45
METABOLISMUL GLUCOZEI ŞI DIABETUL ZAHARAT

Curs 6 Metabolismul Glucidic.diabet Zaharat. Hipoglicemii

Embed Size (px)

DESCRIPTION

biochimie

Citation preview

METABOLISMUL GLUCOZEIŞI DIABETUL ZAHARAT

• Glucidele din alimente sunt scindate în tractul gastrointestinal la monozaharidele simple, după care sunt absorbite.

• Glucoza este principala sursă de energie din organism (Fig. ).

• Nivelul normal al glucozei este, întotdeauna, rezultatul unui echilibru între aport şi utilizare, între sinteză şi catabolism.

Fig. Metabolismul glucozei

Insulina

• principalul hormon hipoglicemiant secretat de celulele beta ale insulelor Langerhans din pancreasul endocrin.

• Acţionează la nivelul membranei celulare.• Principalele ţesuturile ţintă sunt hepatic, muscular şi adipos.

• Insulina favorizează pătrunderea glucozei prin membranele celulare şi utilizarea ei (glicoliză, şuntul hexozomonofosfatic, glicogeneză, sinteză de acizi graşi).

• Concentraţia glucozei sanguine este rezultatul unui echilibru dintre o serie de glande endocrine.

• Alţi hormoni precum, glucagonul, adrenalina, glucocorticoizi şi hormonul de creştere au efecte hiperglicemiante.

Glucagonul

• Glucagonul uman este un polipeptid liniar format din 29 de aminoacizi şi cu o greutate moleculară de 3485.

• Este produs de celulele A din insulele Langerhans ale pancreasului endocrin.

• Preproglucagonul uman este un polipeptid format din 179 de aminoacizi şi se găseşte în celulele A, celulele L din porţiunea descendentă a tractului gastrointestinal şi în creier.

• Este produsul unui singur mARN, dar se prezintă diferit în variate ţesuturi.

• În celulele A, iniţial sunt sintetizate glucagonul şi fragmentul major proglucagon (MPGF).

• În celulele L se produc glicentina, un polipeptid ce este format din glucagon extins prin adiţia a câte unui rest de aminoacid la ambele capete, plus polipeptidele glucagon-like 1şi 2 (GPL-1 şi GPL-2).

• Se formează de asemenea oxintomodulină şi rămâne un rest de polipeptidă glicentina de legătură (GRPP) în ambele celule A şi L.

• Glicentina are ceva activitate asemănătoare cu cea a glucagonului. GPL-1 şi GPL-2 nu au o activitate biologică definită.

• Produsul GPL-1 este un potenţial stimulator al secreţiei

de insulină ce creşte de asemenea utilizarea glucozei.

• GPL-1 şi GPL-2 sunt sintetizate şi în creier, funcţia lor la nivelul SNC este definita.

• Oxintomodulina inhibă secreţia de acid gastric, cu toate că rolul ei fiziologic nu este stabilit şi glicentina de legare (GRPP) nu are nici un efect fiziologic demonstrat.

• Are o acţiune hiperglicemiantă exercitată prin activarea adenil-ciclazei din ficat, cu formarea de 3,5 AMP ciclic şi intensificarea glicogenolizei hepatice.

• În prezenţa glicocorticoizilor, glucagonul grăbeşte procesul de gluconeogeneză şi de ureogeneză.

• Ureogeneza crescută este cauzată de amplificarea

transformării aminoacizilor în glucoză.

• Prin funcţia sa glicogenolitică şi gluconeogenetică, glucagonul menţine constantă glicemia în perioadele de înfometare.

• Hormonul manifestă o acţiune catabolizantă, de mobilizare a glucozei, aminoacizilor şi acizilor graşi din depozite.

• Glucagonul stimulează secreţia de STH, somatostatină şi catecolamine.

Diabetul zaharat

• Diabetul zaharat este una din cele mai frecvente tulburări endocrine întâlnită în practica clinică.

