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CUANDO ELEGIR UN INHIBIDOR DE PROTEASA POTENCIADO
TERAPIAS DE INICIO
ISABEL SANJOAQUÍNENF.INFECCIOSAS HCULB.27/9/2018
LAS GUÍAS COINCIDEN
GUÍAS DHSS, IAS. TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DE INICIO
1. DHHS Guidelines. May 2018. 2. Saag MS, et al. JAMA. 2018;320:379-396.
3. Raltegravir [package insert]. March 2018. 4. DHHS Perinatal Guidelines. May 2018.
- Las recomendaciones pueden diferir en función de la carga RNA del VIH-1 , el recuento de células CD4 +, el CrCl, el eGFR, el estado HLA-B * 5701, el estado del HBsAg, el estado de la osteoporosis y el estado o intención del embarazo- IAS-USA ahora enumera EVG / COBI / FTC / TAF y RAL + FTC / TAF como regímenes alternativos debido a barreras de resistencia más bajas y, más interacciones con COBI y mayor carga de píldoras con RAL[2]- Con la aprobación de la FDA de 1200 mg de RAL, [3] todas las opciones ahora están disponibles QD (excepto en el embarazo) [4]
t: clinicaloptions.com
DR Federico García.
INICIAR EL PRIMER TAR ¿ES ASI DE SENCILLO?
CUANDO URGE INICIAR UN TAR
▪ Embarazo▪ Condiciones definitorias de SIDA, incluyendo
demencia y neoplasias▪ Infecciones oportunistas ▪ Bajos CD4▪ Nefropatía asociada a VIH (HIVAN)▪ Infección aguda▪ Coinfección VHB Y VHC
INFORMACIÓN PARA SELECCIONAR EL MEJOR TAR
• Carga viral pretratamiento• CD4 pretratamiento• Test genotípico de resistencias • Status HLA B57• Serologías VHC, VHB• Preferencias individuales/circunstancias
personales• Comorbilidades (psiquátricas, renales,
cardiovasculares, óseas)
Caso 1
Caso 1: Paciente joven sin comorbilidad
• Varon , 28 años. HSH
• Serologia VHB +
• Diagnóstico VIH en control que se realiza cada cierto tiempo, de forma rutinaria
• Favorable situación inmunológica y virológica
• No pareja estable, chem-sex de forma “ relativamente habitual”
Se valora:No comorbilidades Buscar alta barrera genética (olvidos, dosis de perdón).Hepatitis B.Interesa tratar de forma precoz (sin esperar a HLA, estudio de Resistencias)
Characteristic
Subgroup HR (95% CI)P
Value
Age≤ 35 yrs
> 35 yrs.98
SexMale
Female.38
Race
Black
White
Other
.65
Geographic
region
High
income
Low/moder
ate income
.55
START: Early ART Benefited All Subgroups
• International, randomized trial of immediate vs deferred ART in treatment-naive patients with CD4+ cell counts > 500 cells/mm3 (N = 4685)
INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015;373:795-807.
Primary endpoint was a composite of any serious AIDS-related or non–AIDS-related event and any-cause death.
0.25 0.50 1.00 2.00
Immediate Better Deferred Better
Characteristic
Subgroup HR (95% CI)P
Value
BL CD4+
cell count
< 600 cells/mm3
600-800
cells/mm3
> 800 cells/mm3
.71
BL HIV-1
RNA
< 5000 copies/mL
5000-30,000
copies/mL
> 30,000
copies/mL
.25
SmokerYes
No.93
Framingha
m 10 yr
CHD risk
< 0.8
0.8-3.6
> 3.6
.560.25 0.50 1.00 2.00
Immediate Better Deferred Better
clinicaloptions.com
ACTG 5164. TAR precoz e Infecciones oportunistas
Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.
ACTG 5164: TAR INMEDIATO VS DIFERIDO PARA IO AGUDAS
Total
PCP
Bacterial Infection
Other Ol
Fungal
Crypto
Mycobacterial
> 1 Ol
CD4+ < 50
CD4+ ≥ 50
0 0.25 0.5 20.0 8.0 2.5 1.0
54
28
11
42
12
8
8
30
39
15
282
181
41
194
52
41
18
148
196
86
# Events # Total
Log OR of Death/AIDS Progression
Favors Early ART Favors Deferred ART
Inicio precoz del TAR mejora los resultados clínicos.
