Condizioni fisiopatologiche del paziente e terapia antibiotica: parametri di sicurezza e tollerabilità Mario Motta Università degli Studi di Catania Clinica

Condizioni fisiopatologiche del Condizioni fisiopatologiche del paziente e terapia antibiotica:paziente e terapia antibiotica:

parametri di sicurezza e tollerabilitàparametri di sicurezza e tollerabilità

Mario MottaMario Motta

Università degli Studi di CataniaUniversità degli Studi di CataniaClinica UrologicaClinica Urologica

Direttore : Prof. M. MottaDirettore : Prof. M. Motta

Epidemiologia delle infezioni urinarie Epidemiologia delle infezioni urinarie (Femmine)(Femmine)

Stamm WE e Stapleton AN 1998Stamm WE e Stapleton AN 1998

Età (anni)Età (anni) Prevalenza (%)Prevalenza (%) Fattori di rischioFattori di rischio

< 1< 1 1 1 Alterazioni funzionali o anatomiche Alterazioni funzionali o anatomiche

delle vie urinariedelle vie urinarie

1-5 1-5 4-5 4-5 Reflusso vescico-ureterale, Reflusso vescico-ureterale,

alterazioni congenitealterazioni congenite

6-15 6-15 4-5 4-5 Reflusso vescico-ureteraleReflusso vescico-ureterale

16-35 16-35 20 20 Rapporti sessuali, uso di diaframma e Rapporti sessuali, uso di diaframma e

spermicidispermicidi

36-65 36-65 35 35 Chirurgia ginecologica, prolasso vescicale, Chirurgia ginecologica, prolasso vescicale,

deficit di estrogeni deficit di estrogeni

> 65> 65 40 40 Come per il gruppo di età 36-65 e inoltre: Come per il gruppo di età 36-65 e inoltre:

incontinenza urinaria, cateterismo vescicaleincontinenza urinaria, cateterismo vescicale

Epidemiologia delle infezioni urinarie Epidemiologia delle infezioni urinarie

(Maschi)(Maschi)Età (anni)Età (anni) Prevalenza (%)Prevalenza (%) Fattori di rischioFattori di rischio

< 1< 1 1 1 Alterazioni funzionali o anatomiche Alterazioni funzionali o anatomiche delle vie urinariedelle vie urinarie

1-51-5 0,5 0,5 Alterazioni congeniteAlterazioni congenite

6-156-15 0,5 0,5 NessunoNessuno

16-3516-35 0,5 0,5 Omosessualità, AIDSOmosessualità, AIDS

36-6536-65 20 20 Ipertrofia prostatica, ostacolato deflusso, Ipertrofia prostatica, ostacolato deflusso,

cateterismo vescicale, interventi chirurgici cateterismo vescicale, interventi chirurgici

> 65> 65 35 35 Come per il gruppo di età 36-65 ed inoltre: Come per il gruppo di età 36-65 ed inoltre:

incontinenza urinaria, cateterismo vescicaleincontinenza urinaria, cateterismo vescicale


Patogenesi dell’infezione del tratto urinarioPatogenesi dell’infezione del tratto urinario OspiteOspite

MECCANISMI DI DIFESA ANTIBATTERICIMECCANISMI DI DIFESA ANTIBATTERICI

URINA:URINA: •OsmolaritàOsmolarità•pHpH•Acidi organiciAcidi organici

““FLUSHING” E MINZIONEFLUSHING” E MINZIONE

INIBITORI DELL’ADESIVITÀ BATTERICAINIBITORI DELL’ADESIVITÀ BATTERICA•Proteine di Tamm – HorsfallProteine di Tamm – Horsfall•Mucopolisaccaride superficiale della vescicaMucopolisaccaride superficiale della vescica•IgA secretorieIgA secretorie•LattoferrinaLattoferrina

RISPOSTA IMMUNITARIARISPOSTA IMMUNITARIA•Umorale•Cellulare

REAZIONE INFIAMMATORIAREAZIONE INFIAMMATORIA•PMNPMN•Citochine, TNFa, IL6, IL8Citochine, TNFa, IL6, IL8

