatice

Colesterolul (Col)Component esential al membranelor celulareNecesar pentru sinteza hormonilor steroizi (progesteron, cortizol, testosteron, estradiol), acizi biliariCatabolismul Col exclusiv n ficat prin formare de acizi biliariEnzima de control Col-7-hidroxilaza inhibat prin feed-back negativ de acizi biliariCol i acizii biliari excreta i prin bil i elimina i prin intestin.

Sinteza colesterolului Pe langa aportul alimentar, colesterolul este sintetizat de tesuturi - ficatSinteza endogen de Col modulat de enzima HMG-CoA reductaza previne, prin mecanism de feed-back negativ, cre terea Col plasmatic.

Principalele lipide plasmatice

Trigliceridele (TG)Sinteza TG n celula intestinal, hepatic, adipoasTG din celula adipoas forma de depozit a lipidelor n organismn cantit i mari lactescen a plasmei

Acizii grasi (AG)2 forme: satura i, nesatura i (mono acid oleic/poli linoleic, linolenic, arahidonic)AG nesatura i esen iali 2 surse:

Din TG alimentare prin hidroliz sub ac iunea LPL din endoteliul capilar (cresc postprandial)

Interdigestiv prin hidroliza TG din esutul adipos, sub ac iunea LPL hormonodependente

Rolurile AG: Surs de energie pentru mu chi i miocard Sinteza TG de depozit n celula adipoas Formeaz corpi cetonici n ficat substrat

energetic pentru mu chi i miocard Circul n plasm lega i de Alb - AGL

Fosfolipidele (FL)Cele mai importante FL - lecitina, cefalina, sfingomielinaSintetizate n ficat, creierUtile n sinteza membranelor i organitelor celulareUtile n mecanismul coagulrii (tromboplastina tisular, fosfolipid plachetar

Principalele lipide plasmatice

Lipoproteinelemolecule complexe care transporta lipidele exogene (alimentare) si endogene in plasma

Colesterolul si trigliceridele nu sunt solubile lipoproteine Lipoproteinele bogate in trigliceride: chilomicronii si VLDLLipoproteinele bogate in colesterol: LDL si HDLLipoproteinele variaza in ceea ce priveste dimensiunile, compozitia lipidica, densitatea, continutul de apoproteine

Chilimicroni chilomicroni

Restanti1000 nm

Colesterol bun HDL

Structura LP: Nucleu hidrofob format din Col esterificat i TG

nveli hidrofil proteine (apoproteine), FL, Col neesterificat

Apoproteinele: solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei

cofactori pentru enzimele de lipoliz (apoCII - pentru LPL endotelial)

liganzi pentru receptori (apoB100 pentru R LDL)

Lipoproteina Densitateg/ml

Electro-forez

Compo-ziie

Apoproteine Rol

CHILO-MICRONI

Chilomicronii

Forma de transport a TG alimentareEmulsionate de sruri biliare TG hidrolizate de lipaza pancreatic AG + monogliceride absorbite n enterocitCatabolismul Ch n prima or postprandialHidroliza Tg din Ch - prin LPL endotelial capilarCele mai mari lipoproteine

VLDL

Transport TG endogene sintetizate n ficat90% lipide 60% TG endogene + apoproteine apoB100, apoE, apoC.Sunt hidrolizate de LPL form tranzitorie de VLDL restante IDL prin pierdere n continuare de TGCirca jumtate din IDL - transformate n LDL de ctre lipaza hepatic, restul IDL - captate de ficat

LDL colesterolul

70-80% lipide - 36% Col esterificat cu acid linoleic + apoB100 Transport Col la celuleSursele LDL: mbog irea IDL cu Col Catabolizarea hepatic a VLDLParticule suficient de mici pentru a strabate endoteliul capilarelorCele mai aterogene lipoproteine