• START[1] and HPTN 052[2] studies resulted in universal recommendations for treating all persons with HIV infection
• Systematic review of rapid ART initiation (4 RCTs in Africa, Haiti)[3]
– Compared with standard care, same day ART increased likelihood of ART initiation in first 90 days, patient retention and viral suppression at 12 mos
Characteristic
ART start within 90 days
Retained in care at 12 mos
Viral suppression at 12 mos
LTFU at 12 mos
Died by 12 mos0.2 1 3
Standard Care Same Day ART
2
RR (95% CI)
1.35 (1.13-1.62)
1.11 (0.99-1.26)
1.17 (1.07-1.27)
0.66 (0.42-1.04)
0.53 (0.28-1.00)
clinicaloptions.comFord N, et al. AIDS. 2018;32:17-23.
Transmisión de VIH a través de sexo sin preservativo
en parejas homosexuales con TAR supresivo:
estudio PARTNER-2
• Extensión del estudio PARTNER para conocer el riesgo de transmisión en parejas homosexuales
discordantes: no uso de PREP, no uso de condón, CV de VIH < 200/mmc en seropositivo durante el
último año.
• 972 parejas, 783 en seguimiento (1.596 años de seguimiento).
A la inclusión
Edad, mediana (RIC, n=759) 38 (31-45)
Caucásico (%, n=768) 687 (89%)
Años sin uso de condón, mediana (RIC) 1.0 (0.4-2.9)
En seguimiento
Años en estudio, mediana (RIC) 1.6 (0.9-2.9)
Diagnóstico de ITS, % 23%
No uso de condón con otras parejas, % 37%
Actos sin condón/año, mediana (RIC) 43 (19-74)
Número estimado de actos sin condón 76,991
A la inclusión
Edad, mediana (RIC; n=758) 40 (33-46)
Años en TAR, mediana (RIC) 4.0 (2.0-9.0)
Adherencia auto-reportada >=90%, % 98%
CV indetectable, auto-reportada, % 93%
En seguimiento
Pérdida de dosis de ART ≥4 días consecutivos,
%2%
Diagnóstico de ITS, % 27%
Miembro seronegativo Miembro seropositivo
Rodger, A et al. 22th International AIDS Conference 2018; Amsterdam, The Netherlands. Poster WEAX0104LB
Pilot Study: Rapid ART Program Initiative for HIV Diagnoses (RAPID) in San Francisco
• Same-day (RAPID) ART initiation, including access to HIV provider, labs, counseling
– Loss to follow-up similar in RAPID protocol vs non-RAPID protocol patients (10.3% vs 14.9%)
• Compared with 2010-2013, when different ART initiation strategies were in place, RAPID protocol led to faster HIV-1 RNA suppression (median: 1.8 vs 4.3 mos; P = .0001)
Time to Viral Suppression in
Patients Newly Diagnosed HIV+ at
UCSF With RAPID vs Prior Periods
clinicaloptions.comPilcher CD, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;74:44-51.
RAPID ART intervention period, 2013-2015Universal ART guidelines period, 2010-2013CD4-guided ART period, 2006-20091.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
po
rtio
n W
ith
HIV
-1 R
NA
<
20
0 c
op
ies/
mL
0 10 20 30
Mos From Clinic Referral
Implementation: San Francisco Getting to Zero Consortium’s Citywide RAPID program
• Time to first virologic suppression decreased 54% (from 134 days to 61 days)
• Time from care linkage to ART start decreased 96% (from 27 days to 1 day)
• Time to ART start and first viral suppression decreased in vulnerable populations, including racial/ethnic minorities and homeless patients, but disparities still exist for some outcomes
Outcome 2013 2014 2015 2016
Diagnosed, n 399 329 295 265
Started ART,
n (%)311 (78) 276 (84) 244 (83) 215 (81)
Met RAPID
definition, n
(%)*
23 (6) 45 (14) 50 (17) 80 (30)
In care within 1 yr, n (%)
372 (93) 318 (97) 282 (96) 258 (97)
Bacon O, et al. CROI 2018. Abstract 93. Slide credit: clinicaloptions.com
Median Time,
Days
201
3
201
4
201
5
201
6
%
Change†
Diagnosis to care entry
8 7 7 5 -38
First care visit to ART start
27 17 6 1 -96
ART start to HIV-1 RNA < 200 c/mL
70 53 50 38 -46
Diagnosis to HIV-1 RNA < 200 c/mL
134 92 77 61 -54
†For 2013-2016.
