Curs 14 MG Profilaxie Si Tratament

5/21/2018 Curs 14 MG Profilaxie Si Tratament

1/44

1

PROFILAXIA i TRATAMENTUL

BOLILE GENETICE


2/44

2

PROFILAXIA BOLILOR GENETICE

= ansamblu de msuri pentru:

1. cunoaterea i EVITAREA CAUZELOR bolilor genetice

2. DEPISTAREAfamiliilor i persoanelor cu RISC GENETIC CRESCUT

3. DIAGNOSTICUL PRECOCE al persoanelor afectate.

U.M.F IAI


3/44

3

A). PRINCIPALELE DIRECIIDE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICE

1. PROFILAXIA PRIMAR= evitarea APARIIEIbolilor genetice.

(a). Prevenirea PRODUCERIIi/sau TRANSMITERIIMUTAIILOR.

(b) Prevenirea APARIIEI BOLII la persoanele sntoasedar cu

PREDISPOZIIE GENETIC la boal.

2. PROFILAXIA SECUNDAR = DEPISTAREA PRECOCE a bolii

(c) Prevenirea NATERIIunui copil cu genotip anormalla

cuplurile cu risc genetic crescut.(d) Prevenirea MANIFESTRILORbolilor genetice sau ale

COMPLICAIILORlor la un copil nscut cu o boal genetic.

U.M.F IAI

4 DIRECII DE PROFILAXIE, fiecare cu

mai multe ACIUNI


4/44

4

1. PROFILAXIA PRIMAR:a). PrevenireaPRODUCERIIi/sau TRANSMITERII

MUTAIILOR.

Prevenirea PRODUCERII MUTAIILOR:

1. Cunoaterea i evitarea agenilor mutageni*.Majoritatea mutaiilor sunt spontane,

prin erori de replicare / distribuie frecvena lor crete cu vrsta

2. Reducerea vrstei reproductive: femei sub 35 - 38 ani risc copii cu s. Down;

brbai sub 45 ani risc copii mutaii genice (ex.

neurofibromatoza 1; acondroplazia).

U.M.F IAI


5/44

5

Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII MUTAIILOR.

Prevenirea TRANSMITERII* MUTAIILOR la descendeni, prin:

1. sfat genetic determinarea risculuigenetic;

2. diagnostic pre-simptomatic(naintea reproducerii) la purttorii

sntoide mutaii dominantecare se manifest clinic tardiv (ex.

ADPKD= boala polichistic renal a adultului cu transmitere AD);

3. depistarea heterozigoilorsntoi(purttori de mutaii

recesive) Na + Na = 25% copii bolnavi;4. evitareacstoriilor consanguine cresc frecvena ntlnirii

heterozigoilor.

U.M.F IAI


6/44

6

1.b). Prevenirea APARIIEI BOLILORla persoane sntoasedar cu PREDISPOZIIE

GENETICla boli multifactoriale (PG + M = B).

1. cunoatereafactorilor genetici(genelor)care determin PG

cercetri*;

2. identificareapersoanelor sntoase cu PG; ex.:

determinarea mutaiilor n genele BRCA1i BRCA2 PG

la cancerul de sn; proba hiperglicemiei provocate n DZ.

3. evitareafactorilor de mediucare transform PG BOAL.

U.M.F IAI


7/44

7

2. PROFILAXIA SECUNDAR:

DEPISTAREA PRECOCE* A BOLII

c). Prevenirea NATERIIunuicopil cu genotip anormal

la cuplurile cu risc genetic crescut, prin adoptareaunei opiuni reproductive:

1. contracepia voluntar(temporar/definitiv)adopie

2. fecundare in vitro (FIV) donatori de gamei,3. diagnostic preimplantator,

4. screening i diagnostic prenatal.

U.M.F IAI


8/44

8

PROFILAXIA SECUNDAR: DEPISTAREA PRECOCE A BOLII

d). Prevenirea MANIFESTRILOR sau ale COMPLICAIILOR

bolii la un copil nscutcu o boal genetic, prin:

1. screening neonatal depistarea precocea nou-nscuilorcu genotip anormal dar fr semne clinice de boalnperioada neonatal (ex., fenilcetonurie);

2. diagnostic postnatal precoce;3. diagnostic pre-simptomatic.

U.M.F IAI


9/44

9

B). SFATUL GENETIC

SG = proces de comunicareprin

care pacienii i/ sau rudele lor cu

risc pentru o boal geneticsunt

informai i sftuii asupra:

- bolii i consecinelor sale,

- cilorprin care boala poate fi

amelioratsauprevenit,- probabilitii (RISCULUI)apariiei

sau transmiteriiei n familie.

