Introducción El hígado es uno de los órganos imprescindibles del cuerpo humano. De gran tamaño, se sitúa entre el tórax (debajo de los pulmones) y el abdomen (encima de los intestinos).

Por su elevado tamaño y plasticidad, actúa como una esponja capaz de absorber sangre a modo de reserva cuando es necesario y viceversa. Asimismo en el hígado se sintetizan y modulan gran cantidad de sustancias imprescindibles en nuestro metabolismo. Este órgano desempeña labor de secreción y excreción de determinadas sustancias.El coma hepático un estado reversible de alteración en la función cognitiva o de la conciencia que ocurre en pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica o shunts porto-sistémicos.

Las manifestaciones son consecuencia del trastorno en el sistema nervioso central provocado por la incapacidad del hígado para metabolizar sustancias neurotóxicas, la mayoría de ellas procedentes del intestino. La aparición de encefalopatía hepática es de mal pronóstico en cualquier enfermedad hepática.

INDICE1. Conceptos Generales2. Coma Hepático 3. Clasificación4. Encefalopatía Hepática Ligada al Amonio5. Metabolismo de Aminoácidos6. Metabolismo del Amonio7. Neurotoxicidad del Amonio8. Fisiopatología9. Criterios Diagnósticos10.Cuadro Clínico11. Tratamientos

Conceptos Generales

Lobulillo hepático• Unidad estructural• Prisma hexagonal de 2x1

mm.• 50,000 a 100,000 en

hígado humano• Muy relacionado con

aparato circulatorio (sistema porta)

Conceptos Generales

Sinusoides hepáticos• Cordones de hepatocitos• Comunicación entre vena

porta y arteria hepática con vena central

• Espacio perisinusoidal de Disse

Lobulillo hepático y espacio porta

Conceptos Generales

Hepatocito• Célula encargada de

cumplir las funciones (80% masa celular hepática)

• Seis superficies de contacto (espacio Disse y otro hepatocito)

• Alta diferenciación, pero no terminal (regeneración)

Conceptos Generales

• Ultraestructura • Maquinaria bioquímica biosintética extracelular (retículo

endoplásmico rugoso, complejo Golgi)• Citocromos P 450 (mitocondrias): depuración de sustancias• Uniones estrechas (tight) • Enzimas específicas de rutas metabólicas importantes

(ciclo del ácido cítrico, ciclo de Cori, ciclo de la Urea, gluconeogénesis, glucógenogenesis, β oxidación de ácidos grasos, etc.)

Conceptos Generales

Elementos importantes en la fisiología del hígado:

• Hepatocito• Célula estrellada (espacio de Disse)• Células de Kupffer• Sistema vascular especial (arterial y sistema Porta)

Coma Hepático o Encefalopatía Hepática

• El coma hepático o encefalopatía hepática (EH) es un trastorno en el que puede aparecer cualquiera de los signos neurológicos o psiquiátricos conocidos. Al tratarse de una alteración neurotransmisora, por lo tanto funcional, no tiene sustrato anatomopatológico concreto.

• El trastorno neuropsiquiátrico se da por una disfunción del hígado:– Primaria: falla hepatocelular– Secundaria: trastorno circulatorio (shunt portosistemico)

Encefalopatía Hepática

Los elementos fundamentales parecen ser las toxinas provenientes del intestino que pasan a la circulación general. El principal factor es el amoníaco; sin embargo, 10-20% de los pacientes con encefalopatía hepática tienen niveles sanguíneos normales de amoníaco, lo que sugiere que no es el único mecanismo responsable.

Clasificación La encefalopatía hepática se puedeclasificar en:• AGUDA: es la que podemos encontrar enpacientes expuestos a sustancias tóxicas o quepresentan una afección viral del hígado con laforma fulminante de la hepatitis.• CRONICA: es la forma que se encuentra conmayor frecuencia y es la que corresponde apacientes con alguna enfermedad hepáticacrónica o con derivación portocava quirúrgica sinenfermedad hepática.

Otras Clasificaciones de Encefalopatía Hepática

• Enfermedad cerebral progresiva crónica: es un cuadro de poca frecuencia, la cual posee aspectos de una enfermedad degenerativa, pero cuya base es una enfermedad del hígado, que puede ser: cirrosis hepática alcohólica o enfermedad de Wilson.