• Afecteaza 2% din populatia tarilor dezvoltate.

Este o anomalie a metabolismului hidraţilor de carbon care mai curând sau mai târziu ajunge să evolueze cu hiperglicemie de durată, în a cărei patogeneză intră un deficit absolut sau relativ de insulină.

Clasificarea diabetului zaharat esenţial se face în :

• insulinodependent • non-insulinodependent.

• Aceste entităţile clinice diferă din punct de vedere epidemiologic, a simptomatologiei clinice şi a fiziopatologiei.

Diabetul zaharat secundar poate să apară în

cadrul unor afecţiuni endocrine cum ar fi -sindromul Cushing -acromegalie - feocromocitom - boli pancreatice terapie cu glucocorticoizi rareori, anomalii ale de receptorului de insulină.

Diabetul zaharat insulinodependent

• Reprezintă aproximativ 15% din diabetul zaharat.

• Poate să apară la orice vârstă, dar este cel mai frecvent este la copii între 9 şi 14 ani.

• Deficitul absolut de insulină este consecinţa distrugerii autoimune a celulele beta insulinosecretoare.

• Poate fi incriminată şi prezenţa unei infecţii virale.

• Prezenţa anticorpilor în ser semnalează apariţia diabetului zaharat.

Diabetul zaharat non-insulinodependent

• Reprezintă 85% din totalul diabetului şi poate să apară la orice vârstă.

• El este cel mai frecvent între 40 şi 80 ani.

• În aceste condiţii există o rezistenţă a ţesuturilor periferice la acţiunea insulinei, astfel că nivelul insulinei poate fi normal sau crescut.

• Obezitatea este frecvent asociată.

Complicaţiile diabetului zaharat

• Diabetul zaharat se asociază cu multiple complicaţii tardive.

• Microangiopatia. Leziunea caracteristică constă în îngroşarea membranei

bazale, secundară tulburărilor metabolismului mucopolizaharidelor.

Gradul îngroşării pare dependent de durata diabetului şi importanţa dezechilibrului metabolic.

• Retinopatia diabetică poate să ducă la orbire din cauza hemoragiei din vitros a vaselor retiniene de neoformaţie şi a maculopatiei ca rezultat al exsudatului vascular sau edemului care afectează macula.

Retinopatia diabetică

• Nefropatia diabetică evoluează în cele din urmă, la insuficienţă renală.

• În faza iniţială microalbuminuria apare prin alterări ale hemodinamicii glomerulare, care duc la o creştere a filtratului glomerular şi implicit a cantităţii de albumină filtrată prin glomerul.

• În stadiile finale, creşte proteinuria şi funcţia renală este compromisă, având drept rezultat uremia.

• Neuropatia diabetică devine evidentă pe măsura ce se instalează diareea, hipotensiunea arterială posturală, impotenţă, vezica hiperreactivă neurogenic şi ulcerele neuropatice.

Cauza neuropatiei o constituie microangiopatia vaselor care irigă nervii şi tulburările metabolismului glucidic de la nivelul celulei nervoase.

Neuropatie periferica se manifesta prin senzatia de arsura la nivelul membrelor inferioare,abolirea reflexelor osteotendinoase.

• Macroangiopatia diabetică (sau arteroscleroza accelerată) include alterarea pereţilor vasculari mari. Este strâns legată clinic şi patogenetic de ateroscleroza vaselor mari, întâlnită şi la nediabetici.

• Cea mai frecventă formă de hiperlipidemie la diabetici

este hipertrigliceridemia cu creşterea plasmatică a VLDL-colesterol şi scăderea HDL-colesterol.

• Vaginita cu Candida albicans• Miopia se datoreaza cresterii hidratarii

cristalinului prin depunerile compusilor

polihidroxilici• Furunculoza si in general stafilocociile

cutanate sunt frecvente

Diagnosticul diabetului zaharat

• Tabloul clinic al diabetului zaharat este caracteristic numai în formele avansate de boală (diabetul zaharat clinic sau manifest), când pot apărea

poliuria polidipsia polifagia scăderea în greutate• În stadiile precoce ale bolii asemenea simptome lipsesc.• Întrucât manifestările clinice ale diabetului zaharat sunt

deseori necaracteristice, diagnosticul se face demonstrând prin metode de laborator existenţa unei toleranţe scăzute la glucide.

