Complications neurologiques liées à l’infection VIH en 2005

Renaud Du Pasquier1,2

Matthias Cavassini3

1Neurologie et 2Immunologie/Allergologie3Services des Maladies Infectieuses,

6 avril 2006

Neuro-VIH: règles de bases• 1. Le spectre des manifestations neurologiques

dépend du degré d’immunosuppression• 2. Les complications du VIH touchent aussi

bien le SNP que le SNC• 3. Plusieurs pathologies peuvent co-exister• 4. Les trithérapies (HAART) peuvent avoir des

effets secondaires sur le système nerveux

• 5. L’âge moyen des patients VIH+ augmente

Spectre des complications neurologiques de l’infection au VIH

Séroconversion CD4 > 500/µl CD4 200- 500/µl CD4 < 200/µl (AIDS)

Méningite aseptique Méningite chronique

Démence au VIH

Infections opportunistes

Myélopathie vacuolaire

Myopathie VIH

SNC

SNP Polyneuropathie sensitive distalePolyradiculop. Inflamm. Démyel.

Mononévrite

Mononeuropathie multiple

L’âge des patients VIH+ ↑

• Patients VIH+ > 65 ans ont ↑ 10x en 10 ans= > 15% de la popul. VIH+ aux USA Stoff, AIDS 2004

• Démence au VIH: 25% >50 ans vs 14% < 40 yo (p=0.04) Valcour, Neurology 04 and AIDS 04

• Tat => ↑ β-amyloid …=> ↑ maladies d’AlzheimerReviewed in Brew, AIDS 2004;18 Suppl. 1

• ↑ lésions neuronales dans les ganglions de la base chezsujets VIH+ comparés à VIH- matchés pour l’âge

Ernst AIDS 2004

Femme Valaisanne de 62 ans

AP: Status post cancer épidermoïde du col utérin FIGO1aEtat anxio-dépressifUrticaire depuis 4 moisPancytopénie d’origine x investiguée depuis 5 mois

AA: Etat anxio-dépressifPerte pondérale de 10 kg en 1 année (44 kg)Asthénie +++ avec chutes.Pancytopénie→ Etat confusionnel depuis 1 semaine, trouble de

l’écriture, manque du mot, idées de persécutions→ Amenée aux urgences par ses filles !

Status: MMS 13/30, le reste est non contributif.

DD : Pathologie digestive ? Néoplasie ? Tr. Endocrinien ?Tr. Psychiatrique ?

Bilan :

1. PL: pas de leucorachie2. Sérologies (CMV, Toxo, hépatite B&C, syphilis) et PCR dans le LCR

(CMV, EBV, JCV, HSV, Toxo, Lyme, cryptoc., M.tbc et MAC)

toutes négatives3. Neuro-imagerie: normale4. Dépistage VIH positif: CD4:36 cell/mm3, Virémie > 106 cps/ml

Diagnostics retenus

• Encéphalopathie VIH• Pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii)• Candidose oesophagienne• Pancytopénie sur VIH• Cachexie (BMI 16 kg/m2)NDD: 8

Encéphalopathie au VIH:Quelle affirmation est fausse ?

1. Elle affecte 7 % des patients avec < 200 CD4/µl2. troubles moteurs + cognitifs + comportements =

triade classique3. Le MMS est un bon test de dépistage pour les

troubles cognitifs liés au VIH4. Hyperintensité en verre dépoli de la substance

blanche, atrophie cérébrale et absence d’effet de masse font partie des signes radiologiques classiques

Encéphalopathie au VIH: pathologie

Entrée du VIH dans le SNC:le cheval de Troie

Gonzalez-Scarano et al. Nature Reviews Immunology 2005

Troubles cognitifs et moteurs mineurs associés au VIH (MC/MD)

• Incidence de démence chez patients SIDA a ↓de 30% à 5% depuis tritth.

⇒ Par contre: ↑ relative des MC/MD: 36% Valcour Neurology 2004

• MC/MD: pas d’impact sur les AVQ contrairement à la démence liée au VIH

• Le risque de transition de MC/MD vers démence au VIH augmente avec ↓ des CD4

Encéphalopathie au VIH: cliniqueSystème Symptômes Signes

Cognitif Tr. concentrationOublis

Ralentissementpsycho-moteurMMS NORMAL!!

Moteur MaladresseDémarche instable

↓ anti-saccades↑ réflexes archaïques↓ funambule↓ mvts fins

Comportement Perte d’intérêt pour activités sociales

Apathie

HAD: detection at bedside

• Attention (anti-saccadic eyes movements)• Psychomotor speed (alphabet writing)• Short-term memory (recall 4 words)• Constructive apraxia (cube drawing)

Maximal points =16 • If < 10 => positive predictive value of HIV

dementia of 78% (Se: 80%; Sp: 91%)Power et al., J Acq Im Defic Sy 1995

Encéphalopathie au VIH: LCR• Leucorachie 5-100/mm3: 25% • Protéinorachie: 55%• Synthèse intrathécale d’IgG: 35%

• ß2-microglobulin > 3.8 mg/dl VPP: 88% Brew, JID 1996

• ↑ cytokines, chemokines, neopterin, Fas/FasLTowfighi, Neurology 2004

• Tat and gp120 => ↑ ceramide (rôle ds apoptose)Haughey, Ann Neurol 2004

Encéphalopathie au VIH: LCR• Virorachie VIH élevée chez patients avec

démence au VIH… mais aussi avec infections opportunistes.

