Colita Ulceroasa

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

“NICOLAE TESTEMIŢANU”

Cu titlu de manuscris

C.Z.U.: 616.348-002-036.22-07-08+614.1:314

Ţurcan Svetlana

COLITA ULCEROASĂ NESPECIFICĂ:

PARTICULARITĂŢILE DEMOGRAFICE, CLINICO-

BIOLOGICE, EVOLUTIVE ŞI MANAGEMENTUL

PACIENTULUI

14.00.05 – BOLI INTERNE (GASTROENTEROLOGIE)

Teza de doctor habilitat în medicină

Consultant ştiinţific: Dumbrava Vlada-Tatiana

profesor universitar,

doctor habilitat în medicină,

Om emerit

Autor: Ţurcan Svetlana

CHIŞINĂU, 2013

2

© Ţurcan Svetlana, 2013

3

CUPRINS

ADNOTARE ................................................................................................................................... 5

LISTA ABREVIERILOR ............................................................................................................... 8

INTRODUCERE ........................................................................................................................... 10

1. ANALIZA SITUAŢIEI ÎN DOMENIUL BOLILOR INFLAMATORII INTESTINALE....... 20

1.1. Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale ........................................................ 20

1.2. Viziuni moderne asupra patogeniei şi factorilor de risc în BII ............................... 24

1.3. Aspecte clinice şi forme evolutive ale colitei ulceroase ......................................... 36

1.4. Metode contemporane de diagnostic ...................................................................... 42

1.5. Tratamentul standard şi metodele noi în managementul CU .................................. 49

1.6. Concluzii la capitolul 1. .......................................................................................... 59

2. CARACTERISTICA MATERIALULUI CLINIC ŞI A METODELOR DE CERCETARE ... 60

2.1. Design-ul general şi noţiunile folosite în teză ........................................................ 60

2.2. Caracteristica materialului clinic ............................................................................ 66

2.3. Caracteristica metodelor de examinare ................................................................... 69

2.4. Caracteristica metodelor de prelucrare statistică .................................................... 72

2.5. Concluzii la capitolul 2 ........................................................................................... 72

3. EVOLUŢIA DATELOR EPIDEMIOLOGICE, DEMOGRAFICE ŞI FACTORII DE RISC ÎN

APARIŢIA COLITEI ULCEROASE ÎN REPUBLICA MOLDOVA ........................................ 74

3.1. Dinamica datelor epidemiologice ........................................................................... 74

3.2. Analiza comparativă a datelor demografice ........................................................... 75

3.3. Factorii de risc în apariţia CU ................................................................................. 78

3.4. Concluzii la capitolul 3 ........................................................................................... 83

4. CARACTERISTICA CLINICĂ ŞI FACTORII DE RISC PENTRU EVOLUŢIA

NEFAVORABILĂ A COLITEI ULCEROASE ........................................................................... 84

4.1. Caracteristicile CU în debutul bolii ........................................................................ 84

4.2. Caracteristicile CU în primul an de boală ............................................................... 91

4.3. Caracteristicile CU pe parcursul a 5 ani de evoluţie ............................................... 97

4.4. Caracteristicile CU pe durata a 10 ani de evoluţie şi mai mult............................. 101

4.5. Legităţile evoluţiei CU pe o perioadă de 5, 10 ani de monitorizare şi mai mult .. 108

4.6. Factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU ..................................................... 113

4.7. Rolul infecţiei intestinale secundare în CU .......................................................... 135

4.8. Concluzii la capitolul 4 ......................................................................................... 139

4

5. ROLUL DIVERŞILOR INDICI DE LABORATOR ÎN DIAGNOSTICUL COLITEI

ULCEROASE .............................................................................................................................. 143

5.1. Specificitatea şi sensibilitatea indicatorilor hemoleucogramei in CU .................. 143

5.2. Specificitatea şi sensibilitatea testelor biochimice în CU ..................................... 148

5.3. Specificitatea şi sensibilitatea testelor imunologice în CU ................................... 156

5.4. Rolul indicilor de stres oxidativ şi de sistem antioxidant in diagnosticul CU ...... 161


6. PERFECŢIONAREA TRATAMENTULUI ŞI ABORDĂRI NOI ÎN MANAGEMENTUL

PACIENTULUI CU COLITA ULCEROASĂ ........................................................................... 167

6.1. Indicaţiile şi eficacitatea tratamentului antibacterian în CU ................................. 167

6.2. Terapia intermitentă de menţinere ........................................................................ 174

6.3. Algoritm de management ..................................................................................... 180


SINTEZA REZULTATELOR OBŢINUTE ............................................................................... 183

CONCLUZII GENERALE ŞI RECOMANDĂRI ...................................................................... 195

BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................................... 198

ANEXE ........................................................................................................................................ 219

Anexa 1. Protocoale standardizate de studiu ............................................................... 219

Anexa 2. Date demografice şi epidemiologice ............................................................ 223

Anexa 3. Ancheta pentru prelucrare statistică ............................................................. 226

Anexa 4. Analiza monofactorială în grupuri cu diverse forme de evoluţie ................. 232

Anexa 5. Brevete de invenţie şi inovaţii ...................................................................... 276

DECLARAŢIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII ....................................................... 281

CURRICULUM VITAE AL AUTORULUI ............................................................................... 282

5

ADNOTARE

Ţurcan Svetlana

„Colita ulceroasă nespecifică: particularităţile demografice, clinico-biologice,

evolutive şi managementul pacientului”. Teza de doctor habilitat în medicină, Chişinău, 2013.

