Embed Size (px)
Citation preview
Academiejaar 2008 - 2009
CORRELATIE CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE, HISTOLOGIE.
Inès CHEVOLET
Promotor: Prof. Dr. Jan Gerris Co-promotor: Prof. Dr. Marc Dhont
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot ARTS
Academiejaar 2008 - 2009
CORRELATIE CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE, HISTOLOGIE.
Inès CHEVOLET
Promotor: Prof. Dr. J. Gerris Co-promotor: Prof. Dr. M. Dhont
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
Datum
(handtekening student (en)) (handtekening promotor)
(Naam student) (Naam promotor)
Dankwoord
In de eerste plaats wil ik graag Prof. Dhont bedanken voor de mooie kans die hij mij gegeven
heeft om deze thesis te maken. Ik heb het geluk gehad in hem een toegewijde promotor te
vinden, die met zijn kritische blik deze thesis tot een hoger niveau heeft getild.
Ik zou ook Dr. Weyers en Dr. Tummers willen bedanken. Zij hebben een jaar lang mijn
database ingevuld, wat ongetwijfeld veel tijd gekost heeft. Daarnaast kon ik ook steeds bij
hen terecht voor hulp en antwoorden op mijn vele vragen.
Ook de cel biomedische statistiek en in het bijzonder Prof. Van Maele, verdient een plaats in
dit dankwoord. Zonder zijn hulp was de statistische verwerking van deze thesis niet gelukt.
Tenslotte wil ik nog het personeel van de bibliotheek op de poli gynaecologie bedanken. Zij
zijn een grote hulp geweest tijdens het dossierwerk.
Inhoudstafel
Abstract ...................................................................................................... 1
Hoofdstuk 1: Inleiding ................................................................................. 3
Hoofdstuk 2: Methoden .............................................................................. 5
1. INLEIDING .................................................................................................................. 5
2. HET ETHISCH COMITÉ ................................................................................................ 5
3. DE INHOUD VAN DE DATABASE ............................................................................... 5
3.1 Het verband tussen de onderzoeken .................................................................. 6
3.2 De compliantie ..................................................................................................... 7
4. DE BESTUDEERDE POPULATIE .................................................................................. 8
4.1 Prospectief ........................................................................................................... 8
4.2 Retrospectief ....................................................................................................... 8
5. GEBRUIKTE DEFINITIES ............................................................................................. 8
6. LITERATUURSTUDIE .................................................................................................. 9
7. STATISTISCHE VERWERKING ................................................................................... 10
8. CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE IN DE PRAKTIJK ................................ 10
8.1 Cytologie ............................................................................................................ 10
8.2 Colposcopie ........................................................................................................ 11
8.3 Histologie ........................................................................................................... 12
Hoofdstuk 3: Achtergrondinformatie over pathogenese, screening,
kosteneffectiviteit en het HPV vaccin. ....................................................... 14
1. PATHOGENESE ........................................................................................................ 14
2. DE SCREENING IN 3 STAPPEN: CYTOLOGIE‐COLPOSCOPIE‐HISTOLOGIE............... 15
2.1 Wat is cytologie en colposcopie? ...................................................................... 15
2.2 Geschiedenis ...................................................................................................... 15
2.3 Nomenclatuur en definities ............................................................................... 16
2.4 Richtlijnen voor de populatiescreening met cytologie ...................................... 20
2.5 Richtlijnen voor de opvolging bij afwijkende resultaten ................................... 21
2.6 Hoe groot is de kans op (progressie naar) een hooggradig letsel? ................... 22
2.7 De behandeling van CIN: LLETZ en conisatie ..................................................... 23
2.8 Opvolging na therapie ....................................................................................... 24
2.9 De negatieve gevolgen van screening en therapie ............................................ 25
3. DE KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE SCREENING ...................................................... 27
4. DE ROL VAN HET HPV VACCIN IN DE SCREENING .................................................. 28
Hoofdstuk 4: Literatuuronderzoek ............................................................. 29
1. DE OVEREENKOMST TUSSEN DE VERSCHILLENDE ONDERZOEKEN ....................... 29
1.1 Cytologie – colposcopie. ................................................................................... 29
1.2 Colposcopie – histologie .................................................................................... 30
1.3 Cytologie – histologie......................................................................................... 31
2. DE DIAGNOSTISCHE WAARDE VAN DE TESTS ........................................................ 31
2.1 Cytologie ............................................................................................................ 31
2.2 Colposcopie ........................................................................................................ 32
2.3 Histologie ........................................................................................................... 33
2.4 Samengevat ....................................................................................................... 34
3. DE COMPLIANTIE..................................................................................................... 35
3.1 Determinanten van compliantie ........................................................................ 35
3.2 Hoe de compliantie verbeteren? ....................................................................... 36
4. WAT MET DE OPVOLGING VAN LAAGGRADIGE CYTOLOGIE? ............................... 36
4.1 ASC‐US ............................................................................................................... 36
4.2 LSIL ..................................................................................................................... 36
4.3 Implicaties voor de praktijk ............................................................................... 37
5. DE ROL VAN RISICOFACTOREN: ROKEN, CONTRACEPTIVA, HIV. .......................... 37
5.1 Roken ................................................................................................................. 37
5.2 Contraceptiva ..................................................................................................... 38
5.3 HIV ...................................................................................................................... 38
Hoofdstuk 5: De studieresultaten .............................................................. 39
1. DE STUDIEPOPULATIE ............................................................................................. 39
1.1 Karakteristieken van de populatie ..................................................................... 39
1.2 Gegevens over cytologie – colposcopie – histologie. ....................................... 39
2. HET VERBAND TUSSEN CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE .................... 41
2.1 Associatie tussen cytologie en colposcopie ....................................................... 41
2.2 Associatie tussen colposcopie en biopsie histologie ......................................... 42
2.3 Associatie tussen cytologie en biopsie histologie ............................................. 43
2.4 Samengevat ....................................................................................................... 44
3. DE WAARDE VAN DE COLPOSCOPIE ....................................................................... 44
4. DE COMPLIANTIE..................................................................................................... 45
4.1 Benadering van de vraagstelling ........................................................................ 45
4.2 Procedure van de statistiek ............................................................................... 46
4.3 De compliantie van de arts ................................................................................ 46
4.4 De compliantie van de patiënt........................................................................... 47
4.5 Samengevat ....................................................................................................... 48
5. DE RISICOFACTOREN ............................................................................................... 49
5.1 Leeftijd en menopauze ...................................................................................... 49
5.2 Roken ................................................................................................................. 49
5.3 Contraceptiva ..................................................................................................... 50
5.4 HIV status ........................................................................................................... 50
Hoofdstuk 6: Discussie .......................................................................... 51
1. DE STUDIEPOPULATIE .............................................................................................. 51
2. DE ASSOCIATIE TUSSEN CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE ..................... 51
3. DE COMPLIANTIE VAN DE ARTS .............................................................................. 53
4. DE COMPLIANTIE VAN DE PATIËNT ......................................................................... 54
5. DE RISICOFACTOREN ............................................................................................... 54
6. DE STERKE EN ZWAKKE PUNTEN VAN DEZE STUDIE ............................................... 54
7. CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN ............................................................................ 56
Hoofdstuk 7: Referenties ...................................................................... 58
Abstract
1
Abstract
Doelstellingen
Het doel van deze studie was een evaluatie van het nut, de rol en de efficiëntie van
colposcopie voor de diagnose van premaligne en maligne afwijkingen van de
baarmoederhals door 1. onderzoek van de correlatie tussen de cytologische, de
colposcopische en de histologische bevindingen en 2. onderzoek van de compliantie van de
arts en de patiënt betreffende het opvolgen van de richtlijnen .
Methode
In de Vrouwenkliniek van het UZ Gent werden alle consecutieve colposcopieën tussen 1
januari en 31 december 2008 prospectief verzameld in een daarvoor ontworpen database.
Deze gegevens werden retrospectief aangevuld met die van patiënten die een colposcopie
kregen tussen 1 januari en 31 december 2007. De correlatie tussen de onderzoeken werd
bepaald met de chikwadraattoets, kappastatistiek en de Spearman correlatiecoëfficiënt. De
compliantie van arts en patiënt werd met de chikwaddraattoets en de Spearman
correlatiecoëfficiënt geëvalueerd.
Resultaten
De database met de pro‐ en retrospectieve resultaten samen bevat 478 sets
patiëntengegevens. De associatie tussen de cytologie en de colposcopie was statistisch
significant (chikwadraattoets P<0.001 en rS=0.446, P<0.001), de kracht van de associatie was
redelijk (kappa=0.29). De associatie tussen colposcopie en biopsie histologie was statistisch
significant (chikwadraattoets P<0.001 en rS=0.422, P<0.001), de kracht van de associatie was
redelijk (kappa=0.38). De associatie tussen cytologie en biopsie histologie was statistisch
significant (chikwadraattoets P<0.001 en rS=0.372, P<0.001), de kracht van de associatie was
redelijk (kappa=0.29).
De associatie tussen de richtlijnen en het advies van de arts zowel na cytologie als na
colposcopie was statistisch significant (chikwadraattoets P<0.001 en rS=0.606, P<0.001 voor
cytologie en chikwadraattoets P<0.001 en rS=0.893, P<0.001 voor colposcopie). Dit is een
maat voor de compliantie van de arts. Ook de associatie tussen de richtlijnen van de arts en
de werkelijke opvolging was statistisch significant (chikwadraattoets P<0.001 en rS=0.917,
Abstract
2
P<0.001 voor cytologie en chikwadraattoets P<0.001 en rS=0.945, P<0.001 voor colposcopie).
Dit is een maat voor de compliantie van de patiënt.
We vonden een significante associatie tussen de ernst van de pathologie en de compliantie
van de arts met de richtlijnen voor de opvolging van de cytologie en de colposcopie (Fisher’s
Exact test P<.001). We vonden ook een significante associatie tussen de ernst van de
pathologie en het al dan niet nemen van een biopsie (chikwadraattoets P<0.001). De ernst
van de pathologie op colposcopie wordt door de artsen significant vaker overschat dan
onderschat (McNemar test P=0.037).
Conclusie
We hebben kunnen aantonen dat er een goede correlatie bestaat tussen cytologische en
histologische gegevens enerzijds en de colposcopische bevindingen anderzijds. Deze
bevindingen zijn vergelijkbaar met wat in de literatuur hierover wordt beschreven en ze
tonen aan dat kwaliteit van de colposcopie op het UZ Gent behoorlijk is. De tendens om de
ernst van de afwijkingen te overschatten duidt op de voorzichtigheid van de artsen. Er
worden vooral biopten genomen bij hooggradige laesies.
Voor wat de compliantie betreft lijken de patiënten het beter te doen dan de artsen. Vooral
de compliantie van de arts met de richtlijnen voor de opvolging van de cytologie is relatief
zwakker. Deze compliantie verbetert naarmate de ernst van de letsels toeneemt.
Inleiding
3
Hoofdstuk 1: Inleiding
De screening naar baarmoederhalskanker met uitstrijkjes is een gekend succesverhaal in de
kankerdetectie. Het cervixcarcinoom is de tweede meest frequente kanker bij vrouwen
wereldwijd, en de vijfde meest frequente in ons land. In België alleen al worden jaarlijks
1400 cervixcarcinomen vermeden dankzij deze screening. Deze prestatie wordt
overschaduwd door het feit dat in ons land jaarlijks nog bij 700 vrouwen de diagnose van
cervixcarcinoom gesteld wordt, en ongeveer een derde van hen aan de ziekte zal sterven. De
oorzaak hiervan is vooral een falen van de screening om de volledige populatie te bereiken.
Slechts 59% van de Belgische vrouwen tussen 25 en 64 jaar krijgt minstens een keer per 3
jaar een uitstrijkje, wat veel te weinig is. In andere landen ligt dit percentage veel hoger,
dankzij het bestaan van een georganiseerd screeningsprogramma. Studies hebben immers
uitgewezen dat meer dan de helft van de vrouwen die baarmoederhalskanker ontwikkelen
niet intensief genoeg of zelfs helemaal nooit gescreend zijn met een uitstrijkje (Hulstaert et
al., 2005).
Een vrouw met een afwijkend uitstrijkje zal door haar arts verwezen worden voor een
colposcopie. Dit is een diagnostische procedure waarbij met een lichtbron en vergrootglas
de cervix wordt geïnspecteerd. De arts zoekt zo naar de specifieke macroscopische
afwijkingen die kenmerkend zijn voor een premaligne of maligne letsel. Als zo’n letsel
gevonden wordt, zal er meestal een biopsie van genomen worden om de diagnose
anatomopathologisch te bevestigen. Zo bekomt men bij één patiënte drie
onderzoeksresultaten, namelijk dat van de cytologie (het uitstrijkje), de colposcopie en de
histologie (de biopsie). De arts zal deze drie resultaten evalueren en zo beslissen welke
therapie eventueel nodig is. Voor elke stap in dit diagnostisch proces bestaan gedetailleerde
richtlijnen.
In theorie zouden deze drie onderzoeken elk dezelfde diagnose moeten stellen, in praktijk is
dit vaak niet het geval. De cytologie, colposcopie en histologie hebben elk een beperkte
sensitiviteit en specificiteit; het stellen van de juiste diagnose is dus niet zo eenvoudig als het
lijkt. Vooral de rol van de colposcopie in deze sequentie van onderzoeken is in de loop der
jaren veel betwist. De colposcopie wordt nu vooral gebruikt om de juiste plaats te kiezen
voor het gericht nemen van een biopsie (Jeronimo and Schiffman, 2006).
Inleiding
4
Ondanks de vele studies die de kwaliteiten van de colposcopie bewezen hebben, blijft dit
onderzoek een bron van discussie.
In de meeste studies wordt de kwaliteit van de colposcopie nagegaan aan de hand van de
correlatie tussen de uitslag van cytologie, colposcopie en histologie. Deze correlatie varieert
sterk tussen de verschillende onderzoeken, zowel nationaal als internationaal. Dit wil zeggen
dat de kwaliteit van de colposcopie wereldwijd sterk kan verschillen. Het is zeer belangrijk te
weten in welke mate de colposcopie betrouwbaar is, aangezien het opsporen van een
(pre)maligne letsel ervan afhangt. Het spreekt voor zich dat een optimale behandeling van
premaligne letsels cruciaal is en het is net de colpo‐cyto‐histopathologische correlatie die
hiervoor bepalend is (De Sutter et al., 2005). Daarom kan en mag het verband tussen deze
onderzoeken niet onderschat worden.
Tot op heden is in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent geen onderzoek gebeurd over de
colposcopie. We hebben dus geen idee waar de Vrouwenkliniek staat ten opzichte van de
internationale standaarden, en hoe efficiënt de colposcopie hier is. Evenmin is het geweten
in welke mate de “evidence based” richtlijnen hier gevolgd worden. Er worden onvoldoende
gegevens bijgehouden over de uitgevoerde colposcopieën om een vergelijking met de
literatuur mogelijk te maken.
Uit deze tekorten volgen de doelstellingen van dit onderzoek:
1. Het opstellen van een database die alle consecutieve colposcopieën die gedurende
een jaar worden uitgevoerd in de Vrouwenkliniek bevat. Hierin worden zowel de
indicatie (meestal de cytologische diagnose), de colposcopische bevindingen, de
diagnostische en therapeutische bevindingen die hieruit voortvloeien en de
histologische diagnoses bijgehouden.
2. Het berekenen van de correlatie tussen de cytologische, colposcopische en
histologische bevindingen. De resultaten zullen worden getoetst aan de literatuur.
3. De compliantie van arts en patiënt voor het opvolgen van de regionale en
internationale richtlijnen wordt bekeken.
4. De efficiëntie van de colposcopie wordt nagegaan, en de kostenbaten verhouding
besproken.
Methoden
5
Hoofdstuk 2: Methoden
1. INLEIDING
Het onderzoek is begonnen door een database op te stellen. In deze database zijn
prospectief de gegevens over alle opeenvolgende colposcopieën in de Vrouwenkliniek
tussen 1 januari en 31 december 2008 verzameld. De database is verder aangevuld met
gegevens over de cytologie, colposcopie, biopsie histologie en eventuele therapie die de
patiënt heeft ondergaan.
Doordat deze scriptie een deadline heeft is het niet mogelijk langer dan een jaar prospectief
gegevens te verzamelen. De opvolging van patiënten gebeurt echter vaak met een interval
van meerdere maanden tot een jaar. Om aan deze beperking in de tijd tegemoet te komen is
de prospectieve database aangevuld met retrospectieve gegevens. Deze gegevens komen uit
een bestaande database en zijn aangevuld met gegevens uit het patiëntendossier. De
gegevens van de patiënten uit 2007 zijn zo toegevoegd aan de database. Daarenboven is ook
van elke patiënte die in 2007 en 2008 een colposcopie heeft gehad de voorgeschiedenis tot
2005 opgezocht en aangevuld.
2. HET ETHISCH COMITÉ
Dit onderzoek steunt op de patiëntgegevens die in een database zijn verzameld. Deze
database is geanonimiseerd, maar soms was het noodzakelijk gegevens op te zoeken in het
patiëntendossier. Er werd daarom een aanvraag ingediend bij het ethisch comité. Op
19/09/2007 werd toestemming gegeven voor dit onderzoek met projectnummer 2007/202
(zie bijlage 1).
3. DE INHOUD VAN DE DATABASE
De nieuwe database in Access 2003 is gemaakt in samenspraak met de gynaecologen die de
colposcopie uitvoeren. Om tijd te sparen bij het invullen is de database opgesplitst in twee
delen. Het eerste luik bevat de algemene gegevens van de patiënt, waaronder gegevens over
Methoden
6
roken, pariteit, HIV status, etc. Het tweede luik bevat de gegevens over de cytologie,
colposcopie en histologie.
Per patiënt worden de gegevens dan chronologisch bijgehouden; te beginnen bij de
cytologie, vervolgens de colposcopie en de histologie, en uiteindelijk eventueel de therapie.
Op die manier kan per patiënt een volledige geschiedenis gereconstrueerd worden,
eventueel over de loop van verschillende jaren, in verschillende cycli. Het spreekt voor zich
dat een dergelijk instrument ook klinisch waardevol is.
De database is inhoudelijk gebaseerd op de bestaande versie die sinds 2005 gebruikt wordt,
onder andere aangevuld met gegevens van de ASSIST studie. ASSIST is een internationaal
project van de dienst Medische Informatica en Statistiek van het UZ Gent over elektronische
medische dossiers. Hiervan loopt een proefproject waarbij gegevens over colposcopiëen
bijgehouden worden. De database die zo ontstaan is, is voor deze studie geschikt, en komt
daarnaast ook aan de wensen tegemoet van de artsen die de colposcopieën uitvoeren.
