Curs 1 Reacu0163ii Imune Patologice

  • Published on
    10-Nov-2015

  • View
    213

  • Download
    1

DESCRIPTION

imuno

Transcript

Reacii imune patologice-reacii alergiceRspunsul imun mediat celular s-a evideniat nainte de descoperirea diferenelor funcionale dintre limfocitele T i B, odat cu observaia c unele antigene induc reacii inflamatorii a cror intensitate nu este corelat cu titrul anticorpilor serici. La indivizii la care anticorpii serici nu sunt detectabili, pot fi produse reacii de hipersensibilitate ntrziat, ca manifestri directe ale rspunsului imun mediat celular.n organism, imunitatea mediat celular ndeplinete urmtoarele funcii:- protecia fa de infeciile bacteriene cu localizare intracelular, fa de infeciile fungice, virale i cele produse de protozoare;- rezistena fa de multe tipuri de celule tumorale;- mediator al proceselor inflamatorii asociate cu diferite procese infecioase;- respingerea alogrefelor.n toate aceste cazuri, reacia imun mediat celular se declaneaz nainte de sinteza anticorpilor.Rspunsul imun mediat celular este consecutiv recunoaterii unei structuri antigenice pe suprafaa unei celule int, de ctre limfocitul citotoxic TCD4 sau TCD8, ori de ctre celulele NK sau K, cu potenial litic natural. n general, limfocitele TCD4 recunosc antigenele prelucrate, sub forma fragmentelor peptidice, pe suprafaa celulelor specializate (macrofage), n asociaie cu moleculele CMH II. Limfocitele TCD8 recunosc antigenele prezentate pe suprafaa celulelor int, n asociaie cu moleculele CMH I. Ele au dimensiuni mici i recunosc celulele proprii infectate cu virusuri sau malignizate, dar i transplantele alogenice sau xenogenice. Limfocitele TCD8 produc efecte citotoxice asupra celulei int, att in vivo ct i in vitro.Procesul morii celulare sub aciunea limfocitelor Tc specifice, in vitro, se desfoar n trei stadii:- stadiul de recunoatere- programarea pentru liz- dezintegrarea celulei int.Limfocitul Tc recunoate antigenul de pe suprafaa celulei int, prin intermediul receptorului de antigen. La contactul cu celula int, mobilitatea limfocitului Tc se accentueaz i ntreaga suprafa a celulei int este explorat n cteva minute. Stadiul de recunoatere dureaz circa un minut i necesit obligatoriu prezena cationilor bivaleni (Ca2+).Programarea pentru liz const n eliberarea moleculelor cu efect citotoxic. In spaiul ngust al jonciunii cu celula int, limfocitul Tc elibereaz o protein citolitic (o limfotoxin) de 70 kD denumit perforin i granzimele (enzime asociate granulelor): serin-proteaza (denumit granzima B), o cistein-aspartic proteaz (caspaz). Caspazele sunt proteaze din categoria cistein-proteazelor, care necesit pentru aciunea lor, intermediari covaleni cisteinil-aspartat. Ele cliveaz substraturi celulare specifice care produc modificri ale citoscheletului i cromatinei ce declaneaz moartea apoptotic a celulei int. Specificitatea strict a aciunii lor este neobinuit la proteaze.Perforina i granzimele sunt principalele molecule ale granulelor celulelor TCD8 i NK. Aciunea lor este sinergic.Proteazele determin liza rapid a celulei int, iar celelalte proteine cu efect citotoxic acioneaz lent. Perforina se polimerizeaz i formeaz pori transmembranari, cu diametrul de 10 nm. Din acest punct de vedere, modul su de aciune se aseamn cu C9 .Dezintegrarea celulei int se caracterizeaz prin apariia leziunilor membranare i dureaz circa 100 minute. Este un proces dependent de temperatur i nu necesit prezena limfocitului Tc, dei n prezena sa procesul este accelerat.Dup contactul cu o celul int, limfocitul Tc se deplaseaz pentru a explora alte celule. Procesul de recunoatere a antigenului este limitat (restrictiv) de identitatea moleculelor CMH I.Limfocitul Tc este rezistent la aciunea litic a proteinelor proprii, deoarece granzimele sunt sintetizate ca prepropeptide. Dup clivajul peptidelor leader, moleculele sunt transportate prin cisternele golgiene pn la granulele omologe lizosomilor. Pentru liza unei celule int, limfocitul Tc elibereaz 10% din coninutul su toxic.Al II-lea mecanism al citolizei, independent de Ca2+ i de perforin (descris n 1993) este mediat de interaciunea receptorului Fas cu ligandul Fas (FasL). Receptorul Fas (CD95) este exprimat pe celula int, iar ligandul Fas (Fas L = CD95L) este exprimat pe limfocitele T citotoxice.n concluzie, limfocitele T citotoxice pot media liza celulei int, fie prin