Structura tezei: introducere, 6 capitole, concluzii generale şi recomandări, bibliografie

din 331 titluri, 197 pagini de text de bază, 79 tabele, 32 figuri, 5 anexe. Rezultatele studiului sunt

publicate în 52 lucrări ştiinţifice.

Cuvinte cheie: colită ulceroasă, epidemiologie, legităţi de evoluţie, factori de risc,

tratament intermitent de menţinere.

Domeniul de studiu: boli interne, gastroenterologie. Scopul lucrării: studierea

caracteristicelor demografice şi clinico-biologice ale colitei ulceroase (CU) şi perfecţionarea

schemelor de diagnostic şi de tratament în funcţie de factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a

bolii. Obiectivele lucrării: analiza dinamicii indicilor epidemiologici ai CU în Republica

Moldova; determinarea factorilor de risc ai apariţiei CU; caracterizarea particularităţilor clinice

în debutul bolii şi pe parcursul a 5-15 ani de monitorizare; depistarea legităţilor de evoluţie ale

CU pe o perioadă îndelungată; identificarea factorilor de risc ai evoluţiei nefavorabile; analiza

valorii diagnostice a indicilor de laborator; estimarea rolului infecţiei intestinale secundare şi a

eficacităţii tratamentului antibacterian; analiza eficacităţii terapiei intermitente de menţinere;

elaborarea algoritmului de management al pacientului în funcţie de particularităţile clinice şi de

factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a bolii. Noutatea şi originalitatea ştiinţifică. Pentru

prima dată s-au evaluat tendinţele epidemiologice şi factorii de risc pentru apariţia bolii în

Republica Moldova. S-au determinat legităţile evoluţiei bolii şi factori de risc ai evoluţiei

nefavorabile şi s-a demonstrat posibilitatea de a prognoza evoluţia CU. S-a elaborat o metodă

nouă pentru confirmarea remisiunii complete şi o tactică nouă de tratament de menţinere.

Rezultatele principial noi. În urma abordării complexe a fost elaborată clasificarea variantelor

evolutive şi algoritmul de tratament al CU în funcţie de factorii de risc determinate în teza.

Semnificaţia teoretică şi valoarea aplicativă a lucrării. Utilizarea criteriilor şi algoritmului de

tratament contribuie la elaborarea tacticii individualizate de management a pacientului şi la

ameliorarea pronosticului bolii.

Implementarea rezultatelor ştiinţifice. Rezultatele studiului efectuat, recomandările

practice au fost implementate în procesul didactic în cadrul USMF „N. Testemiţanu” (elaborări

metodice, capitol în manual) şi în practica medicală a instituţiilor medicale publice din Republica

Moldova (Standarde Medicale de diagnostic şi de tratament).

6

ANNOTATION

Turcan Svetlana

“Ulcerative Colitis: demographic, clinical, biological, evolutionary characteristics and

management of the patient”. Thesis of doctor habilitat in medicine, Chisinau, 2013

Thesis structure: introduction, VI chapters, general conclusions and recommendations,

bibliography of 331 titles, 197 pages of the main text, 79 tables, 32 figures, 5 supplements.

Results were published in 52 scientific papers.

Key words: ulcerative colitis, epidemiology, evolution patterns, risk factors, intermittent

maintenance therapy.

Research area: Internal Medicine, Gastroenterology. Aim: Study of demographic,

clinical and biological features of ulcerative colitis (UC) and improvement of diagnostic and

treatment schemes based on risk factors for unfavorable evolution of the disease. Research

objectives: analysis of epidemiological trends of UC in the Republic of Moldova; identification

of risk factors for UC; clinical characteristics of UC in the onset of disease, and within 5-15

years of evolution; estimation of UC evolution patterns; identification of risk factors for

unfavorable course of UC; analysis of the diagnostic value of laboratory tests; evaluation of the

role of secondary intestinal infection and of the antibiotic therapy efficiency; determination of

the efficiency of intermittent maintenance therapy; development of an algorithm for patient

management based on the risk factors for an unfavorable evolution. Scientific novelty. For the

first time were evaluated epidemiological trends and risk factors for UC in Moldova. Patterns of

disease and risk factors for an unfavorable evolution were identified. There was shown a

possibility of prediction of disease evolution. A new method of complete remission diagnosis

and a new tactic of maintenance therapy were developed. Fundamentally new results. As a

result of integrated approach, classification of UC evolution patterns and treatment algorithm

based on risk factors were developed. Theoretical and practical significance. Using the

developed criteria and treatment algorithm helps to choose an individualized tactics of

management and improve disease prognosis.

Implementation of scientific data. The theoretical conclusions and practical

recommendations were implemented in the educational process (methodical recommendations,

chapter in the textbook), and in the practice of medical institutions of the Republic of Moldova

(Medical standards for diagnosis and treatment).

7

АННОТАЦИЯ

Цуркан Светлана

„Неспецифический язвенный колит: демографические, клинико-биологические,

эволюционные особенности и ведение пациента”

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Кишинев 2013

Объем и структура диссертации: введение, 6 глав, основные выводы и рекомендации,

библиография из 331 источников, 197 страниц основного текста, 79 таблиц, 32 рисункa, 5

приложений. Полученные результаты опубликованы в 52 научных работах.

Ключевые слова: язвенный колит, эпидемиология, закономерности эволюции, факторы

риска, интермиттирующая поддерживающая терапия.