Patogenesi dell’infezione del tratto urinarioPatogenesi dell’infezione del tratto urinario OspiteOspite

FATTORI FAVORENTI LA COLONIZZAZIONEFATTORI FAVORENTI LA COLONIZZAZIONE

FATTORI ANATOMICI E FUNZIONALIFATTORI ANATOMICI E FUNZIONALI

PATOLOGIEPATOLOGIE: : diabete mellito, malattie neurologichediabete mellito, malattie neurologiche

COLONIZZAZIONE: COLONIZZAZIONE:

- epitelio vaginale- epitelio vaginale

- area periuretrale- area periuretrale

- colon- colon

Infezioni delle Vie Urinarie

Donne

deficit di estrogeni

cambiamenti atrofici vaginali

comparsa di lattobacilli

pH vaginale

colonizzazione con batteri uropatogeni

Uomini

iperplasia prostatica benigna

ritenzione

< secrezioni prostatiche attività battericida

Donne/Uomini

disturbi neurologicistroke incluso

stipsi, cistocele

incontinenza fecale

diabete

farmaci anticolinergici

scarsa igiene

anormalità GU


FASE DI COLONIZZAZIONE VAGINALE O PERIURETRALEFASE DI COLONIZZAZIONE VAGINALE O PERIURETRALE

flora autoctona vaginaleflora autoctona vaginale barriera agli uropatogeni intestinalI:barriera agli uropatogeni intestinalI: Lactobacillo acidophilus- Doderlein (Ph 3-5).Lactobacillo acidophilus- Doderlein (Ph 3-5).

ALTERAZIONE DELLA FLORA BATTERICA VAGINALEALTERAZIONE DELLA FLORA BATTERICA VAGINALE spermicidispermicidi deodoranti (soluzioni alcooliche)deodoranti (soluzioni alcooliche) umidità (calore)umidità (calore) alterazioni mucopolisaccaridi (estrogeno dipendente)alterazioni mucopolisaccaridi (estrogeno dipendente) menopausamenopausa riduzione delle IgAriduzione delle IgA

L’attechimento degli uropatogeni altera le barriera L’attechimento degli uropatogeni altera le barriera di difesa, aumenta il Ph e favorisce il permanere dell’infezionedi difesa, aumenta il Ph e favorisce il permanere dell’infezione

INVASIONE DELLE VIE URINARIEINVASIONE DELLE VIE URINARIE

E. Coli, P. Mirabilis, Klebsiella P.: fimbrieE. Coli, P. Mirabilis, Klebsiella P.: fimbrie Stafilococco Saprophyticus, Enterococco: adesineStafilococco Saprophyticus, Enterococco: adesine Uretra cortaUretra corta Massaggio-coitoMassaggio-coito

COLONIZZAZIONE VESCICALECOLONIZZAZIONE VESCICALE

difese locali: IgA, GAG, Proteina di Tam Horsfall difese locali: IgA, GAG, Proteina di Tam Horsfall fattori idrodinamicifattori idrodinamici immunodepressione, menopausa e le scorrette immunodepressione, menopausa e le scorrette abitudini urinarie sono fattori favorenti.abitudini urinarie sono fattori favorenti.

FASE DI LESIONE VESCICALEFASE DI LESIONE VESCICALE

moltiplicazione batterica in situmoltiplicazione batterica in situ

reazione infiammatoriareazione infiammatoria

sintomatologia minzionale ( pollachiuria)sintomatologia minzionale ( pollachiuria)

azione tossica sull’urotelio fino alla morte cellulare (esfoliazione) azione tossica sull’urotelio fino alla morte cellulare (esfoliazione)

meccanismo autolimitante.meccanismo autolimitante.

