Curs nr.11

ANTIBIOTICE

<<Atibioticele sunt un grup de substante chimice organice , provenind din metabolismul celulelor vii , majoritatea obtinute prin extractie din diferite specii de ascomicete ,altele obtinute prin sinteza sau semisinteza si care in dilutii au proprietatea de a opri multiplicarea si chiar de a distruge unele microorganisme >>[3] –Medicam.Chimioter Pt a fi eficiente . antibioticele trebuie sa-si manifeste activitatea antimicrobiana la conc.plasmatice netoxice

CLASIFICAREA ANTIBIOTICELORI.Dupa structura chimica 1.Antibiotice beta –lactamice2.Macrolide3Aminoglicozide4.Tetracicline5.Antibiotice polipeptidice6.Antibiotice diverse – Cloramfenicolii si derivatii sai - Vancomicina - NovobiocinaII.Dupa mecanismul de actiune 1) antibiotice care inhiba sinteza peretelui celular al bacteriilor –

- penicilinele- cefalosporinele- vancomicina- cicloserina

2) antibiotice care modifica permeabilitatea si functia membranei citoplasmatice - polimixine3) antibiotice care inhiba sinteza proteinelor ( modifica functia ribozomilor) - tetracicline - cloramfenicol - macrolide - aminoglicozide4) antibiotice care inhiba sinteza de ARN - rifampicina - griseofulvinaIII Dupa spectrul de actiune :1)antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si asupra bacililor gram pozitivi

1

- peniciline - cefalosporine gener. I - macrolide - - vancomicina2) antibiotice cu actiune asupra cocilor gram pozitivi si negativi si in mod caracteristic asupra bacililor gram negativi - aminoglicozide - polimixine - cefalosporine gen. II3) antibiotice cu spectru larg de actiune ( coci si bacili gram pozitivi si gram negativi , spirocketii , chlamidii - - - tetracicline - cloramfenicol - peniciline - cefalosporine gen,II si IIIIV Dupa efectul antimicrobian

1) antibiotice bactericide- inhiba sinteza peretelui celular - modifica permeabilitatea si functia membranei celulare - aminoglicozide administrate in doze mari2) antibiotice cu efect bacteriostatic

- inhiba sinteza proteinelor - inhiba sinteza de ARN

Studiul antibioticelor dupa structura chimica A.Antibiotice beta –lactamice

a) antibiotice beta-lactamice clasice - penicilinele - cefalosporinele b) antibiotice beta-lactamice netraditionale - cu structura monociclica - monobactame - cu structura biciclica - carbapeneme - peneme - clavame - carbacefene - oxacefene - cu structura triciclica ( mai putin utilizate )- trineme

Toate beta-lactaminele au o structura constituita dintr-un nucleu tetragonal – ciclul azetidin -2-ona ( β-lactamic) structura stabilita prin metode fizico-chimice ,analiza spectrala si analiza cristalografica cu raze X.Cu exceptia monobactaminelor , celelalte beta – lactamine au ciclul beta –lactamic condensat

2

cu un alt heterociclu sau un biciclu

NO

azetidin -2-onabeta-lactama

NOSO3H

A) antibiotice monociclice monobactame

cefeme

(cefalosporine)

- cu ciclu dihidrotiazinic

NO

S

NO

NO

S

- cu ciclu tiazolinic

carbapeneme- cu ciclu pirolinic

peneme

NO

O

S

NO

CH2

B) antibiotice biciclice

-cu ciclu tiazolidinic penami

(peniciline)

-cu ciclu oxazolidinicoxapenami

(acid clavulanic)

C) Antibiotice continand un ciclu beta-lactamic condensat cu un biciclu pirolino-ciclohexanic – tribactame sau trineme.

