Creutzfeldt Jakob y RM

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www.elsevier.es/rx

Radiologıa. 2009;51(5):487–494

0033-8338/$ - seedoi:10.1016/j.rx.2

�Autor para cor

Correo electro

ORIGINAL

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: hallazgos en resonanciamagnetica

L. Lopez Carreiraa,�, V. Armesto Perezb, P. Gonzalez Gutierrezb, A. Cela Airab, A. GayolMendezb y S. Baleato Gonzalezc

aServicio de Radiodiagnostico, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. A Coruna. EspanabServicio de Radiodiagnostico, Complexo Hospitalario Xeral-Calde, Lugo, EspanacServicio de Radiodiagnostico, Complexo Hospitalario de Pontevedra, Pontevedra, Espana

Recibido el 19 de noviembre de 2008; aceptado el 31 de marzo de 2009Disponible en Internet el 17 de julio de 2009

PALABRAS CLAVEResonanciamagnetica;Enfermedad deCreutzfeldt-Jakob;Difusion;Demencia;Encefalo

front matter & 2008009.03.002

respondencia.

nico: lucialopezcar@

ResumenObjetivos: Mostrar el valor de la resonancia magnetica (RM) en el diagnostico de laenfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ACJ) y familiarizar al radiologo con los hallazgoscaracterısticos de esta entidad.Material y metodos: Se realizo un estudio retrospectivo de 6 pacientes diagnosticados deACJ en nuestro centro en el perıodo 2004–2008. Se revisaron los datos clınicos, analıticos,electroencefalograficos y los hallazgos radiologicos de cada caso y se correlacionaron conlos resultados de la necropsia o con los criterios de la Organizacion Mundial de la Salud(OMS) de ACJ en los casos en los que no se disponıa del examen histopatologico.Resultados: De los 6 pacientes diagnosticados de ACJ, 4 tienen necropsia que confirma laenfermedad y en 2 no se dispone de esta. Estos cumplen los criterios de la OMS de ACJ, unoprobable y otro posible.En todos los casos observamos que en los estudios de RM aparecıan alteracionescaracterısticas de la enfermedad a nivel cortical y/o de ganglios basales. Estasalteraciones se detectaron en fases clınicas iniciales.Conclusiones: En la ACJ, la RM muestra alteraciones caracterısticas que deben conocersepara poder realizar un diagnostico precoz.& 2008 SERAM. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

SERAM. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

yahoo.es (L. Lopez Carreira).

dx.doi.org/10.1016/j.rx.2009.03.002

mailto:[email protected]

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L. Lopez Carreira et al488

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KEYWORDSMagnetic resonanceimaging;Creutzfeldt-Jakobdisease;Diffusion;Dementia;Brain

Creutzfeldt-Jakob disease: magnetic resonance imaging findings

AbstractObjectives: To show the usefulness of magnetic resonance imaging in the diagnosis ofCreutzfeldt-Jakob disease (CDJ) and to familiarize the radiologist with the characteristicimaging findings for this entity.Material and methods: We retrospectively studied six patients diagnosed with Creutz-feldt-Jakob disease at our center from 2004 through 2008. We reviewed the clinical,laboratory, electroencephalographic, and imaging findings in each case, and we correlatedthe results with the autopsy findings or with the World Health Organization’s criteria forCDJ in the cases for which histopathological data were not available.Results: Of the six patients diagnosed with CDJ, autopsy findings confirming the diagnosiswere available in four patients and the other two patients fulfilled the World HealthOrganization’s criteria for the diagnosis (one classified as probable and other as possible).In all cases, we observed characteristic alterations on magnetic resonance imaging at thelevel of the cortex and/or basal ganglia. These alterations were detected in the initialclinical phases.Conclusions: Radiologists should be familiar with the characteristic alterations of CDJ atmagnetic resonance imaging to enable the early diagnosis of this entity.& 2008 SERAM. Published by Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una enferme-dad neurodegenerativa rapidamente progresiva y fatal, cuyaprevalencia mundial es mayor de 1 caso por millon dehabitantes1.

Esta causada por la transformacion de una proteınaprionica normal en una partıcula infecciosa, que se acumulaalrededor de las neuronas provocando su degeneracion(degeneracion espongiforme neuronal) y posteriormente lamuerte celular2. Su diagnostico de confirmacion es histopa-tologico; sin embargo, en la resonancia magnetica (RM),mediante las secuencias potenciadas en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) y, sobre todo, en difusion,aparecen alteraciones de senal caracterısticas, que juntocon una clınica compatible podrıan ser suficientes pararealizar un diagnostico precoz y de gran fiabilidad de estaenfermedad3.