*Diagnosis to care within 5 days and ART within 1 day.
Recomendación para diagnóstico y tratamiento el mismo día.
clinicaloptions.com1. DHHS Guidelines. May 2018. 2. WHO Guidelines. July 2017.
3. Saag MS, et al. JAMA. 2018;320:379-396.
WHO[2]
▪ Recommended
where feasible
IAS-USA[3]
▪ Start ART as
soon as
possible,
including
immediately
after
diagnosis, if
patient is ready
RecommendedDHHS[1]
▪ Investigational‒ Resource
intensive
‒ Long-term
benefits not
yet proven
in the US
Test de Resistencias
Resistencias a nivel mundial
Datos CORIS. 2018
Resistencias en España
Alvarez et al. CROI 2018
GESIDA. Julio 2018
DIAMOND: TEST & TREAT
G Huhn. IAS Amsterdam 2018. #WEPEC200
DIAMOND: Wk 24 Results
• 99/109 patients on study at Wk 24
– Met safety stopping rule: n = 3; met resistance stopping rule: n = 0; d/c for other reasons: n = 7 (none for lack of efficacy)
• No grade 4 AEs or deaths, no study drug–related serious AEs
• Grade 3/4 AST elevation: n = 4
• 1 d/c for AEs: grade 3 allergic dermatitis, grade 2 pyrexia and lip swelling
• HIVTSQ total treatment satisfaction scores high at Wk 4 (mean: 56.5 out of 60) and Wk 24 (mean: 57.9 out of 60)
clinicaloptions.comHuhn GD, et al. AIDS 2018. Abstract WEPEC200.
Virologic Outcomes
219/312
81
13
88/109
14/109
7/109 88/98
6
90
Pat
ien
ts (
%)
100
80
60
40
20
0n/N =
HIV-1 RNA < 50 c/mL
FDA Snapshot
HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL
No Data HIV-1 RNA < 50 c/mL
HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL
10
10/98
Observed
Caso 2
Caso 2: Paciente joven con comorbilidad psiquiátrica
• mujer , 28 años.
• Serologia VIH recién diagnósticada. Pareja actual no VIH.
• Episodios de depresión que ha precisado tratamiento.
• Desea embarazo a corto plazo.
• Favorable situación inmunológica y virológica
Se valora:Pareja no infectadaComorbilidad psiquiátrica previaDeseo de gestaciónSolicita 1 cp único.
Recomendaciones de TAR en embarazo
DHHS RECOMMENDATIONS: INITIAL ART IN PREGNANT WOMEN
Guideline Status NRTIs PIs INSTIs NNRTIs
Preferred
3TC/ABC
FTC/TDF
3TC + TDF
ATV/RTV*
DRV/RTV*† RAL*§
Alternative 3TC/ZDV LPV/RTV*† EFV*
RPV*‡
Insufficient data to
recommend FTC/TAF FPV
DTG
EVG/COBI
*In addition to preferred 2-NRTI backbone. †Must be used twice daily in pregnancy. ‡Only if pretreatment HIV-1 RNA ≤
100,000 copies/mL and CD4+ cell count ≥ 200 cells/mm3. §If adherence concerns or potential for ART discontinuation
postpartum, a PI is preferred over INSTI to reduce resistance risk.
DHHS Perinatal Guidelines. October 2016.
*In 89,064 births as of May 1, 2018.