Na een testperiode van enkele maanden zijn er enkele vragen uit geschrapt. Het invullen van
de database bleek namelijk te tijdrovend, hetgeen een weerslag had op de volledigheid van
het invoeren. De inhoud is kritisch herbekeken, en de vragen die het minst relevant waren
zijn geschrapt (bvb. coïtarche, etniciteit). Daarnaast is de database ook gebruiksvriendelijker
gemaakt, wat de volledigheid van het invullen ervan ook ten goede komt.
3.1 Het verband tussen de onderzoeken
Het voornaamste doel van deze scriptie is het maken van de correlatie tussen cytologie,
colposcopie en histologie. Om dit mogelijk te maken zijn de volgende gegevens bijgehouden:
‐ Resultaat van de cytologie.
‐ Resultaat van de HPV test (indien een HPV typering is uitgevoerd).
‐ Gegevens over de cytologie uit het labo: aanbevelingen, kwaliteit.
‐ De diagnose van de arts na de colposcopie.
‐ De anatomopathologische diagnose van de genomen biopten.
‐ De anatomopathologische diagnose na de therapeutische excisie van het letsel.
Methoden
7
In het labo van het UZ Gent wordt de Bethesda nomenclatuur gebruikt bij het rapporteren
van de resultaten van de cytologie.
3.2 De compliantie
De tweede doelstelling van het onderzoek is het nagaan van de compliantie van arts en
patiënt. Dit betekent nagaan in welke mate de arts de “evidence based” richtlijnen volgt, en
in welke mate de patiënten de richtlijnen van de arts volgen. De richtlijnen die in de
Vrouwenkliniek gebruikt worden zijn deze van het VVOG en VWOG (respectievelijk de
Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en de Vlaamse Werkgroep Oncologische
Gynaecologie). Deze richtlijnen zijn sterk gebaseerd op de internationale Bethesda 2001
richtlijnen.
Om dit mogelijk te maken zijn de volgende gegevens bijgehouden:
‐ De opvolging die door de arts is aanbevolen na de cytologie.
‐ De opvolging na de cytologie zoals in de richtlijnen aanbevolen wordt.
‐ De werkelijke opvolging die de patiënt gekregen heeft na de cytologie.
‐ De opvolging die door de arts is aanbevolen na de colposcopie, met kennis van de
uitslag van de eventuele biopsie.
‐ De opvolging die in de richtlijnen wordt aanbevolen na de colposcopie met biopsie.
‐ De werkelijke opvolging die de patiënt gekregen heeft.
Het is duidelijk dat als een patiënt niet de optimale opvolging krijgt het zeer moeilijk is na te
gaan of de arts of de patiënt zelf hiervan de oorzaak is. De enige manier om dit onderscheid
te maken is door elke patiënt te contacteren en te laten motiveren waarom ze bijvoorbeeld
niet na 3 maand is teruggekeerd voor een nieuw uitstrijkje. Hoewel het nuttige informatie
zou kunnen opleveren is het verzamelen van gegevens op deze manier zeer arbeidsintensief
en duur. Dit valt daarom helaas niet binnen de mogelijkheden van deze studie.
Methoden
8
4. DE BESTUDEERDE POPULATIE
4.1 Prospectief
De gebruikte exclusiecriteria zijn:
‐ Zwangerschap in de periode van opvolging. Tijdens de zwangerschap mogen niet alle
onderzoeken uitgevoerd worden. Dit zou in de analyse een valse indruk van verkeerde
opvolging kunnen geven. Omdat er maar een paar zwangere patiënten waren was het
ook niet zinvol hen als aparte categorie te analyseren.
‐ Cytologie in een perifeer laboratorium. Niet elk labo gebruikt de Bethesda
nomenclatuur. Het omzetten van resultaten van de ene nomenclatuur in de andere kan
niet altijd even precies en zou zo een bias kunnen veroorzaken in het onderzoek.
Daarnaast kan men ook argumenteren dat niet elk laboratorium exact dezelfde
procedures volgt of dezelfde kwaliteit levert. Dergelijke verschillen zouden ook een bias
kunnen veroorzaken.
‐ Patiënten die verloren zijn gegaan in de opvolging.
4.2 Retrospectief
De prospectief gerekruteerde groep is aangevuld met de retrospectieve groep patiënten uit
2007. Op de bestaande database van 2007 zijn dezelfde exclusiecriteria toegepast als op de
prospectieve groep. Om de hoeveelheid gegevens verder uit te breiden zijn bovendien van
elke patiënt retrospectief de gegevens opgezocht tot in 2005. Dit laat toe sommige
patiënten over de volledige periode van begin 2005 tot eind 2008 op te volgen.
5. GEBRUIKTE DEFINITIES
Om de associatie tussen de verschillende onderzoeken te bepalen moeten de resultaten van
die onderzoeken vergelijkbaar zijn. Tabel 1 vat de overeenkomsten samen zoals ze in deze
scriptie gebruikt worden. (Massad et al., 2001; De Sutter et al., 2005)
Methoden
9
Tabel 1: overeenkomstige resultaten van cytologie, colposcopie en histologie.
cytologie colposcopie histologie
laaggradige letsels normaal = normaal = normaal LSIL = lagegraadletsel = CIN 1
hooggradige letsels HSIL = hogegraadletsel = CIN 2 en 3 SCC = (vroege) invasie = invasief carcinoom
“Normaal” = negatief voor intraepitheliale letsels of maligniteit
Cytologie terminologie volgens Bethesda: LSIL (Low grade squamous intraepithelial lesion);
HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion); SCC (squamous cell carcinoma)
‐ In de studie is elke mogelijke opvolging zoals die voorkomt in de flow‐charts voor de
opvolging van cytologie (zie bijlage 2) als correct beschouwd, zelfs als het niet de
optimale opvolging was. Een voorbeeld ter illustratie:
Als het resultaat van de cytologie ASC‐US is, zijn er volgens de richtlijnen 3
aanvaardbare opvolgingsmogelijkheden (HPV test, herhaling cytologie, colposcopie).
Deze drie zijn steeds als correct beschouwd, al is de literatuur het er over eens dat
een HPV test veruit te verkiezen is. Als echter een HPV test uitgevoerd is en negatief
is, is een colposcopie als volgende stap niet als correct beschouwd.
‐ Als voor een histologische diagnose meerdere uitslagen gerapporteerd waren, is
telkens de meest hooggradige gebruikt in de analyses.
6. LITERATUURSTUDIE
Elk onderzoek steunt op een grondige literatuurstudie. Om de nodige artikels te vinden werd
de online database Pubmed gebruikt. De voornaamste zoektermen waren: colposcopy,
cytology, histology, correlation, compliance, cervical intraepithelial neoplasia, cervical
screening, cervical cancer, treatment en prevention. Van de artikels die op die manier
gevonden werden, zijn ook referenties en aanverwante artikels opgezocht via Pubmed. De
Mesh functie is gebruikt voor het optimaliseren van de zoektermen, wat resulteert in betere
resultaten. Daarnaast is ook het “ISI Web of Science” gebruikt om op te zoeken of de artikels
al geciteerd waren. Ook op die manier kan relevante recente literatuur gevonden worden.
Dit literatuuronderzoek is herhaaldelijk uitgevoerd tussen september 2007 en maart 2009,
om ook de meest recente artikels in de studie op te nemen.
Methoden
10
7. STATISTISCHE VERWERKING
De statistische verwerking van de gegevens uit de database is uitgevoerd met behulp van het
softwarepakket SPSS 16 (V16.0, SPSS Inc.). Daarnaast zijn sommige grafieken opgesteld in
Excel 2007. Na het voltooien van de gegevensverzameling bestond de database uit 478 sets
patiëntengegevens. Meer details over de toegepaste statistische testen worden vermeld bij
de resultaten.
8. CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN HISTOLOGIE IN DE PRAKTIJK
8.1 Cytologie
Een vrouw komt op eigen initiatief, of op vraag van haar arts, normaal gezien om de 3 jaar
op consultatie voor een uitstrijkje.
Eens een staal afgenomen is wordt het in een containertje bewaard. Hierop wordt het
adremanummer van de patiënt gekleefd. Op het UZ Gent gaat dit staal dan met de
buizenpost naar het labo cytologie in Blok A. Tijdens het consult zal de behandelde arts in
het EPD (elektronisch patiënten dossier) een order plaatsen. Dit is een elektronische
aanvraag aan het labo cytologie. Op dit formulier komt de naam van de behandelende arts,
het adremanummer en of het gaat om een routine cytologie of een controle met een
bepaalde indicatie.
Gemiddeld 3‐4 weken later is het resultaat gekend. Automatisch worden alle gekende
resultaten naar de pc van het secretariaat op P3 gestuurd, waar een afdruk gemaakt wordt.
Het secretariaat zorgt ervoor dat deze afdrukken bij de behandelende arts terecht komen.
Gaat het om een normaal uitstrijkje, dan wordt het ondertekend door de arts en
geklasseerd. Gaat het om een abnormaal uitstrijkje, dan zal de behandelende arts op de
afdruk “dossier aub” schrijven, zodat het dossier van de patiënt in kwestie de volgende dag
op zijn bureau ligt. Met het dossier in handen kan dan gekeken worden wat de
voorgeschiedenis van de patiënt is, om zo de juiste beslissing voor de opvolging te nemen.
De arts schrijft zijn aanbeveling op de afdruk en de patiënt wordt gecontacteerd.
Een apart geval is de uitslag ASC‐US. Bij een ASC‐US zal het labo cytologie automatisch een
HPV test uitvoeren. De arts krijgt dan een afdruk met melding “ASC‐US – resultaat HPV
Methoden
11
typering volgt”. Voorlopig gebeurt normaliter met deze uitslag nog niets, pas als de HPV
typering gekend is wordt het dossier gevraagd en een aanbeveling gedaan.
Dit was de procedure tot in 2007. Sindsdien, omwille van milieuredenen (papierbesparing)
en besparen op klasseerwerk, komen de afdrukken van normale uitstrijkjes niet meer
automatisch op de dienst gynaecologie toe. Alleen de abnormale worden nog afgedrukt en
volgen het bovenvermelde traject. Van de normale komt de uitslag wel in het EPD van de
patiënt terecht.
Soms zal een vrouw bijvoorbeeld na 6 maand moeten terugkomen voor een controle
cytologie. Ze zal hiervan op de hoogte gebracht worden met een brief waarin wordt
uitgelegd wat ze moet doen. Daarna ligt het initiatief volledig bij de vrouw zelf. Als zij hier
niet spontaan op reageert, of als ze verhuisd is, stopt de opvolging hier.
8.2 Colposcopie
Als een colposcopie nodig is, wordt de patiënt per post gecontacteerd. Als een vrouw een
afspraak maakt voor een colposcopie en niet komt opdagen, zal ze opgebeld worden door de
behandelende arts om een nieuwe afspraak te maken, desnoods tot tweemaal toe.
Een colposcopie moet altijd worden voorafgegaan door een grondig informatief gesprek met
de patiënt. Het is vooral belangrijk goed uit te leggen dat het om preventieve procedures
gaat. Dan pas kan het onderzoek beginnen.
Tijdens de colposcopie concentreert men zich vooral op de transformatiezone (TZ). Dit is de
zone op de cervix waar de overgang van plaveiselepitheel naar columnair epitheel
plaatsvindt. Ter hoogte van de TZ is er een fysiologische squameuze metaplasie, het is hier
dat premaligne letsels ontstaan. De stimulus voor het ontstaan van deze metaplasie is de
vaginale pH, die daalt onder invloed van oestrogeen. De TZ doorloopt vanaf het foetale leven
verschillende stadia van maturatie. Eens ze volledig matuur is, kan ze alleen nog worden
onderscheiden van het plaveiselcelepitheel door de aanwezigheid van Nabothcysten,
klieropeningen, en een typische bloedvattekening. De bovengrens van de TZ wordt de
squamocolumnaire junctie genoemd. Deze verplaatst in de loop van het leven, en trekt zich
post‐menopauzaal endocervicaal terug. Dan wordt de transformatiezone tijdens colposcopie
Methoden
12
onvolledig zichtbaar. Als de TZ niet volledig kan gevisualiseerd worden, dan wordt de
colposcopie ‘niet‐bevredigend’ genoemd. Als de TZ wel volledig kan gevisualiseerd worden
dan is de colposcopie ‘bevredigend’.
Na een grondige inspectie van de vulva en de vagina kunnen eventueel resterend slijm of
bloedresten verwijderd worden van de cervix. De cervix wordt dan eerst bekeken met een
groene filter. Dit laat toe de capillaire vaattekening beter te bestuderen.
Vervolgens kan een 3 tot 5% azijnzuuroplossing worden aangebracht op de cervix. Na een
interval van minstens 20 seconden kan dan beoordeeld worden welke delen van het epitheel
wit aankleuren. Premaligne en maligne epitheel zal nu wit aankleuren. Het onderliggend
mechanisme hiervan is het ontstaan van een weefseloedeem en coagulatie van
intracellulaire eiwitten waardoor het epitheel minder doorzichtig wordt. Het probleem is dat
ook normaal epitheel wit kan aankleuren, zoals bijvoorbeeld bij immature squameuze
metaplasie en bij regenererend of helend epitheel mogelijk is. Dit is een van de oorzaken van
de relatief lage specificiteit van de colposcopie.
De volgende stap in de procedure is het aanbrengen van een lugoloplossing. Dit wordt de
Schillertest genoemd. Normaal plaveiselcelepitheel is rijk aan glycogeen dat homogeen bruin
aankleurt na contact met de lugoloplossing. Premaligne cellen bevatten minder glycogeen,
en zullen dus minder aankleuren. Bij de Schiller test bestaat de mogelijkheid dat normaal
epitheel aankleurt, zoals ook bij het azijnzuur het geval is.
Als tijdens de colposcopie bepaalde afwijkingen worden gevonden die de gynaecoloog
verder wil onderzoeken, kan een biopsie genomen worden. Hierbij wordt steeds een biopsie
genomen van de meest afwijkende zone(s).
8.3 Histologie
Een biopsie van de cervix wordt daar genomen waar colposcopisch afwijkingen worden
gezien. Er moet uiteraard steeds een biopsie genomen worden van de meest hooggradige
laesie. Om op een betrouwbare manier (micro)invasie te kunnen uitsluiten moet de biopsie
zowel epitheel als stroma bevatten. Een veel gebruikte manier om een biopsie te nemen is
de punch biopsie. Dit is een eenvoudige methode waarvoor geen lokale anesthesie
Methoden
13
noodzakelijk is (al kan ze het comfort van de patiënt wel verhogen). Het specimen dat zo
verkregen wordt bevat evenwel vaak te weinig stroma. Een andere manier om een biopsie te
nemen is met een kleine diathermie lus. Deze biopten kunnen beter dan de punch biopsie
invasie uitsluiten, maar hierbij is wel lokale anesthesie noodzakelijk.
De voornaamste indicatie voor een endocervicale curettage is het evalueren van
endocervicale lesies die niet met een gewone biopsie kunnen bereikt worden. Men kan
gebruik maken van een curette of van een borsteltje. Dit laatste heeft als voordeel dat het
minder vals negatieve resultaten geeft. Een endocervicale curettage is vaak van mindere
kwaliteit dan de biopsie: het verstoort de lokale weefselarchitectuur en maakt zo het
onderscheid tussen een invasief letsel of een carcinoma in situ moeilijk. Dikwijls is het
bekomen specimen ook te oppervlakkig om betrouwbaar te kunnen oordelen over invasie in
het onderliggende stroma. Een diagnostische conisatie geeft meer betrouwbare resultaten,
maar is te invasief voor routinegebruik. Een endocervicale curettage mag niet worden
uitgevoerd tijdens de zwangerschap.
Achtergrond
14
Hoofdstuk 3: Achtergrondinformatie over pathogenese,
screening, kosteneffectiviteit en het HPV vaccin.
1. PATHOGENESE
De pathogenese van het cervixcarcinoom is sinds lang bestudeerd en ondertussen vrij goed
gekend. De huidige nomenclatuur van de verschillende letsels van het cervixepitheel is op
deze pathogenese gebaseerd.
Het humaan papillomavirus (HPV) staat centraal in het ontstaan van (pre)maligne laesies van
de cervix. Deze relatie is zo sterk dat kan worden gesteld dat een HPV infectie de oorzaak is
van zo goed als elk maligne of premaligne letsel van de cervix (Jeronimo and Schiffman,
2006). Men moet zich evenwel realiseren dat HPV endemisch voorkomt bij seksueel actieve
vrouwen. De meeste HPV infecties komen voor bij jonge vrouwen en zijn transiënt. Een
infectie met het humaan papillomavirus kan zich op verschillende manieren uiten. De grote
meerderheid van de geïnfecteerden zal een latente infectie doormaken, dit is een infectie
zonder uitingen op colposcopisch, cytologisch of histologisch vlak. Wie een actieve infectie
doormaakt, heeft hiervan wel uitingen op colposcopisch, cytologisch of histologisch vlak. De
gevolgen van de infectie hangen dan af van het subtype HPV waarmee men geïnfecteerd is.
Er zijn meer dan 100 verschillende HPV subtypes, en hun voorkomen verschilt van regio tot
regio. Niet elk subtype heeft evenveel maligne potentieel. De subtypes worden daarom
ingedeeld in “high risk” en “low risk” types. (Beerens et al., 2005).
Bij infectie met een “low risk” subtype, zoals HPV 6 en 11, zal het virus binnendringen in het
cytoplasma van het cervixepitheel en zich daar vermenigvuldigen. Het gevolg hiervan zijn
laaggradige cytologische veranderingen zoals LSIL en ASC‐US (zie verder, Bethesda
nomenclatuur). De infectie zal meestal overwonnen worden door het immuunsysteem van
de gastheer, waardoor ook de cytologie terug normaliseert. Deze subtypes zullen zich niet in
het gastheergenoom integreren en ze veroorzaken alleen laaggradige letsels of condylomen
(DiSaia and Creasman, 2002).
De “high risk” subtypes, zoals het HPV 16 en 18, integreren wel in het gastheergenoom.
Hierdoor ontstaan hooggradige letsels in het cervixepitheel, zoals HSIL op cytologie. Jaren na
de actieve infectie kan zo ook een carcinoom ontstaan. Dit is een proces dat lang duurt; het
Achtergrond
15
cervixcarcinoom heeft een latentietijd van 10 tot 15 jaar (Kyrgiou et al., 2006). Ook binnen
de hoogrisico subtypes zijn er verschillen in maligne potentieel. Vooral het subtype 16 wordt
met carcinogenese geassocieerd. Samen zijn het HPV 16 en 18 verantwoordelijk voor 70%
van alle cervixcarcinomen (Tummers and Weyers, 2009).