Mecanism de actiune Studiile au demonstrat ca mecanismul principal de actiune al antibioticelor beta –lactamice se datoreaza toxicitatii lor selective fata de bacterii , actionand prin inhibarea sintezei peretelui celular .Peretele celular bacterian este format dintr-un polimer peptido-glicanic , format din fibre de

3

peptidoglicani formate la randul lor din unitati de N-acetil glucozamina si acid N-acetilmuratic , legate prin lanturi de pentaglicina .La formarea acestei structuri a peretelui celular participa o transpeptidaza membranara care intervine in formarea legaturilor dintre polimer si pentaglicina .Datorita analogiei structurale cu portiunea terminala a pentapeptidei , antibioticele beta-lactamice se cupleaza cu transpeptidaza blocand-o, uramarea fiind inhibarea sintezei peretelui celular, ceia ce face ca celula sa se dezorganizeze. Antibioticele beta-lactamice pot sa blocheze o serie de enzime care intervin in procesele de formare celulara , de multiplicare celulara in faza de formare a peretilor despartitori , determinand liza celulei Integritatea ciclului beta –lactamic din structura antibioticelor din aceasta clasa , este indispensabil activitatii antibacteriene.Alte elemente necesare activitatii antibacteriene a antibioticelor beta-lactamice sunt:-prezenta unei grupe amidice exociclice al carui atom de azot este legat de ciclul azetidin-onic;- prezenta unei functii cu caracter acid la carbonul C2 al sistemului heterociclic;-prezenta unei configuratii precise a cel putin doua centre de asimetrieMecanismul producerii rezistentei la antibioticeUtilizarea pe scara larga a antibioticelor pt. tratamentul infectiilor bacteriene , precum si folosirea lor nejustificata , au condus la aparitia de tulpini microbiene rezistente ( care au capacitatea de a se multiplica si de a se mentine in forma activa in prezenta antibioticelor )Aceasta rezistenta se manifesta prin producerea de enzime (β-lactamaze ) care modifica structura antibioticului si afinitatea fata de proteinele plasmatice de care se leaga antibioticul , precum si dezvoltarea unei structuri alterate si reducerea permeabilitatii membranei exterioare.β-lactamazele inactiveaza antibioticul prin hidroliza legaturii amidice din nucleul β-lactamic , formand compusi inactivi biologic.β-lactamazele sunt produse in numar mare de bacteriile gram negative si in numar redus de bacteriile gram pozitive.I.PENICILINELE Descoperite accidental de Fleming (1929) pe culturile de Staphylococus aureus ,au primit aceasta denumire datorita asemanarii culturilor cu forma unei pensule. Descoperirea penicilinelor a constituit un progres remarcabil in terapia antiinfectioasa , ducand la scaderea mortalitatii infantile si cresterea sperantei de viata cu cel putin zece ani. Penicilina a fost izolata din culturi de Penicillium notatum, p.crysogenum, P.citroroseum si P.rubrum

4

Initial s-a crezut ca penicilina nu poate fi izolta din mediul de cultura din cauza sensibilitatii chimice deosebite.Abia dupa 11 ani Florey si Chain ,cercetatori de la Oxford ,reusesc sa puna la punct un procedeu de extractie cu solventi organici si experimenteaza in terapeutica primele produse izolate. Pt. aprecierea activitatii antibiotice a penicilinelor a fost necesara o standardizare .La prima Conferinta Internationala a Penicilinelor ( 1944) s-au stabilit primele etaloane , hotarandu-se sa se considere “unitatea de activitate “ cantitatea minima de benzilpenicilina continuta in 50ml.mediu de cultura , capabila sa inhibe cresterea unei culturi determinate de Stfilococ auriu , tulpina Oxford si se noteaza cu UI( Unitate Internationala , UO ( Unitate Oxford ) sau UF(Unitate Florey)Spectru de activitate al penicilinelor-coci gram pozitivi(streptococi ,pneumococi,stafilococi)-coci gram negativi(gonococ, meningococ)-bacili gram pozitivi ( B.carbunos)-anaerobi ( b.tetanic.b.gangrenei gazoase)-spirocketi-actinomiceteInactivi fata de bacilul Koch , bacili gram negativi, ricketsii , virusi, ciuperci,protozoare Dezavantaje : induc rezistenta cu aparitia de tulpini penicilino rezistenteStructura de bazaPenicilinele au la baza un sistem heterociclic format din condensarea unui

ciclu azetidin -2 onic cu un ciclu tiazolidinic , avand trei atomi de carbon din pozitiile 2,5si 6 asimetrici , motiv pt. care penicilinele prezinta activitate optica –sunt dextrogire ( proprietate utilizata la caracterizarea lor analitica )