exocitoza granulelor citolitice, care conin complexul perforin-granzim, fie prin interaciuni ntre receptorul Fas i ligandul Fas.Aciunea limfocitelor Tc se evideniaz in vitro, n reacia limfocitar mixt(RLM) uni- sau bidirecional. n reacia unidirec-ional, limfocitele organismului A se cultiv n amestec cu limfocitele organismului B, blocate metabolic prin tratament cu mitomicin C sau prin iradiere X. Dup tratament, proprietile antigenice rmn nemodificate, dar limfocitele devin neproli-ferante. n 4-5 zile, limfocitele populaiei viabile sunt stimulate, pro-lifereaz i devin citotoxice.n RLM bidirecional, se produce activarea concomitent a celor dou populaii de limfocite Tc cocultivate. Raportul numeric este decisiv pentru evoluia interaciunilor. Limfocitul Tc este supus atacului concertat al ctorva limfocite Tc agresoare i este lizat. Indeprtarea ionilor de Ca2+ din mediul de cultivare, cu EDTA, previne liza celulei int. Probabil, ionii de Ca au un rol esenial n exocitoza i n activarea perforinei.Limfocitele granulare mari (LGL, Large granular lymphocytes) sunt celule non-T, non-B, efectoare ale citotoxicitii mediate celular i au receptori pentru regiunea Fc a imunoglobulinelor. Ra-portul nucleo-citoplasmatic este mic, cu multe granule azurofile n citoplasm. Datorit dimensiunilor mai mari i densitii mai mici, LGL pot fi uor separate de limfocitele mici, prin centrifugare. Efectul lor citotoxic s-a evideniat in vitro, pentru celulele umane i de oarece. Ele reprezint 5-10% din totalul limfocitelor circulante i recunosc celulele purttoare de antigene prin mecanisme distincte.a) Celulele NK (Natural killer) se identific, datorit capacitii lor de a adera la suportul de plastic, dup 24 de ore de incubare a limfocitelor izolate din sngele periferic, cu IL-2 recombinant. Astfel, celulele NK pot fi captate pe suportul de plastic i separate de limfocitele T, a cror activare i exprimare a moleculelor membranare de aderen, necesit o perioad mai lung de timp. In vitro, celulele NK lizeaz spontan o varietate de celule maligne, celule infectate cu virusuri sau celule alogenice, ntr-o interaciune nespecific ce nu este restrictiv n raport cu identitatea moleculelor CMH. Imunizarea prealabil a organismului cu celule sensibile, nu ridic nivelul citotoxicitii nerestrictive n raport cu moleculele CMH i de aceea se numesc ucigae naturale.Nu se cunoate receptorul prin care celula NK interacioneaz cu celula int i nici structura membranar a celulei int recunoscut de celula NK. Moleculele CMH I de pe suprafaa celulei int, cel puin uneori, inhib liza mediat de celulele NK, aa cum arat studiile in vitro. Aceste observaii au condus la ipoteza c celulele NK sunt specializate s recunoasc i s lizeze celulele cu nivele sczute ale moleculelor CMH I. Activitatea lor citotoxic este stimulat de interferon. Efectul litic este rezultatul aciunii unui factor pe care celula NK l transfer n celula int, prin contact intercelular direct. Granulele secretorii conin molecule citotoxice, ca i cele secretate de limfocitele Tc.Celulele NK par a avea un rol foarte important n rezistena organismului fa de celulele tumorale i n liza celulelor infectate cu virusuri. Aciunea lor este detectabil la 2-3 zile dup infecia viral, precednd astfel aciunea efectorilor limfocitelor Tc specifice i a anticorpilor.b) Celulele K sunt limfocite granulare mari (LGL), dar se deosebesc de celulele NK, prin prezena receptorilor membranari de nalt afinitate pentru Fc . Celulele K interacioneaz cu celulele int prin intermediul moleculelor de IgG. Celulele tumorale sau cele infectate cu virusuri leag moleculele de IgG pe suprafaa lor, la nivelul situsurilor antigenice i expun fragmentul fragmentul Fc. Acesta funcioneaz ca adaptor, permind celulei K, prin intermediul receptorului pentru Fc, s recunoasc i s lizeze celulele int tapetate cu anticorpi. Liza celulei int, mediat de receptorii pentru regiunea Fc, este cunoscut sub denumirea de citotoxicitate mediat de anticorpi (ADCC = antibody dependent cell cytotoxicity).Fenomenul ADCC s-a demonstrat indirect, in vivo, la pacienii injectai cu AMC specifici fa de antigenele unor celule tumorale (melanom, limfom al celulelor B): se produce liza extensiv a celulelor tumorale, att prin fenomenul ADCC, ct i liza consecutiv fixrii complementului.Alte celule LGL sunt limfocitele NK activate in vitro, sub aciunea IL-2, cunoscute sub