CURS 1 Farmacologie general Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor sub diferite aspecte (gr. pharmakon = remediu i logos = tiin). Farmacologia are mai multe ramuri: Farmacocinetica Farmacodinamia Farmacotoxicologia Farmacologia poate fi mprit n: Farmacologie experimental, Farmacologie clinic, 0 alt clasificare deosebete: Farmacologia general, Farmacologia special. MEDICAMENTUL Medicament - este acea substan care se administreaz n scopul de a preveni, ameliora, vindeca sau studia o boal sau un simptom. Medicamentele sunt desemnate cu mai multe denumiri: Denumirea chimic, Denumirea comun internaional (D.C.I.), Denumirea comercial .

Clasificarea medicamentelor se poate face dup mai multe criterii. Dup origine Dup modul de administrare deosebim; Dup toxicitate deosebim: Dup modul de preparare: 1

medicamentele pot fi obinute n farmacie (oficin) dup

formule fixe nscrise n Farmacopee (medicamente oficinale), sau dup reete individualizate (preparate magistrale), sau se obin n industria farmaceutic (medicamente tipizate sau industriale). Formele medicamentoase sau preparatele farmaceutice snt modaliti concrete de condiionare (n farmacie sau n industrie) a substanelor medicamentoase. Forme farmaceutice solide sunt pulberile, capsulele, pilulele, comprimatele, drajeurile, granulele, supozitoarele, ovulele sau, globulele. Forme farmaceutice semisolide (moi), sunt unguentele, ceratele, spunurile medicinale, emplastrele, lichidele adezive. Formele farmaceutice lichide se clasific, dup lichidul n care sunt dispersate substanele medicamentoase, n: - forme farmaceutice apoase nezaharate: soluii, i suspensii, - forme farmaceutice apoase zaharate: siropuri, poiuni, - forme farmaceutice alcoolice: soluii alcoolice, tincturi, - forme farmaceutice uleioase: uleiuri cu proprieti farmaceutice proprii (ulei de ricin, untur de pete), soluii uleioase. Formele farmaceutice gazoase cuprind aerosolii. De exemplu, Algocalminul se gsete sub form de comprimate, supozitoare, i fiole. In compoziia unui medicament intr, pe lng substanele active farmacologic, denumite principii active, i substane adjuvante, o serie de ingrediente inactive farmacologic, care au rol de diluani,

2

conservani, corectori de gust sau de miros, colorani, ageni de dispersie. Doza este cantitatea de medicament care se administreaz o dat sau ntr-un anumit interval de timp, n scopul obinerii unui anumit efect.

3

FARMACOCINETICA GENERALA Farmacocinetica urmrete modificrile suferite de medicament n organism, sub aspectul proceselor de absorbie, transport, distribuie, metabolizare i eliminare. Generalitati si definitii ABSORBTIA Prin absorbie se nelege ptrunderea medicamentului de la locul de administrare n circulaia sangvin. Absorbia este dirijat de legile generale ale transportului prin membranele biologice (liposolubilitate, grad de disociere, mrimea moleculei ete.). Factorii care influeneaz absorbia sunt dependeni de substana medicamentoas sau de organism. Factorii care depind de substana sunt - forma farmaceutic, proprietile fizico-chimice ca i concentraia. Noiunea de biodisponibilitate definete fraciunea de principiu activ care ajunge n circulaia general, ca i viteza cu care ajunge. Biodisponibilitatea unui medicament este variabi n funcie de forma medicamentoas (mai mare pentru pulberi i soluii dect pentru comprimate, drajeuri). Factorii care influeneaz absorbia dependeni de organism sunt: - calea de administrare, - unele particulariti fiziologice sau patologice. Absorbia digestiv are loc la nivelul mucoaselor bucal, gastric, intestinal i rectal. Sublingual absorbia se realizeaz rapid i se evit inactivarea la nivelul hepatic.