Область исследования: внутренние болезни, гастроэнтерология. Цель работы: анализ

демографических, клинических, параклинических характеристик язвенного колита (ЯК) и

усовершенствование схем диагностики и лечения в зависимости от факторов риска

неблагоприятного течения заболевания. Задачи исследования: aнализ эпидемиологических

тенденций при ЯК в Республике Молдова; определение факторов риска возникновения ЯК;

клиническая характеристика ЯК в дебюте заболевания и в течение 5-15 лет эволюции заболевания;

выявление закономерностей эволюции ЯК; идентификация факторов риска неблагоприятного

течения ЯК; анализ диагностической ценности лабораторных исследований; оценка роли

вторичной кишечной инфекции и эффективности антибактериальной терапии; определение

эффективности интермиттирующей поддерживающей терапии; разработка алгоритма ведения

пациента в зависимости от факторов риска неблагоприятной эволюции. Научная новизна

исследования. Впервые оценены эпидемиологические тенденции и факторы риска возникновения

ЯК в Молдове. Определены закономерности течения заболевания и факторы риска

неблагоприятной эволюции и показана возможность прогнозирования эволюции заболевания.

Разработаны новая методика диагностики полной ремиссии заболевания и новая тактика

поддерживающей терапии. Принципиально новые результаты. В результате комплексного

подхода разработаны классификация вариантов течения ЯК и алгоритм лечения в зависимости от

выявленных прогностических факторов риска. Теоретическая и практическая значимость.

Использование разработанных критериев и алгоритма лечения способствует выбору

индивидуализированной тактики ведения пациента и улучшению прогноза заболевания.

Внедрение научных результатов. Теоретические выводы и практические рекомендации

внедрены в учебный процесс (методические рекомендации, глава в учебнике) и в практику

медицинских учреждений Республики Молдова (Медицинские стандарты диагностики и лечения).

8

LISTA ABREVIERILOR

5-ASA acid 5-aminosalicilic

AFA anticorpi antifosfolipidici

AINS antiinflamatoare nesteroidiene

ALT alaninaminotransferază

ASCA anticorpi fată de antigenele Saccharomyces cerevisiae (engl.: anti-

Saccharomyces cerevisiae antibody)

AST aspartataminotransferază

ATG gena asociată cu autophagy (engl.: autophagy-related gene)

BC boala Crohn

BII boli inflamatorii intestinale

CARD domeniul regulator de activare a caspazelor (engl.: caspase

activation regulatory domain)

CD4 limfocite T helperi-inductori

CD8 limfocite T supresori-citotoxice

CIC complexe imune circulante

CU colită ulceroasă

DAM dialdehidă malonică

ECCO Organizaţia europeană pentru studierea bolii Crohn şi colitei

ulceroase (engl: European Crohn’s and Colitis Organization)

FA fosfatază alcalină

GGTP gamaglutamiltratspeptidază

HLA complex major de histocompatibilittate la om (engl: human

leukocyte antigens)

IBD boli inflamatorii intestinale (engl: inflammatory bowel disease)

IgA imunoglobulina A

IgG imunoglobulina G

IgM imunoglobulina M

IL interleukină

ILR receptorul interleukinei (engl: interleukin receptor)

MCH conţinutul mediu de hemoglobină în eritrocit (engl.: mean cell

hemoglobin)

9

MCHC concentrarea medie de hemoglobină în eritrocit (engl.: mean cell

hemoglobin concentration)

MCV volumul mediu de eritrocite (engl.: mean cell volume)

NOD domeniul de oligomerizare a nucleotidelor (engl: nucleotide

oligomerisation domain)

pANCA anticorpi anticitoplasmă perinucleară a neutrofilelor (engl:

perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody)

PCR reacţia de polimerizare în lanţ (engl: polymerase change reaction)

POL peroxidare lipidică

SCR Spitalul Clinic Republican

sIgA imunoglobulina A secretor

SO stres oxidativ

SOD superoxidismutază

Th limfocite T helperi

TLR receptori principali in transmiterea semnalului imunologic (engl:

tall-like receptors)

TNF factor de necroză a tumorilor (engl: tumor necrosis factor)

TNFSF superfamilia TNF (engl.: tumor necrosis factor superfamily)

Ts limfocite T supresori

10

INTRODUCERE

Actualitatea şi importanţa problemei abordate

Bolile inflamatorii intestinale (BII), la care se referă colita ulceroasă nespecifică şi boala

Crohn, în ultimii ani prezintă un interes ştiinţific deosebit, deoarece un şir larg de probleme

principale în domeniul etiologiei, patogeniei, metodelor eficiente de diagnostic şi de tratament al

BII rămâne nesoluţionat. Etiologia bolilor este necunoscută, iar patogenia studiată insuficient. Se

consideră că factori de mediu neprecizaţi (virali, bacterieni, parazitari, alimentari, chimici)

interferează cu răspunsul imun anormal determinat genetic, contribuind la dezvoltarea

inflamaţiei cronice intestinale [93, 147].

Din punct de vedere epidemiologic, BII sunt mai puţin răspândite comparativ cu alte

maladii gastrointestinale, însă impactul lor medico-social este major, fiind determinat de evoluţia

severă, asociată cu complicaţii, de necesitatea tratamentului complex şi îndelungat, inclusiv a

tratamentului chirurgical, deseori repetat. Răspândirea BII în diferite ţări şi zone geografice este

foarte neuniformă [29]. Aceste maladii reprezintă o problemă medicală importantă pentru

Europa de Nord, SUA şi Israel din cauza morbidităţii înalte, a evoluţiei progresive şi a rezistenţei

frecvente la tratamentul medicamentos standard. BII sunt mai puţin răspândite în ţările Europei

de Sud şi de Est, însă în ultimii 20-25 de ani se observă o creştere progresivă a indicilor de

morbiditate prin colita ulceroasă nespecifică şi boala Crohn în unele regiuni ale Europei de Est şi

în Asia [158, 260]. Printre explicaţiile creşterii răspândirii BII în aceste regiuni este