Pacientul / familia vor fi ajutai

s neleag:

boala: diagnosticul, evoluia,posibilitile de ngrijire;

natura genetic, modul detransmitere, gravitatea bolii iriscul de recuren;

opiunile i alternativele

reproductivedeterminate de risc; s ia o decizie informat;

s beneficieze de cea mai buncoreciea bolii / riscului genetic

U.M.F IAI


10/44

10

SFATUL GENETIC (v. LP):

1. OBIECTIVE I CIRCUMSTANE DE ACORDARE.

2. PRINCIPII I METODE (ETAPE) DE REALIZARE.

3. CATEGORII DE RISC GENETIC (cu explicaii i exemple).

4. RISCUL GENETIC N BOLILE CROMOZOMIALE.5. RISCUL GENETIC N BOLILE MONOGENICE

6. RISCUL GENETIC N BOLILE MULTIFACTORIALE.

7. PROBLEME ETICE: Informaii clare, complete, corecte i neprtinitoare

Hotrrea final va aparine NUMAI individului / cuplului = SG nondirectiv

U.M.F IAI

(Genetic medical: pag 316-326 si 560-562)


11/44

11

C).SCREENINGUL BOLILOR GENETICE

1. DEFINIIE, PRINCIPII, CLASIFICARE.

Screeningul genetic: identificarea PREZUMTIVntr-o populaiea unei bolisau a

unui genotip anormal ne manifest clinic,

prin aplicarea unor proceduri simple, rapide, ieftinei cu

acuratee ridicat, n scopul SORTRIIpersoaneloraparent sntoase care

probabilAU boala de cele careprobabil NU au boala.

U.M.F IAI


12/44

12

SCREENINGUL BOLILOR GENETICE PRINCIPII:

Testele de screening :

NU PUN DIAGNOSTICUL de boal ci IDENTIFIC un grup populaional, la care vor trebui fcute

ALTE TESTE DIAGNOSTICE.

OBIECTIVE - printr-o intervenie precoce adecvat:

procesele patologice s fie prevenite(dgn+trtm);

sau persoanele implicate s ia o decizie reproductiv informat.

U.M.F IAI


13/44

13

2. TIPURI DE SCREENING GENETICn funcie de populaia int:

screening populaional i screening familial

(1). Screeningul populaional:

prenatal :DTN, sdr. Down .a; neonatal :fenilcetonurie; hipotiroidie congenital, .a.

postnatal : purttori sntoide mutaii:

- heterozigoi(Na sau X NX a)pentru o boal recesiv frecvent

(talasemie, fibroz chistic; distrofie muscular Duchenne, etc);- n viitorul apropiatdeterminarea susceptibilitii individualla boli comune (medicin predictiv).

U.M.F IAI


14/44

14

SCREENINGUL BOLILOR GENETICE: CLASIFICARE

(2). Screening familial:depistarea precoce a boliila rudelor gr.III sntoase alebolnavului, pentru a preveniboala sau pentru a lua o deciziereproductiv informat.

4 tipuri: presimptomatic(ADPKD; hipercolesterolemie familial, boal

Huntington; cancer sn sau colon);

purttorii sntoi de an. cromozomiale echilibrate;

heterozigoiin boli recesive (fibroza chistic; distrofia muscularDuchenne);

premutaii(n sdr. X fragil i alte boli prin mutaii dinamice).

U.M.F IAI


15/44

15

3. SCREENINGUL PRENATAL

DEFINIIE:

identificarea GRAVIDELORCU RISC genetic / malformativ suficientde mare,

pentru a justifica aplicarea unor proceduri de diagnostic INVAZIV,

care NU POT fi folosite la TOATE gravidele

(riscuri de avort, cost ridicat).

U.M.F IAI


16/44

16

SCREENINGUL PRENATAL

PRINCIPIU:

determinarea concentraiei unor markeri biochimici fetali*n serulmatern+ ecografie fetal

pentru depistareafetuilorcu: defecte de tub neural(DTN) deschise (i alte MCg),

sindrom Down(i alte aneuplodii).

---------------------

* proteine produse de ft n cursul perioadei gestaionale sau hormoniprodui de unitatea feto-placentar.

U.M.F IAI


17/44

17

2.1. SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE

Se face la 16 sptmnidevrst gestaional;

alfa fetoproteina n serulmatern(AFP-SM) are valorisemnificativ mai marila

gravidele cu fetui cu DTNdeschise.