Door de HPV infectie ondergaat het epitheel van de cervix bepaalde veranderingen. Deze
kunnen macroscopisch worden waargenomen tijdens een colposcopie, en worden later
verder besproken.
2. DE SCREENING IN 3 STAPPEN: CYTOLOGIE‐COLPOSCOPIE‐
HISTOLOGIE
2.1 Wat is cytologie en colposcopie?
Cytologie is een screeningstest waarbij cellen van de transformatiezone van de cervix
worden onderzocht op (pre)maligne afwijkingen. Met cervixcytologie bedoelt men zowel de
conventionele cytologie (de Papanicolaou test) als de nieuwere “liquid‐based” cytologie.
De colposcopie is een diagnostisch onderzoek waarbij een colposcoop gebruikt wordt om
een vergroot en verlicht beeld te krijgen van de cervix. Premaligne en maligne letsels van de
cervix hebben namelijk een typerende morfologie, en kunnen op colposcopie worden
gezien. De bedoeling is deze asymptomatische letsels vroegtijdig op te sporen en te
behandelen. Van de gevonden afwijkingen kan een biopsie genomen worden om een
histologische diagnose te krijgen. Deze laatste wordt als gouden standaard beschouwd.
Colposcopie mag niet als screeningstest gebruikt worden. De prevalentie van
cervixafwijkingen is te laag daarvoor, het zou tot zeer veel vals positieven leiden (Cantor et
al., 2008).
2.2 Geschiedenis
Hinselmann was in 1927 de eerste om de colposcopie te gebruiken voor het opsporen van
maligniteiten van de cervix. Hij gebruikte het onderzoek om al zijn patiënten te screenen
voor het cervixcarcinoom. Ondermeer omdat Hinselmann’s nomenclatuur zeer complex was
Achtergrond
16
en er geen consensus bestond over de morfologie van het cervixcarcinoom werd de
colposcopie echter nauwelijks gebruikt. In 1941 introduceerden Papanicolaou en Traut de
vaginale cytologie als nieuwe screeningsmethode voor cervixcarcinoom, hetgeen de
colposcopie toen volledig naar de achtergrond schoof. Wie een afwijkend uitstrijkje had,
onderging toen onmiddellijk een conisatie (dit is een kegelvormige excisie van een deel van
de cervix). De cytologie gaf echter tot 50% vals negatieven, en het routinematig gebruik van
de conisatie leidde tot vele overbodige procedures met een hoge morbiditeit. In de jaren ’60
heeft de colposcopie zijn huidige plaats gekregen: een tweedelijns onderzoek voor vrouwen
met afwijkende cytologie. Sindsdien zijn de kwaliteiten van de colposcopie voortdurend in
vraag gesteld, en de indicaties ervoor meermaals aangepast (Benedet et al., 2004b; Hopman
et al., 1998).
2.3 Nomenclatuur en definities
2.3.1 Cytologie: Bethesda
Het Bethesda systeem is een nomenclatuur voor het rapporteren van de resultaten van
cervixcytologie. Het is in 1988 ontworpen en sindsdien in 1991 en 2001 aangepast (Wright et
al., 2002; Solomon et al., 2002).
Tabel 2: de gebruikte cytologische termen.
ASC‐US Atypische squameuze cellen zonder duidelijke betekenis ASC‐H Atypische squameuze cellen, HSIL niet uit te sluiten LSIL Laaggradige squameuze intra‐epitheliale letsels HSIL Hooggradige squameuze intra‐epitheliale letsels SCC Plaveiselcelcarcinoom (“squamous cell carcinoma”) AGC‐NOS Atypische glandulaire cellen, niet nader omschreven AGC‐favor neoplasia Atypische glandulaire cellen, met voorkeur voor neoplasie AIS Adenocarcinoma in situ AC Adenocarcinoma ‐US = undetermined significance ‐NOS = not otherwise specified Tabel naar Solomon et al., 2002.
Achtergrond
17
2.3.2 Colposcopie
(Jeronimo and Schiffman, 2006; Jordan et al., 2008; De Sutter et al., 2005; Singer and
Monaghan, 2000)
De macroscopische waarnemingen tijdens de colposcopie weerspiegelen de onderliggende
cytologische en histologische veranderingen. Ze kunnen een idee geven van de aanwezigheid
en ernst van een onderliggend letsel, maar zijn niet specifiek genoeg voor het stellen van
een diagnose. De grootste waarde van de colposcopie ligt in het bepalen van de meest
afwijkende zones, zodat een gerichte biopsie kan genomen worden.
TERMINOLOGIE:
‐ Punctatie: dit beeld ontstaat als haarspeldvormige capillairen loodrecht op het
oppervlak van het epitheel staan. Het wordt gezien als fijne stippen in het epitheel na
aanbrengen van azijnzuur.
‐ Mozaïek: dit beeld wordt veroorzaakt door capillairen die parallel aan het oppervlak
van het epitheel liggen en een blokvormige tekening veroorzaken. Histologisch gaat
het om (abnormaal) epitheel dat in het stromale bindweefsel groeit. De capillairen
tussen deze epitheeluitwassen komen zo dichter tot het oppervlak en dit resulteert in
een karakteristiek mozaïek patroon.
‐ Atypische vaten: deze kunnen samen met mozaïek en punctatie voorkomen, of een
dermate onregelmatig beeld veroorzaken dat geen mozaïek en punctatie meer
herkenbaar zijn. Ze nemen vormen aan zoals een kurkentrekker of haarspeld, ze
kunnen sterk vertakt zijn of lineair... Atypische vaten wijzen op gevorderde
pathologie en zijn meestal suggestief voor vroege invasie.
‐ Leukoplakie of hyperkeratose: dit zijn zones die wit en verheven zijn, nog voor het
aanbrengen van azijnzuur.
‐ Azijnzuurwitte zones: dit zijn zones die door het aanbrengen van een oplossing van 3
tot 5% azijnzuur wit tot grijs aankleuren, zoals hoger beschreven staat.
Achtergrond
18
Fig. 1: ontstaansmechanisme van punctatie Fig. 2: ontstaansmechanisme van mozaïek
Beide figuren: met dank aan Dr.Weyers.
GRADERING:
Zoals eerder gezegd kan de colposcopie geen exacte diagnose stellen. Ze is wel benaderend
voor de ernst van de afwijking. De volgende uitleg is niet exhaustief en beoogt slechts het
bespreken van de belangrijkste beelden. Zie figuur 3 tem 6 (pg.19) ter illustratie.
‐ Normaal of atypisch beeld: er zijn geen of lichte afwijkingen, maar er zijn geen
argumenten voor de aanwezigheid van CIN (cervicale intraepitheliale neoplasie).
‐ Lagegraadletsel: de cervix ziet er glad uit en kleurt soms licht aan met azijnzuur en
lugol. Er zijn niet altijd capillairen zichtbaar, maar als ze aanwezig zijn gaat het om
een lichte punctatie of mozaïek. Het letsel is eerder onscherp begrensd. Dit beeld
wordt gezien bij CIN 1, HPV infectie en condylomen.
‐ Hogegraadletsel: de cervix ziet er nog steeds glad uit, maar het letsel is nu scherp
begrensd. De abnormale zone kleurt dens met azijnzuur en kleurt niet met lugol. De
punctatie en mozaïek zijn grover. Dit beeld doet een CIN 2 of 3 vermoeden, maar
geen invasie.
‐ (vroege) invasie: het oppervlak van de cervix is onregelmatig, er is ulceratie of erosie.
De punctatie en mozaïek zijn grof en onregelmatig en er kunnen atypische vaten
gezien worden. Als een dergelijk beeld wordt gezien, moet (micro)invasie worden
uitgesloten.
Achtergrond
19
Deze foto’s illustreren de colposcopische diagnose, ze zijn genomen tijdens colposcopieën in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent. Met dank aan Dr.Weyers.
Fig. 3: Normale colposcopie: de squamocolumnaire junctie is 360° te overzien(de colposcopie is bevredigend)
Fig. 4: Laaggradig letsel met satellietletsels
Fig. 5: Hooggradig letsel: mozaïek, scherp begrensd
Fig. 6: Vermoeden invasie: azijnzuurwit letsel, onscherpe begrenzing, atypische vaten.
Achtergrond
20
2.3.3 Histologie
Voor het beschrijven van de afwijkingen die gevonden worden door histologisch onderzoek
wordt de term “cervicale intraepitheliale neoplasie” (CIN) gebruikt.
‐ CIN 1: Er zijn dysplastische veranderingen in het epitheel die zich beperken tot het
onderste derde. Dit is het morfologisch equivalent van een recente HPV‐infectie. De
meerderheid van de CIN 1 zal spontaan verdwijnen na een paar jaar.
‐ CIN 2: Er zijn dysplastische veranderingen in het epitheel die zich uitstrekken over het
onderste tweederde van het epitheel. Dit resultaat stelt een mengeling van CIN 1 en 3
voor. Het kan zowel een banale HPV infectie voorstellen als een tussenstap naar CIN 3.
CIN 3 is een beter reproduceerbare diagnose, en reflecteert beter het echte kankerrisico
dan CIN 2 (Carreon et al., 2007).
‐ CIN 3: De dysplastische veranderingen strekken zich uit over meer dan tweederde van de
dikte van het epitheel. Ook letsels die de volledige hoogte van het epitheel innemen
vallen hieronder. Dit is het equivalent van de meest vergevorderde precursor van het
plaveiselcelcarcinoom van de cervix. Ook hier wordt nog spontane normalisatie gezien,
maar de kans op evolutie naar maligniteit is vrij groot.
2.4 Richtlijnen voor de populatiescreening met cytologie
De Raad van de Europese Unie adviseert om de screening naar baarmoederhalskanker met
cytologie te starten op een leeftijd tussen 20 en 30 jaar, afhankelijk van de regionale
kankerincidentie. Zij adviseert ook om het uitstrijkje met een interval van maximum 5 jaar af
te nemen en met een interval van 3 jaar als daarvoor voldoende middelen beschikbaar zijn.
Screening moet volgens de Raad ook minstens doorgaan tot de leeftijd van 60 jaar en kan
eventueel langer gebeuren als daarvoor voldoende middelen beschikbaar zijn.
Het Belgische screeningbeleid voorziet een uitstrijkje om de 3 jaar voor elke vrouw tussen 25
en 64 jaar (Hulstaert et al., 2005).
Achtergrond
21
De algemene praktijk in Vlaanderen is vaak niet conform deze richtlijnen, zoals blijkt uit de
studie door Arbyn et al. (2009). Zij berekenden dat in België slechts 5 % van de vrouwen zich
met een interval van 3 jaar laat screenen, een interval van 4 jaar of meer komt in 1% van de
gevallen voor. De meerderheid van de vrouwen wordt jaarlijks gescreend (61%), voor 13% is
het interval zelfs kleiner dan een jaar en 21% wordt om de 2 jaar gescreend. Deze
percentages omvatten wel ook die vrouwen die volgens de richtlijnen met een kleiner
interval moesten gescreend worden omdat hun uitstrijkje afwijkend was. Toch illustreren
deze cijfers hoe sterk de praktijk om jaarlijks te screenen in België ingeburgerd is, hoewel het
bewezen is dat screenen met een interval kleiner dan 3 jaar nauwelijks meer effectief en
zeker niet kostenefficiënt is (Hulstaert et al., 2005).
Slechts 59% van de doelpopulatie voor de screening krijgt minstens een uitstrijkje per 3 jaar
in België. Het totale aantal uitstrijkjes dat afgenomen wordt is wel voldoende om de
volledige doelpopulatie correct te screenen, wat op een substantiële overscreening wijst
(Arbyn et al., 2009).
2.5 Richtlijnen voor de opvolging bij afwijkende resultaten
2.5.1 Cytologie Het valt buiten de doelstellingen van deze scriptie de Bethesda richtlijnen gedetailleerd te
beschrijven. Voor elke mogelijke uitslag van de cytologie bestaan richtlijnen voor de
opvolging van de patiënt. Deze richtlijnen komen overeen met de richtlijnen van het VVOG
en VWOG (resp. Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en Vlaamse Werkgroep
Oncologische Gynaecologie). Dit zijn de richtlijnen die in het UZ worden gevolgd. De details
ervan kunnen worden gevonden in bijlage 2.
2.5.2 Histologie
Er is een duidelijk verschil tussen CIN 1 enerzijds en CIN 2 en 3 anderzijds voor wat het risico
op een onderliggend carcinoom betreft (Östör, 1993). Dit verschil wordt weerspiegeld in de
richtlijnen voor de aanbevolen opvolging van deze letsels: CIN 1 wordt in de regel
conservatief benaderd, CIN 2 en 3 rechtvaardigen excisie van het letsel. De volgende
richtlijnen zijn afkomstig van de Bethesda groep (Wright et al., 2003).
Achtergrond
22
‐ CIN 1: omdat de kans op regressie te groot is om invasieve therapie (met mogelijke
complicaties) te rechtvaardigen, is nauwkeurige opvolging hier te verkiezen. Cytologie na
6 en 12 maand of een enkele HPV test na 12 maand zijn de twee mogelijkheden. Is een
van deze testen afwijkend, dan wordt een nieuwe colposcopie aangeraden. Zijn de
testen steeds normaal, dan kan de patiënt terugkeren naar jaarlijkse screening met
cytologie (Wright et al., 2007b).
‐ CIN 2 en 3: Opvolging met cytologie is hier onaanvaardbaar, tenzij voor adolescenten
met CIN 2 en een bevredigende colposcopie. Voor alle andere patiënten is excisie (LLETZ
of conisatie) te verkiezen.
2.6 Hoe groot is de kans op (progressie naar) een hooggradig
letsel?
Weten hoe vaak een ogenschijnlijk onschuldig cytologieresultaat toch een maligniteit
verbergt is belangrijk om elke individuele patiënt goed op te volgen. De gerapporteerde
percentages in tabel 3 komen uit een meta‐analyse van Melnikow et al. (1998). Het gaat hier
om de evolutie van een letsel na 24 maanden.
Tabel 3: kans op progressie bij verschillende cytologieresultaten.
Regressie naar normaal Progressie Progressie naar invasie
ASC‐US 68.19% 7.18% 0.25%
LSIL 47.39% 20.81% 0.15%
HSIL 35.03% 23.37% 1.44% Tabel naar Melnikow et al., 1998
Een histologische diagnose wordt als gouden standaard beschouwd, maar is geen statisch
gegeven. Een patiënte met CIN 1 heeft een reële kans op zowel regressie als progressie van
dit letsel. Hier volgt hoe de verschillende histologische afwijkingen evolueren (zie tabel 4).
‐ CIN 1: in de review door Östör (1993) werd berekend dat slechts in 1% van de CIN 1
progressie naar een invasief carcinoom wordt gezien. De kans op regressie is groter
dan die op progressie, maar hoe een patiënt zal evolueren kan tot op heden niet
voorspeld worden. Wel wordt er intensief onderzoek verricht naar potentiële
biomerkers voor de klinische evolutie van CIN 1.
Achtergrond
23
‐ CIN 2 en 3: zoals in de tabel (Östör, 1993) kan worden gezien is er hier een duidelijk
stijgend risico op progressie naar invasie.
Tabel 4: kans op progressie bij verschillende histologieresultaten. Regressie Persistentie Progressie Progressie naar
invasie CIN 1 57% 32% 11% 1% CIN 2 43% 35% 22% 5% CIN 3 32% 56% ‐ 12% Tabel naar Östör (1993)
2.7 De behandeling van CIN: LLETZ en conisatie
In de behandeling van CIN worden 2 modaliteiten onderscheiden: ablatie en excisie. Excisie
houdt het wegnemen van het letsel in, ablatie is de lokale destructie ervan. Het grote
verschil tussen beide is dat er na excisie een specimen is dat een histopathologische
evaluatie van het letsel mogelijk maakt. Bij ablatie is dit niet het geval. Daarom wordt
excisie, onder de vorm van ‘large loop excision of the transformation zone’ (LLETZ), meestal
toegepast. Conisatie is een oudere vorm van excisie, die minder en minder gebruikt wordt
omdat LLETZ conservatiever is en in tegenstelling tot conisatie geen hospitalisatie vergt. Alle
bovenstaande vormen van therapie hebben een vergelijkbare efficiëntie in het verwijderen
van CIN, ongeacht de theoretische voordelen van excisie. Na therapie is er een kans op
residuele ziekte van 3 tot 5% als de marges van het specimen niet ingenomen waren. Een
goede opvolging ook na therapie blijft imperatief (Hopman et al., 1998; Kyrgiou et al, 2006;
Jordan et al., 2008).
UITZONDERINGEN:
De kans dat een CIN 2 of 3 die tijdens een zwangerschap ontdekt wordt evolueert naar een
invasief carcinoom voor de vrouw bevallen is, is minimaal. Daarom is het gerechtvaardigd
behandeling uit te stellen tot na de partus, om complicaties tijdens de zwangerschap te
voorkomen. Mogelijke problemen na excisie zijn bloedingen en preterme geboorte. Een
ander argument voor dit uitstel is dat tot 69% spontane regressie van de letsels gezien wordt
na de bevalling. Bij een zwangere patiënt is het dus vooral belangrijk die uitzonderingen te
identificeren bij wie al een invasief carcinoom aanwezig is. Om na te gaan of dit het geval is
Achtergrond
24
mogen wel biopten genomen worden. Als er geen invasie is, kan opvolging hervat worden
post partum (Wright et al. 2003, Jordan et al. 2008, Wright et al. 2007).
Normaal gezien worden CIN 2 en 3 op dezelfde manier behandeld. Voor adolescenten wordt
op deze regel een uitzondering gemaakt. Bij adolescenten komen HPV gerelateerde letsels
die spontaan zullen regresseren zeer veel voor en wordt bijna nooit een invasief carcinoom
gezien. Daarom zal bij adolescenten een CIN 2 letsel opgevolgd worden alsof het een CIN 1
was (Wright et al., 2003; Jordan et al., 2008; Wright et al., 2007b). Een colposcopie voor
laaggradige cytologie bij adolescenten is ook niet aangewezen omdat het tot teveel vals
positieven zou leiden (Wright et al., 2007a).
2.8 Opvolging na therapie
Opvolging na LLETZ gebeurt door een cytologie om de 6 maanden, tot het resultaat ervan
minstens drie keer normaal is geweest. Daarna kan de patiënt gevolgd worden met een
jaarlijks uitstrijkje. Als in deze periode ASC‐US of meer wordt vastgesteld, is een colposcopie
aangewezen. In plaats van drie uitstrijkjes kan ook een HPV test gedaan worden na 6 maand.