„vesternizarea” modului de viaţă. Această noţiune presupune modificarea stilului de viaţă,

condiţionată de avansarea industrializării, de schimbarea ritmului vieţii şi a modului de

alimentaţie (scăderea consumului de produse naturale şi creşterea consumului de produse

rafinate şi modificate, proporţia mare de carbohidraţi şi lipide uşor asimilabile în raport cu un

consum insuficient de fibre vegetale). Toţi aceşti factori, concomitent cu schimbările mediului

ambiant, cu folosirea largă a preparatelor antibacteriene şi a altor remedii farmacoterapeutice,

duc la devieri în sistemele organismului uman, în particular, în sistemul imun şi în

microbiocenoza intestinală, creând condiţii patogene, „favorabile” pentru dezvoltarea bolilor

inflamatorii intestinale. Dinamica datelor epidemiologice a permis experţilor de a prognoza

pentru deceniile următoare o „epidemie” a BII în Europa de Est şi în Asia [27, 88, 258]. Este

dificil de apreciat tendinţele epidemiologice, particularităţile demografice şi factorii esenţiali de

risc pentru dezvoltarea BII în Republica Moldova, deoarece nu au fost efectuate cercetări masive

complexe.

11

Colita ulceroasă (CU) este o boală cu un spectru larg de manifestări clinice intestinale şi

extraintestinale, cu diverse variante de evoluţie. Forma evolutivă cea mai frecventă este cea

cronică recidivantă, caracterizată de alternarea perioadelor de boala activă şi neactivă. Frecvenţa

şi severitatea recidivelor poate fi foarte diversă: de la recidive rare uşoare până la evoluţia gravă,

permanent progresivă cu dezvoltarea rapidă a complicaţiilor ce dictează necesitatea intervenţiilor

chirurgicale complexe. Factorii, care influenţează caracterul evoluţiei bolii, nu sunt cunoscuţi la

momentul actual. Cercetările ştiinţifice nu au demonstrat corelaţii esenţiale între factorii

demografici, sociali, alimentari, igienici etc. şi varianta de evoluţie a CU [265]. Rezultate

concludente s-au obţinut în evaluarea interrelaţiilor între particularităţile debutului şi evoluţia

îndelungată a bolii. De exemplu, evaluarea dinamicii CU în lotul pacienţilor din Copenhaga a

permis de a concluziona că gradul sever al debutului bolii condiţionează evoluţia progresivă în

următorii 5 ani [161]. Însă legităţile evoluţiei CU, factorii principali de risc pentru evoluţia

nefavorabilă, progresivă sunt studiate insuficient, ceea ce crează dificultăţi în prognozarea

dinamicii bolii şi în elaborarea tacticii individuale de management pentru fiecare pacient.

În pofida tabloului clinic caracteristic, a semnelor tipice endoscopice şi de laborator, în

prezent nu există semne patognomonice ale bolii, lipseşte „standardul de aur” în diagnostic.

Diagnosticul de CU se stabileşte pe baza complexului de simptome clinice, endoscopice,

histologice şi de laborator. Datele de laborator, în special, deţin un rol important în determinarea

gradului de activitate a bolii. În ultimele decenii au fost propuşi numeroşi markeri ai inflamaţiei

în CU: calprotectina, haptoglobina, inhibitorul pancreatic secretor al tripsinei, neopterina ş. a.

[114]. Însă aceste metode, având sensibilitatea şi/sau specificitatea relativ joasă şi/sau costurile

majorate nu au găsit răspândirea largă în practica medicală. Pentru practica clinică o importanţă

primordială are selectarea celor mai informative metode de determinare a activităţii CU utilizând

teste necostisitoare, minim invazive, cu specificitatea şi sensibilitatea înaltă.

Tratamentul CU este orientat spre 2 scopuri generale: inducerea şi menţinerea remisiunii.

În anii precedenţi vorbind despre remisiunea bolii, se presupunea remisiunea clinică, adică lipsa

simptomelor clinice caracteristice bolii sau prezenţa semnelor minime (de exemplu, instabilitatea

scaunului, semne periodice dispeptice etc.). În prezent se schimbă atitudinea către noţiunea

„remisiunea CU”, se presupune că pentru un pronostic favorabil al bolii este importantă absenţa

nu numai a semnelor clinice, dar şi vindecarea endoscopică/morfologică. Această idee necesită

confirmare în studii ulterioare.

12

Printre problemele care necesită cercetări ulterioare este şi durata tratamentului de

menţinere. Tratamentul de menţinere de lungă durată este justificat în caz de evoluţie severă,

frecvent recidivantă. Nesoluţionată rămâne problema necesităţii şi duratei tratamentului de

menţinere în caz de evoluţie uşoară, cu remisiune clinică îndelungată.

Scopul tezei

Studierea caracteristicelor demografice şi clinico-biologice ale colitei ulceroase (CU) şi

perfecţionarea schemelor de diagnostic şi de tratament în funcţie de factorii de risc ai evoluţiei

nefavorabile a bolii.

Obiectivele tezei

1. Analiza dinamicii indicatorilor epidemiologici şi demografici ai CU în Republica

Moldova pe parcursul ultimelor decenii.

2. Determinarea factorilor de risc ai apariţiei CU.

3. Caracterizarea particularităţilor clinice ale CU în debutul bolii şi pe parcursul a 5-15 ani

de monitorizare.

4. Depistarea legităţilor de evoluţie ale CU pe o perioadă de 5-15 ani.

5. Identificarea factorilor de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU.

6. Analiza valorii diagnostice a datelor de laborator în CU (teste biochimice, indicii de

hemoleucogramă, de stres oxidativ şi de activitate a sistemului antioxidant).