denumirea de celule LAK (lymphokine activated killer).Dup activarea cu stimuli exogeni (de exemplu, IL-2), unele limfocite T i celulele NK se activeaz: cresc ca dimensiuni, crete numrul granulelor i dobndesc capacitatea de a lega i de a liza un spectru larg de celule tumorale, celule infectate cu virusuri sau chiar celule tisulare normale. Astfel de celule efectoare, activate de IL-2, s-au denumit LAK (lymphokine activated killer). Celulele LAK se definesc ca limfocite care mediaz citotoxicitatea nerestrictiv n raport cu moleculele CMH, fa de o varietate de inte, dup activarea in vivo sau in vitro numai cu IL-2 sau n amestec cu alte citochine. Celulele LAK nu reprezint o categorie special de limfocite, ci deriv preponderent din celulele NK, dar i din limfocitele T. Mai puin de 1% din totalul celulelor T, care mediaz citotoxicitatea nerestrictiv n raport cu moleculele CMH, sunt pre-cursorii celulelor LAK. Ce-lulele LAK secret citochine: TNF- i interferon.Celulele purttoare de molecule nonself (malig-nizate sau infectate cu virusuri) sunt recunoscute de monocite i chiar de PMN eozinofile, care au activitate litic asupra celulelor int.Macrofagele i monocitele activate sunt mai mari dect celulele n repaus, exprim mai intens moleculele CMH II i au coninut lizosomal mai bogat.Macrofagele se activeaz sub aciunea IFN , a endotoxinelor bac-teriene, dup infecia cu bacterii intracelulare (Mycobacterium, Listeria). Activarea const n amplificarea ratei metabolice. Macrofagul activat devine citotoxic pentru celula int. Interaciunea macrofagului cu celula int nu este mediat de structuri specifice, dar macrofagul activat face discriminare ntre celulele modificate (malignizate sau infectate cu virusuri) i cele normale. Macrofagele activate fagociteaz intens i realizeaz efectul ADCC. Ele produc IFN cu efect activator asupra celulelor NK, secret oxid nitric (NO), toxic pentru celula int, H2O2, produi de oxidare a glucozei cu efect toxic asupra intei, secret IL-1, TNF (tumour necrosis factor), colagenaz.TNF este o pro-tein citotoxic cu efect lent (48-72 de ore) asupra celulei sensibile, foarte asemntoare limfotoxi-nei produs de limfoci-tele Tc activate. Ambele sunt proteine hidrofobe i se leag cu mare afini-tate de aceiai receptori ai celulei int.Eozinofilele au rol important n aprarea fa de viermii parazii, prin efecte de citotoxi-citate de tip ADCC. Fo-carele de parazitoz sunt asociate cu eozinofilie.Oricare ar fi celu-lele efectoare ale citoto-xicitii mediate celular, limfocitele Th (subsetul Th1) au rol esenial n stimularea reactivitii imunitare mediate celular, prin intermediul cito-chinelor, n special IL-2 i IFN.Imunodeficiene.IDP sunt un grup larg de tulburari diferite, care apar atunci cand unele componente ale sistemului imun (anumite celule si proteine) nu functioneaza corespunzator. Se estimeaza ca in jur de 1 la 2000 de persoane sunt diagnosticate cu IDP, dar unele IDP sunt mai rare decat altele. Unele forme pot fi relativ usoare, pe cand altele sunt severe. De obicei se identifica in copilarie, dar se pot diagnostica si la varsta adulta. Tratamentul IDP depinde de partea sistemului imun care este afectata. IDP sunt cauzate de defecte ereditare sau genetice ale sistemului imun. IDP nu au legatura cu SIDA (sindromul imunodeficientei dobandite), care este cauzat de o infectie virala (HIV). IDP nu sunt contagioase - nu este posibil sa iei sau sa dai IDP altor persoane. Copiii pot mosteni IDP de la parinti. Pacientii cu IDP pot cere efectuarea unui test genetic inainte de a avea un copil. Sistemul imun ajuta in mod normal organismul sa lupte cu infectiile cauzate de germeni (microorganisme) ca bacterii, virusuri, fungi sau protozoare. Pentru ca sistemul lor imun un functioneaza normal, pacientii cu IDP sunt mai predispusi la infectii. Aceste infectii apar mai des la pacientii cu IDP, sunt mai severe , sunt mai greu de tratat sau pot fi cauzate de microorganisme neobisnuite. Pot aparea indiferent de anotimp, chiar si vara.Tratamentul pentru IDP poate: Reduce numarul si severitatea infectiilor. Trata alte simptome. Ajuta multi copii si adulti cu IDP sa duca o viata normala.Pacientii cu IDP sunt in mod normal tratati de specialisti in boli imune. Conduita terapeutica depinde in mare masura de tipul IDP, dar si de alti factori. Aceasta brosura prezinta principalele tipuri de tratament aplicate pacientilor cu IDP.