Conform regulilor IUPAC penicilinele sunt denumite ca acizi 6-acil-amino-3,3-dimetil-7-oxo-1-aza-4-tia-biciclo-[3,2,]-heptan-2-carboxilici

HNH

O

COR

N

S CH3

H

CH3

COO-R+1

43

2

567

STRUCTURA GENERALA A PENICILINELOR

Mai exista un sistem de de numerotare in care atomul de sulf este numerotat cu cifra 1 , iar atomul de azot cu cifra 4

5

Au fost adoptate trei forme de nomenclatura:-una utilizeaza denumirea penam pt.sistemul biciclic nesubstituit ,

O N

S

-o a doua forma , mai des intalnita in literatura medicala , foloseste numele de acid penicilanic pt. a descrie sistemul ciclic cu substituentii existenti , in general 2,2-dimetil si 3-carboxil( in cazul celui de al doilea sistem de numerotare)

N

S CH3

CH3COOHO

-o a treia forma utilizeaza o nomenclatura care denumeste intreaga portiune de acid 6-carbonil-amino –penicilanic si apoi distinge compusii in functie de radicalul (R) al portiunii acil.

O

NHCOR

N

S CH3

CH3COOH

123

567 4

Ultimele doua forme servesc atat pt. denumirea cat si pt.compararea structurii penicilinelor asemanatoare , dar nu pot fi aplicate la compusii cu substituenti neobisnuiti sau la derivatii care au suferit modificari ale celor doua cicluri

Aspectul neobisnuit al sistemului biciclic, beta-lactamic , a intarziat elucidarea structurii penicilinei care s-a realizat abia intre anii 1943-1945 ca urmare a colaborarii intre cercetatori din Marea Britanie si SUA.Au existat multe incercari pt a realiza sinteza penicilinelor , ele culminand in 1957 cu obtinerea fenoximetilpenicilinei ( Penicilina V)este adevarat in cantitati mici (randament de 10-12%).Randamentul mic de fenoximetilpenicilina a facut ca metoda de obtinere sa aiba numai valoare teoretica ea demonstrand existenta ciclului beta-lactamic.

Izolarea acidului 6-aminopenicilanic dintr-o cultura de P.chrysogenum de catre un grup de cercetatori britanici a deschis calea spre obtinerea de peniciline sintetice prin acilarea gruparii 6-amino.

O alta cale de obtinere a penicilinelor sintetice a constat in convertirea penicilinei naturale ( cum ar fi penicilina G potasica), intr-o forma intermediara , din care a fost izolata catena acil careia i s-au adaugat noi catene pt. formarea penicilinelor biologic active .

Astfel treptat prin studii aprofundate s-a reusit obtinerea de noi peniciline, cu randamente mult mai mari , cu o activitate superioara dar si cu o mai buna stabilitate decat primele peniciline obtinute.

Proprietati fizico-chimice

6

Prima penicilina izolata se prezenta sub forma de pulbere amorfa , colorata de la galben la maron, era instabila si se inactiva usor , necesita coservare la temperaturi scazute .Azi penicilinele sunt purificarte si cristalizate ( tehnologia fiind un secret de fabricatie ) ele prezentandu-se sub forma de pulberi albe care-si pastreaza stabilitatea un timp mai indelungat (1-2 ani) fara a necesita conditii de conservare speciale, inafara de loc uscat – din cauza higroscopicitatii pulberilor.

Toate peniciline se comporta ca acizi tari (pH=2,5-3), putin solubile in apa , solubile in cloroform (cel mai bun solvent pt.peniciline)

Functia carboxilica poate fi esterificata , poate forma anhidrida cu carboxilul unei a doua molecule , poate forma anhidride mixte si saruri,Sarurile de sodiu si potasiu sunt solubile in apa si alcool metilic , putin solubile in alcool etilic si insolubile in alti solventi organici.In stare pura aceste saruri au o buna stabilitate in timp.