Receptorii pentru LDL migreaza la suprafata celulelor pentru a atrage LDL

Catabolizarea LDL: calea specific (70-80%

din Col) prin R reglabil pentru LDL la nivel hepatic, suprarenale, limfocite (recunosc Lis i Arg din apoB100) complexul LDL-R internalizat + degradat prin enzime lizozomale

calea nespecific (30% din Col) prin R scavenger nereglabili ai Mf fr mecanism de control prin feed-back negativ celule spumoase

HDL colesterolul50% lipide 18-20% Col + 50% apoP apoA1, A2, C, E2 procese: Preia excesul de colesterol de la esuturi i l transport la ficat

Lipoliz: HDL cedeaz cofactorul apoCII ctre LP bogate n tg (VLDL, Ch) particip la catabolismul acestora.

Rol antiaterogen

Fiziopatologia tulburrilor metabolismului lipidicHiperlipidemii cre terea Col i/sau TG Dislipidemii scderea HDL +/- hiperlipemie

Dislipidemii primareCauze geneticeManifestarile clinice - importante pentru diagnosticSe pot exprima numai in prezenta unor factori de mediu (obezitate, alcool)Clasificate de Friederickson in 1960

Dislipidemii secundareAfectiunea primara tulbura metabolismul lipidic Nivelele de lipoproteine circulante sunt crescute, dar si unele proprietati fizico-chimice ale lipoproteinelor sunt modificateAccelereaza progresul bolii primareCresc morbiditatea si mortalitatea (diabet, boli renale)

Hiperlipoproteinemii (HLP) primare Clasificarea Friederickson

Tipul de HLP

Lipoproteina caracteristic Corespondena n clasificarea actual

I Chilomicroni Hipertrigliceridemie

IIa LDL Hipercolesterolemie

IIb LDL i VLDL Hiperlipidemie mixt

III IDL Hiperlipidemie mixt

IV VLDL Hipertrigliceridemie

V VLDL i chilomicroni Hipertrigliceridemie

VI HDL Hipercolesterolemie

Hiperchilomicronemia familial (HLP tip I)

Deficien a genetic de LPL / cofactor apoCII catabolismului Ch acumularea plasmatic a ChClinic: Crize repetate de pancreatit acut degradarea Ch de lipaza pancreatic liza incomplet a TG i FL AGL, lizolecitin

Hepatosplenomegalie (acumulare de Ch)

Xantoame i xantelasme NU se asociaz cu ATS precoce!

Biologic: Testul Ch pozitiv Ultracentrifugare: Ch TG crescute Col normal

Muta ii ale genei care codific R LDL activit ii R nivelul plasmatic al LDLAcumularea Col n histiocite xantoame Ptrunderea LDL n spa iul subendotelial celule spumoase + oxidarea LDL

LDL oxidat: Citotoxic pentru endoteliul vascular

Recunoscut de R scavenger ai Mf poten ial aterogen

Clinic: ATS coronarian, cerebral

Xantoame tendinoase, xantelasme, arc cornean

Hipercolesterolemia familial (HLP tip II)

Tipul IIa: Cre terea LDL Aspect macroscopic clar Col crescut TG normale Electroforeza: banda beta larg

Tipul IIb: Cre terea LDL, VLDL sau ambele

Col i TG cre tere moderat

Fr xantoame Risc aterogen crescut Macroscopic difuz opalescent

Electroforeza: benzile prebeta i beta lrgite, distincte

Hipercolesterolemia familial (HLP tip II)

Acumulare n exces n plasm a particulelor rezultate din catabolismul par ial al VLDL (IDL) i Ch (Ch restan i) Scderea captrii de ctre ficat prin R pentru apoEApoE mediaz captarea hepatic rapid a Ch restan i i IDL afinitate pentru R LDL i R pentru Ch restan i

Clinic: Xantoame cutanate palme, plante; tuberoase mari, nodulare cot, genunchi

ATS precoce, coronarian, carotidian, aorta abdominal

Biologic: Macoscopic - lactescent, test Ch pozitiv

Col, TG crescute Electroforeza: banda beta larg (broad beta)