DTG exposición durante la concepción y durante el embarazo
• Tsepamo: ongoing birth outcomes surveillance study among Botswanan women ± HIV infection[1,2]
• At latest analysis on July 15, 2018[2]
– NTD prevalence with DTG exposure at conception: 4/596 (0.67%; 95% CI: 0.26% to 1.7%)
– NTD prevalence with DTG started during pregnancy: 1/3104 (0.03%; 95% CI: 0.01% to 0.18%)
• Next formal analysis to occur after March 31, 2019[2]
• Median time to virologic suppression approximately halved with DTG vs EFV, each with 2 NRTIs, when initiated during the third trimester[3]
DTG Any Non-DTG ART
EFV HIV Negative
Pregnancy
Neu
ral T
ub
e D
efec
ts*
(%, 9
5%
CI)
DTG
Conception
0.94
0.12 0.05 0.00 0.09
2.5
1.5
0.5
2.0
1.0
0
1. Zash R, et al. N Engl J Med. 2018;[Epub ahead of print].
2. Zash R, et al. AIDS 2018. Session TUSY15. 3. Orrell C, et al. AIDS 2018. Abstract THAB0307LB. clinicaloptions.com
• Metaanálisis de 5 estudios clínicos con DTG (N=3.353, 1.672 recibieron DTG, 1.681 no DTG. Se incluyeron
insomnio, ansiedad, depresión, suicidalidad, pesadillas/sueños anormales, y cefaleas.
• La estimación ajustada de las tasas de EA neuropsiquiátricos por 1.000 pacientes-año fueron:
– 5.26 (0.068) para DTG vs 5.21 (0.07) si no DTG ( [aRR], 1.05; 95% CI, 0.9-1.21; P=0.55).
– 5.4 (0.079) para DTG + ABC vs 5.3 (0.085) para DTG + no-ABC (aRR, 1.1; 95% CI, 0.89-1.37; P=0.37).
Variables asociadas con síntomas neuropsiquiátricos
en 5 EC con DTG
Van Wyk et al. 22th International AIDS Conference 2018; Amsterdam, The Netherlands. Poster TUPDB0102.
Variables preespecificadas en el modelo fueron sexo, edad, raza, región, país, historia previa psiquiátrica,
comorbilidades, práctica de riesgo, historia de abuso de drogas, CV basal, nadir cD4, y IMC.
(A) DTG vs Non-DTG and (B) DTG + ABC vs DTG + Non-ABC
A BAdjusted Relative Rate*
(IC 95%)
Adjusted Relative Rate*
(IC 95%)
Overall Treatment
(DTG/non-DTG)
Age
(<50/>50 years)
Psychiatric
(Yes/No)
Region
(North America/Europe)
(North America/Rest of the World)
P value for treatment-by-study interaction=0.0009
Overall Treatment
(DTG + ABC/DTG + non-ABC)
HIV-1 RNA
(<100.000/>100.000 copies/mL)
Psychiatric
(Yes/No)
Region
(North America/Europe)
(North America/Rest of the World)
P value for treatment by HIV-1 RNA interaction=0.0471
INIS y Efectos en SNC: EECC vs vida real
• Mayor incidencia de EAs a nivel de SNC en práctica clínica vs EECC
Guías EACS, 2016
Months on INSTI
Discontinuación de inhibidores de integrasa por efectos adversos neuropsiquiatricos:
Cohorte Hamburgo, 2016
Sabranski M et al. HIV Glasgow 2016; Hoffmann C et al. HIV Med 2017
Caso 3
Caso 3
.Varón de 50 años
. Diagnostico de infección VIH en el contexto de Tuberculosis pulmonar bacilifera.
. CD4 <50/mm3
Recommendations TAR e Infección Oportunista.
Opportunistic Infection DHHS Recommendation for ART
Pneumocystis pneumonia ▪ Start ART within 2 wks of PCP diagnosis
Toxoplasma gondii
encephalitis
▪ Many clinicians start ART within 2-3 wks of
toxoplasmosis diagnosis
Mycobacterium
tuberculosis
▪ Start ART within 2 wks if CD4+ cell count
< 50 cells/mm3, by 8 wks for all others
▪ Consider DDIs, adherence support
Cryptosporidiosis ▪ Start ART as part of OI management
Cryptococcal meningitis ▪ May be prudent to delay ART until after
antifungal induction (2 wks) or possibly
induction/
consolidation (10 wks)
DHHS Guidelines. May 2018. clinicaloptions.com
TBC.Cuando iniciar TAR ?