Criterii de diagnostic

Hemoglobina A1c peste 6,5% Glicemia plasmatica a jeun peste 125mg/dL Glicemia peste 200mg/dL la doua ore dupa testul de

incarcare orala cu 75g glucoza Glicemia peste 200mg/dL,indiferent de momentul zilei la

persoane cu semne/simpome care sugereaza hiperglicemie.

Monitorizarea biochimica a hiperglicemiei

Urmarirea unor parametrii

Glicozuria• Depistarea glucozei în urină a constituit cea mai veche şi cea mai simplă

metodă de diagnostic a diabetului.

• În mod normal urina nu conţine glucoză.

• Când nivelul glucozei sanguine depăşeşte 170-180 mg/100ml apare glicozuria.

• Filtratul glomerular conţine mai multă glucoză decât poate fi reabsorbită, iar excesul se elimină prin urină.

• O glicozurie persistentă în prezenţa unei glicemii normale pledează pentru un diabet renal.

• Cauza este un deficit în procesul de reabsorbţie tubulară a glucozei.

• La pacienţii cu vârstă avansată pragul renal al glucozei creşte astfel că nu vor mai prezenta glicozurie.

Corpii cetonici din plasmă şi urină• Corpii cetonici (acetonă, acidul acetilacetic şi -hidroxibutiric) pot să

se acumuleze în plasmă datorită hipercetozei hepatice şi apar în urină (cetonurie).

• Există hârtii indicatoare cu ajutorul cărora se pot detecta acetona şi acidul acetil acetic din urină.

Glicemia• Dozarea glucozei este o metodă de rutină în laborator.

• Determinările se fac pe eşantioane de sânge, care au fost recoltate în condiţii bazale, fie în tuburi conţinând fluorură de sodiu, un inhibitor de glicoliză, fie din sângele capilar.

• Pentru a obţine rezultatele imediat se pot utiliza testele rapide larg răspândite la pacienţii diabetici.

• Testele moderne de laborator sunt reacţii enzimatice specifice şi furnizează corect şi într-un timp scurt rezultate calitative.

• Principalele variante se bazează pe folosirea de benzi de hârtie impregnată cu reactivi sub formă de stixuri, tablete sau comprimate cu substanţe reactive.

• Citirea se face comparându-se aria de testare cu scala de evaluare ce însoţeşte testul.

• Este important de a urma exact modul de utilizare pentru a evita

eventualele erori.

• Depozitarea necorespunzătoare de reactiv poate să influenţeze rezultatele.

• Valoarea normală a glicemiei se situează între 80-120 mg/100 ml.

Testul de toleranţă la glucoză pe cale orală(TTGO)

• TTGO se va efectua la orice pacient la care se suspectează existenţa diabetului zaharat.

• La efectuarea acestui test trebuie să se respecte câteva condiţii absolut necesare:

• Cu 3-4 zile înainte de test pacientul va fi supus unui regim dietetic mixt, fără restricţii în hidrocarbonate.

• În cursul curei de slăbire se produce o mobilizare de AGL şi o activare tranzitorie a gluconeogenezei care reduc toleranţa la glucoză.

• Doza de glucoză recomandată este diferită, însă cea de 50 g este preferată pentru a evita manifestările nedorite provocate de doze mari (greaţă, oscilaţii în viteza de golire a stomacului).

• In timpul testului pacientul să fie cât mai relaxat şi să evite fumatul.

• Recoltarea se face înainte de administrarea glucozei şi apoi din 30 în 30 minute timp de 2 ore.