Fattori predisonenti ad IVU nell’anziano Fattori predisonenti ad IVU nell’anziano Alterazioni legate all’invecchiamento (defici Alterazioni legate all’invecchiamento (defici

immunologici, etc…)immunologici, etc…) Scadenti condizioni generaliScadenti condizioni generali Ristagno vescicale post –minzionale, Ristagno vescicale post –minzionale,

meccaniche o degenerative dei meccanismi meccaniche o degenerative dei meccanismi della minzionedella minzione

Incontinenza urinaria e fecaleIncontinenza urinaria e fecale Malattie concomitanti (malattie neurologiche, Malattie concomitanti (malattie neurologiche,

diabete mellito, IRC, noplasie, ecc.)diabete mellito, IRC, noplasie, ecc.) Interventi terapeutici (antiblastici, steroidi, Interventi terapeutici (antiblastici, steroidi,

radioterapia, ecc.)radioterapia, ecc.) Manovre strumentali e chirurgiche sulle vie Manovre strumentali e chirurgiche sulle vie

urinarie (cateterizzazione, cistoscopia, ecc.)urinarie (cateterizzazione, cistoscopia, ecc.) Cattiva igiene e immobilità a lettoCattiva igiene e immobilità a letto

SintomaticheSintomatiche sono la più frequente causa di batteriemia negli anziani sono la più frequente causa di batteriemia negli anziani istituzionalizzatiistituzionalizzati

l’incontinenza cronica non è un marker di infezione e l’incontinenza cronica non è un marker di infezione e l’eradicazione batterica non comporta una diminuizione l’eradicazione batterica non comporta una diminuizione dell’incontinenzadell’incontinenza

la febbre in pazienti con batteriuria può riconoscere un’altra la febbre in pazienti con batteriuria può riconoscere un’altra sede a partenza eziologicasede a partenza eziologica

in assenza di febbre, il declino dello stato generale non è in assenza di febbre, il declino dello stato generale non è solitamente dovuto ad una UTI in paziente con batteriuriasolitamente dovuto ad una UTI in paziente con batteriuria

Infezioni delle Vie UrinarieInfezioni delle Vie Urinarie

AnzianoAnziano Le IVU sono le infezioni più frequentiLe IVU sono le infezioni più frequenti

prevalenza di batteriuria (non catetere correlata)prevalenza di batteriuria (non catetere correlata)

Donne 25-50 %Donne 25-50 %

Maschi 15-40 %Maschi 15-40 %

Anziani cateterizzati 95-100 %Anziani cateterizzati 95-100 %

1/3 IVU1/3 IVU


SEPSI Mortalità 50 %

La batteriuria catetere- correlata > 2,8 volte il rischio di morte, indipendemente La batteriuria catetere- correlata > 2,8 volte il rischio di morte, indipendemente dalle condizioni cliniche del pazientedalle condizioni cliniche del paziente

APPROCCI PRESCRITTIVI INNOVATIVIAPPROCCI PRESCRITTIVI INNOVATIVI Terapia sequenziale precoce

Trattamento e.v per 48-72 hTrattamento e.v per 48-72 h

Colture negative o non effettuate: stessa molecola o farmaco con il medesimo spettro d’azione

Stabilità clinica

Miglioramento dei segni di infezione

Sfebbramento da 24-48 ore

Indici di infezione con tendenza alla normalizzazione

Raggiungimento di adeguate concentrazioni nel sito di infezione

Funzionalità intestinale normale

Buona compliance

Colture positive: terapia mirata

Eziologia delle infezioni delle Eziologia delle infezioni delle vie urinarievie urinarie

delle infezioni sono sostenute da delle infezioni sono sostenute da germi gram negativigermi gram negativi

circa il 90 %circa il 90 %

Le infezioni urinarie non complicateLe infezioni urinarie non complicate

Terapia antibioticaTerapia antibiotica

Terapia empirica basata sulla conoscenza della Terapia empirica basata sulla conoscenza della incidenza di resistenza ai farmaci dei più comuni incidenza di resistenza ai farmaci dei più comuni agenti eziologiciagenti eziologici

Postgraduated Medicine 2001Postgraduated Medicine 2001

PRIMARIOPRIMARIO eradicare il microrganismoeradicare il microrganismo

SECONDARIOSECONDARIO prevenire le recidiveprevenire le recidive

OBIETTIVOOBIETTIVO

TRATTAMENTOObiettivo: eradicare infezione e sintomatologia, evitare la cronicizzazione.