• Chevauchement entre patients VIH+ avec ou sans démence=> utile surtout pour: 1. distinguer détérioration des fonctions supérieures dues à VIH versus causes autre, exemple toxicité trithérapie Langford, AIDS 2002

2. Adapter HAART dans démence au VIH “résistantes” Antinori, AIDS 2002;

De Luca Neurology 2002

« Neuro-HAART »: un avantage?

• HAART devrait contenir un médicament avec bonne pénétration du SNC.

Letendre Ann Neurol 2004; Sacktor, Neurology 2001

• AZT (zidovudine, Retrovir®)• 3TC (lamivudine)• d4T (stavudine, Zerit®)• Abacavir (Ziagen®)• Efavirenz (Stocrin®)• Indinavir (Crixivan®)

NRTI's

NNRTI'sPI's

Encéphalopathie au VIH:Quelle affirmation est fausse ?

1. Elle affecte 7 % des patients avec < 200 CD42. troubles moteurs + cognitifs + comportements =

triade classique3. Le MMS est un bon test de dépistage pour les

troubles cognitifs liés au VIH4. Hyperintensité en verre dépoli de la substance

blanche, atrophie cérébrale et absence d’effet de masse font partie des signes radiologiques classiques

Homme vaudois de 60 ans

AP: Diabète type 2 traité depuis 14 ansEtat dépressifHTA

AA: il y a 3 jours, malaise + PC + perte d’urineCrise d’épilepsie généralisée le jour de son admission

CT: Lésion hypodense frontale droite avec prise de contraste circulaire 1.5 cm de diamètre

DD: GliomeMétastaseAbcès

Bilan:- test VIH + NDD=9- CD4: 150 cell/mm3 (12%)- PL: PCRs CMV, HSV, Toxo, & JC virus négatives !

Vous suspectez une toxoplasmose cérébrale !Quelle affirmation est juste…?

1. Vous devez d’abord confirmer votre suspicion diagnostique par une biopsie cérébrale

2. Un traitement empirique avec suivi radiologique entre 2-4 semaines afin d’objectiver une réponse au ttt est suffisant dans un premier temps

3. La PCR toxoplasmose dans le LCR a une sensibilité de 90 %

4. La sérologie toxoplasmique est inutile à ce stade

Toxoplasmose cérébrale: diagnosticAntinori, Neurology 1997

• Effet de masse et sérol. toxo+ : 78% • Idem, ∅ prophylaxie (Bactrim), CD4<200: 89% • Effet de masse et sérol. toxo- : 6%• Test thérapeutique pendant 2 semaines:

sulfadiazine 1-1.5 g/j po + pyriméthamine 100 mg/j po + ac. folinique 15 mg/j. Si efficace poursuivre 4-6 sem.Stéroides: seulement si menace d’engagement

• Prophylaxie secondaire à vie tant que CD4<200

Toxoplasmose cérébrale: LCR

• PL svt contre-indiquée car risquée• Protéinorachie modeste• Leucorachie modérée: max 60 cell/mm3• Hypoglycorachie occasionnelle• PCR pour ADN de Toxoplasma gondii

– sensibilité : 44-65%– spécificité :100%=> Examen du LCR peu contributif

Vous suspectez une toxoplasmose cérébrale !Quelle affirmation est juste…?

1. Vous devez d’abord confirmer votre suspicion diagnostique par une biopsie cérébrale

2. Un traitement empirique avec suivi radiologique entre 2-4 semaine afin d’objectiver une réponse au ttt est suffisant danspremier temps

3. La PCR toxoplasmose dans le LCR a une sensibilité de 90 %

4. La sérologie toxoplasmique est inutile à ce stade

Homme 54 ans résidant en Suisse:

AP: APP, HTA, Lombalgies chroniquesMalaria (Madagascar)Acouphènes chroniquesBicytopénie d’origine x connue depuis 1 mois

AA: Voyage au Népal 2 sem. avant son admission→ Difficulté à franchir les ruisseaux→ Faiblesse membre sup. gauche→ Troubles visuels (aura orange) sans céphalées

Diag.Nepal: AVC ischémique …anticoagulé !

DD: AVC cardio-embolique ? Dissection ? Artério-artériel ?

ATT: CT Angio + cou, Doppler, Test HIV, Hosp.neurol.

Résultats de laboratoire complémentaire:

Test VIH positif

Lymphocytes CD4: 43 cell/mm3 (10%)

Virémie VIH: > 750’000 copies/ml

PL: pression 16 cm

leucocytes 0,5 leucocytes/mm3

PCR JC virus positive

NDD: 7

Concernant la Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP):

quelle affirmation est juste ?