Elke vrouw die behandeld is voor CIN moet gedurende minstens 10 tot 20 jaar gevolgd
worden. Zo lang namelijk blijft haar risico op invasieve ziekte gestegen (Kyrgiou et al, 2006).
Als uit het histologisch rapport blijkt dat de marges van het specimen ingenomen waren
door CIN, moet bij de eerste cytologie na 6 maand ook een colposcopie met endocervicale
curettage gebeuren (Jordan et al., 2009; Wright et al., 2003). De kans op een residueel letsel
is dan immers 30% tot 40%. Vrouwen die een ablatieve procedure hebben ondergaan zullen
ook op deze manier opgevolgd worden omdat bij hen de status van de marges onbekend is
(Kyrgiou et al, 2006).
Verguts et al. (2006) vonden dat het persisteren van HR‐HPV na therapie voor CIN 2 of meer,
een vroege prognostische merker is voor het mogelijk falen van de therapie. De HPV test is
accurater dan cytologie of het ingenomen zijn van de marges van het specimen in het
voorspellen van de uitkomst na therapie. In hun studie had een negatieve HPV test een
100% negatieve predictieve waarde. Wie een positieve HR‐HPV test had na therapie, had
een kans van 29% op herval. Daarnaast is ook de leeftijd en de aanwezigheid van
satellietletsels een risicofactor (Kyrgiou et al., 2006).
Achtergrond
25
2.9 De negatieve gevolgen van screening en therapie
De voordelen van de screening naar baarmoederhalskanker zijn onmiskenbaar. Er zijn echter
ook reële nadelen aan verbonden. Deze worden hier besproken.
2.9.1 Psychologische gevolgen
Elke vrouw die seksueel actief is heeft gemiddeld 1 kans op 28 voor het ontwikkelen van een
cervixcarcinoom. De screening ernaar met uitstrijkjes begint al bij nog vrij jonge patiënten.
Voor al deze vrouwen betekent dit een confrontatie met een risico op kanker. Daarbij moet
men er rekening mee houden dat cytologie vaak vals positief is. Vele letsels zullen ook
spontaan regresseren. Het seksueel overdraagbare karakter van het HPV roept soms ook
gemengde gevoelens op bij de patiënt (Watty et al., 2005).
De psychologische impact van de screening is niet te onderschatten, aangezien gemiddeld
één colposcopie wordt uitgevoerd per drie uitstrijkjes (Arbyn et al., 2009). Men moet zich
ook realiseren dat een uitnodiging voor screening op zich al gevoelens van angst oproept.
Deze angst verdwijnt ook niet altijd volledig als het uitstrijkje normaal was (Rogstad, 2002).
De angst voor screening, colposcopie en therapie is een reëel probleem en het is nog
onduidelijk wat de beste oplossing is. Het is mogelijk dat deze angsten een negatief effect
hebben op de compliantie van de patiënt. Watty et al. (2005) concludeerden dat informatie
geven over de screening, de eigen resultaten, de mogelijke volgende onderzoeken of
therapieën de angst van de patiënten kan beperken. Daarnaast is het belangrijk om het
tijdsinterval tussen cytologie en colposcopie, of colposcopie en therapie, zo kort mogelijk te
houden.
2.9.2 De belasting van vals positieve cytologie voor de patiënt
Een vrouw die zich correct laat screenen met een interval van 3 jaar, zal gemiddeld 14 keer
in haar leven een uitstrijkje laten afnemen (Hulstaert et al., 2005). Zoals eerder vermeld ligt
in België deze frequentie veel hoger door de praktijk van de jaarlijkse screening. Aangezien
de screening op zich al angst kan veroorzaken, mag de impact van vals positieve cytologie
zeker niet onderschat worden. Een vals positief uitstrijkje kan de vrouw immers nog
jarenlang angst bezorgen (Rogstad, 2002).
Achtergrond
26
In Vlaanderen is tussen 3 en 5% van alle cytologie afwijkend. Het grootste deel hiervan is
ASC‐US of LSIL. Gemiddeld is tot 51% van alle afwijkende cytologie in de VS vals positief
(Insinga et al., 2004); over gegevens in Vlaanderen beschikken we niet. Hoewel resultaten uit
de VS niet altijd representatief zijn voor de situatie in België duidt dit wel op de omvang van
het probleem van vals positieve cytologie. Insinga et al. (2007) objectiveerden het ongemak
dat de screening met zich meebrengt met behulp van QALY (Quality Adjusted Life Years). Zij
vonden dat een vrouw die een vals positief uitstrijkje heeft hiervoor gemiddeld 10 maand in
opvolging zal zijn vooraleer de correcte diagnose gesteld wordt. Dit resulteert in een verlies
van 0.4 QALY per vrouw per vals positieve cytologie.
2.9.3 Somatische gevolgen
De behandeling van CIN met LLETZ en conisatie heeft mogelijke bijwerkingen. Men moet
absoluut vermijden om gezonde patiënten nodeloos aan dit risico bloot te stellen.
‐ Zwangerschapscomplicaties: LLETZ en conisatie gaan gepaard met een verhoogd risico
op preterme geboorte en een laag geboortegewicht. Na conisatie stijgt de kans op een
keizersnede. Na LLETZ stijgt de kans op het vroegtijdig breken van de vliezen.
‐ Onvruchtbaarheid: er is waarschijnlijk geen impact op de vruchtbaarheid.
‐ Cervixstenose: door littekenvorming na excisie van de letsels kan de cervix stenoseren.
Hierdoor wordt de zichtbaarheid van de transformatiezone beperkt, en kunnen
moeilijkheden ontstaan als later bvb. een endometriumbiopsie moet genomen worden.
Ook bij een bevalling kan een bestaande stenose van de cervix voor complicaties zorgen.
Het is de taak van de arts een patiënt met kinderwens van de mogelijke obstetrische
complicaties op de hoogte te brengen.
Achtergrond
27
3. DE KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DE SCREENING
De doelpopulatie van de screening voor cervixcarcinoom is groot en het interval waarmee
gescreend wordt is klein. Dit betekent dat het uitvoeren of afnemen van uitstrijkjes,
colposcopieën en cervixbiopten vaak nodig is. In het geval dat de cytologie hooggradige
letsels aantoont, is altijd een colposcopie noodzakelijk. Bij laaggradige cytologie zoals ASC‐US
en LSIL is de optimale opvolging veel minder duidelijk. Tot 10 % van alle afgenomen
uitstrijkjes is ASC‐US of LSIL (Kyrgiou et al., 2006). De eerste bekommernis blijft een optimale
opsporing van premaligne letsels, maar in tweede instantie is het niet onbelangrijk om na te
gaan welke methode hiervoor het meest kosteneffectief is.
In een meta‐analyse concludeerden Mitchell et al. (1998) dat vooral het aantal vals
positieven de kosten sterk doet stijgen. In een van de studies die zij bestudeerden waren de
kosten aan opvolging van vals positieve resultaten zelfs verantwoordelijk voor meer dan de
helft van de totale kost van het screeningsprogramma. Dit benadrukt het belang van de
sensitiviteit en specificiteit van de cytologie.
Uit de ALTS trial bleek dat bij vrouwen met ASC‐US cytologie best eerst een HPV test
gebeurt. Alleen zij die HR‐HPV DNA positief zijn hebben een colposcopie nodig. Deze
strategie is even effectief is als een colposcopie voor elke ASC‐US in het opsporen van CIN 3
of kanker. In de VS is de uitslag van 5% van alle uitstrijkjes ASC‐US en 10% van hen heeft
onderliggend CIN 3 of meer (ALTS Group, 2003b). Het gaat hier om zeer grote aantallen
patiënten en de vraag is dan of de triage met HPV tests ook een kosteneffectief alternatief is
voor een onmiddellijke colposcopie. Uit de analyse door Kulasingam et al. (2006) bleek dat
triage van ASC‐US met HPV testen niet alleen meer kosteneffectief is dan onmiddellijke
colposcopie maar ook meer CIN 3 en kanker detecteert.
De patiënten die gescreend worden, worden gemiddeld teveel gescreend. Arbyn et al.
(2009) berekenden dat in België jaarlijks 400 000 uitstrijkjes teveel genomen worden met
een jaarlijkse geassocieerde kost van 8.2 miljoen euro voor het RIZIV. Het totale budget van
het RIZIV voor alle kosten die direct aan de baarmoederhalskankerscreening verbonden zijn
wordt op 65 miljoen euro per jaar geschat (Hulstaert et al., 2005). Ook werd opgemerkt dat
er teveel colposcopieën gebeuren en dit vaak niet op de juiste indicatie. Er kan gesproken
worden van een substantiële overconsumptie (Arbyn et al., 2009).
Achtergrond
28
Overconsumptie is vooral een probleem in regio’s waar geen georganiseerde screening
bestaat. De screening is dan opportunistisch, op het initiatief van de vrouw of haar arts. In
België is er opportunistische screening in Oost‐Vlaanderen, Brussel en Wallonië. In de
andere Vlaamse provincies wordt de screening wel georganiseerd. De kost van
opportunistische screening kan tot 42% hoger zijn dan die van georganiseerde screening.
Daarnaast leidt opportunistische screening tot meer overbehandeling (Hulstaert et al.,
2005).
4. DE ROL VAN HET HPV VACCIN IN DE SCREENING Sinds enkele jaren bestaat er een vaccin tegen HPV. Wie een infectie oploopt met een
bepaald subtype HPV ontwikkelt hiertegen een typespecifieke immuniteit, en is dus niet
beschermd tegen andere HPV types. Het vaccin beschermt de patiënt slechts tegen enkele
types HPV. Er bestaat een bivalent vaccin (bescherming tegen HPV 16 en 18), en een
quadrivalent vaccin (bescherming tegen HPV 6,11,16 en 18). De vaccins zijn het meest
kosteneffectief wanneer ze worden gegeven aan jonge vrouwen die nog niet seksueel actief
zijn. Ze kunnen ook later gegeven worden, maar niet als de patiënt al HPV DNA positief is.
De vaccins zijn niet therapeutisch en een regelmatige controle met uitstrijkjes blijft
noodzakelijk (Tummers and Weyers, 2009). De werkzaamheid van beide vaccins is bewezen
in multicenter, dubbelblinde, placebo gecontroleerde trials. Het HPV vaccin moet dus
beschouwd worden als een waardevolle toevoeging aan de preventie van het
cervixcarcinoom, als aanvulling aan het bestaande screeningsprogramma. Uit een rapport
van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (Thiry et al., 2007; Tummers and
Weyers, 2009) blijkt dat als er geen screening naar het cervixcarcinoom zou zijn, elke
seksueel actieve vrouw een kans van 1 op 28 heeft om een cervixcarcinoom te ontwikkelen.
Adequate screening kan dit cijfer herleiden tot 1 op 217. Als er alleen vaccinatie zou
gebeuren (gesteld dat die levenslang bescherming biedt) zonder screening, wordt deze kans
1 op 70. De combinatie van screening en vaccinatie ten slotte reduceert het risico tot 1 op
556.
Literatuuronderzoek
29
Hoofdstuk 4: Literatuuronderzoek
1. DE OVEREENKOMST TUSSEN DE VERSCHILLENDE
ONDERZOEKEN
1.1 Cytologie – colposcopie.
De twee grote studies die cytologie met colposcopie vergeleken hebben zijn beide
uitgevoerd door Benedet et al. Het zijn Canadese studies en de Bethesda nomenclatuur
wordt er niet in gebruikt.
Benedet et al. (2004b) vonden een aanvaardbare overeenkomst tussen cytologie en
colposcopie in 89.9% .‘Aanvaardbaar’ wordt gedefinieerd als een overeenkomst binnen 1
graad verschil. Zij concluderen hieruit dat de arts bij het stellen van een colposcopische
diagnose rekening houdt met de uitslag van de cytologie. Dit wordt tegengesproken door
Pretorius et al. (2001). De andere studie door Benedet et al. (2004a) vond een aanvaardbare
overeenkomst in 97.8%. Dit percentage is opvallend hoger. Nochtans gaat het om dezelfde
auteurs en is het onderzoek uitgevoerd in dezelfde regio.
De 97.8% is waarschijnlijk betrouwbaarder dan de 89.9%, aangezien ze gebaseerd is op een
populatie die 16 keer groter is. De associatie tussen colposcopie en cytologie werd als heel
sterk significant beschouwd (P<0.001) met een kappa waarde van 0.558 (Benedet et al.,
2004a).
In 18.8% overschatte de cytologie de ernst van de aandoening (Benedet et al., 2004b). Dit is
opvallend veel maar kan worden verklaard doordat ASC‐US niet kon gekozen worden. De
cytoloog moest kiezen tussen normaal en LSIL waardoor een overschatting waarschijnlijker
wordt. In hun studiepopulatie die 5000 patiënten bevat, werden wel 4 maligniteiten
gevonden waarbij de cytologie normaal was.
De resultaten uit deze beide studies zijn waardevol om twee redenen. Ten eerste gaat het
om grote studiepopulaties van 5007 en 84 244 patiënten (resp. Benedet et al., 2004a en
2004b). Ten tweede is het belangrijk dat zij de associatie tussen colposcopie en cytologie
berekenden op basis van de cytologie waarmee de patiënt doorverwezen werd. Dit is ook
het geval in onze eigen studie. Vele andere studies vergelijken de colposcopie met een
Literatuuronderzoek
30
nieuw uitstrijkje, genomen op het moment van de colposcopie. Tijdens het tijdsinterval dat
in de praktijk bestaat tussen cytologie en colposcopie kunnen sommige letsels al regresseren
of progresseren. Een nieuw uitstrijkje op het moment dat de colposcopie uitgevoerd wordt,
zal daarom meestal beter overeenkomen met wat tijdens de colposcopie gezien wordt. In de
praktijk wordt zo’n nieuw uitstrijkje bijna nooit afgenomen. De overeenkomst tussen
cytologie en colposcopie zal dus ten onrechte beter zijn in studies die dit nieuwe uitstrijkje
gebruiken om die overeenkomst te bepalen.
1.2 Colposcopie – histologie
Massad en Collins (2003) vonden een sterk significante associatie tussen colposcopie en
biopsie (P < 0.001). In hun studie was de kappa waarde voor deze associatie echter slechts
0.2, wat laag is. Zij vonden een exacte correlatie tussen de resultaten van colposcopie en
biopsie in 37% van de patiënten. Dit aantal stijgt spectaculair tot 75% als de correlatie
binnen één graad verschil wordt beschouwd. Er bestaat dus wel een duidelijke associatie
tussen colposcopie en biopsie, maar exacte overeenkomst komt relatief weinig voor. Dit
gegeven wordt ook weerspiegeld in de lage kappawaarde. De percentages van
overeenkomst: 37% en 75%, zijn vrij laag. Een berekening op basis van de tabellen uit het
artikel van Benedet et al (2004a) leert dat bij hen de overeenkomst tussen colposcopie en
histologie 52% is. Een aanvaardbare overeenkomst (dit is overeenkomst binnen één graad
verschil) komt in 87% voor. De verklaring voor het verschil tussen deze studies kan deels
gevonden worden in de gebruikte classificatiesystemen. Benedet et al. groepeerden alle
reactieve en normale resultaten als benigne, waar Massad en Collins een onderscheid
maakten tussen normale en HPV gerelateerde veranderingen. Als deze onderverdeling
weggenomen wordt geeft een herberekening een exacte overeenkomst in 47% en goede
overeenkomst in 80%. Het resterende verschil tussen de percentages is nu veel kleiner en
kan bijvoorbeeld verklaard worden door verschillen in de praktijk van de colposcopie.
De colposcopie overschat de ernst van de letsels in 8.3% en onderschat ze in 5%.
Colposcopie wordt ook accurater naarmate de letsels ernstiger worden. In 85% van de
hooggradige letsels wordt de diagnose correct gesteld door de colposcopie. In 8.6% van de
patiënten bij wie de colposcopische impressie goedaardig was bleek er toch een hooggradig
Literatuuronderzoek
31
letsel aanwezig te zijn (Benedet et al., 2004a). Dit illustreert het nut van het nemen van een
biopsie om de colposcopische diagnose histopathologisch te bevestigen.
1.3 Cytologie – histologie
Massad et al. (2001) vonden een statistisch significante associatie tussen cytologie en
biopsie histologie (Spearman correlatiecoëfficiënt rS=0.42, P<0.01). De kappa (0.16) was
redelijk laag. Dit zijn echter cijfers op basis van uitstrijkjes die genomen zijn op het moment
van de colposcopie. Voor de associatie tussen de eerste cytologie waarmee de patiënt
verwezen is voor colposcopie en de biopsie, vonden zij een Spearman correlatiecoëfficiënt
rS=0.22 (P<0.01) en een kappa van 0.23. Dit verschil tussen de correlatiecoëfficiënten toont
duidelijk dat het resultaat van een uitstrijkje genomen op het moment van de colposcopie
de associatie verhoogt, maar dit strookt niet met de praktijk.
De waarden gevonden door Benedet et al. (2004a) zijn beter. Zij vonden in 82% een
aanvaardbare overeenkomst tussen cytologie en histologie. De associatie tussen beide is in
hun studie ook significant (P<0.001) maar de kappa bedroeg 0.415. Dit verschil zou kunnen
berusten op het gebruik van een andere nomenclatuur. Massad et al. (2001) gebruikten de
Bethesda classificatie.
2. DE DIAGNOSTISCHE WAARDE VAN DE TESTS
2.1 Cytologie
De sensitiviteit van de cytologie varieert van 56% (Massad et al., 2001) tot 98.6% (Benedet
et al., 2004b). De variatie is dus zeer groot. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat Benedet
et al. beschikten over alle cytologie uit de onderzochte populatie, dus ook over de normale
uitstrijkjes. Massad et al. daarentegen beschikten slechts over de cytologie genomen tijdens
de colposcopie. Dit betekent dat hier nagenoeg geen normale uitstrijkjes tussen zitten.
Bovendien gebruikten Massad et al. de Bethesda nomenclatuur en Benedet et al. niet.
De specificiteit van de cytologie varieert tussen 57.3% (Benedet et al., 2004b) en 64%
(Massad et al., 2001). Dit is beduidend lager dan de sensitiviteit, maar past binnen de
vereisten van een goede screeningstest.
Literatuuronderzoek
32
De positieve predictieve waarde van de cytologie stijgt van 35% bij laaggradige cytologie tot
91.8% bij hooggradige cytologie of vermoeden van maligniteit. Cytologie zal ook eerder de
ernst van het letsel overschatten dan onderschatten. Toch werd in 2% van de patiënten een
hooggradig letsel of carcinoom gevonden na een normale cytologie (Benedet et al., 2004a).