Sarurile cu unele baze orgnice precum benzatina , procaina ,etc , sunt putin solubile in apa si ele sunt utilizate ca peniciline depot ,realizand conc sanguine optime terapeutic o perioada mai lunga de timp ,ceia ce permite o mai buna complianta a pacientului prin administrarea antibioticului la intervale mai mari de timp .

Inactivarea penicilinelorCauza principala a inactivarii penicilinelor este datorata reactiei de hidroliza

acida sau alcalina , datorita reactivitatii ciclului beta-lactamic la atacurile unor agenti nucleofili ( OH din apa,hidroxilamina,alchilaminele,alcoolii etc.)

In solutii puternic acide (pH=3) penicilina sufera o serie de reactii de degradare cu formarea unei varietati mari de produsi inactivi terapeutic conform schemei de mai jos .

Intr-o prima faza ,se produce o protonare a atomului de azot al ciclului beta lactamic, urmata de un atac nucleofil al atomului de oxigen al gruparii acil asupra gruparii C = O ,cu deschiderea ciclului β-lactamic ,ceea ce va destabiliza inelul triazolidinic ,care prin cataliza acida formeaza acidul penicilenic.Ca urmare a instabilitatii , acesta se va degrada in continuare urmand doua cai :

-.1.O prima cale consta in hidroliza ciclului oxazolic si formarea acidului penicilenic,instabil aflat in echilibru cu acidul penilic,deasemenea instabil.Acidul penicilenic hidrolizeaza la randul sau foarte usor ,cu formarea acidului penamaldic ,care va continua sa se degradeze pana la penicilaminei ( un prim produs major de degradare) si acid penaldic;

-2.O a doua cale de degradare consta in trecerea acidului penicilenic in acid penilic printr-o rearanjare intramoleculara de inchidere a ciclului. Acidul penilic (acid imidazolin -2-carboxilic) prin decarboxilare si deschiderea ciclului prin hidroliza acida , va forma un al doilea produs major de degradare a penicilinei- acidul peniloic

Prin decarboxilarea acidului penaldic se formeaza peniciloaldehida (peniloaldehida ) –cel de al treilea produs major de degradare a penicilinelor.

7

NCH

OR

NH CH COOH

CHS CH3

CH3 NN

S

COOH

CH3

CH3

R

C

RCONH

N

S CH3

CH3

PENICILINA

S

N

CH3

CH3

COOH

CHRCONH

COOH H

ACID PENICILENIC ACID PENILIC ACID PENICILOIC

H+

COOH

R-CO-NH-C-CH2-NH-CH-COOH

CHS CH3

CH3 COOH

S

N

CH3CH3R-CONH-CH2

H

H2O+ - CO2CO2-

ACID PENAMALDIC ACID PENILOIC

+ H2O/HO-

CH3 C

CH3

SH

CH

NH2

COOH + R-CONH-CH-CHO

COOH

PENICILAMINA ACID PENALDIC

R-CO-NH-CH2-CHO- CO2H+

PENICILOALDEHIDA

(dimetilcisteina) (peniloaldehida)

Instabilitatea penicilinelor in mediu acid si degradarea acestora asa cum s-a aratat mai sus , le fac improprii pt. adminstrare orala (din cauza aciditatii sucului gastric)

O serie de cercetari au aratat faptul ca penicilinele pot suferi reactii de degradare si de formare de compusi inactivi si ca urmare a actiunii unor enzime numite penicilinaze secretate de unele bacterii ( B.antracis,B.tuberculosis, unele tulpini de stafilococi)motiv pt. care nu pot fi utilizate in tratamentul infectiilor produse de aceste bacterii.Aceste penicilinaze sunt de doua tipuri : betalactamaze si acilaze .

-Beta-lactamazele hidrolizeaza penicilina la acid peniciloic , inctiv , prin deschiderea ciclului β-lactamic.

8

-Acilazele inactiveaza penicilinele printr-o reactie de dezacilare hidrolitica ( fara deschiderea ciclului β-lactamic),scindand legatura amidica de la C6 si punand in libertate acidul 6-amino-penicilanic(6-AP)-inactiv .

Acilazele au fost obtinute in mod controlat din diferite specii de bacterii gram –negative , in scopul obtinerii acidului 6-APA , necesar pt. prepararea penicilinelor de semisinteza.