U.M.F IAI


18/44

18

SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE

Circa 1-2%gravideau valori crescuteale AFP n serul matern(peste pragul 2,5 MoM) se vor face TESTE DIAGNOSTICE: ecografie fetal; amniocentez + determinarea AFP i acetilcolinesterazein

lichidul amniotic

Valori crescute ale AFP n LAse ntlnesc ns numaila 1 din 15gravidecu AFP - crescute n serul maternexplicaie: exist i alte cauze ce produc creterea AFP-SM:

alte anomalii fetale, sindrom nefrotic, sngerri fetale.

Totui sensibilitatea AFP-SM este nalt

(depisteaz 80-90% DTN)

U.M.F IAI


19/44

19

2.2. SCREENINGUL PRENATAL AL SDR. DOWN(SD)

INDICAIE: la gravidele peste 35 de ani(risc ~ 3).

dar:

numai 5 % din gravide au peste 35 ani; doar 25-30 % copii SDau mame peste 35 ani;

se preconizeaz extinderea SPN la toate gravidele !!!.

U.M.F IAI


20/44

20

a). Screeningul seric al Sdr. Down

la 16 spt. (2) de sarcin.

TRIPLU TEST (TT):

AFP - scadecuaproximativ 25%,

E3u - scadecuaproximativ 25%,

HCG - crete, sedubleaz.

TT este pozitiv la ~ 5 % dintestri

U.M.F IAI


21/44

21

Screeningul seric al Sdr. Downla 16 spt.

La gravidele cu test pozitiv obligatoriuAMNIOCENTEZ

de diagnostic FISH interfazic i/sau cariotip.

Test fals pozitiv la 5%din gravide cu TT pozitiv ftnormal;

valorile markerilor pot fi influenate de ali factori : vrsta

sarcinii; greutatea gravidei; gemeni; fumat etc

Test fals negativ la 5%din gravide cu TT negativ ft

SD (!!!).

U.M.F IAI


22/44

22


Prinilor trebuie S LI SE EXPLICE nainte de test c:

triplul test este numai un test de screeningsi NU unul de

diagnostic;

valorile normaleREDUCprobabilitatea ca fetusul s fie trisomic, dar

NU exclud total SD (!!!).

diagnosticul de CERTITUDINEse stabilete exclusiv prin

amniocentez i analiz citogenetic.

triplul testidentific numai circa 60% din fetuii cu SD

U.M.F IAI


23/44

23


Performanele triplului test (60% SD) pot fi sporite la70% dac se

cerceteaz un alpatrulea marker:

inhibina A()saubeta-HCG() =quadruplul test(QT)

Efectuarea testelor (TT sau QT) la 16 spt VG2-3 spt pentru

amniocentez i cariotip DEZAVANTAJ:perioad lung deateptare i anxietate !!!.

U.M.F IAI


24/44

24

b). Screeningul seric al Sdr. Downla 12 spt.de sarcin (trim. I).

Detecie precoce prin testul dublu:

PAPP-A(proteina plasmatica A asociat cu sarcina) scade

iar beta-HCG(subunitatea beta liber a HCG) crete;

se detecteaz circa 60%din sarcinile cu SD.

Rezultatele pot fi ns ameliorateprin cercetarea:

altor markeri serici: inhibina A; AFP; E3u i

a unui marker ecografic: translucena (edem) nucal 3 mm:

TEST INTEGRAT = {PAPP-A + HCG + inhibina A+ AFP + uE3} +transl.nucal= rata de detecie de 80%, cu 3% fals pozitivi

U.M.F IAI


25/44

25

Screeningul seric al Sdr. Downla 12 spt. de sarcin (trim. I).

Detecia precoce(trim. I) are avantajepsihologice i dezavantaje: nu depisteaz DTN; costuri mai ridicate.

Faptul c: din cazurile de SDse nasc din gravide tinere(!)testul integratare o rat de detecie de 80 %sunt argumente puternice pentru generalizarea testului la toate

gravidele.

U.M.F IAI


26/44

26

3. SCREENINGUL NEONATAL

Pentru BOLI MONOGENICE: relativ frecvente,

care nu pot fidiagnosticate cl in icla natere,

au consecinesevere,

costisitorde tratatdup apariiamanifestrilor clinice

fenilcetonuria

hipotiroidia congenital,

galactozemia,

hiperplazia congenitalsuprarenalian.

fibroza chistic,

hemoglobinopatiile, distrofiamuscular Duchenne (la biei),deficiena n alfa -1-antitripsin boli care NU pot fitratate ci numai ameliorate+ sfat genetic i DPN.