Via di somministrazione elettiva: orale• Penicillina: degradata a Ph gastrico. • Aminoglicosidi: solo lo 0.3% viene escreto nelle urine. • Ampicillina: riduzione dal 40 al 20 % dopo l’assunzione di alimenti. Scelta dell’antibiotico: supposizione/antibiogramma.

Eliminazione significativa per via renale:• macrolidi e lincosamine (clearence epatica)• fosfomicina, cefalexina, cefuroxina, LEVOFLOXACINA (clearence renale)

Attività selezionata:• rifampicina: TBC-stafilococchi-clamidie

DURATA DEL TRATTAMENTO DURATA DEL TRATTAMENTO CISTITE SEMPLICECISTITE SEMPLICE

•LINEE GUIDA EAU 2001:LINEE GUIDA EAU 2001: 3 giorni a partire dal sospetto diagnostico(senza antibiogramma)3 giorni a partire dal sospetto diagnostico(senza antibiogramma)

MONODOSE: SOLO DOPO ESCLUSIONE DI MONODOSE: SOLO DOPO ESCLUSIONE DI CISTITE COMPLICATACISTITE COMPLICATA

INTER – NORDIC UTI STUDY GROUP 1988INTER – NORDIC UTI STUDY GROUP 1988 fluorchinoloni per 3 giorni: guarigione nel 100% dei casifluorchinoloni per 3 giorni: guarigione nel 100% dei casi

Neu 1992 Neu 1992 meglio la terapia breve rispetto alla dose singola: eradicazione meglio la terapia breve rispetto alla dose singola: eradicazione vaginale più efficace (3-5 giorni)vaginale più efficace (3-5 giorni)

PFOU E SACKS 1993PFOU E SACKS 1993

Norfloxacina 800 mg – Ofloxacina 400 mg- Ciprofloxacina 500 mgNorfloxacina 800 mg – Ofloxacina 400 mg- Ciprofloxacina 500 mg 88% vs 96% vs 97% guarigione88% vs 96% vs 97% guarigione

I ceppi resistenti sono inferiori rispetto agli altri gruppi di antibiotici.I ceppi resistenti sono inferiori rispetto agli altri gruppi di antibiotici.

CISTITE EMORRAGICA (30%)CISTITE EMORRAGICA (30%)

Cistite semplice con il coinvolgimento dei capillari Cistite semplice con il coinvolgimento dei capillari della sottomucosadella sottomucosaCistite traumatica: iatrogena(radiazioni ionizzanti, Cistite traumatica: iatrogena(radiazioni ionizzanti, infettiva)infettiva)

Il trattamento deve essere breve, mai in dose singola.Il trattamento deve essere breve, mai in dose singola.

CISTITE RICORRENTECISTITE RICORRENTE semplice con recidiva periodicasemplice con recidiva periodica terapia inappropriata terapia inappropriata interferenza con altri farmaciinterferenza con altri farmaci malattie G-Imalattie G-I selezione di cloni resistentiselezione di cloni resistenti superinfezione da batteri o micetisuperinfezione da batteri o miceti infezioni miste con sensibilità diverse all’antibioticoinfezioni miste con sensibilità diverse all’antibiotico persistenza del focolaio infettivopersistenza del focolaio infettivo presenza di litiasi o di malformazione urologica.presenza di litiasi o di malformazione urologica.

REINFEZIONEREINFEZIONE Rapporti sessuali alterazioni dell’alvo diaframmi vaginali o creme spermicide scarsa idratazione minzioni infrequenti igiene perineale errata per eccesso o per difetto E. Coli nel 99% climaterio età avanzata

Difficile da trattare per l’insorgenza di ansia e depressione,rifiuto del rapporto sessuale.

Antibioticoterapia d’urto: 5-7 giorni. Continuare poi per un mese dal quadro acuto con il chinolone 1 cpr die.