CLASIFICAREA PENICILINELORA.Peniciline naturale

-pt.administrare parenterala – de scurta durata – Benzilpenicilina - de lunga durata - Bicilina - Benzilpenicilina+Novocaina B .Peniciline de semisinteza -acidorezistente – Penicilina V - Feneticilina - Propicilina - Fenbenicilina-rezistente la penicilinaza ( enzimorezistente) - administrare parenterala – Meticilina - administrare orala si parenterala – Oxacilina - Dicloxacilina - Cloxacilina - cu spectru larg de actiune – Ampicilina - Carbenicilina - Azlocilina , Mezlocilina. Piperacilina - Ticarcilina - Meticilanum - Carbapeneme- Tienamicina,Imipenema - Monociclice – Aztreonam ,MonobactamOBTINEREA PENICILINELOR

1. BIOSINTEZA – metoda de obtinere a penicilinelor naturale Etapele biosintezei :I .FermentareaII.Izolarea antibioticuluiIIIPurificarea si conditionarea

2. SEMISINTEZA – pornind de la acidul 6-APA prin acilare3. SINTEZA TOTALA – fara importanta practica , realizata pt. prima oara in

19571.BIOSINTEZA Tehnologia de obtinere a penicilinelor prin biosinteza este comuna , in mare parte , tuturor antibioticelor de biosinteza . Compozitia mediului de cultura are un rol hotarartor in procesul de biosinteza

9

Principalele elemente pe care trebuie sa le contina un mediu de cultura pt. a asigura desfasurarea normala a procesului de biosinteza sunt urmatoarele:- hidratii de carbon – asigura sursa energetica necesara dezvoltarii culturilor ( glucoza si lactoza )- azotul care este asigurat prin adaos de azot organic;- sarurile minerale - prezenta acestora este vitala in perioada de crestere a masei celulare, deoarece afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza sistemele enzimatice .- precursorii - care se adauga in cantitati mici in mediul de cultura si care reprezinta de fapt o catena laterala a structurii amidice ,care va servi dirijarii biosintezei spre un anumit tip de penicilina in functie de scopul urmarit. - antispumanti – uleiuri vegetale , acizi grasi nesaturati .Adaugarea acestora in mediul de cultura este necesara pt. ca din cauza barbotarii aerului si agitarii , apare tendinta de spumare. Procedeul de obtinere a antibioticelor naturale ,comporta mai multe etape :I – Fermentarea II- Izolarea antibioticuluiIII-Purificarea si conditionarea antibioticuluiI- Fermentarea Se realizeaza in fermentatoare cilindrice verticale , echipate cu agitatoare, , utilizand filtre speciale pt sterilizarea aerului tehnologic si dispozitiv de transvazare aseptic.Temperatura este de 26+/- 1 granC, la un pH= 5,5-7(optim=8) .Este un proces aerob de fermentare , ceia ce presupune barbotarea aerului perfect steril , prin filtrare prin materiale fibroase , in mediul de cultura concomitent cu agitarea mediului.Intregul proces de fermentare dureaza pana la 120 de ore si consta in -cresterea biomasei - cca 30 de ore -productia propriu-zisa – 120-125 ore -oprirea sintezei de antibiotic ca urmare a epuizarii mediului in nutrienti .Fermentatia se considera incheiata , atunci cand continutul in zaharuri scade la 0,2-0,6%, iar cel de penicilina atinge valori de 1-1,8%.II – Izolarea antibioticului Amestecul rezultat este filtrat apoi prin filtre de vid rotative cu tambur ( ultrafiltrare ).Filtrarea se realizeaza usor datorita caracterului fibros al miceliului.Filtratul obtinut se raceste la 5-6 grade si se depoziteaza in rezervoare intermediare in vederea prelucrarii Extractia antibioticului din mediul de cultura se realizeaza cu ajutorul solventilor .S-au studiat f. multi solventi ( acetatul de etil , eterul etilic , cloroformul , toluenul , dicloretanul ,etc ) dintre care rezultatele cele mai bune s-au obtinut cu acetatul de butil , si eter etilic la temp 0-5 gradeC si alcool n-butilic la temperatura mediului ambiant.