Terapia de substitutie cu imunoglobulineImunoglobulinele sunt proteine care recunosc microorganismele si ajuta sistemul imun sa le neutralizeze. Cele mai multe IDP determina corpul sa produca prea putine imunoglobuline sau deloc. Substitutia cu imunoglobuline este principalul tratament al acestor boli, protejand organismul de numeroase infectii si reducand simptomele autoimune. Imunoglobulinele sunt folosite pentru tratamentul a numeroase IDP, cum ar fi: imunodeficienta comuna variabila, agamaglobulinemia X-linkata, sindromul hiper IgM X linkat, sindromul Wiskott- Aldrich sau imunodeficienta combinata severa (IDCS). Tratamentul trebuie administrat regulat, oferind doar o protectie temporara si dureaza, de obicei, toata viata. Imunoglobulinele se administreaza parenteral, pe cale intravenoasa sau subcutana. Ambele cai sunt eficiente, prezentand fiecare avantaje si dezavantaje.Administratrea intravenoasa (IV): imunoglobulinele ajung direct in fluxul sangvin prin punctionarea unei vene. Fiecare infuzie poate dura 2-4 ore. Avantajul principal al terapiei IV este ca permite administrarea unei doze mari de imunoglobuline. In consecinta, tratamentul se repeta doar la 3-4 saptamani. Dezavantajul este ca necesita administrare in spital. Se poate face si acasa dar sub supravegherea unei asistente sau rude antrenate in acest sens. De asemenea, unii pacienti prezinta efecte adverse si se pot simti rau in timpul sau dupa perfuzie. Administrarea subcutana (SC): imunoglobulinele sunt administrate sub piele la nivelul bratului, abdomenului sau coapsei, folosind un ac special cuplat la o pompa portabila (injectomat) sau seringa tehnica sub presiune. Tratamentul dureaza doar 1-2 ore, dar se administreaza o data sau de mai multe ori pe saptamana. Administrarea SC este folosita cand apar probleme la tratamentul IV. De asemenea, pacientii isi pot administra singuri imunoglobulinele, acasa, sau pot fi ajutati de famile. Totusi, aceasta cale nu este recomandabila oricui. Pacientii care isi administreaza singuri tratamentul sau apartinatorii acestora trebuie sa fie dornici si capabili sa tina un grafic al dozelor si un jurnal al administrarilor. Acest tip de administrare este posibil doar cu conditia ca pacientul sau rudele sale sa fie instruiti in prealabil.