4

Absorbia poate fi modificat prin diveri factori ca: prezena alimentetor, a unor preparate de fier, calciu, aluminiu sau magneziu, (ex. absorbia Tetraciclinei este mult redus n prezena alimentelor lactate i a antiacidelor). Prin mucoasa rectal absorbia este mai lent i uneori inegal, dar prezint avantajul c evit inactivarea hepatic. Absorbia pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor pulmonare i este rapid datorit suprafeei mari i circulaiei bogate. Absorbia are loc la nivelul mucoaselor nazal, traheo-bronic. Absorbia la nivelul mucoaselor. Anumite forme farmaceutice (soluii, suspensii, pulberi, unguente) pot fi aplicate pe mucoasele conjunctivale, oral, nazal, faringian, rectal, uretral, vezical, vaginal, pentru efecte locale. Absorbia cutanat este redus n cazul tegumentelor normale, dar poate crete mult n prezena unor leziuni. De regul, aplicarea pe piele urmrete obinerea unor efecte locale, dar n condiiile unei absorbii crescute pot aprea reacii adverse cu caracter toxic. In unele cazuri se urmrete absorbia substanelor active prin piele n scopul obinerii unei aciuni generale, cum este cazul Nitroglicerinei administrate sub form de unguent sau emplastre. Absorbia dup administrarea parenteral (injectabil, s.c., i.m., i.v.) este avantajoas n cazuri de urgen. TRANSPORTUL Transportul medicamentelor n snge se face sub dou forme: -forma liber (dizolvat n plasm) sau -forma legat (de albuminele plasmatice).

5

Numai forma liber este activ farmacologic i capabil s treac n diferite compartimente lichidiene, s fie metabolizat i excretat. Intre Fenilbutazon i Trombostop intervine o competiie fa de albuminele plasmatice: Fenilbutazona deplaseaz moleculele de Trombostop, cruia i crete concentraia i astfel riscul de hemoragii. DISTRIBUTIA Medicamentul, ajuns de la locul de administrare n snge, n urma absorbiei, difuzeaz i n celelalte compartimente lichidiene: interstiial i intracelular. Distribuia se conformeaz n general acelorai principii ca i absorbia, fiind guvernat de legile traversrii prin membranele biologice. In esuturi, o parte din medicament este fixat la nivelul receptorilor specifici care condiioneaz efectul (farmoreceptorul este un complex biochimic sau un substrat avnd capacitatea de a fixa specific o substan farmacodinamic) , alt parte se fixeaz reversibil pe proteinele tisulare, de unde se elibereaz treptat. METABOLIZAREA Unele medicamente nu sufer nici un fel de transformri n organism i se elimin ca atare (ex. eterul, halotanul, Penicilina G). Majoritatea medicamentelor ns sufer n organism o serie de biotransformri care duc la formarea de metabolii, de cele mai multe ori inactivi. Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub influena enzimelor microzomiale, dar i n alte esuturi: rinichi, mucoas intestinal, snge. ELIMINAREA

6

Eliminarea este procesul principal prin care nceteaz aciunea medicamentelor. Un medicament se poate elimina pe mai multe ci, dar exist o cale electiv pentru fiecare. Eliminarea renal este cea mai important cale de eliminare a substanelor hidrosolubile i se realizeaz prin filtrare glomerular i /sau secreie tubular. Eliminarea digestiv se face prin secreiile salivar, gastric, intestinal, i mai ales prin bil. Eliminarea pe cale respiratorie este n cazul substanele gazoase i volatile. Unele substane se pot elimina i prin secreiile bronice (ex. iodurile). Eliminarea cutanat aste redus i se face prin celulele epiteliale, prin fanere i mai ales prin secreia glandelor sudoripare. Eliminarea medicamentelor prin laptele matern este important pentru consecinele toxice pe care le poate avea asupra sugarului (ex. Morfin, Cloramfenilcol). Absorbia, distribuia, biotransformarea i eliminarea

medicamentelor Substana medicamentoas strbate n organism mai multe etape: absorbia, distribuia, biotransformarea i eliminarea.