7. Estimarea rolului infecţiei intestinale secundare şi a eficacităţii tratamentului

antibacterian în CU.

8. Analiza eficacităţii terapiei intermitente de menţinere în CU.

9. Elaborarea algoritmului de management al pacientului cu colită ulceroasă în funcţie de

particularităţile clinice şi de factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a bolii.

Metodologia cercetării

Studiul a fost deschis prospectiv de cohortă. Pentru analiza eficacităţii tratamentului

antibacterian şi intermitent de menţinere au fost realizate studii clinice controlate.

Noutatea ştiinţifică a rezultatelor obţinute

Studiul epidemiologic complex a demonstrat că Republica Moldova se referă la regiunile

cu incidenţă şi prevalenţă medie a BII, comparabilă cu indicii respectivi din alte ţări din Europa

de Est. Creşterea incidenţei CU a avut loc în perioada anilor 70-90 cu stabilizarea relativă a

indicatorilor în ultimul deceniu.

13

Monitorizarea particularităţilor clinice şi evolutive ale CU a scos în evidenţă legităţile

evoluţiei bolii care au demonstrat că boala are un caracter general progresiv cu creşterea

frecvenţei formelor extensive şi a complicaţiilor, dar raportul evoluţiei relativ favorabile şi

nefavorabile constituie, în medie, 1:1.

Studiul a identificat factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a bolii şi a demonstrat că

factori negativi importanţi sunt cei modificabili, dependenţi de calitatea managementului

medical. S-a demonstrat posibilitatea prognozării evoluţiei bolii în funcţie de factorii de risc.

S-a propus o metodă nouă, neinvazivă şi accesibilă pentru confirmarea remisiunii

complete a CU prin dozarea în sânge a indicatorilor de stress oxidativ şi de activitate a sistemului

antioxidant.

S-a demonstrat un rol negativ al infecţiei intestinale secundare în evoluţia CU şi o

eficacitate înaltă a tratamentului antibacterian cu ciprofloxacină şi metronidazol în acest caz.

S-a elaborat o tactică nouă de tratament de menţinere pentru pacienţii cu forme uşoare

şi moderate de CU, în cazurile de obţinere a remisiunii clinice şi endoscopice stabile – terapia

intermitentă.

Rezultatele principial noi

Monitorizarea de lungă durată a evoluţiei bolii şi analiza complexă a datelor obţinute au

scos în evidenţă factori de risc ai evoluţiei nefavorabile, ceea ce a permis de a elabora un

algoritm de tratament al CU în funcţie de particularităţile clinice şi evolutive. Algoritmul

elaborat permite alegerea tacticii terapeutice adecvate, ceea ce ameliorează pronosticul bolii şi

are un efect economic semnificativ.

Importanţa teoretică a lucrării

Analiza cursului bolii a permis de a elabora clasificarea variantelor de evoluţie a CU:

evoluţie rar recidivantă (≤ 1 / an), fără extinderea inflamaţiei şi fără complicaţii;

evoluţie rar recidivantă cu extinderea inflamaţiei şi/sau cu complicaţii;

evoluţie frecvent recidivantă (≥ 2 / an), fără extinderea inflamaţiei şi fără

complicaţii;

evoluţie frecvent recidivantă cu extinderea inflamaţiei şi/sau cu complicaţii.

Studiul clinic controlat a demonstrat posibilitatea utilizării unei tactici noi de tratament

de menţinere – terapiei intermitente.

14

Valoarea aplicativă a lucrării

Studiul efectuat a scos în evidenţă diverse forme posibile de evoluţie a CU cu raportul

cursului relativ favorabil şi nefavorabil ≈1:1. Analiza multifactorială detaliată a identificat factori

de risc pentru evoluţia nefavorabilă (frecvent recidivantă şi/sau cu extinderea procesului

patologic în intestin şi/sau cu dezvoltarea complicaţiilor) şi a demonstrat posibilitatea

prognozării evoluţiei bolii pe termen lung. Folosind aceste date a fost elaborat un algoritm de

tratament eficient, maximal individualizat.

S-a dovedit că diagnosticul şi tratamentul specific precoce, atingerea remisiunii complete

clinice şi endoscopice cât mai curând posibil pot preveni evoluţia progresivă a CU.

S-au identificat metodele cele mai informative, miniinvazive (probe de sânge) pentru

determinarea gradului de activitate al CU şi pentru confirmarea remisiunii complete a bolii.

S-a analizat frecvenţa şi rolul negativ al infecţiei intestinale secundare în CU şi s-a

demonstrat eficacitatea tratamentului antibacterian de scurtă durată cu ciprofloxacină şi cu

metronidazol în astfel de cazuri.

S-a elaborat o metodă nouă – intermitentă – de tratament de menţinere la pacienţii cu

forme uşoare şi moderate de CU în cazurile de obţinere a remisiunii clinice şi endoscopice

stabile.

Implementarea rezultatelor ştiinţifice

Rezultatele studiului efectuat, postulatele de bază şi recomandările practice au fost

implementate:

În practica Clinicii Medicale nr. 4, disciplina gastroenterologie:

o în procesul didactic la studenţii anului V;

o în procesul didactic la rezidenţii de profil medicina internă USMF „Nicolae

Testemiţanu”;

o în instruirea postuniversitară a medicilor de familie, interniştilor şi

gastroenterologilor în USMF „Nicolae Testemiţanu”;

În practica curativă a IMSP Spitalul Clinic Republican;

În practica medicală a instituţiilor medicale publice a Republicii Moldova prin includerea

recomandărilor în Standardele Medicale de diagnostic şi tratament.