Disbetalipoproteinemia familial (HLP tip III)

Hipertrigliceridemia endogen (HLP tip IV)

Scderea catabolismului VLDL i agravare n condi iile care se asociaz cu accentuarea hiperTG obezitate, DZClinic: Asociere cu obezitatea, DZ, HTA, patoalimenta ie

Exacerbarea hiperTG n prezen a unor factori precipitan i: hiperglicemie, consum de alcool

Biologic: TG crescute Aspect macroscopic - difuz opalescent

Electroforeza: banda prebeta intens

Cre terea nivelului TG endogene (VLDL) i exogene (Ch) defect genetic n catabolismul LP bogate n TGClinic: Xantoame mici, pe toat suprafa a corporal

Crize de pancreatit acut Se manifest n condi iile unor factori precipitan i care cresc nivelul TG (hiperglicemie)

Biologic: Aspect macroscopic: supernatant cremos, infranatant opalescent

TG serice mult crescute

Hipertrigliceridemia mixt (endogen i exogen) (HLP tip V)

Cre terea HDL Cre terea moderat a ColCre terea longevit ii, scderea riscului aterogen Asociat cu consumul moderat de vin (ro u)Estrogenii stimuleaz sinteza HDL la femei pn la menopauz HDL - efect antioxidant i mpiedic oxidarea LDL.S-a evideniat refacerea celulelor endoteliale n cultur sub aciunea HDL.Sub efectul HDL, producia de prostaciclin de ctre celulele endoteliale - explic efectul antitrombotic (prin apoA1 din HDL).

Hiperalfalipoproteinemia (HLP tip VI)

Dislipidemii secundareEndocrine

diabet zaharat boli tiroidiene boli hipofizare

Renale sindrom nefrotic insuficienta renala cronica

Hepatice colestaza/colelitiaza boli hepatocelulare

Iatrogene blocante diuretice tiazidice hormoni steroizi

Nutritionale obezitate alcoolism

Hiperlipoproteinemii secundare din alcoolism

Sindromul pluricarenial din alcoolismul cronic - deficiena de colin i de fosfolipide, scderea sintezei hepatice a apoproteinelor. Scderea ncorporrii TG endogene n VLDL cu acumularea lor n ficat i apariia steatozei hepatice.Ingestia unei cantiti moderate de alcool stimuleaz sinteza apoAI favorizeaz creterea sintezei hepatice de HDL cu efect antiaterogen.

Hiperlipoproteinemii secundare din stres

Creterea nivelului de glucagon, cortizol i catecolamineScderea nivelului de insulin i rezisten periferic la insulin, prin creterea concentraiei hormonilor de contrareglare, antiinsulinici;

Hiperglicemie / scderea toleranei la glucoz; creterea acizilor grai liberi plasmatici ; hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. atenie deosebit pe patologia cardio-vascular. Hiperlipoproteinemia din stres este favorizat i de asocierea altor factori hiperlipemiani (sedentarism, patoalimentaie, consum de alcool, cafea, tutun, obezitate).

Hiperlipoproteinemii secundare din diabetul zaharat

Deficiena de insulin (I) sau rezistena la I creterea VLDL prin 2 mecanisme:

Scderea acut i absolut de I creterea sintezei hepatice de VLDL, secundar mobilizrii AG din esutul adipos;

Scderea cronic a I declinul catabolismului VLDL prin intermediul LPL endoteliale

Creterea nivelului Col n DZModificarea oxidativ a particulelor LDL catabolismul preferenial al LDL pe calea receptorilor scavenger creterea sintezei endogene de Col i procesul de aterosclerozApariia unei apoproteine specifice (apo a) - se leag de apoB100 Lp(a) - favorizeaz sinteza endogen de Col - rol n aterogenz i trombogenez.