• În mod normal nivelul glicemiei înainte de administrarea orală a glucozei nu trebuie să depăşească 100-120 mg/100ml, iar în cursul efectuării TTGO nu mai mult de 160 mg/100 ml. La 2 ore glicemia va fi de regulă sub 110 mg/ml.

• La un diabetic glicemia depăşeşte cu mult valorile fiziologice iar restabilirea glicemiei de repaus, necesită peste 120 minute (Fig.).

Fig. Aspectul curbelor de glicemierealizate prin testul de toleranţă la glucoză

Glucoza nmol/l

Controlul pe termen lung al diabetului zaharatHbA1

• O concentraţie crescută de glucoză în lichidul extracelular conduce la ataşarea neenzimatică a acesteia la capatul amino-terminal,valina terminala, din lantul β al moleculei de hemoglobina.

Se obţine o bază Schiff reversibilă, care poate suferi un reanjament chimic.

Produsul ketaminic rezultat este mult mai stabil.

• Cantitatea de proteină glicozilată formată depinde de nivelul de glucoză din mediu şi de durata de viaţă a proteinei respective.

• Molecula de glucoză rămâne ataşată de molecula de proteină până la dezintegrarea acesteia.

• Hemoglobina este preferata altor proteine pentru ca are timpul de injumatatire mai lung.

• Normalizarea hemoglobinelor glicozilate necesită 4-6 săptămâni de glicemie normală întrucât hematiile conţin concentraţii mari de glicohemoglobine care trebuie distruse şi înlocuite cu altele având o concentraţie normală de glicohemoglobină.

• Prin dozarea analitică a HbA1 este posibilă evaluarea metabolismului glucidic, precum şi eficacitatea tratamentului la un bolnav diabetic pe durata ultimelor 6-8 săptămâni.

• Multe alte proteine sunt glicozilate prin expunere la o concentraţie crescută de glucoză în sânge.

• Un indicator al acestei glicozilări poate fi obţinut măsurând fructosaminele, produsul de aminocetonă obţinut în urma glicozilării neenzimatice.

• Albumina este componenta majoră din plasmă, de aceea albumina glicozilată este contribuabilul major de fructosamine în ser.

• Această proteină are un timp de jumătăţire mai mic decât hemoglobina.

• Dozarea fructosaminelor se efectuează complementar la HbA1c, evaluând metabolismul glucidic doar pe durata ultimilor 3 săptămâni.

• Microalbuminuria

definită ca fiind excreţia intermediară de albumină între normalitate (2,5-25 mg/zi) şi macroalbuminurie (> 250 mg/zi).

nu este detectată cu testele rapide simple pentru albuminurie şi necesită confirmarea unei testări cantitative pe 24 de ore.

detectarea microalbuminuriei la un pacient diabetic este important deoarece constituie un semnal timpuriu, de afectare renală în fază reversibilă.

Complicatiile DZCetoacidozele diabetice

• Decompensarea cetoacidozică survine consecutiv unei cauze declanşatoare

traumatism o infecţie infarctul miocardic omisiunea insulinei

• Toate tulburări metabolice din cetoacidoze sunt consecinţele indirecte sau directe ale nivelului insulinei.

• Scăderea utilizării glucozei în ţesături duce la hiperglicemie, însoţită de glicozurie.

• Are loc sporirea acizilor graşi liberi în sânge, prin intensificarea lipolizei periferice.

• Dintre acizii graşi liberi unii sunt transformaţi în cetone, dând cetonemie, acidoză metabolică şi cetonurie.

• Glicozuria determină o diureză osmotică, ce conduce la pierdere de:

apă electroliţi- sodiul - potasiu - calciu - magneziu - fosfat - clor• Deshidratarea, dacă este severă, produce uremia pre-

renale şi şoc hipovolemic (Fig.) • Acidoza metabolică severă este parţial compensată

hiperventilaţie (respiraţia Kussmaul).