7

I. Absorbia medicamentelor Absorbia medicamentelor este un proces fizic datorit cruia substanele medicamentoase ptrund n circulaia sanguin sau limfatic. Viteza de absorbie depinde de calea de administrare, solubilitatea medicamentelor, strile patologice ce afecteaz absorbia. Ptrunderea i circulaia liber a medicamentelor n organism implic traversarea unor bariere biologice constituite din: mai multe straturi celulare (tegumentul) un strat de celule (epiteliul gastro-intestinal) un ansamblu de molecule (membrane celulare) proprietile fizico-chimice ale medicamentelor caracteristicile membranelor pe care le strbat ce nglobeaz proteine

Traversarea barierelor biologice depinde de:

1. Membranele celulare Reprezentate de o matri fosfolipidic globulare i/sau lipoproteine cu grupri ionice i polare proeminente pe una sau ambele pari ale membranei. Membrana prezint pori apoi ce permit penetrarea n celul a moleculelor hidrofile cu G. M. mic. Nicolson a sugerat un model n care membrana are structur n mozaic. Reprezint un mozaic dinamic de fosfolipide, glicoproteine i glicolipide. Moleculele de fosfolipide reprezint 40% din coninutul membranelor i formeaz cu proteinele matricea mozaicului. Ele sunt dispuse formnd o structur bimolecular. Proteinele membranare nglobate n masa lipidic, mrginesc canalele apoase sau servesc drept transportori. Ele cuprind numeroase enzime ai cror centrii activi constituie receptori specifici pentru proteine,

8

- substanele endogene, active farmacologic: mediatori sau hormoni, sau pentru - substane exogene: medicamente. Glicozidele sunt situate la suprafaa extern a membranei celulare lng glicoproteine. Glicozidele includ gangliozide, bogate n acid sialic, responsabil de sarcina negativ a suprafeei externe a celulei. Uurina cu care un medicament strbate membranele biologice stabilete viteza i gradul su de absorbie i distribuie n diferitele compartimente ale organismului. Potenialul de trecere prin membrane este exprimat prin coeficientul de partaj lipide/ap reprezentat de raportul dintre concentraia medicamentului n 2 faze nemiscibile: 1. o grsime nepolar (ulei) sau un solvent organic reprezentnd membrana i 2. o soluie apoas tampon reprezentnd plasma. Coeficientul de partaj indic afinitatea relativ a substanei medicamentoase fa de faza lipidic i faza apoas. Mecanismele generale ale traversrii membranelor Medicamentele pot traversa membranele celulare prin diferite mecanisme: difuziune, filtrare, transport activ, transport facilitat, transport prin perechi de ioni, pinocitoz. 1. Difuziune pasiv a unei substane prin membrane. Caracteristic e un proces: 1) nespecific, nesaturabil 2) nu necesit energie (se face n sensul gradientului de concentraie, respectiv gradientului electrochimic) 3) nu prezint fenomene de inhibiie competitiv 4) implic traversarea fazei lipidice de ctre medicament 5) prin difuziune pasiv pot trece: 9

a. b.

substane neionizate n mediul apos (neelectrolii) electrolii n funcie de gradul de ionizare n mediul apos.

n mediul apos, electroliii pot disocia n ioni ntr-un grad variat. Sunt: 1) electroliii puternici (srurile acizilor tari i ale bazelor tari) sunt puternic ionizai, deci traverseaz foarte greu membranele pentru c ionii sunt foarte puin solubili n grsimi. Fraciunea ionizat (hidratat) este lipofob i nu difuzeaz prin structura lipidic a membranei. 2) electroliii slabi (acizi i baze organice slabe) disociaz puin. Fraciunea neionizat = lipofil difuzeaz prin membrane n funcie de coeficientul de partaj lipide/ap. Raportul dintre numrul de molecule ionizate/ numrul total de molecule a unei substane medicamentoase = reprezint gradul de ionizare () i depinde de: pKa ul substanei = constanta de disociere pH ul mediului n care se gsesc

Medicamentele, n funcie de structura lor chimic, se comport ca acizi sau ca baze, n sensul c pot elibera sau capta un ion de hidrogen. Ionizarea influeneaz nu numai viteza cu care medicamentul traverseaz membranele, ci i distribuia moleculelor de medicament ntre compartimentele lichidiene dac exist diferene de pH ntre ele. Valorile pH-ului principalelor lichide din organism. Atunci cnd ntr-un mediu exist att forma ionizat ct i cea neionizat, pH-ul i pKa-ul au o valoare identic, adic atunci cnd pHul mediului este egal cu pKa-ul electrolitului, acesta din urm se gsete 50% sub form disociat i 50% sub form nedisociat. Relaia dintre pH, pKa i ionizarea unui medicament acid este exemplificat prin influena pH-ului asupra ionizrii acidului salicilic (pKa = 3).