Riduzione dei fattori predisponenti: antibiotico dopo atto sessuale menopausa:terapia ormonale stipsi o diarrea: regolarizzare l’alvo IUS: ossibutinina

Anziano – Terapia antibioticaAnziano – Terapia antibiotica

Errori pìù frequentiErrori pìù frequenti trattamento non necessariotrattamento non necessario scelta e dosaggio del farmacoscelta e dosaggio del farmaco non tenere presenti le alterazioni farmacocinetichenon tenere presenti le alterazioni farmacocinetiche frequente ricorso alla automedicazionefrequente ricorso alla automedicazione

polifarmacipolifarmaci


TRATTAMENTO PIELONEFRITITRATTAMENTO PIELONEFRITI

Immediato senza aspettare Immediato senza aspettare il batteriologicoil batteriologico

Via elettiva di somministrazione:Via elettiva di somministrazione:Parenterale od IMParenterale od IM

• AMINOGLICOSIDIAMINOGLICOSIDI• AMOXICILLINA/AMPICILLINAAMOXICILLINA/AMPICILLINA• TICARCILLINATICARCILLINA• AZTREONAMAZTREONAM• IMIPENEMIMIPENEM• CEFALOSPORINE CEFALOSPORINE • FLUORCHINOLONIFLUORCHINOLONI

Dopo 2-3 giorni dalla remissione Dopo 2-3 giorni dalla remissione continua con fluorchinoloni per 2 settimanecontinua con fluorchinoloni per 2 settimane

Terapia antibiotica nel paziente istituzionalizzatoTerapia antibiotica nel paziente istituzionalizzato gli stessi farmaci usati nel giovanegli stessi farmaci usati nel giovane la short-therapy (3 giorni) è di minore efficaciala short-therapy (3 giorni) è di minore efficacia

Donne con cistite 3 -7 giorniDonne con cistite 3 -7 giorni Donne con pielonefrite 14 giorniDonne con pielonefrite 14 giorni Uomini 14 giorniUomini 14 giorni

mai di breve durata per l’elevata percentuale di fallimentimai di breve durata per l’elevata percentuale di fallimenti


SCELTA DELL’ANTIBIOTICOSCELTA DELL’ANTIBIOTICO

MacrolidiMacrolidiFluorchinoloniciFluorchinoloniciTetraciclineTetraciclineCloramfenicoloCloramfenicoloRifampicinaRifampicinaLinezolidLinezolid

Beta lattamiciBeta lattamici

GlicopeptidiGlicopeptidi

AminoglicosidiAminoglicosidi

- - Alto Vd

- Capacità di diffusione attraverso

le membrane

- Attivi verso patogeni intracellulari

- Metabolismo epatico (tranne

levofloxacina e macrolidi)

- Elevate interazioni con farmaci

- Basso Vd- Basso Vd

- Incapacità di diffusione attraverso le- Incapacità di diffusione attraverso le

membranemembrane

- Inattivi verso patogeni intracellulari- Inattivi verso patogeni intracellulari

- Eliminati attraverso il rene (ceftriaxone - Eliminati attraverso il rene (ceftriaxone

oltre il 70%, se serve, per via biliare)oltre il 70%, se serve, per via biliare)

- Importante la dose di carico - Importante la dose di carico

LIPOFILILIPOFILI IDROFILIIDROFILI

Sensibilità agli antibatterici dei principali microrganismi Sensibilità agli antibatterici dei principali microrganismi isolati da donne con cistiti ambulatoriali acute in Italiaisolati da donne con cistiti ambulatoriali acute in Italia

P. mirabilisK. pneumoniaeE. coli

Antibiotici orali

0

100

80

40

60

20

Sen

sib

ilit

à (%

)