U.M.F IAI

U M F IAI


27/44

27

3.1. SCREENINGUL NEONATAL PENTRUFENILCETONURIE (PKU)

PKU- boal AR,

relativ frecvent(1:13.000 nateri),

produs de o deficien afenilalanin-hidroxilazei cretereaconcentraiei plasmatice a fenilalanineii metabolitului

su fenilpiruvatul(fenilcetona),

scderea tirozinei.

Boala NU poate fi identificat clinicn primul an de

via. Netratat, evolueaz >95% cazuri RM profund

RM poate fi prevenitcu o diet srac n fenilalanin,din primele sptmni de via meninereafenilalaninei plasmatice la un nivel aproape normal.

U.M.F IAI

U M F IAI


28/44

28

SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE

SCREENINGULneonatal al PKU msurareafenilalaninei ntr-o pictur de snge

(cromatografie sau testul de inhibiie bacterian Guthrie)

Teste pozitive DIAGNOSTIC: dozarea cantitativ afenilalaninei i tirozinei n plasm.

Sensibilitatea testului = 95%; specificitatea = 100%

U.M.F IAI

U M F IAI


29/44

29

3.2. SCREENINGUL NEONATAL PENTRUHIPOTIROIDISMUL CONGENITAL

Hipotiroidismul congenital(CH): boal frecvent(circa 1:4000 de nateri);

produs de: agenezia tiroidiannon-genetic,

defecte genetice n sinteza tiroxinei;

Hipopituitarism;

netratat la timp retard mental(RM) + dismorfii; tratamentul cu tiroxin previne RM.

Screeningul neonatal al CH msurarea TSHn probede snge recoltate a treia zi de via.

U.M.F IAI

U M F IAI


30/44

30

D). DIAGNOSTICUL PRENATAL

DPNact medical complex, nalt informativ, permite

depistarea la fta numeroase anomalii congenitale i boli

genetice.

DPN se face exclusivn scopuri medicale pentru a evitanaterea unui copil cu o afeciune genetic sau malformativ

grav / serioas..Tehnicile de DPN sunt relativ scumpe, invazive(risc avort) dar

beneficiile sunt mari.

U.M.F IAI

U M F IAI


31/44

31

1. TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL

Tehnici de DPN Timpul optim(spt) Afeciuni diagnosticate(analiza crz; determinri

biochimice; analiza ADN)

TEHNICI STANDARD

a) Ecografia fetal(nivel II)

1018 Anomalii congenitale

b) Tehnici invazive

Biopsia de viloziticoriale

10 - 12 Anomalii cromozomiale

Amniocenteza 15 - 18

- lichid DTN (determinare AFP)

- celule Anomalii cromozomialeBoli metabolice (analize enzime)

Boli moleculare (analize ADN)

Cordocenteza 18 - 21 Anomalii cromozomiale

U.M.F IAI

U M F IAI


32/44

32

TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL

Tehnici de DPN Timpul optim(spt)

Afeciuni diagnosticate

TEHNICI SPECIALE

Diagnosticul geneticpreimplantator

2 Trisomiile frecventeUnele boli moleculare (ADN)

Amniocenteza

precoce

1214 Anomalii cromozomiale

Analiza celulelor

fetale n sg. matern

> 20 Anomalii cromozomiale

Boli moleculare (analiza ADN)

Fetoscopia > 20 Genodermatoze

U.M.F IAI

U M F IAI


33/44

33

2. INDICAIILE DIAGNOSTICULUI PRENATAL

INDICAIILE MAJORE:

(1) Vrsta maternpeste 35 ani

(2) Triplu test pozitivsemne ecografice de alarm.

(3) Anomlie cromozomial structuralla unul dintreprini.

(4) Istoric familial de boal monogenic(AR, AD sau LX) care poate

fi diagnosticat la fetus prin analize biochimice sau ADN

(5) Istoric familial sugestiv pentru o boal legat de Xpentru care NU

exist un test specific de DPN ( selecie sex).

(6) Copil cu o boal cromozomial (SD) de novo.

(7) Copil cu suspiciune de defect de tub neural.(8) Rude de gradul I cu o malformaie unic(n special malformaie de

cord) sau un sindrom plurimalformativ(posibil mendelian)

(9) Agresiuni teratogenen cursul sarcinii.

(10) Istoricul obstetrical pozitiv(av.sp. repetate; nn mori)

U.M.F IAI

U M F IAI


34/44

34

COMENTARII DPN

DPNo nou i valoroas opiune reproductiv* . DPNnormaln 95% din cazuri sprijin psihologic dar NU

exclude posibilitatea unei anomalii fetale !!!. Depistare uneianomalii fetale(5%) cuplul parental va decide

evoluia ulterioar a sarcinii, n funcie de: manifestrile i severitatea bolii, posibilitatea penetranei i expresivitii variabile, posibilitilor de corecie prenatal/ neonatal

Decizia informat a cuplului cu privire la ft va trebui respectat i

protejat (principiul autonomiei).------------------------------------------

* Pn la introducerea DPN cuplurile cu risc genetic crescut aveau doar posibilitateaasumrii risculuisau evitrii oricrei sarcini(prin contracepie sau sterilizare voluntar).