10

La valori mici ale pH-ului, substanele cu pKa cuprins ntre 3 i 10 prezint suficiente molecule neionizate pentru a trece prin membranele lipidice ntr-o proporie semnificativ. Pentru medicamentele acide, micorarea pKa-ului crete tria acidului n timp ce pentru medicamentele bazice, creterea pKa-ului semnific o baz mai puternic. Modificarea ales: Definiie: 1) Este un proces fizic pasiv, care se face n sensul gradientului de concentraie sau gradientului electrochimic i 2) Presupune un flux al apei n spaiile extracelulare i intracelulare datorit diferenei de presiune hidrostatic sau osmotic. Observaie: 1) Pot difuza prin porii membranelor cu =7-8 (canalele apoase) apa, substanele hidrosolubile, ionii i moleculele polare i nepolare cu greutate mic. Mai pot difuza i: a) moleculele organice mici cu masa molecular sub 200 b) ioni anorganici Na+, K+, Cl-. 2) Capilarele de la nivelul unor paturi vasculare (la nivel renal) prezint pori mai mari ce permit trecerea unor molecule mari cum ar fi proteinele. absorbia gastro-intestinal excreia renal traversarea barierei hemato-encefalice pH-ului diferitelor compartimente ale organismului influeneaz farmacocinetica unui medicament acid sau bazic, mai

2. Filtrarea sau difuziunea apoas.

1.

Difuziunea facilitat mediat de transportori 11

Caracteristic: 1) este un proces saturabil 2) este specific pentru structura chimic a unui medicament 3) nu necesit aport de energie, deoarece se face numai n sensul gradientului de concentraie sau electrochimic. Exemplu de difuziune facilitat l constituie difuziunea colinei n terminaiile nervoase colinergice. 4. Transportul activ Este un proces de natur biochimic, asemntor cu difuziunea mediat de transportori, caracterizat prin: 1) traversarea membranei este mediat de o macromolecul 2) este un proces saturabil (cnd toate moleculele transportoare sunt utilizate este atins capacitatea maxim a sistemului) 3) este specific pentru structura chimic 4) cele 2 procese se deosebesc prin faptul c transportul se face mpotriva unui gradient de concentraie sau gradient electrochimic i de aceea necesit un aport de energie, furnizat de obicei de ATP. ATPul este hidrolizat sub influena Na+-K+-ATP-az. Molecula substanei este preluat de o parte a membranei i cedat de cealalt parte, transportorul circulnd sub form legat ntr-o direcie i liber n cealalt, n cadrul unui proces ciclic. Printre medicamentele care utilizeaz un asemenea proces de transport este penicilina (secretat activ la nivelul tubilor renali). Exist posibilitatea producerii unui fenomen de competiie ntre mai multe medicamente cu structur apropiat i care au aceiai afinitate pentru molecula transportoare. Procesul poate fi blocat prin substane care interfereaz cu reaciile productoare de energie. Compuii chimici care inhib formarea de energie: fluoruri, cianuri, ion acetat, anaerobioz pot ncetini sau bloca transportul activ.