HLP din obezitate

Obezitatea - crete riscul dezvoltrii HLP i a ATS.Consumul crescut de aminoacizi cuaternari (valin, leucin, izoleucin) - stimuleaz secreia de insulin hiperinsulinism; Consumul de zaharuri rafinate accentuarea hiperinsulinismului;Frecvena meselor - invers proporional cu creterea masei esutului adipos i cu apariia obezitii: un singur prnz hipercaloric stimuleaz sinteza de TG i Col la nivel adipocitar i hepatic.

Fiziopatologia aterosclerozei

Definitie (OMS):asociere variabil de modificri ale intimei arterelor de calibru mare i mijlociu - acumulare focal de lipide, glucide complexe, snge i produse sangvine, esut fibros i depozite calcarese acompaniaz de modificri ale mediei.

Factorii majori de risc ai aterosclerozei

Nemodificabili(constitutionali)

varstasexulpredispozitia familiala

Modificabili(dobanditi)dislipidemiahipertensiuneafumatuldiabetul zaharatobezitateasedentarismul

Implicarea fumatului n aterogenez Aciune vasoconstrictoareStimuleaz agregarea plachetarStimuleaz oxidarea LDL-colesteroluluiScderea HDL-colesterolului

Implicarea HTA n aterogenez Determin activarea endoteliuluiStimuleaz transportul i acumularea lipoproteinelor n endoteliuStimuleaz formarea radicalilor liberi de oxigen i a LDL oxidateStimuleaz acumularea de colagen i ngroarea scleroas

Peretele arterial normal

1) intima - monostrat de celule endoteliale, in contact cu sangele circulant

2) media - celule musculare netede si matrice extracelulara

3) adventicea - contine vase, nervi si tesut fibroelastic dens

Funciile endoteliului normal (intact)Echilibrul ntre hemostaz i trombozRolul antitrombotic

inhibarea agregarii plachetare: PGI2. proteine antitrombotice: antitrobina III, macroglobulina, trombomodulina. activitate fibrinolitic: activatorul tisular al plasminogenului Rolul protrombotic

lezarea endoteliului conduce la recrutarea de plachete si coagulareReglarea tonusului vascular

vasodilatatori: oxid nitric (NO) si prostaciclin (PGI2) vasoconstrictori: endotelin-1

Reglarea permeabilitii vasculare trecerea macromoleculelor extravazarea celulelor circulante

Citotoxice CE + CMN Chemotactice monocite circulante

Inhib motilitatea macrofagelor tisulare i favorizeaz sechestrarea lor n spaiul subendotelial

Recunoscute de R scavenger acumulare fr control tip feed-back negativ n Mf i CMN

Inhib NO i PC perturb tonusul vascular bazal

LDL oxidate n ateroscleroz

LDL aterogene:- LDL mici si dense- LDL oxidate

LDL oxidate sunt preluate de receptorii scavenger ai macrofagelor. Acest proces este aterogen:

nu inhiba sinteza intracelulara de Col, nu limiteaza expresia de receptori pentru LDL;

acumularea excesiva de Col in macrofage cu formarea celulelor spumoase

In perioada postprandiala, mbogirea in TG a VLDL VLDL mari si usoare. VLDL usoare se vor imbogati in Col formarea LDL mici si denseLDL mici si dense au afinitate mai scazuta pentru receptorii LDL si pot fi oxidate mai usor

HDL in ateroscleroza1. Inhib formarea peroxizilor

lipidici 2. Stimuleaz mobilizarea

colesterolului intracelular3. Previne citotoxicitatea LDL

oxidate asupra celulelor endoteliale i celulelor musculare netede

Etapele evoluiei ATS1. Disfuncia endotelial2. Recrutarea monocitelor

circulante3. Progresia leziunii

aterosclerotice4. Complicarea plcii

aterosclerotice

Evoluia procesului de ateroscleroz (dup Medical Encyclopedia, ADAM. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus )

Cauzele disfunciei endoteliale

LDL oxidate- Modific permeabilitatea endotelial

- Stimuleaz eliberarea endotelial a unor factori chemotactici pentru monocite (MCP-1)