El motivo de este trabajo es presentar una serie de 6casos de ECJ en los que se observaron alteraciones en losestudios de RM, resaltando que actualmente esta es laprueba de imagen mas fiable, que puede contribuir aldiagnostico precoz de dicha enfermedad.

Material y metodos

Se presenta un estudio retrospectivo de 6 pacientesdiagnosticados de ECJ en nuestro centro entre los anos2004–2008. Se trata de 4 varones y 2 mujeres con edadescomprendidas en un rango de 59 a 84 anos (media de edadde 70 anos). A todos se les realizo, al menos, un estudio de

RM cerebral, en un equipo de 1,5 tesla (Signa Horizon LX,General Electric) con un protocolo habitual de secuencias:plano sagital T1 FSE IR (TR/TE/TI ¼ 2.000/8.8/750) y planosaxiales T2 (TR/TE ¼ 3.550/85), FLAIR (TR/TE/TI ¼ 9.000/140/2.200) y difusion eco planar (EPI) (TR/TE ¼ 10.000/100)con un valor b de 1.000 s/mm2. El tiempo de adquisicion deesta secuencia fue de 40 s.

En todos los casos se determino la presencia de proteına14-3-3 en lıquido cefalorraquıdeo (LCR) y se realizo estudioelectroencefalografico.

Se revisaron los datos clınicos, analıticos, electroencefa-lograficos y los hallazgos radiologicos de cada caso y secorrelacionaron con los resultados de la necropsia o con loscriterios de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) de ECJ(tabla 1) en los casos en que no se disponıa del examenanatomopatologico correspondiente.

Resultados

De los 6 casos diagnosticados, en 4 se disponıa de necropsiaconfirmatoria y otros 2 encajaban dentro de los criterios dela OMS de ECJ, uno probable y otro posible (tabla 2).

Todos estos pacientes presentaban una historia dedeterioro cognitivo subagudo de semanas o pocos meses deevolucion y fallecieron en un perıodo inferior a 2 anos desdeel comienzo de los sıntomas (rango 2–6 meses; media 4,8meses).

En la exploracion fısica realizada a los pacientes seobservo, en todos los casos, la presencia de mioclonias.Tambien se observaron alteraciones visuales y cerebelosas

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Tabla 1 Criterios de la Organizacion Mundial de laSalud de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)esporadica (2002)

DefinitivaConfirmacion neuropatologicaDeteccion de isoformas anormales de la proteınaprionica confirmada por inmunohistoquımica o westernblotDegeneracion fibrilar de tipo scrapie

ProbableDemencia progresivaAl menos 2 de los siguientes hallazgos clınicos:

MioclonıasAlteraciones visuales o cerebelosasSignos piramidales/extrapiramidalesMutismo acinetico

Presencia de EEG tıpico de ECJ (descargas sincronicasperiodicas) o positividad de la proteına 14-3-3 en LCRSupervivencia inferior a 2 anos desde el inicio de laclınica

PosibleCuadro clınico como el mencionado previamenteNo se dispone de EEG o no es un EEG tıpico de ECJNo se ha detectado proteına 14-3-3 en LCR o no se harealizado la pruebaSupervivencia inferior a 2 anos desde el inicio de laclınica

EEG: electroencefalograma; LCR: lıquido cefalorraquıdeo.

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en 3 pacientes, signos piramidales en 2 y signos extrapira-midales en 1.

En todos los casos se determino la presencia de proteına14-3-3 en LCR, observando positividad en 4 de ellos, en 1caso estaba ausente y en otro, aunque estaba presente, nose pudo concluir este resultado como positivo dado que lamuestra de LCR analizada procedıa de una puncion lumbartraumatica, lo cual podrıa alterar la determinacion dandolugar a un falso positivo.

Asimismo, a todos los pacientes se les realizo, al menos,un electroencefalograma (EEG), demostrandose en 2 de loscasos la presencia de descargas sincronicas periodicas (enuno bilaterales y simetricas en areas cerebrales posteriores yen el otro en ambos hemisferios, con predominio fronto-temporal derecho). En otro paciente se observo la presenciade brotes de predominio anterior, algunos de morfologıatrifasica, sin llegar a demostrarse actividad periodica. En losotros 3 casos, los hallazgos electroencefalograficos demos-traban una lentificacion y mala organizacion del trazado debase en relacion con atrofia corticosubcortical.