U.M.F IAI

U M F IAI


35/44

35

Dileme i controverse eticeprivind diagnosticul prenatal

(1).ntreruperea sarcinii cu un ft afectat:- pentru:

ntreruperea sarcinii este un ru mai mic dect o via de suferin;- contra:

dreptul ftului la via (to kill or not to kill);alterarea semnificativ a statutului persoanelor handicapate.

(2). Autonomia cuplului versus beneficiul ftului.Decizia cuplului de a ntrerupe sarcina n cazul unor afectri fetale medii sau

uoare, eventual tratabile:- pentru:se va respecta, pe baza principiului autonomiei.

- contra:DPN se face exclusiv n scopuri medicale, pentru a evita naterea unui

copil cu o afeciune genetic sau malformativ grav/serioas.

U.M.F IAI

U M F IAI


36/44

36

E). STRATEGII DE TERAPIE* A BOLILOR GENETICE

1. Tratament simptomatic;2. tratament patogenic;

3. terapie de substituie;4. terapie celular;5. terapie genic:

de nlocuire a genei mutante,

de blocare a expresiei genei mutante.

U.M.F IAI

U.M.F IAI


37/44

37

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

1. Tratamentul simptomatic =metode de tratament careacioneaz la nivelul fenotipului:

metode educaionale prevenirea unor factori declanatori ai bolii, metode farmacologice combaterea unor manifestri / complicaii, intervenii chirurgicale corecia malformaiilor congenitale.

U.M.F IAI

U.M.F IAI


38/44

38


2. Tratamentul patogenic =tratamentul tulburrilormetabolice sau biochimice asociate bolilor genetice

Metode farmacologice sau nutriionalece urmresc: restricia substratului(ex., fenilalanin n PKU),

utilizarea unor ci metabolicealternative pentru ndeprtareametaboliilor toxici (ex., allopurinolul n gut),

utilizarea unor inhibitori metabolici(ex., statinele nhipercolesterolemia familial),

nlocuirea produsului deficitar (ex., tiroxina n hipotiroidie).

U.M.F IAI

U.M.F IAI


39/44

39


3. Metode de tratament care acioneaz la nivelulproteinei deficitare

Terapia de substituie: ex, factorul VIII n hemofilia A; enzimen boli lizozomale.

4. Terapia celular:

- transplante de organe,- implantarea unor celule difereniate sau celule stem.

U.M.F IAI


40/44

40


5. Terapia genic

Terapia genic const n MODIFICAREAGENETICa celulelor bolnavului

prin transferul ADN (gene, fragmente de gene, oligonucleotide) sau ARN(oligonucleotide anisens),

cu ajutorul unui vector.

U.M.F IAI


41/44

41


Terapia genic somatic:

Introducerea unei gene n celulele somaticeprin:

manipularea celulelor proprii ale pacientului n afaraorganismului (terapie ex vivo),

tratarea celulelelor fr ndeprtarea lor din organism

(terapie in vivo).

U.M.F IAI


42/44

42


Terapia genic somatic:Din punct de vedere al scopului urmrit, se pot deosebi:

terapia genic de NLOCUIRE(numit i terapia genic clasic) -

transferul n celulele somatice a unei gene normalecorespunztoare genei mutantecu ajutorul unui vector viral sau non-viral;

terapia genic de BLOCAREa expresiei geneicu ajutorul uno oligonucleotide anti-sens, ribozime ARN interferent

U.M.F IAI


43/44

43


Boli ereditare candidate pentru terapia genic

Deficiena adenozin dezaminazei. Hemofilia B.

Distrofia muscular Duchenne

Fibroza chistic.

Hipercolesterolemia familial

U.M.F IAI


44/44

44


Terapia genic pentru bolile neereditare

Forme neereditare de cancere Uciderea intit a celulelor canceroase

Inactivarea oncogenelor sau a proteinei codificat de oncogenaactivat (ex, Herceptin, anticorp monoclonal pt proteina ERBB2 ncancer de sn).

Inseria unor gene supresoare a creterii tumorale (precum genaTP53 n cancerele ovariene).

unele boli cardiovasculare.

unele boli infecioase(SIDA)

Documents

Curs 14 MG Profilaxie Si Tratament