• Encefalopatía secundaria a trasplante hepático: Es un cuadro que se presenta después de un trasplante, total o parcial, del hígado.

• Encefalopatía subclínica: es un cuadro consistente en la detección de déficits neuropsicológicos en pacientes sin alteraciones en la exploración neurológica rutinaria.

Hipótesis de Génesis de EH

En los últimos 30 años se han creado varias hipótesis sobre la génesis de la encefalopatía hepática pero solo 2 se han podido estudiar a fondo:

– Depósito de Manganeso: se piensa que el depósito de manganeso en los ganglios basales y en algunos sitios de la corteza, pudiera desempeñar un rol en la génesis de la encefalopatía.

– Presencia de Amonio: se basa en los experimentos realizados con animales, a los cuales se les alimentaba con proteínas por medio de una fistula porto-cava. El experimento terminaba en un cuadro de encefalopatía hepática.

Encefalopatía Hepática Ligada al Amonio (NH3)

Metabolismo de Aminoácidos

Antes de entrar a la circulación sistémica, los aminoácidos llegan al hígado y una vez ahí, los aminoácidos son catabolizados dependiendo de las necesidades del cuerpo, es decir, se remueve el grupo amino alfa (NH3) del esqueleto de carbono.

Una vez removido el grupo amino alfa, éste se puede usar para formar nuevos compuestos (AMINAS) o para su excreción por medio de:

• Transaminación Aspartato• Desaminación Oxidativa Amonio

En conjunto llamado ciclo de la Urea.

Metabolismo del Amonio

El amonio del cuerpo se origina de las siguientes fuentes:

– Aminoácidos reacciones de aminotransferasas y deshidrogenasa de glutamato

– Glutamina hidrólisis– Bacterias intestino (ureasa bacteriana)– Aminas hormonas y neurotransmisores– Purinas y Pirimidinas

Metabolismo del Amonio

• El amonio es producido en los tejidos constantemente pero su presencia en la circulación general es muy baja. Esto se debe a 2 cosas:

– Eliminación hepática Urea*– Formación de glutamina Depósito no tóxico

○Glutamato + Amonio (El glutamato es un aminoácido capaz de soportar 2 moléculas de amoniaco)

• Cuando las cantidades de amonio exceden la capacidad del ciclo hepático para procesarlas, el cuerpo cae en Hiperamonemia originando múltiples alteraciones, principalmente en el SNC.

Neurotoxicidad del Amonio

• El amonio es muy toxico para el SNC y puede causar una encefalopatía hepática de la cual se hablará más adelante.

• En niños con déficit de enzimas del ciclo de Krebs, se produce encefalopatía por acumulación de amonio, al igual que en la infección urinaria por bacterias productoras de ureasa.

Neurotoxicidad del Amonio

• En estados normales, el leve exceso de amonio es eliminado por la formación de glutamina en el SNC; pero cuando los niveles de amonio aumentan demasiado las reservas de alfacetoglutarato (molécula precursora de glutamato) se pueden agotar ocasionando una inhibición en el ciclo de ATC (Krebs).

• Esto a su vez da origen a la acumulación de amonio.

Metabolismo en el SNC

• La mayor parte del amonio en el plasma se encuentra como ión (NH4). Para pasar al cerebro debe cambiar al estado gaseoso (NH3).

• El amonio participa estimulando directamente el centro respiratorio.

• En el cerebro no hay producción de urea, por lo tanto, la eliminación de amonio se realiza por síntesis de glutamina.

Metabolismo en el SNC

• La glutamina puede seguir un ciclo y transformarse en a-cetoglutaramato para luego desaminarse, transformándose nuevamente en a-cetoglutarato y comenzar de nuevo el ciclo.

• Todo esto ocurre fundamentalmente en el astrositos. Las enzimas más críticas en este ciclo, están aumentadas en los astrocitos. Algunos estudios correlacionan esta síntesis con el edema cerebral originado en astrocitos.

Metabolismo en el SNC

• Si se satura el sistema de síntesis, se produce mas glutamato; este destruye receptores extracelulares.

• Los Astrocitos y neuronas al bloquearse no pueden metabolisar amonio ni aminoacidos extracelulares.