Investigatii

Glicemie Uree ionograma(K) corpi cetonici parametrii echilibrului acidobazic fosfatul anorganic

Tratamentul

lichide şi electroliţi pentru refacerea spaţiului extracelular şi a circulaţiei.

insulină- administrată -pe calea intravenoasă este cel mai frecvent folosită.

-calea intramusculară se utilizează când nu este disponibilă calea venoasă sau când venele sunt dificil de abordat.

potasiu În aparenţă nivelul potasiului din ser este normal, dar toţi pacienţi cu

acidocetoză pot să aibă scăzut potasiul total (complicaţie mai severă).

În majoritatea cazurilor, hidratarea şi terapia cu insulină corectează acidoza metabolică fără a necesită o terapie suplimentară.

Investigaţiile de laborator

urină (dacă este disponibilă) ar trebui să se determine glicozuria Cetonuria sânge glicemia, sodiul, potasiul, clorul, bicarbonatul,

ureea şi creatinina. sânge arterial ar trebui să se determine pH-ul sanguin.• Prezenţa corpilor cetonici în sânge dă valori crescute

fals creatininei. Numai după reducerea cetonemiei se pot obţine valori reale de creatinină.

• Activitatea amilazei serice este de asemenea crescută în cetoacidoza diabetică.

• Pancreatita poate fi luată în considerare ca factor precipitant numai dacă există o durere persistentă abdominală.

• Glicemia trebuie monitorizată.

Coma diabetică hiperosmolară

Constituie una din cele mai grave complicaţii acute ale diabetului zaharat. Se întâlneşte cu predilecţie la vârstnici, la diabetici noninsulinodependenţi. Tabloul clinic -se instalează treptat în zile, săptămâni. -se însoţesc de deshidratare severă şi obnubilare,somnolenţă până la comă profundă.• Nivelul insulinei este suficient pentru a împiedica cetoza dar nu împiedică

hiperglicemia şi diureza osmotică.

Factorii precipitanţi -includ o boală severă, deshidratarea, glucocorticoizii, tratamentul cu diuretice, nutriţia parenterală, dializa şi intervenţiile chirurgicale.

Investigatii• glicemia(până la 1000 mg%/ml sânge)• pH-ul normal sau aproape de normal• Bicarbonatul seric este peste 15mEq/L• Osmolaritatea crescuta

Tratamentul constă în hidratare care trebuie să fie lentă iniţial pentru a evita o afectare neurologică. Doza de insulină este de obicei mai mică decât în acidocetoză.

Hipoglicemia

• Hipoglicemia este un diagnostic mai mult de laborator care este definită ca fiind o scădere a nivelului glucozei sanguine sub 40 mg/ml.

• Cauzele tulburări endocrine afecţiuni hepatice anomalii genetice ale metabolismului glucidic intervenţii chirurgicale gastrointestinale

• Este determinată de un dezechilibru dintre aportul de glucoză, producţia de glucoză endogenă şi utilizarea ei.

• Un nivel scăzut de glucoză în sânge duce la stimularea secreţiei de catecolamine şi corectarea hipoglicemiei prin suprimarea secreţiei de insulină şi stimularea secreţiei de glucagon, cortizol şi hormon de creştere.

• Simptomele hipoglicemiei sunt: transpiraţii tremurături tahicardie greaţă slăbiciune perturbări ale activităţii nervoase

• Manifestările clinice ale hipoglicemiei sunt în funcţie de nivelul glucozei şi de modul ei de instalare: rapid sau lent.

• Dacă scăderea glicemiei s-a produs rapid, se poate constata o perioadă de transpiraţii, tahicardie, tegumente reci şi agitaţie.

• Când scăderea glicemiei se face progresiv, manifestările sunt atenuate.

Investigaţii de laborator

• Testele biochimice de laborator pot să confirme hipoglicemia şi de asemenea mai pot să furnizeze informaţii utile în ceea ce priveşte cauzele.

• Determinarea glucozei

• Dozări de insulină

• Cu ajutorul acestei determinări se poate pune diagnosticul pozitiv sau se exclude insulinomul.