PUNTOS DEBILES IP POTENCIADO CON COBI
▪ INTERACCIONES
INCREMENTO A LA EXPOSICION
A COBI
• AZOLES ANTIFUNGICOS
• CLARITROMICINA
DISMINUYE EXPOSICION A COBI
• RIFABUTINA
• CARBAMAZEPINA
• FENITOINA
INTERACCIONES KEY DRUG–DRUG INTERACTIONS WITH COBI
EXPOSICION INCREMENTADA
CON COBI
• ANTI ACIDOS
• ANTI ARRITMICOS
• BENZODIACEPINAS
• BETA-BLOQUEADORES
• BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO
• DROGAS PARA DISFUNCION ERECTIL
• CORTICOSTEROIDES INHALADOS/INYECTABLES
• OCPS (NORGESTIMATE)
• ESTATINAS
DHHS Adult Guidelines. May 2014.
No interaccion entre COBI y metadona
DHSS 2014
Rifampicina
HIV/HCV interaccionesARV(s) GLE/PIB GZR/EBR SOF/LDV SOF/VEL SOF/VEL/VOX
ATV + (RTV or COBI) X X ✓* ✓* X
DRV + (RTV or COBI) X X ✓* ✓* ✓*†‡
LPV + RTV X X ✓* ✓* X
EFV X X ✓* X X
RPV ✓ ✓ ✓* ✓ ✓
BIC ‒§ ‒§ ✓† ✓
†✓
†
DTG ✓ ✓ ✓* ✓ ✓
RAL ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
EVG/COBI/FTC/TDF ✓*† X X ✓* ✓*†
EVG/COBI/FTC/TAF ✓† X ✓ ✓ ✓
†
3TC/ABC ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
TAF or TDF ✓ ✓ ✓* ✓* ✓*
DHHS Guidelines. 2018. Slide credit: clinicaloptions.com
*Monitor for tenofovir toxicity if used with TDF. †No clinically significant drug interaction per prescribing information. ‡Guidelines recommend monitoring liver enzymes owing to lack of clinical safety data.§No information in prescribing information.
Drug–Drug Interactions With First-line ART
and Lipid-Lowering Therapy
DHHS Adult Guidelines. May 2018. US Food and Drug Administration.
Antiretroviral Contraindicated
Titrate Dose No Dose Adjustment
EFV AtorvastatinSimvastatinPravastatin
PitavastatinRosuvastatin
RPV AtorvastatinPitavastatin
ATV/RTV LovastatinSimvastatin
AtorvastatinPravastatin
Rosuvastatin
Pitavastatin
ATV/COBI AtorvastatinLovastatin
Simvastatin
PravastatinRosuvastatin
Pitavastatin
DRV/RTVDRV/COBI
LovastatinSimvastatin
AtorvastatinPravastatin
Rosuvastatin
Pitavastatin
EVG/COBI/FTC/TAF
LovastatinSimvastatin
AtorvastatinRosuvastatin
EVG/COBI/FTC/TDF
LovastatinSimvastatin
AtorvastatinRosuvastatin
DTG or RAL All
Slide credit: clinicaloptions.com
PUNTOS FUERTES DE UN REGIMEN
BASADO EN UN IP POTENCIADO.
▪ Alta barrera genética
▪ Alta barrera a la resistencia
▪ Se puede utilizar con seguridad en embarazadas
▪ La mejor opción cuando urge inicio rápido de TAR (sin HLA, sin estudio de Resistencias).
▪ Buena respuesta en las peores condiciones inmunitarias (>100.000cp/ml, <200 CD4/mm3)
DHHS /IAS-USA Recomendaciones para TAR de primera línea libres de ITIAN. BITERAPIAS
▪ Regimens with < 2 NRTIs should only be used in patients who cannot receive ABC, TAF, or TDF
– eg, HLA-B*5701–positive or high risk of CV disease with significant renal impairment
DHHS Guidelines. March 2018. Saag MS, et al. JAMA. 2018;320:1-18.
2-Drug Option Limitations
DRV/RTV + RAL Use only if HIV-1 RNA < 100,000 copies/mL,
CD4+ cell count > 200 cells/mm3
LPV/RTV +
3TC*
Twice-daily dosing, high pill burden, high rates of
GI AEs and hyperlipidemia
DRV/RTV + 3TC Lack of supporting randomized trial data to date
DTG + 3TC Lack of supporting randomized trial data to date
Slide credit: clinicaloptions.com
*Consider only when patients unable to take ABC, TAF, or TDF and without other alternatives.