Op zich is dit een klein percentage, maar aangezien dit een maat kan zijn voor het aantal vals
negatieven op populatieniveau onderstreept het toch de noodzaak om regelmatig een
uitstrijkje te nemen om alle kankers te detecteren.
De reproduceerbaarheid van de cytologie is niet hoog. Bij het herhalen van de cytologie op
het moment van colposcopie bestaat er een exacte overeenkomst van slechts 25% tussen de
twee resultaten van cytologie. In bijna de helft van de uitstrijkjes was het tweede resultaat
normaal, waar het eerste afwijkend was. Dit gebeurde minder bij de uitstrijkjes die
oorspronkelijk hooggradig waren (Massad et al., 2001). Vooral ASC‐US is slecht
reproduceerbaar (Stoler and Schiffman, 2001).
2.2 Colposcopie
Uit een meta‐analyse (Mitchell et al., 1998) bleek de sensitiviteit van de colposcopie te
schommelen tussen 64% en 99%. Dit is consistent met wat later in andere grote studies
berekend werd: 89% (Massad and Collins, 2003) en 90.3% (Benedet et al., 2004b).
Uit diezelfde meta‐analyse berekende men dat de specificiteit varieert tussen 30% en 93%.
Ook hier wordt in de andere studies een gelijkaardige trend gezien: 52% (Massad and Collins,
2003) en 57.3% (Benedet et al., 2004b). Het valt eveneens op dat, zoals ook bij de cytologie
gezien werd, de specificiteit gemiddeld lager is dan de sensitiviteit.
Hopman et al. (1998) vonden in hun review dat de colposcopie een positieve predictieve
waarde heeft die progressief stijgt van 43% voor de aanwezigheid van CIN 1 tot 63% voor de
aanwezigheid van invasieve letsels. Zij vonden daarnaast ook dat bij de colposcopie 30% van
de invasieve en 56% van de micro‐invasieve letsels die bij histologisch onderzoek werden
vastgesteld, werden gemist. Deze bevindingen zijn consistent met die uit de meta‐analyse
van Mitchell et al. (1998). Daaruit bleek dat de specificiteit van de colposcopie voor het
onderscheiden van hooggradige en laaggradige letsels gemiddeld 69% was, tegenover een
specificiteit van 48% voor het onderscheiden van laaggradige letsels ten opzichte van
normale cervices. Het lijkt er dus sterk op dat hooggradige letsels makkelijker herkenbaar
Literatuuronderzoek
33
zijn dan laaggradige. Mitchell et al. (1998) gaan hier zelfs verder in: zij verklaren de eerder
matige specificiteit van de colposcopie door de vaststelling dat colposcopie eerder
systematisch letsels overschat. Ook Massad en Collins (2003) kwamen op deze bevinding uit:
er is een overschatting van de ernst van het letsel in 40% en een onderschatting ervan in
23%. Deze neiging tot overschatten kan worden verklaard vanuit de macroscopie van de
colposcopie. Het is immers zo dat laaggradige afwijkingen vaak dezelfde macroscopische
kenmerken vertonen als hooggradige. Het overschatten hiervan wijst op voorzichtigheid van
de colposcopist.
Er is toenemend bewijs dat ook de sensitiviteit van de colposcopie beperkt is en een enkele
colposcopie zonder biopsie tot een derde van de patiënten met CIN 2 en 3 mist (Wright et
al., 2007a). De sensitiviteit stijgt significant als 2 of meer biopten genomen worden, zo blijkt
uit de ALTS trial. Het systematisch nemen van meer biopten zou de sensitiviteit sterk kunnen
doen stijgen, maar waar en hoeveel precies is nog niet goed bestudeerd (Gage et al., 2006).
2.3 Histologie
De sensitiviteit van de biopsie histologie is in belangrijke mate afhankelijk van de
colposcopie. Het is immers tijdens de colposcopie dat de plaats voor de biopsie gekozen
wordt. De gemiddelde sensitiviteit van de histologie bedraagt tussen 76.4% (Gage et al.,
2006) en 82.5% (Palma et al., 2008), wat betekent dat ruim driekwart van de (pre)maligne
letsels met een biopsie gevonden wordt. De sensitiviteit stijgt van 68.3% met één biopsie
naar 83.3% als er drie biopten genomen worden. De sensitiviteit stijgt eveneens als de
cytologie hooggradiger is of de patiënt HR‐HPV DNA positief is. Dit komt omdat de artsen
dan geneigd zijn meer biopten te nemen (Gage et al., 2006). De specificiteit van de biopsie is
zeer hoog, met 97.7% (Palma et al., 2008).
De positieve predictieve waarde van de biopsie stijgt van 16% voor CIN 1 naar 83% voor
invasieve letsels. Zoals tijdens colposcopie worden dus ook hier hooggradige letsels beter
herkend. (Hopman et al., 1998).
Ondanks deze hoge cijfers worden niet alle maligniteiten met biopsie herkend. Costa et al.
(2003) onderzochten waarom de biopsie soms faalt en vonden als belangrijkste
onafhankelijke determinant, de toenemende leeftijd van de patiënt. Hoe ouder de patiënt,
Literatuuronderzoek
34
hoe vaker de diagnose gemist wordt. De meest waarschijnlijke oorzaak hiervan is de
stijgende prevalentie van maligniteit met de stijging van de leeftijd. Deze bevinding is
gecontroleerd voor de invloed van zichtbaarheid en grootte van het letsel.
Een andere opvallende bevinding in de studie van Costa et al. (2003) is dat maar liefst 25.7%
van de biopten de ernst van het letsel overschat. Dit kan verklaard worden door het soms
therapeutische effect van de locale inflammatie die na biopsie ontstaat of doordat de
biopsie het volledige letsel verwijderd heeft. Ook histologie is onderhevig aan interobserver
variabiliteit. Slechts 43% van de CIN 1 wordt bij controle door experts bevestigd en 41%
wordt als normaal beschouwd na revisie. De reproduceerbaarheid is wel beter voor
hooggradige letsel maar is algemeen niet beter dan die van de cytologie (Stoler and
Schiffman, 2001).
2.4 Samengevat
De cytologie heeft vooral een hoge sensitiviteit en een minder goede specificiteit. Dit past
binnen de karakteristieken van een screeningstest. De reproduceerbaarheid van de cytologie
is laag en ze detecteert niet alle maligne letsels. De positieve predictieve waarde stijgt
evenwel als de letsels ernstiger worden. De tekortkomingen van de test worden verholpen
door regelmatig te screenen. Dankzij het traag ontstaan van het cervixcarcinoom worden zo
de meeste (pre)maligne letsels toch ontdekt.
Voor de colposcopie kan worden besloten dat de specificiteit lijdt onder de voorzichtigheid
van de arts: er worden vooral letsels overschat. Dit garandeert evenwel geen sluitende
detectie van alle hooggradige letsels. Daarom is het toch aan te raden niet teveel te
besparen op het nemen van biopten. Eens twee of meer biopten genomen worden stijgt de
sensitiviteit immers significant.
Histologie wordt als het gouden standaard onderzoek beschouwd. Een beperking in de
waarde van de bioptische histologie is evenwel haar afhankelijkheid van de colposcopie. De
sensitiviteit van de histologie is goed, maar verbetert als meerdere biopten genomen
worden. De specificiteit is zeer hoog, zoals verwacht wordt van een diagnostische test. Een
belangrijke determinant voor het falen van de histologie is de leeftijd van de patiënt.
Literatuuronderzoek
35
3. DE COMPLIANTIE
3.1 Determinanten van compliantie
De mate van compliantie is niet eenvoudig te bepalen. Wie de compliantie van een
patiëntengroep wil onderzoeken is meestal afhankelijk van wat deze patiënten zelf
rapporteren over hun therapietrouw. Dergelijk onderzoek bevat daarom bijna onvermijdelijk
een bias. De compliantie van een arts met bepaalde richtlijnen bepalen is ook niet
eenvoudiger. De artsen zelf laten rapporteren leidt tot dezelfde bias en de nodige informatie
is niet altijd te vinden in dossiers.
Compliantie blijkt vooral afhankelijk te zijn van de leeftijd van de patiënt en van de ernst van
de afwijking volgens cytologie (Benedet et al., 2004a en 2004b). De compliantie is hoger dan
80% bij vrouwen ouder dan 30 jaar met HSIL en lager dan 60% bij vrouwen jonger dan 30
jaar met LSIL.
Het is belangrijk op te merken dat geen van beide studies een onderscheid maakt tussen het
aandeel van de arts en dat van de patiënt in de totale compliantie. De studies door Benedet
et al. (2004a, 2004b) geven alleen een antwoord op de vraag “hoe groot is de overeenkomst
tussen wat de arts heeft aanbevolen en wat er werkelijk gebeurd is?”. Op basis hiervan kan
men onmogelijk conclusies trekken over de oorzaken en dus mogelijke oplossingen van
slechte compliantie.
De bevindingen van Massad en Meyer (1999) liggen in dezelfde lijn. Volgens hen is de aard
van de opvolging bepalend voor de compliantie. Opvolging met cytologie na 6 maand heeft
slechts 36% compliantie, een patiënt die een LLETZ nodig heeft is tot 85% compliant.
Over andere determinanten bestaat veel meer onduidelijkheid en grote onderlinge
tegenspraak tussen de verschillende studies. Het betreft hier de rol van ras, armoede,
opleidingsniveau, verzekeringen, afgelegen wonen, etc. Een voorgeschiedenis van
abnormale cytologie zou de compliantie verminderen (Eggleston et al., 2007). Ook de
eigenlijke reden waarvoor de patiënt consulteerde toen een uitstrijkje genomen werd blijkt
van belang (Cardin et al., 2001).
Literatuuronderzoek
36
3.2 Hoe de compliantie verbeteren?
Aan de meeste determinanten van compliantie, zoals leeftijd, kan weinig veranderd worden.
De arts kan er hoogstens rekening mee houden. De enige effectieve manier om compliantie
te verbeteren is de patiënt herhaald aan een afspraak herinneren (Melnikow et al., 1999).
Coker et al. (2007) gaan zelfs verder: zij stellen dat niet de patiëntkarakteristieken maar
vooral het ziekenhuisbeleid, bepalend zijn voor compliantie.
4. WAT MET DE OPVOLGING VAN LAAGGRADIGE CYTOLOGIE?
Het doel van de cervixcytologie screening is het vroeg detecteren en behandelen van
premaligne letsels en de reductie van zowel de incidentie als de mortaliteit van het
cervixcarcinoom. Het is alom aanvaard dat hooggradige laesies door een colposcopie
moeten gevolgd worden maar over laaggradige bevindingen bestaat meer onzekerheid.
Deze laaggradige afwijkingen kunnen tot 10% van alle uitstrijkjes omvatten. Van deze groep
is gemiddeld 5‐47% eigenlijk CIN 2 of meer (Kyrgiou et al., 2006).
4.1 ASC‐US
HPV testen kunnen bij ASC‐US de detectie van die hooggradige laesies verbeteren. Het is ook
een efficiënte triagestrategie, aangezien slechts 50.7% HR HPV positief is en de helft van de
vrouwen dus geen overbodige colposcopie krijgt (ALTS Group, 2003b). In het UZ Gent is de
prevalentie van HR HPV bij ASCUS (volgens de oude Bethesda 1991 nomenclatuur) 30.8%.
Dit bevestigt de waarde van de HPV test hier (Beerens et al., 2005).
4.2 LSIL
Bij vrouwen met LSIL is HPV triage geen goede oplossing: het aantal met HR‐HPV infecties is
hier te groot. Uit de ALTS trial bleek 83% van de vrouwen met LSIL HPV positief te zijn (ALTS
Group, 2003a). Het uitvoeren van een HPV test bij een vrouw met LSIL resulteert zo in veel
colposcopieën en kan daarom nooit kosteneffectief zijn. Dan rest de keuze tussen
onmiddellijke colposcopie zonder HPV test en opvolging met herhaalde cytologie. Uit de
ALTS trial kwam hiervoor geen duidelijke conclusie: zij raden aan opvolging met cytologie (en
colposcopie met als drempel LSIL) alleen uit te voeren als de compliantie van de patiënt
Literatuuronderzoek
37
goed is. Deze bevindingen zijn bevestigd door meta‐analyse van RCT’s (Kyrgiou et al., 2007).
Deze werkwijze kan ook binnen het UZ geïmplementeerd worden. Beerens et al. (2005)
vonden namelijk een prevalentie van 79.3% van HR HPV bij LSIL.
4.3 Implicaties voor de praktijk
In 2006 zijn de Bethesda richtlijnen nogmaals licht aangepast. Hierbij werd veel rekening
gehouden met de ALTS resultaten. Bij ASC‐US wordt aanbevolen om automatisch ook een
HPV te doen, behalve bij adolescenten. Wie LSIL heeft kan volgens de 2006 Bethesda
richtlijnen best een colposcopie krijgen. Uitzonderingen zijn ook hier de adolescenten, bij
wie herhaling van cytologie na 12 maand aangewezen is (Wright et al. 2007).
Bij een derde van deze vrouwen die met LSIL voor colposcopie verwezen worden zal de
colposcopie normaal zijn. Omdat het risico op onderliggende hooggradige ziekte hier klein is
kunnen zij gewoon terugkeren naar de populatiescreening (Smith et al., 2006). Als de
uitkomst van de colposcopie (al dan niet met biopsie) minder dan CIN 2 is en dus geen
behandeling noodzakelijk is, is een HPV test na 6 maand de gevoeligste methode om die
vrouwen te detecteren bij wie toch mogelijk een onderliggend hooggradig letsel aanwezig is.
De combinatie van cytologie en HPV test was niet gevoeliger, maar kon wel een betere
risicostratificatie geven. Wie HSIL heeft en HPV positief is 6 maand na colposcopie heeft een
absoluut risico van 66% op CIN 2 of meer. Als bij deze vrouwen ook de colposcopie een
hooggradig letsel suggereert kan therapie te verantwoorden zijn. Het gaat dan wel om een
“see and treat” procedure (Walker et al., 2006).
5. DE ROL VAN RISICOFACTOREN: ROKEN, CONTRACEPTIVA, HIV.
5.1 Roken
Het is ondertussen goed geweten dat roken in het algemeen de ontwikkeling van kanker in
de hand werkt. Roken heeft op de ontwikkeling van het cervixcarcinoom echter een
bijzonder effect. Het is bewezen dat de afbraakproducten van nicotine, zoals cotinine, in het
cervixepitheel kunnen worden teruggevonden. Daar verstoren ze waarschijnlijk de lokale
immuniteit en dit kan de carcinogenese bevorderen als de patiënt in kwestie met een
Literatuuronderzoek
38
oncogeen HPV type besmet is (Giuliano et al., 2002). Voor de praktijk van de colposcopie is
het vooral interessant na te gaan welk effect roken heeft op het soort letsel dat gezien
wordt. Daly et al. (1998) toonden aan dat er een dosisafhankelijke risicostijging is voor het
vinden van hooggradige letsels bij rokende vrouwen met een laaggradige cytologie. Dit
betekent dat roken als kenmerk van de patiënt de moeite waard kan zijn om rekening mee
te houden bij het eventueel vroeg doorverwijzen voor een colposcopie.
5.2 Contraceptiva
Het gebruik van orale contraceptiva verhoogt het risico op een invasief cervixcarcinoom. Dit
risico stijgt naarmate het gebruik langer is. Voor wie minstens 5 jaar orale contraceptiva
gebruikt verdubbelt het relatief risico. Wie stopt met orale contraceptiva te gebruiken, zal 10
jaar na het laatste gebruik terug hetzelfde risico hebben als zij die nooit orale contraceptiva
namen (Appleby et al., 2007).
5.3 HIV
Naar schatting is bij seronegatieve vrouwen de prevalentie van de verschillende
aandoeningen van de cervix samen ongeveer 3% is. Uit verschillende studies is gebleken dat
dit percentage stijgt tot 20 à 40% in seropositieve vrouwen. Een jaarlijkse cytologie is hier
absoluut noodzakelijk, bij voorkeur met colposcopie in het begin. De diagnose en
behandeling van hooggradige CIN verschilt verder niet van de normale procedures (Jordan et
al., 2009). Niet alleen komt CIN meer voor in deze patiëntengroep, ook de behandeling is
problematisch. Bij elke soort therapie is de kans op falen van de behandeling groot. Voor
LLETZ is de kans op falen zo’n 50%.
Ook de graad van immunosuppressie is van belang. Patiënten met minder dan 200 CD4
cellen/µl zijn vaker met HPV geïnfecteerd en hebben meer CIN dan seropositieve patiënten
met meer dan 200 CD4 cellen/µl. Noteer dat de kans op het terugkomen van de ziekte
afhangt van de graad van immunosuppressie en niet van de graad van CIN (DiSaia and
Creasman, 2002).
Studieresultaten
39
Hoofdstuk 5: De studieresultaten
1. DE STUDIEPOPULATIE
1.1 Karakteristieken van de populatie
De gemiddelde leeftijd op het moment van
de colposcopie is 35 jaar (zie Fig.7 ). Er was
één patiënt met een zeer hoge leeftijd die dit
gemiddelde beïnvloedt. De mediane leeftijd
is 33 jaar.
In deze studiepopulatie is 21% van de patiënten rookster. De gemiddelde pariteit is 1,8.
Zo’n 40% van de patiënten gebruikt een of andere vorm van anticonceptie. De meerderheid
van hen gebruikt de pil (28.5%), maar ook het IUD (8.5%), de “progesteron‐only‐pil” (1.8%)
en het condoom (1.4%) worden gebruikt. In de studiepopulatie gebruikt 40.8% van de
patiënten een of andere vorm van hormonale medicatie, waaronder ook hormonale
substitutietherapie. Het aantal patiënten in menopauze bedraagt 5.7%. Opvallend is het
hoge percentage HIV positieve patiënten (4.6%).
1.2 Gegevens over cytologie – colposcopie – histologie
Cytologie:
In de database is van 461 patiënten de uitslag van de cytologie gekend. De meest frequente
uitslag is HSIL (40.8%), gevolgd door LSIL (25.2%) en ASC‐US (24.3%). Bij twee patiënten wees
de cytologie op een plaveiselcelcarcinoom, bij één patiënt op een adenocarcinoom. Bij het
interpreteren van deze percentages moet men voor ogen houden dat het gaat om patiënten
die een colposcopie kregen. Deze cytologische resultaten waren de aanleiding voor de
colposcopie, en zijn dus niet representatief voor cytologie in de screeningssetting.