15

Aprobarea rezultatelor ştiinţifice. Principalele prevederi ale tezei au fost prezentate:

în formă de raport oral la:

1. Congresul III de Gastroenterologie şi Hepatologie cu participare internaţională,

Chişinău, Moldova, 2013: “Scheme standard şi metode noi de tratament ale bolilor

inflamatorii intestinale”.

2. 20th United European Gastroenterology Week, Amsterdam, Netherlands, 2012:

“Incidence of IBD and phenotype at diagnosis in Europe – First results from the

EpiCom study”.

3. 18th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2012: “Закономерности

натуральной эволюции неспецифического язвенного колита».

4. 17th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2011: “Факторы риска

неблагоприятного течения неспецифического язвенного колита”.

5. Conferinţa Naţională de Gastroenterologie şi Hepatologie, Chişinău, Moldova, 2011:

„Tratamentul modern în colita ulceroasă”.

6. 18th United European Gastroenterology Week, Barcelona, Spain, 2010: sesiunea

Comitetului Epidemiologic al ECCO: “Epidemiological indices and clinical features

of ulcerative colitis in Moldova”.

7. Nordic Digestive Disease Week, Copenhagen, Denmark, 2010: sesiunea Comitetului

Epidemiologic al ECCO: “Evolution of epidemiological situation in IBD in Moldova”

8. 16th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2010: “Динамика

демографических и клинических характеристик при неспецифическом язвенном

колите в Молдове, 1979-2009 гг.”

9. Conferinţa ştiinţifică a colaboratorilor USMF „N. Testemiţanu”, Chişinau, Moldova,

2010: „Situaţia epidemiologică şi particularităţile demografice ale bolilor inflamatorii

intestinale în Moldova în aa. 1979-2009”.

10. Şedinţa Asociaţiei Chirurgilor „Nicolae Anestiadi”, Chişinau, Moldova, 2010:

„Tratamentul modern al bolilor inflamatorii intestinale”.

11. Conferinţa ştiinţifică a colaboratorilor USMF „N. Testemiţanu”, Chişinau, Moldova,

2009: „Rolul infecţiei secundare intestinale şi al terapiei antibacreriene în colita

ulceroasă nespecifică”.


„Bolile inflamatorii intestinale şi sarcina”.

16

13. Congresul II de Medicină Internă cu participare internaţională, Chişinău, Moldova, 2007:

“Particularităţile epidemiologice şi clinice ale colitei ulceroase nespecifice în Republica

Moldova”.


„Spectrul patologiei hepatobiliare în colita ulceroasă nespecifică”.

în formă de poster la:

15. Digestive Disease Week, San-Diego, US, 2012: „Is there an East-West gradient in the

incidence of IBD in Europe?”

16. 20th United European Gastroenterology Week, Amsterdam, Netherlands, 2012:

“Possibility of prediction of long-term complications in ulcerative colitis”.

17. Gastroenterological meeting Falk Symposium 183, Basel, Switzerland, 2012:

“Possibility of predicting 5-year outcomes of ulcerative colitis”.

18. XXXII Congress Naţional de Gastroenterologie şi Hepatologie, Tîrgu-Mureş,

România, 2012: “Posibilitatea de a prognoza evoluţia nefavorabilă a colitei

ulcerative”.

19. 19th United European Gastroenterology Week, Stockholm, Sweden, 2011: „When

maintenance therapy is not necessary for patients with ulcerative colitis?”.

20. Gastroenterological meeting Falk Symposium 179, Brussels, Belgium, 2011:

„Maintenance vs. intermittent therapy in clinical and endoscopic remission in non-

extensive ulcerative colitis”.

21. 17th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2011: “Оксидативный

стресс и ферментные антиоксиданты при неспецифическом язвенном колите”.

22. XXXI Congres Naţional de Gastroenterologie şi Hepatologie, Mamaia, România,

2011: “Stresul oxidativ şi activitatea sistemului antioxidant în evoluţia colitei

ulceroase”.

23. XXXI Congres Naţional de Gastroenterologie şi Hepatologie, Mamaia, România,

2011: “Dinamica parametrilor epidemiologici, demografici şi clinici în colita ulceroasă

în Republica Moldova”.

24. 6th Central Europe Gastroenterology Meeting, Praha, Czech Republic, 2010:

„Comparative analysis of demographic characteristics and clinical features of ulcerative

colitis in Moldova for last 30 years”.

25. 6th Central Europe Gastroenterology Meeting, Praha, Czech Republic, 2010:

„Ciprofloxacin plus metronidazole treatment of secondary intestinal infection in ulcerative

colitis”.

17

26. Gastroenterological meeting Falk Symposium 173, Brno, Czech Republic, 2010: „Long-

term follow-up and risk for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis from

Moldova”.

27. 15th Russian Gastroenterological Week, Moscow, Russia, 2009: „Роль

антибиотикотерапии при неспецифическом язвенном колите”.

28. Gastroenterological meeting Falk Symposium 159, Istanbul, Turkey, 2007:

„Ulcerative colitis and viral hepatitis”.

29. Gastroenterological meeting Falk Symposium 159, Istanbul, Turkey, 2007: „Evolution

of epidemiological indices and clinical manifestation in ulcerative colitis in Moldova”.

30. Gastroenterological meeting Falk Symposium 154, Moscow, Russia, 2006:

„Epidemiological indices and clinical features in ulcerative colitis in Moldova: 20

years analysis”.

31. XXV Congres Naţional de Gastroenterologie şi Hepatologie, Timişoara, România,

2005: “Evoluţia indicilor epidemiologici şi clinici in colita ulceroasă in Republica

Moldova”.