Antibioticele si alte tratamentePacientii cu IDP au nevoie adesea de antibiotice pentru a trata sau preveni infectiile. Antibioticele sunt eficiente doar in cazul infectiilor cauzate de bacterii. Alte tipuri de medicamente pot fi necesare in cazul infectiilor cu fungi (eg. candida) sau cu virusi (eg. varicela).Aceste tratamente se administreaza de obicei oral, dar in anumite situatii se pot administra parenteral (prin injectii sau perfuzii). Deseori, pacientii cu IDP au nevoie de aceste tratamente timp indelungat. Este foarte important sa se respecte instructiunile date de medic, asistent si farmacist.Alte tratamente care se pot administra includ:Factorul stimulant de crestere a coloniilor de granulocite (G-CSF):G-CSF se foloseste pentru a creste productia de granulocite (celule ale sistemului imun) la pacientii cu anumite IDP, de ex. BGC si Sindromul de hiper IgM . G-CSF este administrat prin injectie SC. Interferonul gamma: interferonul gamma este o proteina care ajuta celulele sistemului imunitar sa distruga microorganismele intracelulare. Pacientilor cu anumite IDP (in special BCG ) li se poate administra interferon gamma pentru a-i proteja impotriva infectiilor. Interferonul gamma se administreaza SC.PEG- adenozin deaminaza (ADA): pacientii cu IDCS cauzata de deficienta ADA, o forma a imunodeficientei combinate severe, sufera de lipsa enzimei (un tip de proteina) numita adenozin deaminaza. Acestor pacienti li se poate face substitutie cu PEG-ADA prin intermediul unei injectii intramusculare.Terapia genica: implica corectarea genelor defecte in celulele stem ale pacientului. Pana acum a fost folosita doar pentru a trata anumite forme severe de IDP, ale caror gene deficitare au fost identificate, cum ar fi BGC si IDCS. Aceasta terapie este inca in curs de evaluare.Fizioterapia: uneori, pacientii cu IDP primesc fizioterapie pentru a-i ajuta la respiratie, in special daca plamanii au fost afectati de infectii ale cailor respiratorii inferioare.Tratamente pentru simptome autoimune: IDP pot determina, deasemenea, sistemul imun sa atace propriul organism, fenomenul numindu-se autoimunitate. Aceasta poate cauza durere si tumefactie la nivelul articulatiilor, cunoscute ca artrita. Poate ,de asemenea, cauza eruptii cutanate, pierdere de globule rosii (anemie) sau de trombocite implicate in coagularea sangelui, inflamatii ale vaselor de sange, diaree sau boli renale. Pacientii cu IDP sunt mai susceptibili de a suferi de astm si alergii.Problemele autoimune, cum ar fi artrita, sunt tratate folosind diverse tratamente care impiedica celulele imune sa atace propriul organism. Steroizii (sau corticosteroizii) sunt cei mai folositi in aceste cazuri. Deoarece aceste tratamente scad imunitatea organismului, pot creste riscul de infectii. Aceste medicamente se administreaza in tratarea IDP doar la indicatia si sub supravegherea medicului specialist. Este important sa se respecte instructiunile din prospect, atat in cazul acestor medicamente, cat si al altor tratamente prescrise.Medicina complementara (sau alternativa) nu poate inlocui tratamentul administrat in spital sau clinica. Pacientii sau parintii trebuie sa se consulte cu echipa de medici si asistenti care-i supravegheaza inainte de a lua orice tratament complementar

Transplantul de celule stem (sau maduva hematogena)Celulele stem sunt celule imature care se pot divide si matura in diferite tipuri de celule imunitare. Transplantul cu celule stem este un tratament specializat in care celulele stem sunt recoltate din maduva osoasa sau sangele din cordonul ombilical al unui donator sanatos si sunt introduse in organismul unor pacienti cu anumite IDP, atunci cand celulele imune sunt inexistente sau nu functioneaza corespunzator.Posibilele riscuri ale transplantului de celule stem sunt ca sistemul imunitar al pacientului sa atace celulele donate sau celulele donate sa atace organismul pacientului. Pentru a evita aceasta, donatorul ideal este un frate sau o sora ale caror celule sunt compatibile cu cele ale pacientului. Insa, uneori donatorul poate fi chiar o ruda care nu este compatibila cu pacientul sau o persoana neinrudita, dar compatibila. Unii pacienti au nevoie de chimioterapie pentru a le pregati sistemul imun pentru transplant.Transplantul cu celule stem se poate efectua doar in unitati specializate in transplantul de maduva hematogena, protocolul putand varia de la o tara la alta. Pacientii si ingrijitorii, impreuna cu medicul, trebuie sa obtina informatii despre specificul sistemului de sanatate de care apartin.