Fig. 7: Gemiddelde leeftijd bij colposcopie
Studieresultaten
40
Colposcopie:
De diagnose gesteld tijdens de colposcopie is gekend voor 196 patiënten. Hier is de verdeling
duidelijk anders dan bij cytologie. De meest frequente diagnose is die van een laaggradig
letsel (35.7%), gevolgd door normaal uitzicht (31.1%) en hooggradig letsel (29.6%).
Histologie (biopsie):
Van 218 patiënten is de diagnose gekend van een biopsie genomen tijdens colposcopie. In
67.5% van de colposcopieën wordt een biopsie genomen. In de helft daarvan wordt slechts
één biopsie genomen. Bij 11.3% is het resultaat normaal, bij 25% zien we CIN 1, bij 24.2%
CIN 2 en bij 14.9% CIN 3. Bij één patiënt werd de diagnose plaveiselcelcarcinoom gesteld.
Daarbij moet worden opgemerkt dat het hier niet gaat om een van de patiënten wiens
cytologie een maligniteit aangaf.
Tijdsintervallen:
Het duurt gemiddeld 10.5 weken voor een patiënt met een afwijkende cytologie een
colposcopie krijgt (zie Fig.8). De mediaan van de tijd tussen cytologie en colposcopie
bedraagt 9.5 weken.
De patiënten die een therapie (meestal LLETZ) nodig hebben, krijgen deze gemiddeld na 7.3
weken (zie Fig. 9). Het mediane tijdsinterval bedraagt 6 weken.
Fig. 8: Interval tussen cytologie en colposcopie Fig. 9: Interval tussen colposcopie en therapie
Studieresultaten
41
2. HET VERBAND TUSSEN CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN
HISTOLOGIE
2.1 Associatie tussen cytologie en colposcopie
Zowel het resultaat van de cytologie als het resultaat van de colposcopie zijn ordinale
variabelen. Om de associatie tussen twee niet‐continue variabelen te bekijken is een
chikwadraattoets geschikt. Oorspronkelijk werd deze statistische hypothesetest uitgevoerd
met de volgende groepsindeling:
‐ Cytologie: normaal – LSIL – HSIL – maligne
‐ Colposcopie: normaal – lagegraadletsel – hogegraadletsel – maligne
Daaruit bleek dat er slechts twee normale en twee maligne cytologieresultaten gevonden
zijn, waardoor de aan voorwaarde voor de chikwadraattoets niet voldaan is. Daarom werd
een hergroepering van de cytologieresultaten doorgevoerd:
‐ Laaggradige cytologie: normaal + LSIL
‐ Hooggradige cytologie: HSIL + maligne
Dit gaf de volgende resultaten (tabel 5):
Tabel 5: associatie tussen cytologie en colposcopie.
Resultaat colposcopie
normaal laaggradig hooggradig Totaal
Resultaat cytologie
laaggradig N 20 28 7 55
% 66,7% 60,9% 14,3% 44,0%
hooggradig N 10 18 42 70
% 33,3% 39,1% 85,7% 56,0%
Totaal N 30 46 49 125
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
Er kan een heel sterke associatie worden aangetoond (P<0.001) tussen de resultaten van de
cytologie en de colposcopie. Deze significantie wordt verklaard door een relatief hogere
frequentie van hooggradige letsels op colposcopie als de cytologie hooggradig (HSIL en
maligne) was en een relatief hogere frequentie van normale colposcopie als de cytologie
laaggradig (normaal en LSIL) was.
Studieresultaten
42
Omwille van het ordinale karakter van de beide variabelen werd de associatie ook nog eens
uitgedrukt met behulp van de Spearman correlatiecoëfficient: rS=0.446 , P<0.001. Dit
bevestigt de resultaten van de chikwadraattoets.
Een kappatest geeft bijkomende informatie over de mate van overeenkomst tussen twee
verschillende tests. De gewogen kappawaarde is hier het meest relevant omdat het om
ordinale variabelen gaat. De gewogen kappawaarde voor de kracht van de associatie tussen
cytologie en colposcopie is 0,29. Volgens de classificatie van Landis en Koch is dit redelijk.
2.2 Associatie tussen colposcopie en biopsie histologie
Hiervoor werd dezelfde procedure gevolgd als voor het berekenen van de associatie tussen
cytologie en colposcopie. Ook hier waren de voorwaarden voor de chikwadraattoets niet
voldaan door te kleine aantallen patiënten in de groepen met colposcopische diagnose
maligne en normaal.
Daarom is ook hier een hercodering doorgevoerd:
‐ Colposcopie laaggradig: colposcopie normaal + lagegraadletsels
‐ Colposcopie hooggradig: vermoeden maligniteit + hogegraadletsels
Er kan zo een heel sterke associatie worden aangetoond (P<0.001) tussen de resultaten van
de colposcopie en de biopsie histologie. Deze significantie kan worden verklaard op dezelfde
manier als de associatie tussen cytologie en colposcopie. Er is namelijk een relatief hogere
frequentie van CIN 2, 3 of maligniteit op biopsie als de colposcopische diagnose een
hooggradig letsel (hogegraadletsel en maligne) aangaf. Daarnaast is er een relatief hogere
frequentie van normaal of CIN 1 op biopsie als op colposcopie een laaggradig letsel (normaal
of lagegraadletsel) gezien werd.
Ter bevestiging werd eveneens de Spearman correlatiecoëfficiënt bepaald. Deze gaf een
bevestiging van de bevindingen met de chikwadraattoets (rS= 0.422 , P<0.001).
Er werd een gewogen kappa gevonden van 0,38 voor de overeenkomst tussen colposcopie
en histologie. Volgens de classificatie van Landis en Koch is dit redelijk.
In de associatie tussen colposcopie en biopsie histologie speelt nog een andere factor een
belangrijke rol. De colposcopie en biopsie zijn sterk van elkaar afhankelijk aangezien een
Studieresultaten
43
biopsie tijdens de colposcopie wordt genomen. Het is daarom nuttig om meer in de diepte
na te gaan wanneer vooral een arts een biopsie neemt.
Er kan met de chikwadraattoets een heel sterk significante associatie worden aangetoond
(P<0.001) tussen de colposcopische diagnose en het al dan niet nemen van een biopsie.
Dit kan worden verklaard
doordat bij hooggradige
letsels vaker een biopsie
genomen wordt dan bij
laaggradige letsels. Vooral
als de colposcopie normaal
is worden weinig biopten
genomen (zie Fig.10).
2.3 Associatie tussen cytologie en biopsie histologie
Ook voor het bepalen van de associatie tussen cytologie en histologie kan dezelfde methode
gebruikt worden. Voor het resultaat van de cytologie werd dezelfde hercodering uitgevoerd
als bij het bepalen van de associatie tussen cytologie en colposcopie (zie pg. 40).
Uit de chikwadraattoets blijkt dat ook tussen de resultaten van cytologie en histologie een
heel sterk significante associatie kan worden aangetoond (P<0.001). Deze associatie wordt
verklaard door de relatief hogere frequentie van CIN 2 en 3 op biopsie bij patiënten die
oorspronkelijk hooggradige cytologie (HSIL en maligne) hadden. Eveneens is er een relatief
hogere frequentie van biopsieën met resultaat CIN 1 en normaal bij de patiënten die een
laaggradige cytologie (normaal of LSIL) hadden.
Hier is ook het bepalen van de Spearman correlatiecoëfficiënt relevant, hij bevestigt de
bevindingen van de chikwadraattoets (rS= 0.372 , P<0.001). De gewogen kappa voor deze
associatie bedraagt 0,29. Volgens de classificatie van Landis en Koch is dit redelijk.
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
%
Colposcopische diagnose
biopt genomen
geen biopt genomen
Fig. 10: Verband tussen colposcopische diagnose en nemen van een biopsie.
Studieresultaten
44
2.4 Samengevat
De nadruk in dit onderzoek ligt op de waarde van de colposcopie. De associatie tussen
colposcopie, cytologie en histologie kan gebruikt worden om de kwaliteit van de colposcopie
in te schatten (Benedet et al., 2004b). De voorgaande analyse toont duidelijk dat er een
sterk significant verband (P<0.001) bestaat tussen colposcopie, cytologie en histologie. Deze
associatie blijkt zowel uit de chikwadraattoets als uit de Spearman correlatiecoëfficiënt. Het
verband tussen deze drie paren is telkens positief. Nochtans is de gewogen Kappa waarde
voor de drie associaties eerder laag. Dit betekent dat, hoewel er telkens een duidelijke
associatie bestaat, een exacte overeenkomst tussen de testresultaten relatief weinig
voorkomt (zie tabel 6).
Er worden ook significant meer biopten genomen naarmate de colposcopische diagnose
ernstiger wordt.
Tabel 6 : Samenvatting van de gevonden resultaten voor de associatie tussen de onderzoeken
chikwadraattoets Spearman
correlatiecoëfficiënt Gewogen Kappa
Associatie tussen cytologie en colposcopie
P<0.001 rS= 0.446 , P<0.001 0,29
Associatie tussen colposcopie en biopsie histologie
P<0.001 rS= 0.422 , P<0.001 0,38
Associatie tussen cytologie en biopsie histologie
P<0.001 rS= 0.372 , P<0.001 0,29
3. DE WAARDE VAN DE COLPOSCOPIE
Om de diagnostische capaciteit van de colposcopie meer in de diepte na te gaan, bestaan er
nog andere waardevolle merkers.
De sensitiviteit van de colposcopie bedraagt in deze studie 70% en de specificiteit 66%. De
positieve predictieve waarde is 62% en de negatieve predictieve waarde 0.71%.
Voor de associatie tussen colposcopie en cytologie zijn er van 125 patiënten voldoende
gegevens beschikbaar. Er is een exacte overeenkomst tussen colposcopie en cytologie in
53,6% (= 67/125) van de gevallen en een aanvaardbare overeenkomst (dit is een
overeenkomst binnen één graad verschil) in 91,2% (= 114/125) van de gevallen.
Voor de associatie tussen colposcopie en biopsie histologie zijn er van 113 patiënten
Studieresultaten
45
voldoende gegevens beschikbaar. Er is een exacte overeenkomst tussen colposcopie en
biopsie histologie in 58,4% (= 66/113). De overeenkomst is aanvaardbaar in 93,8%
(= 106/113) van de gevallen.
Als we alleen exacte overeenkomst tussen colposcopie en biopsie histologie als correct
beschouwen, zien we dat de colposcopie de ernst van de pathologie overschat in 35,4%
(= 29/113) en onderschat in 15.9% (= 18/113) van de gevallen. Om na te gaan of dit verschil
tussen over‐ en onderschatten significant is, werd een McNemar test uitgevoerd. Deze was
significant (P=0.037); de artsen overschatten dus vaker de ernst van de pathologie op
colposcopie dan ze de die onderschatten (zie tabel 7).
Tabel 7: Frequentie van de verschillende resultaten bij colposcopie en histologie
Histologische diagnose (biopsie)
Normaal CIN 1 CIN 2+3 SCC Totaal
Colposcopische diagnose
Normaal 7 1 3 0 11
Laaggradig 11 26 14 0 51
Hooggradig 4 14 32 0 50
Vermoeden invasie 0 0 0 1 1
Totaal 22 41 49 1 113
Oranje kleur = overschatting van de ernst van de pathologie, blauwe kleur = onderschatting. Vet gedrukt (diagonaal van de tabel) = exacte overeenkomst tussen colposcopie en biopsie histologie
4. DE COMPLIANTIE
4.1 Benadering van de vraagstelling
In deze studie wordt compliantie ingedeeld in de compliantie van de arts met de richtlijnen
enerzijds en de compliantie van de patiënt met de instructies van de arts anderzijds.
Hiervoor werd gebruik gemaakt van benaderende waarden voor de compliantie:
‐ De compliantie van de arts wordt benaderd door de associatie tussen de instructies
van de arts zoals deze in het patiëntendossier staan en de richtlijnen bij die patiënt.
‐ De compliantie van de patiënt: deze wordt benaderd door de associatie tussen de
instructies die de arts gegeven heeft en de opvolging die in werkelijkheid gebeurd is.
Studieresultaten
46
4.2 Procedure van de statistiek
Om de compliantie na te gaan moet de mate van overeenkomst tussen de officiële
richtlijnen, de richtlijnen verstrekt door de arts en de echte opvolging, worden nagegaan.
Deze variabelen hebben een ordinaal karakter. De analyse is in principe dus van dezelfde
aard als de analyse van de associatie tussen colposcopie, cytologie en histologie. Om niet in
herhaling te vallen zal de gevolgde procedure niet meer in extenso beschreven worden.
4.3 De compliantie van de arts
4.3.1 De compliantie na cytologie
De oorspronkelijke indeling in groepen per soort opvolging liet niet toe aan de voorwaarden
voor de chikwadraattoets te voldoen, en werd gehergroepeerd:
‐ De aanbevelingen van de arts waren oorspronkelijk: herhaling cytologie na 1 jaar,
herhaling cytologie na 3 tot 6 maand en colposcopie.
‐ Na hergroepering: herhaling cytologie (na 1 jaar of na 3 tot 6 maand) en colposcopie.
De associatie tussen de richtlijnen voor opvolging na cytologie en de aanbevelingen van de
arts werd bepaald met de chikwadraattoets. Deze associatie is heel sterk statistisch
significant (P<0.001) en kan worden verklaard doordat de arts relatief meer aanraadt de
cytologie te herhalen als de richtlijnen dit ook aanraden. De arts raadt eveneens ook meer
aan om een colposcopie uit te voeren als de richtlijnen dit ook doen.
De Spearman correlatiecoëfficiënt bevestigt deze associatie (rS=0.606, P<0.001).
4.3.2 De compliantie na colposcopie en biopsie
Dezelfde hercodering van de richtlijnen van de arts werd hier doorgevoerd om aan de
voorwaarden van de chikwadraattoets te voldoen. Met deze test werd aangetoond dat er
een heel sterk statistisch significante associatie bestaat tussen de aanbevelingen van de arts
na colposcopie met biopsie en de richtlijnen hiervoor (P<0.001).
Deze associatie wordt verklaard doordat de arts vaker een LLETZ aanraadt als de richtlijnen
dit ook doen, zoals hij ook vaker een opvolging met herhaalde cytologie aanraadt als de
richtlijnen dit doen. Deze associatie wordt bevestigd door de Spearman correlatiecoëfficiënt
(rS=0.917, P<0.001).
Studieresultaten
47
4.3.3 De invloed van de ernst van de pathologie op de arts compliantie
Compliantie na cytologie:
Een Fisher’s Exact test werd uitgevoerd om na te gaan of er een verband is tussen de ernst
van de cytologie en de compliantie van de arts. Er kan statistisch een heel sterk significant
verband worden weerhouden (P<0.001).
De reden hiervoor wordt verklaard
aan de hand van figuur 11. Zowel
over‐ als onderbehandeling komen
alleen voor bij laaggradige cytologie
(normaal of LSIL). Als de patiënt
hooggradige afwijkingen (HSIL of
maligne) heeft op cytologie, wordt ze
blijkbaar steeds juist opgevolgd.
Compliantie na colposcopie:
De Fisher’s Exact test toont aan dat er statistisch een heel sterk significant verband bestaat
tussen de ernst van de afwijking op colposcopie en de mate van compliantie van arts
(P<0.001). Dit verband kan op dezelfde wijze worden verklaard als bij de cytologie: de
hooggradige afwijkingen werden steeds juist opgevolgd, de laaggradige meestal ook maar
niet altijd.
4.4 De compliantie van de patiënt
4.4.1 De compliantie na cytologie
Ook hier werd voor de chikwadraattoets de aanbeveling van de arts gehercodeerd, op
dezelfde manier als beschreven bij de arts compliantie. De chikwadraattoets voor deze
associatie was heel sterk significant (P<0.001). De verklaring voor deze associatie is dat de
patiënt relatief vaker een herhaling van de cytologie krijgt als dit ook door de arts
aangeraden was. Eveneens krijgt de patiënt relatief vaker een colposcopie als dit door de
arts aangeraden was. Ook deze associatie wordt bevestigd met de Spearman
correlatiecoëfficiënt (rS=0.893, P<0.001).
0%
20%
40%
60%
80%
100%
%
Resultaat cytologie
onderbehandeling
goed
overbehandeling
Fig. 11: Compliantie met de richtlijnen bij de verschillende cytologieresultaten
Studieresultaten
48
4.4.2 De compliantie na colposcopie en biopsie
Naar analogie met de vorige analyses werden ook hier de gehercodeerde richtlijnen van de
arts gebruikt. Dit resulteerde in een chikwadraattoets die heel sterk significant is (P<0.001).
Deze associatie wordt verklaard doordat de patiënt in verhouding vaker wordt opgevolgd
met herhaalde cytologie als de arts dit ook aanbevolen had. Daarnaast onderging de patiënt
ook vaker therapie (LLETZ) na de colposcopie als dit door de arts aangeraden was. De
Spearman correlatiecoëfficiënt bevestigt wat de chikwadraattoets ons al leerde (rS=0.945,
P<0.001).
4.5 Samengevat
Opdat een screeningsprogramma effectief zou kunnen zijn, moeten alle stappen en
procedures correct gevolgd worden. Hierin spelen zowel arts als patiënt een belangrijke rol.
Uit analyse van onze gegevens is gebleken dat beide de richtlijnen goed volgen. Er is een
statistisch heel sterk significante associatie (P<0.001) tussen de aanbevelingen die de arts
doet en de aanbevelingen die hij volgens de richtlijnen zou moeten doen. Deze associatie
geldt zowel voor de opvolging van cytologie als colposcopie. Er is eveneens een statistisch
heel sterk significante associatie (P<0.001) tussen de aanbevelingen van de arts en de
werkelijke opvolging. Dit toont dat de patiënt de aanbevelingen van de arts goed volgt. Al
deze associaties konden worden bevestigd door de Spearman correlatiecoëfficiënt (tabel 8).
Tabel 8: Samenvatting van de gevonden resultaten voor de compliantie van arts en patiënt. chikwadraattoets Spearman correlatiecoëfficiënt
Arts compliantie na cytologie P<0.001 rS= 0.606, P<0.001
Patiënt compliantie na cytologie P<0.001 rS= 0.917, P<0.001
Arts compliantie na colposcopie P<0.001 rS= 0.893, P<0.001
Patiënt compliantie na colposcopie P<0.001 rS= 0.945, P<0.001
Deze resultaten laten twee interessante bemerkingen toe:
‐ De arts compliantie is duidelijk slechter na cytologie dan na colposcopie
‐ De patiënt compliantie is zowel na cytologie als na colposcopie beter dan de arts
compliantie
We vonden ook dat de compliantie van de arts significant beter is naarmate cytologie en
colposcopie ernstiger zijn.