En cuanto a las pruebas de imagen, a todos los pacientesse les realizo RM cerebral y a 4 de ellos tomografıacomputarizada (TC) craneal.

Los hallazgos observados en la TC craneal correspondıan aatrofia cerebral no especialmente significativa, normal enrelacion con la edad de los pacientes, en 3 casos. Un caso nopresento alteraciones.

En los estudios de RM cerebral se encontraron focos dedesmielinizacion isquemica de la sustancia blanca en 4

casos, infartos lacunares en 3 (en centro semioval derecho,lenticular izquierdo y hemisferios cerebelosos) y atrofiacerebral difusa en 4 (3 de ellos coincidentes con el estudiode TC craneal y ademas en otro que no tenıa estudio de TCcraneal).

En la secuencia potenciada en difusion se observo unincremento de la intensidad de senal en todos los casosestudiados. En 5 de ellos afectaba a la corteza cerebral (deforma bilateral en 2 y solamente a un hemisferio en 3)(fig. 1) y en 2 casos a los ganglios basales bilateralmente(fig. 2A y B).

Los nucleos de la base con senal de resonancia alteradaeran, en ambos casos, caudado y putamen. En uno de loscasos se observo tambien restriccion a la difusion a niveltalamico, con afectacion bilateral de nucleos pulvinares(fig. 2C).

En uno de los casos, la restriccion a la difusion eraconjunta de ganglios basales y corteza cerebral.

Las areas de hipersenal se correspondıan con areas debaja senal en los mapas de coeficiente de difusion aparente(CDA), lo que refleja una restriccion en la difusion tisular yno un efecto T2 (fig. 1C).

En 4 pacientes se observo hipersenal en la secuenciapotenciada en FLAIR en las mismas regiones que en difusion.En 1 paciente, la hipersenal cortical observada en difusionno se visualiza en la secuencia potenciada en FLAIR, pero sıla observada en ganglios basales. Por ultimo, en otro caso, lasecuencia potenciada en FLAIR no demostraba alteracionesque sı eran patentes en forma de restriccion a la difusioncortical.

En la secuencia T2 no se observaron alteraciones enninguno de los casos estudiados.

Discusion

La ECJ es una enfermedad neurodegenerativa rapidamenteprogresiva, que es causa de demencia y muerte.

Aproximadamente el 90% de los casos son esporadicos y suorigen es desconocido, el 10% son hereditarios y un pequenoporcentaje inferior al 1% se debe a un mecanismo infeccioso(ingesta de alimentos procedentes de ganado vacunoinfectado, transfusion sanguınea o trasplante de cornea dedonante afectado)4.

Las manifestaciones clınicas de la enfermedad varıansegun el estadio clınico en que se encuentre; ası, en etapasprecoces aparece fatiga, trastornos visuales, depresion einsomnio y, posteriormente, demencia, mioclonias y mutis-mo acinetico. Los pacientes suelen fallecer en torno a 1 anodespues del comienzo de la enfermedad5.

Ante una presentacion clınica sugestiva de ECJ, lapositividad de la proteına 14-3-3 en LCR y la presencia dedescargas sincronicas periodicas en el EEG apoyan eldiagnostico, pero ninguno de estos hallazgos es patognomo-nico de la enfermedad ni su ausencia la excluye; ademas, lasalteraciones en el EEG generalmente aparecen en estadiosya muy avanzados6.

El diagnostico definitivo de la enfermedad es necropsico,ya que la biopsia cerebral se desaconseja porque conllevariesgos y solo se realiza en los casos en los que se baraja undiagnostico alternativo curable, que unicamente puedaalcanzarse por este procedimiento. Ademas, puede no ser

ARTIC

LEIN

PRES

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Tabla 2 Caracterısticas clınicas y de imagen en 6 pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) esporadica

Pacientenumero/edad/sexo

Hallazgos clınicoscompatibles

Tiempo desupervivencia desde elinicio de los sıntomas

Presencia deproteına14.3.3 en LCR

EEGtıpico

Hallazgosen TCcraneal

Hipersenal en FLAIR Restriccion a la difusion Diagnostico finalde ECJ

1/81/V Mioclonias,alteracionesvisuales ycerebelosas

6 meses No valorable� No Normal Sı (cortex temporalderecho)