BITERAPIAS LIBRES DE TDF Y ABC-
References in slidenotes
Study
Initial or
Switch From
Suppr. ART
N Regimen Results
GEMINI-1, -2[1] Initial143
3DTG + 3TC
Noninferior efficacy vs DTG +
FTC/TDF; no resistance at VF
ACTG 5353[2] Initial 120 DTG + 3TCEncouraging efficacy;
1 patient with resistance at VF
LAMIDOL[3] Switch 110 DTG + 3TC Encouraging efficacy
SALT[4] Switch 286ATV/RTV +
3TC
Similar efficacy as ATV/RTV + 2
NRTIs
ATLAS-M[5] Switch 266ATV/RTV +
3TC
Noninferior and superior efficacy
vs ATV/RTV + 2 NRTIs
NEAT001/ANRS1
43[6] Initial 805DRV/RTV +
RAL
Similar efficacy as DRV/RTV +
FTC/TDF
ANDES[7] Initial 145DRV/RTV +
3TC
Similar efficacy as DRV/RTV +
3TC/TDF at interim
NA[8] Switch 48DRV/RTV +
3TC
Small study; encouraging
efficacy
clinicaloptions.com
44
Low HIV-1 Resistance in Subjects Using Darunavir Once-daily Regimens Across Studies
E Lathouwers et al▪ Sponsored phase 2/3 studies investigating DRV 800mg QD-containing
ARV regimens with available genotypes/ phenotypes were included in this analysis
▪ Within the 7 studies, a total of 2,328 subjects wereenrolled; 1,686 subjects were treated with DRVQD–based regimens and, among these, 184 hadPDVF and 182 had post-baseline genotypesanalyzed (Table 5)
▪ Overall, 4/1,686 (0.2%) subjects developedtreatment-emergent (or had on-treatment [switchstudies]) primary PI and/or DRV RAMs
– Only 1 (<0.1%) subject lost phenotypicsusceptibility to DRV; this was possibly relatedto a prior VF with lopinavir + rtv (all of thedeveloping primary PI RAMs and most of thesecondary PI RAMs were also lopinavir RAMs)
▪ Among subjects treated with DRV monotherapy +rtv, only 1/264 (0.4%) had an on-treatmentDRV RAM; this RAM (L33F) was detected at Week12 (VL of 63 copies/mL) and the subject wasresuppressed at subsequent visits until Week 144
▪ Among all subjects who used an N(t)RTI backbone,10/1,103 (0.9%) developed treatment-emergent N(t)RTI RAMs to their backgroundregimen (including 8 subjects with the FTC RAMM184I/V)
– Nine of these subjects lost phenotypic susceptibility to≥1 N(t)RTI in their background regimen
Análisis FDRT
566
576
>100,000≤100,000 >200 ≤200
CV VIH basal, c/mL CD4+ basal, cel/mm3
ESTUDIO GEMINI. Evolución según CV y CD4: análisis por
snapshot y fracaso por discontinuación relacionada con
tratamiento (FDRT)
Análisis Snapshot
• FDRT: incluye fracaso virológico confirmado, retirada por pérdida de efiacia, retirada por EA, o
criterios de interrupción predefinidos.
• DTG + 3TC con CD4 <200: no respuesta por snapshot (n=13): 1 FV, 3 con VL >50 en la ventana 48,
2 de ellos re-suprimidos, 2 retirada por EA (TB, Chagas), 2 violaciones de protocolo, 1 retirada de
consentimiento, 1 retirada para iniciar tratamiento frente VHC, 1 cambio en ART (prisión).
DTG + 3TC DTG + TDF/FTC
>100,000≤100,000 >200 ≤200
CV VIH basal, c/mL CD4+ basal, cel/mm3
553
564
138
140
149
153
642
653
647
662
62
63
55
55
526
576
531
564
129
140
138
153
605
653
618
662
50
63
51
55
Cahn P et al. 22nd International AIDS Conference, Amsterdam, The Netherlands, July 2018 [TUAB0106LB]
Monoterapia con Dolutegravir vs. dolutegravir/abacavir/lamivudine
en pacientes con supresión virológica: ensayo aleatorizado, de no
inferioridad MONCAY
Pacientes
estables en un
régimen con
DTG/ABC/3TC*
Randomización
1:1
(n=158)
DTG 50 mg QD (n=78)
Endpoint primario:
Proporción con CV <50 c/mL en análisis ITT, mITT y PP
(con un margen de no inferioridad de 12%);
Fracaso virológico = 2 CV 50 c/mL consecutivas;
ITT, pérdida o cambio = fracaso (M=F)
Endpoints secundarios:
Cambios en CD4,
CD4:CD8, TFG, lípidos;
Subestudios DNA-VIH y genital
Basal Semana 24 Semana 48
DTG/ABC/3TC en STR QD (n=80)
Screening**
Estudio abierto, aleatorizado, controlado, en 9 centros en Francia:
* CV VIH<50 c/mL durante >12 meses, no SIDA (excepto TB), nadir CD4+ >100/mm3, no mutaciones o fracas a un INSTI.