10

Extractia penicilinei in solvent este o extractie moleculara , care se desfasoara in mediu puternic acid .Deoarece in aceste conditii de pH penicilinele pot suferi procese de degradare , timpul de extractie trebuie redus la minim –de ordinul minutelor.Astazi industria utilizeaza extractoare centrifugale speciale , orizontale sau verticale care permit ca procesul de contactare a fazelor si separare a lor sa se produca in cateva secunde.Timpul scurt de contact si o temperatura redusa de operare (0-5ºC) asigura realizarea unor randamente de 70-75% in faza de extractie.III PurificareaSepararea antibioticului se poate face prin doua procedee- precipitarea penicilinei sub forma de sare prin tratarea solutiei organice cu acetat de sodiu sau potasiu , iar penicilina sub forma de sare este separata prin filtrare se dizolva in apa se purifica cu carbune activ , dupa care se anhidrizeaza prin distilare sub forma de amesctec azeotrop cu butanol in vid sub o presiune de 4-6mmHg –cand se obtine o penicilina de puritate avansata si activitate biologica conforma cu normele farmacologice. Penicilina V se obtine prin aceiasi tehnologie , doar ca la fermentatie se foloseste ca precursor acid fenoxiacetic , iar exctractia se face in doua faze –datorita solubilitatii f. scazute a penicilinei V in apa .Dupa reextractie in apa si acidulare cu acid sulfuric dil. , produsul pp. Se filtreaza , se purifica de solvent si se usuca la 35-40ºC sub vid de 100-200mmHg. In ambele cazuri rezulta solventi reziduali care dupa separare prin filtrare si distilare sunt trimisi in coloana de rectificare si recirculati. Conditionarea se face in flacoane sterile ,inchise cu dop de cauciuc etans prevazut cu o armatura metalica , sub forma de pulbere uscata .Pastrarea se face la temperaturi de 24de grade CPrin procedeul de fermentatie fara precursori ale speciei p.Cryseogenum ,se obtine izopenicilina N

N

S CH3CH3

COOH

HOOC

NH2

CH (CH2)3

OO

C HN

Izopenicilina (Penicilina N)

se considera ca aceasta penicilina - N este un intermediar in biogeneza celorlalte peniciline si anume-in prezenta unui precursor , produsul final – penicilina biosintetizata – apare printr-o reactie rapida datorita transferazei , cand are loc inlocuirea catenei laterale cu aceeia a precursorului -in absenta unui precursor al catenei laterale , produsul final este acidul 6-aminopenicilanic(6APA) , care apare incantitati apreciabile ca urmare a amidazei asupra penicilinei –N si care reprezinta principala materie prima pt. obtinerea penicilinelor prin semisinteza.

11

2 SEMISINTEZAFoloseste ca materie prima acidul 6-APA prin acilare cu diferiti agenti acilanti

a) acilarea cu cloruri acide

N

S CH3CH3

COOHO

H2N

O

HNCR

O N

S CH3CH3

COOH

COClR +N(C2H5)3

Na+(C2H5)3Cl-

b ) acilarea cu anhidride acide

N

S CH3CH3

COOHO

H2N

O

HNCR

O N

S CH3CH3

COOH

+R C

O

R CO

O

RCOOH-

c) acilarea cu anhidride mixte

O

HNCR

O N

S CH3CH3

COOH

+

R COOH

Cl CO

OR'

R CO

OCR'

O

+6APA

-CO2

-R'OH

d ) acilarea cu N,N’ –diciclohexil-carbodiimida

O

HNCR

O

+6APA

R COOH N C N

N

S CH3CH3

COOH

+

NH C

O

C O

R

N

N C NH+

12

NH C NH

O

3. SINTEZA TOTALA S-a realizat pt. prima oara in 1957 , dar ea nu prezinta importanta practicaI.PenicilineA.Peniciline naturaleSe obtin prin biosinteza din diferite specii de Penicillium ( P.notatum, P.rubrum ) si de Aspergilllus ( A.giganteus ,A.glaucus) avand in compozitia lor elemente ca H,C,O,N si S si o greutate moleculara mai mare de 300 , diferentiate prin natura radicalului (R) .Nucleul de baza este format din doi heterocicli condensati , unul pentagonal (tiazolidinic ) si altul tetragonal (β-lactamic)