• Se da hiperamonemia, acompañado de sisntesis de glutamina que consume mucho ATP, lo que conlleva a una falla energetica

Hiperamonémia

La Hiperamonémia no es una enfermedad, es un signo que indica la presencia de ciertas anormalidades en el cuerpo. Los niveles normales de amonio en sangre es de 10-40 μmol/L; aunque en ciertos casos estos niveles se pueden elevar ligeramente pero no lo suficiente como para afectar tejidos (debido a su toxicidad), principalmente el SNC.

Aumento de los niveles de Amonio en sangre:

• Insuficiencia hepática• Insuficiencia cardíaca congestiva severa• Eritroblastosis fetal• Sangrado gastrointestinal, por lo general en el• tracto GI superior• Enfermedades genéticas del ciclo de la urea• Leucemia• Pericarditis• Síndrome de Reye• Algunos medicamentos.

Hiperamonémia

Cuando una persona llega a un estado de hiperamonémia es porque el sistema de conversión del amonio está afectado ocasionando un estado de acidosis y múltiples trastornos metabólicos.

Esta alteración puede ser de 2 tipos:

– Hereditaria trastornos genéticos en el CU

– Adquirida enfermedades hepáticas

Estados Patológicos que conllevan Hiperamonemia

Citrulemia Es un trastorno

metabólico en el que existe un déficit de la sintetasa del ácido argininsuccínico, una enzima necesaria para la incorporación del amoníaco en el ciclo de la urea. La concentración en orina y sangre de citrulina es muy elevada.

• Arginuria

Trastorno autosómico recesivo caracterizado por la presencia de una cantidad creciente de arginina en la sangre como consecuencia de una deficiencia de arginasa. Sin arginasa, el amonio no puede ser metabolizado en urea.

• Síndrome de Reye Es una enfermedad grave que

se produce con mayor frecuencia en niños menores de 10 años. Se caracteriza por vómitos, confusiones, hepatomegalia, somnolencia e incluso coma. La causa del agravamiento y en ciertos casos la muerte de los pacientes, se debe al cuadro encefálico, que induce al coma.

Fisiopatología Evidencias del Papel del Amoniaco en la Encefalopatía Hepática.

• El amoníaco está aumentado en el 80-90% de los pacientes con encefalopatía hepática.

• Los compuestos nitrogenados inducen encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis o shuntsportosistémicos.

• La glutamina en el LCR, derivada del metabolismo astrocitario del amoníaco, está aumentada en prácticamente todos los pacientes con encefalopatía hepática.

• En pacientes con errores congénitos en el ciclo de la úrea, los niveles elevados de amoníaco se asocian con encefalopatía y los tratamientos dirigidos a prevenir/reducir el amoníaco además previenen/mejoran la encefalopatía.

• Los tratamientos dirigidos a reducir la llegada de amoníaco y otras sustancias nitrogenadas al sistema nervioso central benefician a los pacientes con tendencia a la encefalopatía hepática.

• Se han descrito múltiples mecanismos para la neurotoxicidad del amoníaco.

Criterios Diagnósticos

El diagnóstico de EH se hace atendiendo a signos no patognomónicos que, en conjunto, dan lugar a un cuadro característico, aunque puede ser indistinguible de otras situaciones que cursan con encefalopatía:

• I.- Confusión leve, euforia o ansiedad, disminución de la atención. Bradipsiquia, alteración del ritmo del sueño.

• II.- Letargia o apatía, alteración de la personalidad y comportamiento inadecuado, desorientación intermitente en tiempo y espacio.

• III.- Estupor con respuesta a estímulos verbales. Incapacidad para las tareas mentales, desorientación temporo-espacial, confusión, amnesia e intenso trastorno del lenguaje.

• IV.- Coma.

Otros Criterios• Asterixis: Es el signo más

relevante de la alteración neuromotriz, aunque no específico de EH, y puede estar ausente en las fases más avanzadas de la EH.

• Fetor hepático: Inconstante y difícil de definir, no forma parte de los signos mayores.

• Trazados electrofisiológicos: El electroencefalograma muestra enlentecimiento y su intensidad se relaciona con los estadios clínicos. Igualmente se observa alargamiento de latencias y modificaciones en las ondas de los potenciales evocados.