Studieresultaten
49
5. DE RISICOFACTOREN
Verschillende factoren hebben een invloed op het ontstaan van afwijkingen aan de cervix.
In de eerste versie van de database werden de patiënten voor zeer veel mogelijke
risicofactoren ondervraagd. Dit bleek te tijdrovend, waardoor besloten is een aantal
mogelijk waardevolle gegevens uit de database te verwijderen.
Daarom richt deze bespreking van de risicofactoren zich enkel op de belangrijkste.
5.1 Leeftijd en menopauze
Om na te gaan of de leeftijd van de patiënt voorspellend is voor de ernst van de pathologie,
werd een one‐way ANOVA analyse (“Analysis of Variance) gedaan. De ANOVA is echter niet
significant (P=0.278): er kan geen statistisch significante relatie tussen de leeftijd van de
patiënt en de ernst van de pathologie worden weerhouden.
Om na te gaan of de menopauzale status van de patiënt voorspellend is voor de ernst van
de pathologie werd een Fisher’s Exact test uitgevoerd. Deze was niet statistisch significant
(P=0.382).
5.2 Roken
Om het bestaan van een verband tussen roken en de ernst van de pathologie na te gaan,
werd de Fisher’s exact test gebruikt. Deze was niet statistisch significant (p=0.717), maar dit
zou kunnen verklaard worden doordat de steekproef te klein is.
Figuur 12 ondersteunt de hypothese dat
er mogelijk toch een verband bestaat
tussen roken en ernst van de pathologie.
We zien dat het aandeel van de rokers
toeneemt naarmate de pathologie
(diagnose na LLETZ) ernstiger wordt.
Noteer ook dat groep maligniteit (SCC) in
werkelijkheid slechts één patiënt omvat.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
%
Resultaat biopsie
roker
niet‐roker
Fig. 12: Resultaat van de biopsie bij rokers en niet‐rokers.
Studieresultaten
50
5.3 Contraceptiva
Om na te gaan of er een verband is tussen het gebruik van orale contraceptiva en de ernst
van de pathologie werd een Fisher’s Exact test uitgevoerd. Deze was niet statistisch
significant ( P=0.195). Het is mogelijk dat er ook werkelijk geen verband is, maar we moeten
rekening houden met de kleine steekproef. Slechts van 33 patiënten was bekend dat ze orale
contraceptiva gebruiken.
5.4 HIV status
Tenslotte werd de associatie tussen de ernst van de pathologie en de HIV status van de
patiënt via een Fisher’s Exact test nagegaan. Het resultaat ervan was niet statistisch
significant (P=1.0). Hierbij mogen we wel niet vergeten dat het absolute aantal seropositieve
patiënten in deze studie klein was. Dit kan een mogelijke oorzaak zijn voor het niet vinden
van een associatie, al blijft ook de mogelijkheid over dat er werkelijk geen associatie is.
Discussie
51
Hoofdstuk 6: Discussie
1. DE STUDIEPOPULATIE
Wat leeftijd en pariteit betreft zijn de patiënten uit de studiepopulatie vergelijkbaar met de
literatuur (Massad and Collins, 2003; Massad et al., 2001; Costa et al., 2003). Het
opvallendste kenmerk van deze studiepopulatie is het hoge aantal HIV positieve patiënten
(4,6%). Ook bij Massad en Collins (2003) was 6% van de patiënten HIV positief.
Hiervoor zijn er verschillende verklaringen mogelijk. Ten eerste is het UZ Gent een tertiair
centrum, waar dus per definitie meer patiënten met complexe pathologie voorkomen. Een
HIV positieve vrouw met veel comorbiditeit heeft een profiel dat medische zorg in een
gespecialiseerde setting vraagt. Ten tweede heeft een seropositieve vrouw een hogere kans
om cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) te ontwikkelen dan een seronegatieve patiënt.
Het is dus niet abnormaal dat deze patiënten vaker een colposcopie nodig hebben.
2. DE ASSOCIATIE TUSSEN CYTOLOGIE, COLPOSCOPIE EN
HISTOLOGIE
De waarde van de colposcopie kan best geschat worden door ze te vergelijken met de
cytologie en de histologie (Benedet et al., 2004b). Er bestaat een zeer sterk significante
associatie tussen de cytologie, de colposcopie en de histologie (telkens P<0,001). Dit
bevestigt dat de colposcopische diagnose waardevol is. De kracht van de associatie is het
sterkst bij colposcopie en biopsie. Aangezien de biopsie histologie als gouden standaard
wordt beschouwd, benadrukt dit de diagnostische waarde van de colposcopie.
De overeenkomst tussen de onderzoeken is ook goed vergeleken met de literatuur
(zie tabel 9). Vooral de overeenkomst tussen colposcopie en biopsie histologie is opvallend
goed. Dit is belangrijk aangezien de histologische diagnose als gouden standaard beschouwd
wordt.
Discussie
52
Tabel 9: De overeenkomst tussen de onderzoeken in het UZ Gent in vergelijking met de literatuur.
UZ Gent Benedet et
al. (2004a)
Benedet et
al. (2004b)
Massad
and Collins
(2003)
Exacte overeenkomst (cytologie en colposcopie) 53,6 % / / /
Aanvaardbare overeenkomst (cytologie en colposcopie) 91,2% 97,8% 89,9% /
Exacte overeenkomst (colposcopie en histologie) 58,4% 52% / 37%
Aanvaardbare overeenkomst (colposcopie en histologie) 93,8% 87% / 75%
Wanneer de colposcopische diagnose niet exact overeenkomt met de histologie zien we dat
colposcopie de letsels significant vaker overschat dan onderschat.
‐ Overschatting van de ernst van de pathologie geeft een risico op overbehandeling. Uit
deze studie bleek dat de artsen vooral biopten afnemen als ze denken dat de
onderliggende pathologie ernstig is. Een colposcopische diagnose die ten onrechte
hooggradig is, zal dus meestal gecorrigeerd worden door de genomen biopsie. De
gevolgen van een overschatting tijdens de colposcopie blijven aldus beperkt.
‐ Onderschatting van de ernst van de pathologie is eigenlijk een groter probleem. Ten
eerste is er het risico dat bij onderschatting van de ernst van de letsels, een patiënt
onvoldoende behandeld wordt. Ten tweede is de kans groot dat de colposcopische
diagnose niet gecorrigeerd wordt door een biopsie. We vonden namelijk dat artsen
significant minder biopten nemen als ze de letsels als laaggradig inschatten.
De sensitiviteit (70%) en de specificiteit (66%) van de colposcopie op het UZ vallen binnen de
waarden die in de literatuur gevonden worden. Het resultaat van de biopsie bepaalt mee
hoe de opvolging van de patiënt gebeurt. In de praktijk zal de opvolging van de colposcopie
daarom beter zijn dan wat op basis van de sensitiviteit en de specificiteit kan worden
verwacht.
De bevindingen van deze studie tonen aan dat de praktijk van de colposcopie zoals die
gebeurt in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent van een hoog niveau is.
Discussie
53
3. DE COMPLIANTIE VAN DE ARTS
De resultaten op dit domein behoren ongetwijfeld tot de meest opvallende van de hele
studie: de slechtste compliantie wordt gevonden bij de arts en niet bij de patiënt. Dit geldt
vooral voor de opvolging van de cytologie.
‐ Ten eerste zien we dat de compliantie van de arts na cytologie (rS=0.606) duidelijk
slechter is dan na colposcopie (rS=0.893). Dit kan verklaard worden doordat de
richtlijnen voor de opvolging van cytologie complexer zijn dan die voor de opvolging van
colposcopie.
‐ De compliantie van de patiënt is zowel na cytologie als na colposcopie, beter dan de
compliantie van de arts. Dit betekent dat inspanningen om meer “evidence based” te
werken zich in de toekomst misschien beter richten op de arts dan op de patiënt.
Een voorbeeld ter illustratie:
Bij een patiënt met ASC‐US wordt automatisch een HPV test uitgevoerd. Als de HPV test
positief is moet deze patiënt een colposcopie krijgen. Als de HPV test negatief is, is een
nieuw uitstrijkje na 12 maand aangewezen. Uit de database blijkt dat een vrouw met ASC‐
US, die HPV negatief is, soms toch een colposcopie krijgt. Ook het omgekeerde komt voor:
herhaling van cytologie na 12 maand bij een vrouw met ASC‐US, die HPV positief is. De
eerste patiënt, wiens HPV test negatief was, heeft nochtans slechts een risico van max. 2%
op een onderliggende CIN 3. Voor de patiënt met de positieve HPV test is dit risico 10% of
meer (Castle et al., 2007). Hoewel het in beide gevallen gaat om laaggradige cytologie
afwijkingen, is een correcte opvolging absoluut noodzakelijk gezien het onderliggende risico.
De meest voor de hand liggende oorzaak voor de relatief zwakkere compliantie van de arts
bij de opvolging van cytologie is de complexiteit van de richtlijnen. De richtlijnen voor de
opvolging van cytologie zijn inderdaad ingewikkelder dan die voor opvolging na colposcopie.
We vonden echter ook dat de compliantie van de arts significant beter is bij hooggradige
letsels, zowel na cytologie als na colposcopie. Dit kan een tweede mogelijke verklaring
bieden voor de zwakkere compliantie van de arts na cytologie. De prevalentie van
laaggradige afwijkingen is immers hoger bij cytologie dan bij colposcopie. Deze bevinding is
belangrijk omdat het betekent dat de gevolgen van suboptimale opvolging voor de patiënt
beperkt blijven: de patiënt met hooggradige cytologie wordt relatief beter opgevolgd.
Discussie
54
4. DE COMPLIANTIE VAN DE PATIËNT
Onze studie toont aan dat de patiënt de richtlijnen van de arts goed opvolgt. Dit geldt zowel
voor de opvolging na cytologie als na colposcopie. Het is belangrijk te weten wat de
compliantie van de patiënt beïnvloedt. Jammer genoeg is dit moeilijk te meten. Dit
weerspiegelt zich in de literatuur, waar de bevindingen elkaar tegenspreken.
De compliantie van de patiënt is beter naarmate de vrouw ouder is, en de afwijkingen
hooggradiger zijn (Benedet et al., 2004a en 2004b; Massad and Meyer, 1999). Een lange
voorgeschiedenis van opvolging met cytologie heeft een negatieve invloed op compliantie
(Eggleston et al., 2007).
Al deze factoren kunnen zeker een rol spelen, maar uit onze studie blijkt eigenlijk dat niet
alleen de patiënt, maar ook de arts een belangrijke rol speelt bij een suboptimale opvolging.
5. DE RISICOFACTOREN
Uit de literatuur blijkt dat roken een risicofactor is voor het ontwikkelen van
baarmoederhalskanker (Daly et al., 1998; Giuliano et al., 2002). Ook bij vrouwen met een
HIV infectie is de prevalentie van (pre)maligne afwijkingen van de cervix hoger (Jordan et al.,
2009; DiSaia and Creasman, 2002). Volgens Appleby et al. (2007) is dit risico ook hoger voor
vrouwen die orale contraceptiva gebruiken. In onze studie kon voor geen van deze factoren
een significant effect op het risico weerhouden worden. De kans is wel reëel dat de relatief
kleine steekproefgrootte hiervan de oorzaak is.
6. DE STERKE EN ZWAKKE PUNTEN VAN DEZE STUDIE
6.1 Zwakke punten
‐ De studie is deels retrospectief, maar dankzij een uitgebreid onderzoek van de
patiëntendossiers zijn de retrospectieve data zijn bijna even volledig als de prospectieve.
‐ Er is geen informatie over de patiënten die verloren zijn gegaan in de opvolging. Dit kan
een bias veroorzaken omdat dit mogelijk ook niet compliante patiënten waren. De kans
bestaat dus dat de compliantie van de patiënten beter lijkt dan ze in werkelijkheid is.
Discussie
55
‐ Alleen de cytologische resultaten ‘normaal’, ‘LSIL’, ‘HSIL’ en ‘SCC’ zijn in de analyse van
de overeenkomst tussen de verschillende onderzoeken opgenomen. Dit betekent dat
resultaten zoals ASC‐US en ASC‐H hierin niet meegerekend zijn. De reden hiervoor is dat
er voor deze cytologische resultaten geen histologisch correlaat bestaat. Hierdoor is
waarschijnlijk een bias ontstaan omdat ASC‐US slecht reproduceerbaar is (Stoler and
Schiffman, 2001). Ook in de literatuur worden alleen de resultaten ‘normaal’, ‘LSIL’,
‘HSIL’ en ‘SCC’ gebruikt (Massad et al.,2003). De vergelijking met de literatuur blijft dus
geldig. Het resultaat ASC‐US werd wel opgenomen in de analyse van de compliantie.
‐ Er is geen analyse gemaakt van factoren die geassocieerd zijn met een gebrek aan
compliantie van de patiënt (zoals leeftijd, ernst van de pathologie). De patiënt
compliantie is namelijk moeilijk eenduidig als ‘goed’, ‘overbehandeling’ of
‘onderbehandeling’ te beoordelen. De reden hiervoor is dat in de compliantie van de
patiënt het tijdsinterval tussen de onderzoeken een belangrijke rol speelt. Een patiënt
die na 1 jaar een nieuw uitstrijkje moet krijgen volgens haar arts, komt soms pas na 14
maand. In de literatuur is niet duidelijk gedefinieerd vanaf wanneer een patiënt te laat
of te vroeg opgevolgd wordt. Daarom kon dit ook niet betrouwbaar worden beoordeeld
in deze studie.
6.2 Sterke punten
‐ De studie is deels prospectief, waardoor dan ook zeer veel variabelen accuraat zijn
opgevolgd. Hierdoor is een zeer uitgebreide database ontstaan, die ook veel
mogelijkheden biedt voor verder onderzoek.
‐ De studiepopulatie bestaat uit 478 sets patiëntengegevens. Dit is een groot aantal
gezien de korte duur en de beperkte middelen van de studie. Dankzij de omvang van de
studiepopulatie is het mogelijk geweest statistisch significante verbanden te vinden.
‐ Het opzet van de studie is sterk gebaseerd op de praktijk en geeft dus goed idee van de
realiteit. De studie kan dan ook beschouwd worden als een interne kwaliteitscontrole.
Dit laat toe de praktijk van de colposcopie en de screening naar baarmoederhalskanker
in het UZ Gent te optimaliseren.
Discussie
56
‐ De nieuwe aanpak van de compliantie analyse biedt veel mogelijkheden aangezien ze
een onderscheid kan maken tussen het aandeel van de arts en de patiënt. Bovendien is
deze aanpak ook eenvoudig en met weinig middelen uit te voeren. ‐ Voor de volledige studiepopulatie geldt dat alle onderzoeken, zowel cytologie als
colposcopie en histologie, in het UZ Gent zijn uitgevoerd. Het grote voordeel hiervan is
dat zo de invloed van de kwaliteit van de laboratoria geëlimineerd wordt. Daarnaast
kunnen binnen het UZ de gegevens van patiënten gemakkelijk en betrouwbaar
gecentraliseerd worden, zodat zo weinig mogelijk gegevens verloren zijn gegaan.
7. CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN
Deze scriptie was in de eerste plaats een kwaliteitscontrole van de colposcopie zoals die
gebeurt en georganiseerd is in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent. We hebben kunnen
aantonen dat die kwaliteit over het algemeen goed is en een vergelijking met de
internationale literatuur kan doorstaan. De grote hoeveelheid literatuur die al over de
colposcopie en de screening naar het cervixcarcinoom is gepubliceerd, toont aan hoezeer dit
onderwerp onderzoekers wereldwijd na aan het hart ligt. Vooral in de laatste jaren is
intensief gezocht naar strategieën om de volledige procedure van de screening te
optimaliseren. Men mag echter niet vergeten dat die zoektocht naar een nieuwe, perfecte
methode voor screening naar het cervixcarcinoom slechts zinvol kan zijn als eerst de
huidige, “evidence based” methode zo goed mogelijk toegepast wordt.
In België zou het opstarten van een georganiseerde screening in plaats van de huidige
opportunistische screening, een groot verschil kunnen maken. Op dit moment wordt slechts
59% van de doelpopulatie door de screening met uitstrijkjes bereikt. Een georganiseerde
screening zou moeten gebeuren met een interval van 3 jaar. Nu wordt nog veel te veel
jaarlijks gescreend: een praktijk die duur is en weinig efficiënt.
Waarschijnlijk zal de HPV test een steeds prominentere plaats zal krijgen ten koste van de
traditionele cytologie (Jeronimo and Schiffman, 2006). Een groot voordeel van de HPV tests
is hun hogere sensitiviteit. Hierdoor zou het screeningsinterval op termijn zelfs veilig kunnen
verlengd worden van 3 naar 5 jaar (Wright, 2007).
Discussie
57
In het UZ Gent zelf is er ruimte voor verbetering wat compliantie van de arts met de
richtlijnen voor opvolging van de cytologie betreft. Deze compliantie is vooral zwak als de
cytologie laaggradig is. Er is dus nood aan meer onderzoek naar de compliantie van de arts
met de richtlijnen. Het bestaande onderzoek richt zich namelijk bijna uitsluitend op de
compliantie van de patiënt.
De vaardigheid van de colposcopisten van het UZ Gent is door deze studie bevestigd. De
waargenomen tendens naar het overschatten van de ernst van de pathologie duidt op de
voorzichtigheid van de artsen.
De colposcopie zal in de komende jaren meer en meer onder druk komen te staan.
Naarmate de screening gevoeliger wordt doordat HPV tests een belangrijkere plaats krijgen,
zal de colposcopist immers steeds kleinere letsels moeten kunnen identificeren (Jeronimo
and Schiffman, 2006).
Een belangrijke ontdekking van de laatste jaren is de impact van het nemen van meerdere
biopten. De sensitiviteit van de colposcopie met biopsie stijgt significant als minstens 2
biopten genomen worden (Gage et al., 2006). Er is echter nog meer onderzoek nodig over
waar en hoe die biopten best genomen worden.
Referenties
58
Hoofdstuk 7: Referenties
APPLEBY P., BERAL V., BERRINGTON D., GONZÁLEZ A., COLIN D., FRANCESCHI S., GOODHILL
A., GREEN J., PETO J., PLUMMER M., SWEETLAND S. : Cervical cancer and hormonal
contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical
cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet,
2007, 370 (9599), 1609‐1621.
ARBYN M., DILLNER J. : Review of current knowledge on HPV vaccination: An appendix to the
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. J Clin Virol, 2007, 38,
189‐197.
ARBYN M., SIMOENS C., VAN OYEN H., FOIDART J‐M., GOFFIN F., SIMON P., FABRI V. :
Analysis of 13 million individual patient records pertaining to Pap smears, colposcopies,
biopsies and surgery on the uterine cervix (Belgium, 1996‐2000). Preventive Medicine, 2009,
doi: 10.1016/j.ypmed.2009.02.021.