• Nu este utilă în diagnosticul diabetului zaharat.• Raportul insulină/glucoză. Pentru un diagnostic mai bun,

dozarea insulinei, şi în paralel pe acelaşi eşantion şi raportul insulină/glucoză.

• Peptida-C plasmatică

• Determinarea secreţiei de insulină la un diabetic tratat cu insulină nu poate fi evaluată corect deoarece se măsoară şi insulina administrată terapeutic.

• Insulina şi cu peptida-C sunt secretate de celulele insulelor lui Langerhaus în cantităţi equimolare.

• Astfel determinarea nivelului peptidei-C şi al insulinei permite diferenţierea între o hipoglicemie datorită

-insulinom (secreţie crescută de peptidă-C)-insulinei exogene (concentraţie scăzută de peptidă-C)

(Fig.).

Tratament• Tratamentul hipoglicemiei este imediat indiferent de

cauză.

• Combaterea scăderii glicemiei se face prin administrarea de glucide: per os dacă bolnavul este conştient, i.v.

• Dacă bolnavul este comatos. i.v. se administrează soluţie glucozată concentrată (20%, 33%), în cantitate şi într-un ritm corespunzător gravitaţiei comei.

• Se pot administra concomitent fiole de glucagon s.c. sau i.m.

Cauzele hipoglicemiei• Peste 99% din episoadele de hipoglicemie se întâlnesc

la pacienţii diabetici insulino-dependenţi.

• Dacă se suspectează o hipoglicemie la un pacient diabetic, se tratează prompt.

• Cauzele unei hipoglicemii la un bolnav diabetic sunt:

Aport insuficient de hidraţi de carbon. Supradozaj de insulină sau antidiabetice orale de tipul

sulfonilureea. Exerciţiul susţinut. Consum exagerat de alcool.

• Alte cauze de hipoglicemie pot fi împărţite în două grupuri:

Hipoglicemie a jéun• Insulinom. Adenomul cu celule ale pancreasului secretă insulină în exces, iar

mecanismele de reglare funcţionează anarhic. Este o tumoră cu caracter benign. Diagnosticul se pune pe baza manifestării hipoglicemiei în prezenţa

unui nivel de insulină serică crescută. Tratamentul insulinomului este extirparea chirurgicală.

• Cancer. Hipoglicemia este asociată în stadiile avansate de neoplasm.• Afecţiuni hepatice. Deşi ficatul are un rol central ca rezervor de glicogen, hipoglicemia a

jéun se constată în leziuni hepatice grave.

• Boala Addison. Deficienţa de glucocorticoid este o cauză rară de hipoglicemie.

• Starea septică.

Hipoglicemia reactivă

Medicamentoasă. Indusă de insulină sau de medicamente.

Unele alimente. Unii pacienţi au manifestări de hipoglicemie după ce mănâncă.

Hipoglicemia reactivă este frecventă la subiecţii cu rezecţie gastrică.

Alcool. Persoanele care ingerează cantităţi mari de alcool în scurt timp sau alcoolicii malnutriţi fac hipoglicemie.

Hipoglicemiile la copii• Diagnosticul şi tratamentul hipoglicemiei la nou născut este

important datorită riscului crescut al leziunilor cerebrale.

• Cauzele cele mai frecvente sunt:

Noi-născuţi din mame diabetice. Pancreasul fătului expus la hiperglicemia sângelui matern secretă o cantitate crescută de insulină. După naştere nou născuţii fac hipoglicemie datorită hipertrofierii pancreasului fetal.

Dezvoltarea intrauterină întârziată. Copiii hipotrofici şi la prematuri formarea depozitelor de glicogen hepatic se produce în ultimele săptămâni de sarcină.

Glicogenoze. Sunt afecţiuni cu caracter genetic şi se caracterizează prin perturbări ale proceselor enzimatice de degradarea glicogenului.

Galactozemia şi intoleranţa ereditară la fructoză mai sunt afecţiuni generatoare de hipoglicemie.