1. La spécificité de la PCR pour JC virus dans le LCR est de 40 %

2. Le meilleur traitement au long cours est l’instauration de HAART

3. Le meilleur traitement au long cours est le cidofovir et le foscarnet

4. Le risque de PML est élevé en dessus de 200 CD4

LEMP: pathologie

Epidémiologie de la LEMP• 5.1% des patients SIDA: 85% du total• 0.07% patients immuno↓ VIH-• La prévalence relative de LEMP comme

cause de lésion(s) focale(s) cérébrale(s) a augmenté depuis l’instauration des trithérapies par rapport aux autresinfections opportunistes (toxoplasmose, lymphome primaire du SNC)

Ammassari, Neurology 2000

LEMP: présentation clinique• CD4 < 200/mm3• “Triade classique”: démence, hémiparésie,

hémianopsie. En fait, présentation variable • <10% survie à 1 an sans ttt• 50% survie à 1 an sous HAART• 90% des adultes sont séropositifs pour JCV• LCR: normal sauf:

PCR JCV Se: 74-92%, Sp: 92-96% • Biopsie: 64-96% sens., 100% spec.

•Sensibilité pour la PCR pour l’ADN du virus JC a passé de 90% pre-HAART à 58% post-HAART.

•Facteurs prédictifs de ↓ sensibilité: ttt préalable par HAART

•La spécificité reste >95%

Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)

• Parfois: réaction inflammatoire vigoureuse à l’instauration de HAART avec “flambée” de la LEMP=> IRM atypique: prise de contraste, effets

de masse• = restauration rapide d’une immunité

cellulaire compétente grâce à HAART • Corticostéroides à considérer avec prudence

Du Pasquier et al., J Neuro Virol 2003

Concernant la Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP):

quelle affirmation est juste ?

1. La spécificité de la PCR pour JC virus dans le LCR est de 40 %

2. Le meilleur traitement au long cours est l’instauration de HAART

3. Le meilleur traitement au long cours est le cidofovir et le foscarnet

4. Le risque de PML est élevé en dessus de 200 CD4

Femme Thaïlandaise de 35 ansAP: BSHAA: Test VIH + la veille de son hospitalisation

Asthénie, EF fluctuant depuis 1 moisCéphalées lors des EF, pas de méningismePerte de poids Diarrhées (>3 semaines)Labo: pancytopénie, Rx Thorax: sp

Status: Lésions cutanées sur le visage, fébrile, EG diminuéreste du status notamment neurol. est sans particularité

Labo: CD4: 15 cell/mm3 Virémie 521’000 copies/ml, Ag crypto 1:2’000LCR: <1 cell/mm3, P ouv. 16 cm H2O, protéines 529 mg/L,

glc 2.3 mmol/l, Ag cryptococcique: 1/40

NDD: 2

La méningite cryptococcique : (1 réponse juste)

1. est fréquente lors de la séroconversion VIH

2. nécessite une prophylaxie anti-fongique à vie

3. est caractérisée par l’absence fréquente de méningisme

4. ne nécessite pas de mesure de pression d’ouverture lors de la ponction lombaire

Méningite à cryptocoque• CD4 < 100/mm3, 80% sont des hommes (?)• Rare en Europe mais explosion de cas en

Afrique et Asie du SE• Céphalées 75%, nuque raide 25%, crises épi,

baisse vision, etc.• Pronostic ↓: Baisse de l’état de conscience

< 20 GB/mm3 LCRAg crypto > 1:1’024 dans LCR

Méningite à cryptocoques: diagnostic

• Encre de Chine + 50-80%• Ag crypto sérique: Se >90% chez VIH+…• PL indispensable pour:

1) confirmer le diagnostic (Ag crypto, etc.)2) mesurer la P ouverture, si > 25 cm H2O

=> drainage. Viser P ferm < 20 cmH2O3) évaluer prospectivement efficacité ttt

Méningite à cryptocoques: traitement

• Induction (2 semaines)Ampho B iv 0.7 mg/kg/24h + flucytosine 100mg/kg/j

• Consolidation (10 semaines):fluconazole 400 mg/j po

• Entretien:fluconazole 200 mg/j po à discuter en fct des CD4

Mortalité 50% Parmi les survivants: 50% séquelles neuro

CAVE: Méningite aseptique chez VIH-

• Survient lors de la séroconversion • Guérit spontanément• LCR: 10-100 cellules/µl (lymph/monos),

protéines < 1000 mg/L, glucose N• Sérologies VIH sont svt encore négatives

=> Antigénémie p24, virémie, répéter sérologies après 6 semaines

La méningite cryptococcique : (1 réponse juste)

1. est fréquente lors de la séroconversion VIH

2. nécessite une prophylaxie anti-fongique à vie

3. est caractérisée par l’absence fréquente de méningisme

4. ne nécessite pas de mesure de pression d’ouverture lors de la ponction lombaire