ASCUS‐LSIL TRIAGE STUDY (ALTS) GROUP : A randomized trial on the management of low‐
grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol, 2003a,
188, 1393‐1400.
ASCUS‐LSIL TRIAGE STUDY (ALTS) GROUP : Results of a randomized trial on the management
of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J
Obstet Gynecol, 2003b, 188, 1383‐1392.
BEERENS E., VAN RENTERGHEM L., PRAET M., STURTEWAGEN Y., WEYERS S., TEMMERMAN
M., DEPYPERE H., CLAEYS P., CUVELIER CA. : Human papillomavirus DNA detection in women
with primary abnormal cytology of the cervix: prevalence and distribution of HPV genotypes.
Cytopathology, 2005, 1, 199‐205.
BENEDET J., MATISIC J., BERTRAND M. : An analysis of 84,244 patients from the British
Columbia cytology‐colposcopy program. Gynecol Oncol, 2004a, 92, 127‐134.
BENEDET J., MATISIC J., BERTRAND M.: The quality of community colposcopic practice.
Obstet Gynecol, 2004b, 103, 92‐100.
Referenties
59
CANTOR S., CÁRDENAS‐TURANZAS M., COX D., ATKINSON E., NOGUERAS –GONZALEZ G.,
BECK J., FOLLEN M., BENEDET J. : Accuracy of colposcopy in the diagnostic setting compared
with the screening setting. Obstet Gynecol 2008, 111, 7‐14.
CARDIN V., GRIMES R., JIANG Z., POMEROY N., HARRELL., CANO P. : Low‐income women at
risk for cervical cancer: A process to improve adherence to follow‐up recommendations.
Public Health Rep, 2001, 116 (6), 608‐616.
CARREON J., SHERMAN M., GUILLÉN D., SOLOMON D., HERRERO R., JERÓNIMO J.,
WACHOLDER S., RODRÍGUEZ A., MORALES J., HUTCHINSON M., BURK R., SCHIFFMAN M. :
CIN2 is a much less valid diagnosis than CIN3: Results from a histological review of
population‐based cervical samples. Int J Gynecol Pathol, 2007, 26, 441‐446.
CASTLE P., SIDERI M., JERONIMO J., SOLOMON D., SCHIFFMAN M. : Risk assessment to guide
the prevention of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol, 2007, 197, 356.e1‐356.e6.
COKER A., EGGLESTON K., MEYER T., LUCHOK K., PRABHU DAS I. : What predicts adherence
to follow‐up recommendations for abnormal Pap tests among older women? Gynecol Oncol,
2007, 105, 74‐80.
COSTA S., DE NUZZO M., RUBINO A., RAMBELLI V., MARINELLI M., SANTINI D., CRISTIANI P.,
BUCCHI L. : Independent determinants of inaccuracy of colposcopically directed punch
biopsy of the cervix. Gynecol Oncol, 2003, 90, 57‐63.
DALY S., DOYLE M., ENGLISH J., TURNER M., CLINCH J., PRENDIVILLE W. : Can the number of
cigarettes smoked predict high‐grade cervical intraepithelial neoplasia among women with
mildly abnormal cervical smears? Am J Obstet Gynecol, 1998, 179, 399‐402.
DE SUTTER P., CRIJNS P., IDE P., ORYE G., POPPE W., TJALMA W., VERGUTS J., WATTY K.,
WEYERS S., WUYTS K. : Colposcopie en behandeling van cervicale intra‐epitheliale neoplasie.
Tijdschr v Geneesk, 2005,61,119‐128.
DE SUTTER P., CRIJNS P., IDE P., ORYE G., POPPE W., TJALMA W., VERGUTS J., WATTY K.,
WEYERS S., WUYTS K. : Colposcopie en behandeling van cervicale intraepitheliale neoplasie.
Tijdschr v Geneesk, 2005, 61, 119‐128
Referenties
60
DISAIA P., CREASMAN W. : Preinvasive disease of the cervix. In: Clinical gynecologic
oncology, Elsevier Health Sciences, 2002, 1‐33.
EGGLESTON K., COKER A., LUCHOK K., MEYER T. : Adherence to recommendations for follow‐
up to abnormal Pap tests. Obstet Gynecol 2007, 109, 1332‐1341.
FLANNELY G., CAMPBELL M., MELDRUM P., TORGERSON D., TEMPLETON A., KITCHENER H. :
Immediate colposcopy or cytological surveillance for women with mild dyskaryosis: A cost
effectiveness analysis. J Public Health Med 1997, 19 (4), 419‐423.
GAGE J., HANSON V., ABBEY K., DIPPERY S., GARDNER S., KUBOTA J., SCHIFFMAN M.,
SOLOMON D., JERONIMO J., FOR THE ALTS GROUP : Number of Cervical Biopsies and
Sensitivity of Colposcopy. Obstet Gynecol, 2006,108, 264‐272.
GIULIANO A., SEDJO R., ROE D., HARRIS R., BALDWIN S., PAPENFUSS M., ABRAHAMSEN M.,
INSERRA P. : Clearance of oncogenic human papillomavirus (HPV) infection: effect of
smoking ( US). Cancer causes control, 2002, 13 (9), 839‐846.
HOPMAN E., KENEMANS P., HELMERHORST T. : Positive predictive rate of colposcopic
examination of the cervix uteri: an overview of literature. Obstet Gynecol Surv, 1998, 53 (2),
97‐106.
HULSTAERT F., ARBYN M., HUYBRECHTS M., VINCK I., PUDDU M., RAMAEKERS D. :
Baarmoederhalskankerscreening en testen op Human Papillomavirus (HPV). KCE Reports Vol
38A. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg, 2005,
http://www.kce.fgov.be/index_nl.aspx?SGREF=5272&CREF=7751.
INSINGA R., GLASS A., MYERS E., RUSH B. : Abnormal outcomes following cervical cancer
screening: event duration and utility loss. Med Decis Making, 2007, 27, 414‐422.
INSINGA R., GLASS A., RUSH B. : Diagnoses and outcomes in cervical cancer screening: a
population based study. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191, 105‐113.
JERONIMO J., SCHIFFMAN M. : Colposcopy at a crossroads. Am J Obstet Gynecol, 2006, 195,
349‐353.
Referenties
61
JORDAN J., ARBYN M., MARTIN‐HIRSCH P., SCHENCK U., BALDAUF J‐J., DA SILVA D., ANTTILA
A., NIEMINEN P., PRENDIVILLE W. : European guidelines for quality assurance in cervical
cancer screening: recommendations for clinical management of abnormal cervical cytology,
part 1. Cytopathology, 2008, 19, 342‐354.
JORDAN J., MARTIN‐HIRSCH P., ARBYN M., SCHENCK U., BALDAUF J‐J., DA SILVA D., ANTTILA
A., NIEMINEN P., PRENDIVILLE W. : European guidelines for clinical management of
abnormal cervical cytology, part 2. Cytopathology 2009, 20, 5‐16.
KULASINGAM S., KIM J., LAWRENCE W., MANDELBLATT J., MYERS E., SCHIFFMAN M.,
SOLOMON D., GOLDIE S., FOR THE ALTS GROUP : Cost‐effectiveness analysis based on the
ALTS study. J Natl Cancer Inst, 2006, 98, 92‐100.
KYRGIOU M., KOLIOPOULOS G., MARTIN‐HIRSCH P., KEHOE S., FLANNELY G., MITROU S.,
ARBYN M., PRENDIVILLE W., PARASKEVAIDIS E. : Management of minor cytological
abnormalities: A systematic review and a meta‐analysis of the literature. Cancer Treat Rev.,
2007, 33, 514‐520.
KYRGIOU M., TSOUMPOU I., VREKOUSSIS T., MARTIN‐HIRSCH P., ARBYN M., PRENDIVILLE W.,
MITROU S., KOLIOPOULOS G., DALKALITSIS N., STAMATOPOULOS P., PARASKEVAIDIS E. : The
up‐to‐date evidence on colposcopie practice and treatment of cervical intraepithelial
neoplasia: The Cochrane colposcopie & cervical cytopathology collaborative group (C5
group) approach. Cancer Treat Rev, 2006, 32, 516‐523.
MASSAD L., COLLINS Y., MEYER P. : Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified
using the Bethesda system. Gynecol Oncol, 2001, 82, 516‐522.
MASSAD L., COLLINS Y.: Strenght of correlations between colposcopic impression and biopsy
histology. Gynecol Oncol 2003;89:424‐428.
MASSAD L., MEYER P. : Predicting compliance with follow‐up recommendations after
colposcopie among indigent urban women. Obstet Gynecol, 1999, 94, 371‐376.
MELNIKOW J., CHAN B., STEWART G. : Do follow‐up recommendations for abnormal
Papanicolaou smears influence patient adherence? Arch Fam Med, 1999, 8, 510‐514.
Referenties
62
MELNIKOW J., NUOVO J., WILLAN A., CHAN B., HOWELL L. : Natural history of cervical
squamous intraepithelial lesions: A meta‐analysis. Obstet Gynecol, 1998, 92, 727‐735.
MITCHELL M, SCHOTTENFELD D, TORTOLERO‐LUNA G, CANTOR S, RICHARDS‐KORTUM R. :
Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: A meta‐analysis. Obstet
Gynecol 1998;91:626‐631.
ÖSTÖR A. : Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: A critical review. Int J Gynecol
Pathol, 1993, 12, 186‐192.
PALMA P., ROSSI P.,COLLINA G., BUCCOLIERO A., GHIRINGHELLO B., LESTANI M., ONNIS G.,
ALDOVINI D., GALANTI G., CASADEI G., ALDI M., GOMES V., GIUBILATO P., RONCO G., AND
THE NTCC PATHOLOGY GROUP : The risk of false‐positive histology according to the reason
for colposcopy referral in cervical cancer screening. Am J Clin Pathol, 2008, 129, 75‐80.
PRETORIUS R., BELINSON J., ZHANG W., BURCHETTE R., ELSON P., QIAO Y. : The colposcopic
impression: Is it influenced by the colposcopist’s knowledge of the findings on the referral
papanicolaou smear? J Reprod Med, 2001, 46, 724‐728.
ROGSTAD K. : The psychological impact of abnormal cytology and colposcopie. BJOG, 2002,
109, 364‐368.
SINGER A., MONAGHAN J. : Diagnosis of cervical precancer: Complementary usage of
cytology, colposcopie, and pathology. In: Lower Genital Tract Precancer: Colposcopy,
pathology and treatment, Blackwell Scientific Publications, 2000, 47‐108.
SMITH M., KEECH S., PERRYMAN K., SOUTTER W. : A long‐term study of women with normal
colposcopy after referral with low‐grade cytological abnormalities. BJOG, 2006, 113, 1321‐
1328.
SOLOMON D., DAVEY D., KURMAN R., MORIARTY A., O’CONNOR D., PREY M., RAAB S.,
SHERMAN M., WILBUR D., WRIGHT T., YOUNG N., FOR THE FORUM GROUP MEMBERS AND
THE BETHESDA 2001 WORKSHOP : The 2001 Bethesda system: terminology for reporting
results of cervical cytology. JAMA, 2002, 287, 2114‐2119.
Referenties
63
STOLER M., SCHIFFMAN M. : Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic
interpretations: realistic estimates from the ASCUS‐LSIL Triage Study. JAMA, 2001, 285,
1500‐1505.
THIRY N., LAMBERT M., CLEEMPUT I., HUYBRECHTS M., NEYT M., HULSTAERT F., DE LAET C. :
HPV vaccinatie ter preventie van baarmoederhalskanker in België: Health technology
assessment. KCE reports Vol 64A. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de
Gezondheidszorg, 2007, http://www.kce.fgov.be/index_nl.aspx?SGREF=8948&CPEE=9989.
TJALMA W., CRIJNS P., DE SUTTER P., IDE P., ORYE G., POPPE W., VERGUTS J., WATTY K.,
WEYERS S., WUYTS K. : Richtlijnen voor de behandeling van vrouwen met een abnormaal
uitstrijkje. Tijdschr v Geneesk, 2005, 61, 108‐118.
TUMMERS P., WEYERS S. : HPV vaccinatie: rationale. Tijdschr v Geneesk, 2009, 65 (4), 120‐
122.
VERGUTS J., BRONSELAER B., DONDERS G., ARBYN M., VAN ELDERE J., DRIJKONINGEN M.,
POPPE W. : Prediction of recurrence after treatment for high‐grade cervical intraepithelial
neoplasia: The role of human papillomavirus testing and age at conisation. BJOG, 2006, 113,
1303‐1307.
WALKER J., WANG S., SCHIFFMAN M., SOLOMON D. FOR THE ASCUS‐LSIL TRIAGE STUDY
(ALTS) GROUP : Predicting absolute risk of CIN 3 during post‐colposcopic follow‐up: results
from the ASCUS‐LSIL Triage Studiy (ALTS). Am J Obstet Gynecol, 2006, 195, 341‐348.
WATTY K., CRIJNS P., DE SUTTER P., IDE P., ORYE G., POPPE W., TJALMA W., VERGUTS J.,
WEYERS S., WUYTS K. : De psychologische gevolgen van de screening voor
baarmoederhalskanker. Tijdschr v Geneesk, 2005, 61, 103‐107.
WEYERS S., CRIJNS P., DE SUTTER P., IDE P., ORYE G., POPPE W., TJALMA W., VERGUTS J.,
WATTY K., WUYTS K. : Opvolging na afwijkende cervixcytologie. Tijdschr v Geneesk, 2005, 61,
129‐134.
WRIGHT T. : Cervical cancer screening in the 21st century: Is it time to retire the PAP smear?
Clin Obstet Gynecol, 2007, 50(2), 313‐323.
Referenties
64
WRIGHT T., COX J., MASSAD L., CARLSON J., TWIGGS L., WILKINSON E., FOR THE 2001 ASCCP‐
SPONSORED CONSENSUS WORKSHOP : 2001 consensus guidelines for the management of
women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol, 2003, 189, 295‐304.
WRIGHT T., COX J., MASSAD L., TWIGGS L., WILKINSON E., FOR THE 2001 ASCCP‐SPONSORED
CONSENSUS WORKSHOP : 2001 consensus guidelines for the management of women with
cervical cytological abnormalities. JAMA, 2002, 287, 2120‐2129.
WRIGHT T., MASSAD L., DUNTON C., SPITZER M., WILKINSON E., SOLOMON D., FOR THE
2006 ASCCP‐SPONSORED CONSENSUS CONFERENCE : 2006 consensus guidelines for the
management of women with abnormal cervical screening tests. J Low Genit Tract Dis, 2007a,
11(4), 201‐222.
WRIGHT T., MASSAD L., DUNTON C., SPITZER M., WILKINSON E., SOLOMON D., FOR THE
2006 ASCCP‐SPONSORED CONSENSUS CONFERENCE : 2006 consensus guidelines for the
management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. J
Low Genit Tract Dis, 2007b, 11(4), 223‐239.
BIJLAGEN
Bijlage 1
Bijlage 1: Toestemming Ethisch Comité UZ Gent.
Bijlage 1
Bijlage 2
Bijlage 2: Flowcharts voor de opvolging van afwijkende cytologie.
(Richtlijnen voor de Vrouwenkliniek van het UZ Gent, met dank aan Dr.Weyers).
Bijlage 2
ASC-US
herhaal uitstrijkje na 4-6 maanden
colposcopie
HR-HPV DNA test
≥ASCnormaal
herhaal uitstrijkje na 4-6 maanden
normaal
routine screening
positief negatief
herhaal uitstrijkje na 12 maanden
normaal abnormaal behandeling volgens afwijking
HPV (-) of onbekend
herhaal uitstrijkje na 12 maanden
HPV (+)
herhaal uitstrijkje na 6 en 12 maandenóf HPV DNA test normaal: routine screening
≥ASC of HPV (+): colposcopie
ASC-US HPV-/LSIL in postmenopauze
direct colposcopieIndien cytologische of klinische aanwijzingen voor atrofie en indien geen contra-indicaties
voor behandeling met oestrogenen
Intravaginale behandeling met oestriol, cytologie 1 week na therapie
herhaal uitstrijkje na 4-6 maanden
normaal ≥ASC
colposcopie
routine screening
Bijlage 2
ASC-H
colposcopie
bevestiging CIN geen letsel gevonden
herbeoordeling van het cytologisch beeld,colposcopische bevindingen enhistopathologie van de biopsie
behandeling volgens afwijking
verandering van de diagnose bevestiging van de diagnose
herhaal uitstrijkje na 6 en 12 maanden
óf HPV DNA test op 12 maanden
behandeling volgens afwijking
LSIL*
colposcopie
normaal abnormaal
herhaal uitstrijkje na 6 en 12 maanden
óf HPV DNA test op 12 maanden
≥ASC of HR-HPV (+) normaal
herhaal colposcopie routine screening
behandeling volgens afwijking
*Uitgezonderd bij: zwangerschap,postmenopauze, adolescent
Bijlage 2
LSIL adolescent
herhaal uitstrijkje na 4-6 maanden
colposcopie
HR-HPV DNA test
≥ASCnormaal
herhaal uitstrijkje na 4-6 maanden
normaal
routine screening
positief negatief
herhaal uitstrijkje na 12 maanden
normaal abnormaal behandeling volgens afwijking
HPV (-) of onbekend
herhaal uitstrijkje na 12 maanden
HPV (+)
herhaal uitstrijkje na 6 en 12 maandenóf HPV DNA test normaal: routine screening
≥ASC of HPV (+): colposcopie
HSIL
colposcopie * “see & treat”indien letsel te zien is
Audit procedure!
bevredigend niet bevredigend (TZ onvolledig zichtbaar)
≤ CIN 1 ≥ CIN 2
LEEPherbeoordeel cytologieen histologie
Controle pap na 6m
diagnostische LEEP
*Mogelijkheden van behandeling kunnen verschillen naargelang de omstandigheden: zwangerschap, postmenopauze of adolescent
Blijvend HSIL
Eerder CIN 1
Bijlage 2
AGC
atypische endometriale cellen rest
endometriumbiopsiecolposcopie + endoCx sampling
énendometriumbiopt zo:
> 35 jabnl. bloedverlies
invasief Cageen invasief Ca
gyn. oncoloogAGC “neoplasie of AIS”
LEEP
AGC “NOS”*
neoplasie (CIN-AIS)
geen neoplasie
herhaal pap: elke 4-6 maanden
4 keer in totaalASC of LSIL : colposcopieAGC of HSIL: diagnostische LEEP
*NOS: not otherwise specified