- Stimuleaz exprimarea endotelial a moleculelor de adeziune pentru monocite

- Inhib mobilizarea macrofagelor ajunse n spaiul subendotelial

- Stimuleaz formarea celulelor spumoase

- Citotoxicitate

LDL oxidateFactorii hemodinamiciCitokinele InfeciileHomocisteina

Implicarea HTA n aterogenez- Determin leziuni endoteliale - Stimuleaz acumularea lipoproteinelor n endoteliu

- Stimuleaz formarea LDL oxidate- Stimuleaz activitatea de sinteza a celulelor musculare netede

- Stimuleaz acumularea de colagen i ngroarea scleroasa a intimei

1. Leziunea endotelial disfuncia endoteliului

alterarea rolului de barier nalt selectiv - traversat mai uor de macromolecule acumularea LDL n intim

recrutarea i favorizarea aderrii monocitelor circulante acumularea de macrofage n intim

tulburarea proprietilor vasoactive vasospasmul

alterarea proprietilor antitrombotice ( sinteza PGI2, NO, tPA) i favorizarea proprietilor procoagulante (sinteza endotelinei-1)

2. Recrutarea monocitelor circulanteContactul dintre monocite i celulele endoteliale - VCAM-1, MCP-1

Migrarea transendotelial a monocitelor - LDL oxidate efect chemotactic pentru monocite

Activarea i diferenierea monocitelor n macrofageFormarea celulelor spumoase i a striurilor lipidice

3. Progresia leziunii aterosclerotice1. Necroza celulelor

spumoase citotoxicitatea LDL oxidate i hipoxia secundar infiltrrii spaiului subendotelial cu macrofage

2. Migrarea i proliferarea celulelor musculare netede CMN migreaz din tunica medie intim

CMN: starea contractil, fiziologic starea sintetic - noncontractile, capabile de proliferare i de eliberarea unor enzime care degradeaz matricea extracelular.

4. Complicarea plcii aterosclerotice

Ruptura placii aterosclerotice conduce la tromboza si obstruarea lumenului arterial

ruptura eroziune hemoragie

Instabilitatea placii

Factorii implicai n ruptura plcilor de aterom:

intrinseci: depozit lipidic mai mare de 40% din volumul total al plcii, prezena produilor citotoxici (LDL oxidate), prezena infiltratului inflamator (macrofage, limfocite T)

extrinseci: mecanici

Progresia leziunii ateroscleroticeVCAM vascular cell adhesion molleculeMCP - 1 monocyte chemotactic protein

M-CSF monocyte colony stimulating factorMMPs matrix metaloproteinaseSRO specii reactive de oxigen

Slide 1Slide 2Principalele lipide plasmaticePrincipalele lipide plasmaticePrincipalele lipide plasmaticeSlide 6Slide 7Slide 8ChilomicroniiVLDLLDL colesterolulHDL colesterolulSlide 13Hiperlipoproteinemii (HLP) primare Clasificarea FriedericksonHiperchilomicronemia familial (HLP tip I)Slide 16Slide 17Slide 18Hipertrigliceridemia endogen (HLP tip IV)Hipertrigliceridemia mixt (endogen i exogen) (HLP tip V)Hiperalfalipoproteinemia (HLP tip VI)Dislipidemii secundareHiperlipoproteinemii secundare din alcoolismHiperlipoproteinemii secundare din stresHiperlipoproteinemii secundare din diabetul zaharatHLP din obezitateSlide 27Slide 28Slide 29Peretele arterial normalFunciile endoteliului normal (intact)Slide 32LDL aterogene: - LDL mici si dense - LDL oxidateSlide 34Etapele evoluiei ATSSlide 361. Leziunea endotelial disfuncia endoteliului2. Recrutarea monocitelor circulante3. Progresia leziunii aterosclerotice4. Complicarea plcii ateroscleroticeInstabilitatea placiiSlide 42