32. Gastroenterological meeting Falk Symposium 126, Freiburg, Germany, 2002:

„Spectrum and Evolution of Hepatobiliary Pathology in Ulcerative Colitis”.

33. Gastroenterological meeting Falk Polish-Byelorussian-Ukrainian Symposium,

Warsaw, Poland, 1999: „Clinico-epidemiological indices from patients with ulcerative

colitis in Moldova”.

34. Gastroenterological meeting Falk Symposium N106, Brussels, Belgium, 1998:

„Clinico-epidemiological indices at ulcerative colitis patients from different ecological

regions of Moldova”.

Teza a fost examinată şi aprobată la:

1. Ședinţa comună a Clinicii Medicale nr. 4, disciplina gastroenterologie şi a Laboratorului

de Gastroenterologie, USMF „Nicolae Testemiţanu” (proces-verbal Nr. 2 din 06.09.2012).

2. Seminarul ştiinţifico-metodic de profil 14.00.05 - Boli interne (proces-verbal nr. 01 din

27.11.2012).

3. Seminarul ştiinţifico-metodic de profil 14.00.14 – Oncologie şi radioterapie (proces-

verbal nr. 02 din 26.12.2012).

18

Sumarul compartimentelor tezei

Teza cuprinde adnotare în 3 limbi (română, engleză şi rusă), introducere, 6 capitole,

sinteza rezultatelor obţinute, concluzii, recomandări practice, bibliografie, anexe, abrevieri.

Lucrarea este expusă pe 197 de pagini dactilografice, conţine 79 tabele, 32 figuri. Teza este

fundamentată pe 331 surse bibliografice. Rezultatele de bază obţinute au fost publicate în 52

lucrări științifice.

In primul capitol se analizează publicaţiile din literatura de specialitate care reflectă

situaţia în domeniul BII. Sunt discutate detaliat aspecte epidemiologice, inclusiv tendinţe

epidemiologice în lume în ultimii decenii, rolul factorilor demografici, etnici şi sociali în apariţia

BII. Se analizează datele literaturii din domeniu cu privire la viziuni moderne asupra patogeniei

şi factorilor de risc în BII, inclusiv rolul factorilor genetici, imunologici, de mediu şi al

microflorei intestinale. Se abordează probleme de diagnostic și tratament al colitei ulceroase şi se

pun în evidență lacunele și problemele care nu sunt rezolvate până la momentul actual.

În capitolul doi este redat designul general al lucrării, caracteristica loturilor de studiu,

metodele de cercetare şi de prelucrare statistică utilizate în teză. Astfel, pentru a determina

factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU, în lotul general de studiu au fost incluşi 306

pacienţi cu o durată de monitorizare de 5 ani, 172 de pacienţi - de 10 ani şi 79 de pacienţi – de

peste 10 ani. Grupurile de studiu cu destinaţie specială au fost create pentru a determina

particularităţile stării imunologice, caracteristicile gradului de severitate a stresului oxidativ,

determinarea indicaţiilor şi eficienţei tratamentului antibacterian, schemelor diverse ale terapiei

de menţinere etc.

Prelucrarea statistică a rezultatelor obţinute s-a efectuat computerizat prin metodele de

analiză descriptivă, variaţională, corelaţională şi multifactorială discriminantă.

În capitolul trei se analizează situaţia şi tendinţele epidemiologice generale în Republica

Moldova conform datelor statisticii medicale oficiale şi după materialul propriu acumulat din

anii 70-80 până la momentul actual. Se evaluează dinamica datelor demografice şi factorii de risc

pentru apariţia CU în condiţiile republicii. Se demonstrează ca boala este diagnosticată mai

frecvent în rândul locuitorilor din mediul urban (1,7 ori, p<0,001), mai frecvent printre

funcţionari şi lucrători de birou, inclusiv foarte frecvent (9,8%) printre lucrători medicali.

Răspândirea bolii în rândul populaţiei din mediul rural – lucrătorilor agricoli – este minimă.

Al patrulea capitol reflectă rezultatele de bază ale tezei şi este dedicat problemei de

evaluare şi prognozare a evoluţiei CU. Se descrie caracteristica clinică a bolii în debut şi pe

parcursul a 5, 10 ani şi mai mult, se determină legităţile evolutive a bolii şi factorii de risc pentru

evoluţia nefavorabilă frecvent recidivantă, cu extinderea inflamaţiei în colon şi cu apariţia

19

complicaţiilor. Se specifică că cei mai importanţi factori de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU -

durata până la tratamentul mai mare de 6 luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata până

la remisiune mai mare de 6 luni etc. - sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce

şi administrarea oportună a tratamentului adecvat pot preveni evoluţia nefavorabila a CU. Scopul

terapiei trebuie să fie obţinerea cât mai rapidă şi menţinerea cât mai îndelungată a remisiunii

clinice şi endoscopice. Este inadmisibilă persistenţa CU active, chiar şi cu un grad uşor, deoarece

s-a demonstrat că şi în acest caz se observă agravarea bolii şi dezvoltarea complicaţiilor.

Capitolul cinci este dedicat metodelor de diagnostic al CU şi analizează specificitatea şi

sensibilitatea metodelor de laborator de rutină biochimice, imunologice etc., precum şi a

metodelor de laborator originale, în special, se demonstrează posibilitatea de a confirma

remisiunea clinică şi endoscopică completă prin metoda miniinvazivă – dozarea în sânge a

indicatorilor de stres oxidativ şi de activitate a sistemului antioxidant.

Se demonstrează prezenţa frecventă (≈50%) a anticorpilor pANCA în CU, însă anumite

corelaţii între frecvenţa de detectare, titrele acestor anticorpi şi gradul de activitate/localizare a

CU n-au fost identificate. În CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistaţi anticorpi

antifosfolipidici.