12

Transportul activ al unei substane poate fi inhibat competitiv prin administrarea unei alte substane cu structur apropiat ce acioneaz competitiv pentru sediile de legare ale proteinei transportoare. 5. Transportul prin ioni pereche Este o modalitate de traversare a membranei de ctre compui puternic ionizai: acizi sulfonici, sruri cuaternare de amoniu i explic absorbia unei cantiti mici din tubul digestiv ale acestor substane. Medicamentele puternic hidrofile se combin reversibil cu unii compui endogeni (ca mucina din lumenul intestinal) i formeaz complexe de tip ioni pereche nutrii ce traverseaz membrana lipidic prin difuziune. 6. Pinocitoz

Este o modalitate de transport activ, care const n nglobarea de ctre celul a picturii ce conine substana dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran, formnd o vezicul care apoi se detaeaz n citoplasm. n unele celule exist un aparat vacuolar responsabil pentru acest proces. Prin acest mecanism sunt transportate: Observaie: Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme: glicozidele tiazidice prin: - transport activ - difuziune pasiv vitamina B12 prin: - transport facilitat - difuziune pasiv feritina, insulina vitaminele liposolubile A, D, E, K lipide, glicerina, amidonul

13

CILE DE ADMINISTRARE Succesul terapeutic este condiionat n mare msur de alegerea judicioas a locului i modului de ptrundere a medicamentului n organism. Medicamentele pot fi administrate pe cale: enteral (oral, intern), adic nghiite n scopul absorbiei din tubul digestiv parenteral prin injectare: S.C., I.M., I.V. cile transmucoase cile locale

Alegerea caii de administrare este condiionat de: 1) gradul urgenei: cnd e necesar o intervenie chirurgical de urgen se alege calea cea mai rapid: I.V.; pentru efecte tardive medicamentul se administreaz oral sau S.C. 2) starea bolnavului: la bolnavii n com nu e posibil administrarea oral. CAI DE PTRUNDERE A MEDICAMENTELOR N ORGANISM Depind de Natura medicamentului cu structur proteic (de exemplu insulina) se

Medicamentele

administreaz injectabil (S.C., I.V.) nu se pot da oral, deoarece sunt distruse de enzimele digestive. Solubilitatea substanei medicamentoase Substanele greu solubile se administreaz pe cale oral pentru aciune local, intestinal (nu se absorb i rmn n intestin unde realizeaz o concentraie crescut).

14

existena formelor farmaceutice adecvate I. Calea oral (per os) pe gur (prin nghiire) constituie cea mai

utilizat cale de administrare a medicamentelor. Forme terapeutice adaptate administrrii orale: 1. Preparate solide: comprimate, drajeuri, capsule, granule, pilule. 2. Preparate lichide: soluii apoase, siropuri, suspensii orale, soluii alcoolice (picturi). 3. Preparate cu aciune prelungit (retard): comprimate sau drajeuri multistratificate (au straturi alternative de substan activ i inactiv). Elibereaz treptat substana activ. Absorbia medicamentelor administrate oral poate avea loc la nivelul stomacului sau intestinului. Absorbia la nivelul stomacului Este redus din cauza pH-ului acid i a suprafeei mici. Absorbia la acest nivel se poate face prin: a) Transport pasiv (pentru substane liposolubile) b) Transport activ (pentru aminoacizi, hexoze) Absorbia este diferit: a) Electroliii slabi i ndeosebi acizii slabi (aspirina cu pKa = 3) se absorb bine, pe cnd bazele slabe (chinina) se absorb puin. b) Electroliii foarte slabi care se gsesc aproape n totalitate neionizai (cafeina) se absorb diferit n funcie de gradul liposolubilitii formei lor neionizate. c) Nu se absorb electrolii puternici (sulfat de magneziu), deoarece sunt foarte disociai. Absorbia la nivelul intestinului Este favorizat de: suprafaa mare a vilozitilor, vascularizaia bogat, pH-ul relativ apropiat de neutralitate. Absorbia se poate face prin:

15

a) Transport pasiv (pentru substanele liposolubile vit. A, D, E, K ionii K+, Cl-, Ca2+, la nivelul ileonului) b) Transport activ (pentru vitamina B1, aminoacizi, glucide, ionii Na+, Ca2+ la nivel duodenal) Absorbia variaz n diferitele poriuni ale intestinului: - Duoden: calciu, sruri feroase - Jejun: lipide (absorbie facilitat de srurile biliare) - Ileon: calciu, vit. B12 - Colon: absorbie absent (cu excepia apei, ionilor de Na+, K+) Absorbia se produce n cazul majoritii medicamentelor care sunt: - acizi cu pKa>3 - baze cu pKa