O

HNCR

O N

S CH3CH3

COOH

1.PENICILINA G POTASICABenzylpenicillinum kalicum ( FRX)Benzilpenicilina potasica – sinonim

O

HNC

O

CH2

N

S CH3CH3

COO-

K+

Obtinerea Prin biosinteza, utilizand tulpini de P.notatum P.crysogenum in medii de cultura , cu aport de : -glucoza , latoza , amidon – ca surse energetice;-extract de porumb care contine β-feniletilamina , cu rol de precursor ( sau acid fenilacetic)-antispumant – ulei de floarea soarelui - stabilizatori de pH – carbonatul de calciu -microelemente minerale – K,Na,Mg. etc Proprietati fizice Conform FRX :

- pulbere cristalina alba , cu miros slab , caracteristic si gust amar , higroscopica.

- f. usor solubila in apa , practic insolubila in cloroform ,eter,parafina lichida si uleiuri grase

Incompatibilitati : - cu alcoolii , acizi , substante alcaline

13

- metale grele ,iod, sulf,- vitamina B , vitamina C si penicilinazele microbiene , inactiveaza rapid

penicilinaAdministrare:

- fiind solubile in apa sunt administrate parenteral : i.m,i.v.intrarahidian- concentratiile plasmatice se ating rapid - necesita repetarea administrarii pt. mentinerea concencentratiilor sanguine

terapeutice , avand in vedere eliminarea rapida a penicilinei din organism,- se administreaza dupa solubilizarea pulberii de antibiotic ,intr-un vehicol

care in funtie de calea de administrare poate fi : pt.administrare i.m- sol salina 0,9%(ser fiziologic ) ;iar pt. administrarea i.v. prin dizolvare in solutie perfuzabila de glucoza 5%;

- administrarea intrarahidiana in mod exceptional –in meningite pneumococice - sub forma de aerosoli dupa dizolvare in solutie salina 0.9%;- nu se administreaza oral din cauza inactivarii de sucurile gastrice si

penicilinaze;- doze de administrare : - mici – intre 600.000-1.000.000 UI/zi – in infectii usoare - medii – intre 1-4.000.000 UI/zi – in infectii grave ( meningite purulente , endocardita lenta , septicemii )

- mari - 5.000.000UI/zi- in cazul infectiilor f.grave.Spectru de activitate - coci gram pozitivi :stafilococi,strptococi,pneumococi, enterococi

- coci gram negativi : Neisseria- bacili gram pozitivi : antrax , clostridii ,spirochete, (Treponema

palidum),leptospire- streptococul beta-hemolitic ( angina , erizipel)- stafilococ viridans (endocardite)- inactive asupra majoritatii germenilor gram negativi- inactive asupra protozoarelor ,virusurilor mici ,- inactive asupra bacililor acidorezistenti - B.Koch si B.leprei

Indicatii terapeutice - infectii date de germenii mentionati mai sus - medicament de electie pt. infectiile cu coci gram pozitivi - medicament de electie in infesctiile cu streptococ beta-hemolitic- gonococii acute , lues- gangrene gazoase, dezinterii.- Endocardite cu stafilococ viridans

Reactii adverse - nu se recomanda pacientilor cu afectiuni renale din cauza riscului de producere a hiperkaliemiei

- reactii alergice ce pot merge de la forme usoare –intoleranta locala la

14

nivelul administrarii pana la soc anafilactic,- anemie hemolitica , trombocitopenii si leucopenii,- in doze mari poate produce convulsii.

Prezentare - flacoane injectabile continand pulbere cristalizada de penicilina G potasica

in doze de 400.000 UI , 1.000.000 UI,5.000.000UI 2.Penicilina G sodica Sarea de sodiu a penicilinei G este mai bine tolerata local la administrare i.mSe obtine prin metode asemanatoare Penicilinei G potasiceSpectrul de activitate si recomandarile terapeutice sunt similare penicilinei GKSe recomanda administrarea cu prudenta la cardiaci si la pacientii cu afectiuni care necesita restrictie de sare in dieta - din cauza ionului de Na+

15