Cuadro Clínico• Las manifestaciones clínicas

son de dos clases: alteraciones neuropsiquiátricas y alteraciones neuromusculares. Las primeras son las de un síndrome confusional, y pueden desarrollarse en forma rápida o lenta.

• Las alteraciones neuromusculares consisten en asterixis y signos piramidales (paresia, hiperreflexia, clonus y signo de Babinski), los cuales pueden ser unilaterales y complican el diagnóstico diferencial.

Tratamiento

• Tratamiento• Los objetivos principales del tratamiento de la

encefalopatía hepática son:• a) En el intestino, disminuir la formación y el paso a la

circulación de sustancias nitrogenadas intestinales en general y de amoníaco en particular.

• b) A nivel hepático potenciar el metabolismo de las toxinas.

• c) A nivel de la barrera hematoencefálica, disminuir el paso de amoníaco.

• d) A nivel cerebral contrarrestar las alteraciones en los diferentes sistemas neurotransmisores.

Tratamiento– Reducir la ingesta de proteínas en la alimentación.

– Uso de antibióticos para reducir la flora bacteriana en el intestino (productora de ureasa bacteriana).

– Medicamentos que contengan fenilbutirato para ayudar a la eliminación de amonio.

– Tratamiento con Fenilacetato de Sodio y Benzoato de Sodio intravenoso junto con Arginina.

– En casos graves, el trasplante hepático.

• La base fundamental del tratamiento para la encefalopatía hepática sigue siendo la Lactulosa. Ésta es un disacárido que al ser ingerido no es absorbido por la mucosa intestinal, y al entrar en contacto con las bacterias colónicas se transforma en componentes ácidos orgánicos, reduciendo así el pH intestinal. De esta manera, disminuirá la absorción del amonio, y se disminuirá la carga que puede llegar al sistema nervioso.

• L-Ornitina, L-Aspartato: sustrato importante en la producción de urea y de glutamina.

• Disminuye la concentración de amonio en cirróticos.

Tratamiento

Alternativas de tratamiento

• Hemodialisis en caso graves para eliminar compuestos de N.

• Transplante de Hígado: en cirróticos crónicos con encefalopatía.

Conclusiones• Como ya sabemos, el coma hepático o Encefalopatía Hepática, es la consecuencia

de alguna complicación de algún padecimiento a nivel hepático que se acompaña del bloqueo de una o varias rutas metabólicas de desechos de proteínas, lípidos, etc.

• Clínicamente se debe tener vigilancia de cualquier padecimiento hepático para evitar que se lleguen a complicaciones como estas.

• La prevención es nuestro mejor aliado a la hora de evitar fallos metabólicos en nuestro organismo.

• Tener una dieta donde los niveles de proteínas, aminoácidos, sean los necesarios para mantener un equilibrio normal.

• El Alcohol, grasas y especies reactivas de oxígenos, están ligadas a padecimientos como Ictericia, Cirrosis, Falla Hepática aguda, Hígado graso, que en un estado grave puede dar la aparición de los signos clásicos de EH.

• EL abuso de medicamentos también puede producir bloqueo de rutas metabólicas, con consecuencia en estos casos irreversibles, ya que el hígado no puede auto desentoxicar, se dañan parte lobulares y desencadena la acumulación de metabolitos y desechos de otras síntesis.

Bibliografía

Libros

• Bioquímica Clínica – Allan Gaw 2da Edicion; Enfermedades Hepaticas Pag.96.

• Guyton AC: Tratado de fisiología médica. 7ª ed. Interamericana Mc Graw-Hill 1989.

• Fernandez J, Mas A. Tratamiento de la encefalopatía hepática, fármacos y mecanismos de acción. Medicine 2000; 10:516-521.

• Hooker J, Gómez C. Encefalopatía hepática. En: Terapéutica en Hepatología. 1° edición. Asociación Colombiana de Hepatología. Bogotá, 2001.

• Blei AT, Cordoba J. Hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1968-1976.

• Aguilar Reina J, Romero Gómez M. Evaluación clínica y tratamiento de la encefalopatía hepática. Rev And Pat Dig. 1995: 18: 75-80

• Conn HO, Bircher J. Hepatic encephalopathy . Medi-Ex Press, Bloomimgton, 1994

WEB• http://Telmeds.org• http://www.health.gov/nhic/