Sı (cortex temporalderecho)

Definitiva: formaclasica (westernblot +)

2/70/V Mioclonias,alteracionesvisuales

5 meses Sı Sı Norealizado

Sı (putamenes ycaudados)

Sı (putamenes,caudados y cortex)

Definitiva: formaclasica (anatomıapatologica +)

3/59/M Mioclonias,alteracionescerebelosas

2 meses Sı No Norealizado

No Sı (cortexfrontoparietooccipitalderecho)

Definitiva: formaclasica (anatomıapatologica +)

4/67/V Mioclonias,alteracionesvisuales ycerebelosas

5 meses Sı No Atrofia Sı (caudados, putameny talamos)

Sı (caudados, putameny talamos)

Probable

5/62/V Mioclonias, signospiramidales

6 meses No No Atrofia Sı (cortex difuso) Sı (cortex difuso) Posible

6/84/M Mioclonias, signospiramidales yextrapiramidales

5 meses Sı Sı Atrofia Sı (cortex temporal yparietal derecho yoccipital bilateral)

Sı (cortex temporal yparietal derecho yoccipital bilateral)

Definitiva: formaclasica (westernblot +)

EEG: electroencefalograma; FLAIR: fluid-attenuated inversion recovery; LCR: lıquido cefalorraquıdeo; M: mujer; V: varon; TC: tomografıa computarizada; +: resultado positivo.�No valorable: muestra de LCR obtenida de puncion lumbar traumatica.

L.Lop

ezCarreira

etal

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Figura 1 Afectacion de la corteza cerebral. Paciente de 62 anos con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Estudio realizado a las 7semanas del comienzo de los sıntomas. A) Secuencia potenciada en difusion donde se observa una hipersenal anomala que afecta deforma difusa a la corteza cerebral (mas llamativa en las regiones senaladas por las flechas). B) Imagen potenciada en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) obtenida al mismo nivel, que muestra una hipersenal cortical mas sutil que afecta a las mismasregiones; C) Mapa de coeficiente de difusion aparente en color donde se aprecia una disminucion de la intensidad de senal en lasareas corticales lesionadas.



concluyente, aunque en un porcentaje bajo de casos, porproceder de un area cerebral no afectada. Debido a estascircunstancias, la ECJ es extremadamente difıcil de diag-nosticar, especialmente en etapas iniciales en las quefacilmente puede confundirse con otras causas de demenciay por ello la OMS ha establecido unos criterios diagnosticos(tabla 1).

Histopatologicamente, en un encefalo afectado por estaenfermedad, se observa una degeneracion neuronal espon-giforme (vacuolas de 5 a 25m, redondeadas u ovales, que selocalizan entre los cuerpos neuronales), perdida neuronalcon gliosis reactiva y formacion de placa de amiloide. Ladegeneracion espongiforme neuronal puede afectar alcortex cerebral, al putamen, al nucleo caudado, al talamoy al hipocampo7.

Aunque el diagnostico definitivo de esta enfermedad eshistopatologico, la RM desempena un papel muy importanteen su diagnostico precoz3. Las alteraciones caracterısticasque se observan en las imagenes de RM corresponden ahipersenal en las secuencias potenciadas en FLAIR ydiffusion, con disminucion del CDA en las areasafectadas. En algunos casos tambien se observa hipersenalen secuencia T21.

La difusion es la secuencia mas sensible para detectaralteraciones en la senal encefalica en esta enfermedad y esla que mas precozmente lo consigue debido a sus peculia-ridades1. Esta secuencia proporciona imagenes dependien-tes del movimiento molecular del agua, el cual esta alteradoen estadios iniciales de esta enfermedad debido a altera-ciones en los constituyentes de las membranas celulares.

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Figura 2 Afectacion de ganglios basales. Paciente de 67 anos con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Estudio realizado a las 9semanas del comienzo de la clınica. A) Restriccion a la difusion que afecta a ambos nucleos caudados (flechas blancas) y putaminalesası como al talamo izquierdo (cabeza de flecha roja). B) Imagen potenciada en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) donde sevisualiza un aumento de senal anomalo en ambos nucleos caudados y putaminales (flechas blancas). C) En un corte inferior sedemuestra afectacion bilateral de los nucleos pulvinares (cabezas de flecha rojas). La hipersenal en estos es mas acusada que en elresto de los ganglios basales, lo que orienta al diagnostico de variante de ECJ.