FOS

81,8*

AMX/C

95,9*

NIT

77,2*

NOR

98,8*

LEV

98,8*

CIP

98,8*

COT

75,0*

Speciale A 2003Speciale A 2003*= media delle sensibilità dei 3 ceppi testati

96,4100 100

92,395,4

100

82,4

72,770

98,2

77,3

70

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

FQ* AMC SXT FOS

E. coli K. pneumoniae P. mirabilis

Speciale A, GIMMOC 2004Speciale A, GIMMOC 2004

* ciprofloxacina, levofloxacina e norfloxacina* ciprofloxacina, levofloxacina e norfloxacina

Sensibilità (%) a diversi antibiotici dei principali uropatogeni. Sensibilità (%) a diversi antibiotici dei principali uropatogeni. Studio IceA 2002, ItaliaStudio IceA 2002, Italia

““La punta dell’iceberg”La punta dell’iceberg”

La resistenza ai FQ è bassaLa resistenza ai FQ è bassa

AntibioticoAntibiotico % Resistenza % Resistenza Totale ceppi Totale ceppiCiprofloxacinaCiprofloxacina 11,3 11,3 257 257

NorfloxacinaNorfloxacina 10,1 10,1 257 257

CotrimossazoloCotrimossazolo 18,6 18,6 258 258

AntibioticoAntibiotico % Resistenza % Resistenza Totale ceppi Totale ceppiCiprofloxacinaCiprofloxacina 10 10 208 208



Isolamenti ambulatoriali ed ospedalieriIsolamenti ambulatoriali ed ospedalieri

Isolamenti ambulatorialiIsolamenti ambulatoriali

Isolamenti ambulatoriali da 1° episodioIsolamenti ambulatoriali da 1° episodio

AntibioticoAntibiotico % Resistenza % Resistenza Totale ceppi Totale ceppiCiprofloxacinaCiprofloxacina 6,1 6,1 130 130



Antibiotico-resistenza di Antibiotico-resistenza di E. coliE. coli isolati nel isolati nel centro di Cataniacentro di Catania

ICeA 2001ICeA 2001

Chi prescrive la terapia ?Chi prescrive la terapia ?

Il 20% dei pazienti che giunge all’osservazione Il 20% dei pazienti che giunge all’osservazione presso la Continuità Assistenziale e il Pronto presso la Continuità Assistenziale e il Pronto Soccorso per motivi urologici ha già una terapia in Soccorso per motivi urologici ha già una terapia in corsocorso

il 24,21% si è autoprescritto la terapiail 24,21% si è autoprescritto la terapia il 15,81% è stato consigliato dal Farmacistail 15,81% è stato consigliato dal Farmacista il 25,19% si è già rivolto alla Continuità Assistenziale o il 25,19% si è già rivolto alla Continuità Assistenziale o

al Pronto Soccorsoal Pronto Soccorso il 25,19% è andato prima dallo Specialistail 25,19% è andato prima dallo Specialista

Quali farmaci il paziente ha già iniziato ?Quali farmaci il paziente ha già iniziato ?

Nuovi fluorchinoloni (20,57 %) Vecchi fluorchinoloni (20,21 %) Nitrofurantoina (19,88 %) Sulfamidici (11,7 %) Fosfomicina trometamolo (8,82 %) Fosfomicina (6,96 %) Cefalosporine orali (6,88 %) Penicilline protette (4,98 %)

Scegliere il cavallo giusto…Scegliere il cavallo giusto…

Una strategia terapeutica Una strategia terapeutica efficace, quando l’infezione efficace, quando l’infezione

viene trattata con viene trattata con fluorochinoloni, potrebbe fluorochinoloni, potrebbe

essere quella di scegliere la essere quella di scegliere la molecola di inibire la crescita molecola di inibire la crescita sia di batteri sensibili che di sia di batteri sensibili che di

quelli con bassi livelli di quelli con bassi livelli di resistenza, riducendo il resistenza, riducendo il

rischio di selezionare ceppi rischio di selezionare ceppi resistenti e preservando così resistenti e preservando così l’efficacia dell’intera classe.l’efficacia dell’intera classe.

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Condizioni fisiopatologiche del paziente e terapia antibiotica: parametri di sicurezza e tollerabilità Mario Motta Università degli Studi di Catania Clinica