** CV< 20 a 40 c/mL.
Hocqueloux, L et al. 22nd International AIDS Conference, Amsterdam, The Netherlands, July 2018 [TUAB0103]
Moncay Trial: evolución a semana 24
Evolución virológica (ITT)
9694
1 3 3 4
Diferencias en tratamiento a semana 24
DTG en monoterapia fue non-inferior a DTG/ABC/3TC en la semana 24, pero 2 pacientes
tuvieron FV vs 1 paciente en la rama triple que discontinuó por EA SNC.
Hocqueloux, L et al. 22nd International AIDS Conference, Amsterdam, The Netherlands, July 2018 [TUAB0103]
Virologic success (%) difference
DTG mejor DTG/ABC/3TC mejor
Diferencias en riesgo (95% IC) IC 95%
ITT
mITT
PP
[-5 a 10,8]
[-4,5 a 8,1]
[-4,5 a 8,8]
Evolución de FV en el brazo de monoterapia con DTG
PacienteSeman
aCD4 nadir
Tiempo de cART
antes monocon
DT
Adherencia en
semana 4Max CV, c/mL
Secuenciación integrasa en
FV
02-023 24 231 11 años 100% 84 No mutaciones
08-007 24 163 10 años 100% 55 No mutaciones
01-034 29 197 5 años 95% 604 No mutaciones
02-016 36 252 19 años 100% 46300 S147G, N155H*
06-006 36 200 2 años 95% 110 No mutaciones
02-033 48 119 21 años 95% 2230 R263K*
07-003 48 118 4 años 100% 626 No mutaciones
* No existían en DNA-VIH basal.
5 pacientes adicionales tuvieron fracaso virológico entre la semana 24 y 48 (5/70; 7%), con aparición de resistencias en dos de ellos. Siguiendo recomendaciones del DSMB, se suspendió el brazo de monoterapia y todos los pacientes fueron re-intensificados (8 pacientes no habían llegado a la semana 48). El FV se asoció a bajos CD4+ en la inclusión y presencia de “señal” de CV (detectable pero no cuantificable en la inclusión, 25% de casos).
Hocqueloux, L et al. 22nd International AIDS Conference, Amsterdam, The Netherlands, July 2018 [TUAB0103]
Estudios en pacientes Naive: Eficacia
91.4%48W ITT
BICTEGRAVIRGS1489,GS149
0
SYMTUZAAMBER
Naive STR
GENVOYAGS 104/111
89%; 92.4% 87.9%; 93% 92%
VF
TRIUMEQSingle, GS1489
1 %; 4% 2.5%; 5% 4%4.4%
Resistance
Total Included
0/634 0/737 7/8661/362
*Incluye solo estudios aleatorizados, doble ciego, a 48S. En el caso de DTG combinado con ABC/3TC.Estudios: AMBER, GS 1489, GS 1490, SINGLE, GS 104-111
Resistance to third
agent0 0 50
Resistance
VF0/16 0/29 7/351/16
AEs DC 0%; 1.6% 1.3%; 2% 0.9%1.9%
Estudios en pacientes Naive: Tolerabilidad
BICTEGRAVIRGS1489,GS149
0
SYMTUZAAMBER
Naive STR
GENVOYAGS 104/111
Diarrhoea
TRIUMEQSingle, GS1489
11.6%; 12.7%
5%; 13% 17%8.6%
Nausea 7.8%; 10.2% 2%; 22.9% 15%5.5%
SleepDisorders
4.5% 4%; 6.3% 14%0.6%
Headache
11.5%; 12.5%
3%; 13.7% 6%3.3%