Esto se traduce en restriccion a la difusion en las regionesencefalicas afectadas8.

La hipersenal en secuencia FLAIR sumada a la visualizadaen difusion aumenta la sensibilidad diagnostica y el valorpredictivo positivo de la RM, pero a veces es sutil y difıcil deidentificar9,10. Para detectar dicha hipersenal es util, tantoen las secuencias potenciadas en FLAIR como en difusion,visualizar las imagenes con una ventana estrecha queaumente el contraste.

Las zonas afectadas corresponden a la corteza cerebral y/o ganglios basales, especialmente los nucleos caudado yputamen. Los nucleos palidos caracterısticamente estanrespetados.

Tambien puede haber participacion talamica, habiendosedescrito que el aumento de la senal de resonancia

que predominantemente afecta al nucleo pulvinar bilate-ralmente es tıpico de la variante de ECJ11. Esta alteracion,a veces, es mas patente en las secuencias potenciadasen FLAIR que en difusion. Uno de nuestros casos presentoesta afeccion pero no podemos confirmar su diagnosticodado que no se realizo el examen histopatologico(fig. 2C).

A diferencia de otros procesos (infartos, encefalitis,etc.), que pueden condicionar hipersenal corticalen difusion, no se aprecia edema ni captacion decontraste.

Lo que sı se objetiva es un orden cronologico en cuanto ala afectacion de las distintas regiones cerebrales: primero seafecta la corteza cerebral, mas tarde se observa alteracionsimultanea de corteza y ganglios basales y, por ultimo, la

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Figura 3 Secuencia temporal. Paciente de 70 anos con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Estudio realizado a los 2 meses (A, B y C)y a los 4 meses (D) del comienzo de la clınica. A y B) Restriccion a la difusion y discreta hipersenal en la secuencia potenciada enFLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) de la corteza temporooccipital bilateral. C) Imagen potenciada en FLAIR en la que sepuede comprobar la normalidad de senal de los ganglios basales. D) Imagen potenciada en FLAIR del mismo paciente obtenida 2meses mas tarde, donde se visualiza una hipersenal anomala en los nucleos caudados y putaminales (flechas).



senal de la corteza puede normalizarse y solamentepermanecen con hipersenal los ganglios de la base12,13

(fig. 3). Tambien se observa, habitualmente, atrofia cerebraldebida a la perdida neuronal.

Es importante senalar que el diagnostico se ve dificultadopor variaciones normales en la senal cortical entre lasdiferentes areas cerebrales. Este hecho se atribuye afactores como la morfologıa celular, citoarquitectura,contenido de agua o concentracion de hierro intracelular;variables entre las diferentes regiones y que no hayque confundir con areas encefalicas afectadas por ECJ14

(fig. 4).Recientemente, se ha descrito la utilidad de la

tomografıa de emision de positrones en el diagnosticoprecoz de la variante de afectacion de predominiooccipital15.

En cuanto al diagnostico diferencial por la imagen de RM,las principales entidades que hay que considerar son elMELAS (miopatıa mitocondrial, encefalopatıa, acidosis lac-tica y episodios strokelike), encefalopatıa hipertensivavenosa y encefalitis herpetica1.

En resumen, podemos decir que en todos los sujetosde nuestro estudio se observaron alteraciones en lasimagenes obtenidas mediante RM, por lo que creemos queen un contexto clınico adecuado, deberıa sospecharseesta enfermedad en los casos en los que se observen areasde hipersenal anomala que afecten a corteza cerebraly/o ganglios basales en las secuencias potenciadas endifusion y FLAIR, aun a pesar de estar ausentesotros hallazgos caracterısticos de la enfermedad(p. ej. el EEG tıpico o la presencia de proteına 14-3-3en LCR).

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Figura 4 Variaciones normales de la senal de la corteza cerebral. Imagenes de resonancia magnetica cerebral obtenidas en difusiondonde se aprecian zonas de hipersenal, que no deben confundirse con lesiones corticales por enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. A)Afectacion del cortex cingular (flechas). B) Afectacion del cortex insular (flechas).



En nuestra experiencia, la RM es la prueba mas adecuadapara la deteccion de ECJ, especialmente la secuencia dedifusion, ya que muestra alteraciones relativamente carac-terısticas, que deben conocerse para poder realizar undiagnostico precoz de la enfermedad, ayudando ası aprevenir su transmision y a diferenciarla de otras causasde demencia.

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