Ultimul capitol analizează eficacitatea tratamentului antibacterian la pacienţii cu recidive

severe şi moderate ale colitei ulceroase, complicate cu o infecţie intestinală secundară. În studiul

clinic controlat se demonstrează că tratamentul antibacterian de scurtă durată (10 zile) cu

ciprofloxacină şi cu metronidazol ameliorează esenţial evoluţia bolii la bolnavii cu recidive

severe şi moderate ale colitei ulceroase, complicate cu o infecţie intestinală secundară.

În subcapitol special se justifică posibilitatea tacticii noi de tratament de menţinere –

terapiei intermitente – la pacienţii cu forme uşoare şi moderate de CU, în cazurile de obţinere a

remisiunii clinice şi endoscopice stabile.

Se face concluzie generală că strategia curativă a terapiei de iniţiere şi menţinere trebuie

să fie strict individualizată şi pentru selectarea unei strategii individualizate adecvate de

tratament poate fi recomandat algoritmul elaborat care ia în considerare factorii de risc pentru

evoluţia nefavorabilă a bolii.

Anexele tezei conţin: protocolul de evoluţie a CU şi protocolul clinic, utilizate pentru

acumularea materialului primar, hărţi a RM cu date demografice şi epidemiologice, ancheta

pentru prelucrarea statistică a materialului acumulat şi tabelele care conţin rezultatele analizei

statistice discriminante pentru evaluarea factorilor de risc ai diverselor forme de evoluţie a CU,

copiile brevetelor de invenţii şi ale actelor de implementare.

20

1. ANALIZA SITUAŢIEI ÎN DOMENIUL BOLILOR INFLAMATORII INTESTINALE

Bolile inflamatorii intestinale, către care aparţin colita ulceroasă şi boala Crohn,

reprezintă una dintre cele mai dificile şi complexe probleme ale gastroenterologiei moderne. În

pofida faptului că interesul savanţilor faţă de aceste patologii are un istoric considerabil, până în

prezent etiologia lor rămâne necunoscută, iar patogenia incomplet elucidată. Din perspectiva

cunoştinţelor actuale, BII aparţin grupului de afecţiuni cu mecanisme patogenetice preponderent

autoimune genetic determinate. Din punct de vedere epidemiologic, BII sunt mai puţin

răspândite comparativ cu alte maladii gastrointestinale, însă impactul lor medico-social este

major, fiind determinat de evoluţia severă, asociate cu diverse complicaţii, de abordări şi tactici

terapeutice imperfecte. În plus, pe parcursul ultimelor decenii există tendinţa de creştere continuă

a răspândirii BII în diferite regiuni ale globului, inclusiv în Europa Centrală şi de Est.

1.1. Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale

Studiile răspândirii BII au căpătat amploare în anii 40-60 ai secolului XX prin cercetări

epidemiologice în Europa şi SUA. Primele studii nu cuprindeau arii mari de cercetare, se limitau

iniţial la contingente restrânse (locuitorii unei regiuni, persoane aparţinând unui grup etnic) şi

erau imperfecte din punct de vedere metodologic, lipsind la acea etapă criterii diagnostice unice.

Ulterior, experienţa acumulată şi perfecţionarea metodelor de diagnostic, în special,

implementarea colonoscopiei în anii 70’, au permis elaborarea abordărilor unice de studiere a

răspândirii şi a particularităţilor demografice ale BII. Astfel, în scopul aprecierii distribuţiei

geografice a CU şi BC în Europa a fost elaborat protocolul unic – European Cooperative Study

of Inflammatory Bowel Disease – EC IBD, de care s-au condus 20 de centre europene [258].

Studiile populaţionale standardizate au fost preluate şi de alte centre ale Europei de Vest, iar din

anul 2010 Organizaţia Europeană de studiere a bolii Crohn şi a colitei ulceroase (European

Crohn’s and Colitis Organization) a iniţiat un nou studiu internaţional multicentric prospectiv,

căruia s-au alăturat şi statele Europei de Est, inclusiv Republica Moldova [40]. Standardizarea

metodologiei cercetărilor epidemiologice a permis obţinerea rezultatelor informative în ultimii

20 ani.

Distribuţia geografică pe regiuni a BII, inclusiv a CU, este neuniformă pe întreg globul

(tab. 1.1).

21

Tabelul 1.1. Incidenţa şi prevalenţa CU în diferite regiuni ale lumii (cazuri/100 mii populaţie)

Ţara, regiunea Autori Anii de cercetare Prevalenţa Incidenţa

SUA şi Canada

SUA, Minnesota Loftus, 2000 1940-1993 229 8,3

SUA, California de Nord Herrinton, 2008 1996 - 2002 155,8 12,0

Canada, Manitoba Bernstein, 1999 1988-1989 170 14,3

Europa de Nord

Anglia de Nord Rubin, 1999 1996-1998 268 22,1

Suedia, Orebro Tysk, 1992 1963-1987 234 13,1

Islanda Shivanada, 1996 1994 24,5

Islanda Bjornsson, 1998 1980-1989 122 11,7

Norvegia de Nord Kildebo, 1990 1983-1986 12.8

Norvegia, Oslo Shivanada,1996 1994 15,6

Danemarca Fonager, 1997 1981-1992 13,2

Europa Centrală şi de Sud

Germania, Essen Shivanada,1996 1994 4,1

Franţa de Nord Vest Colombel, 1989 1989 3,0

Italia, Florenţa Shivanada,1996 1994 8,7

Portugalia, Armadas Shivanada,1996 1994 2,6

Asia

Israel, Kibbutz Niv, 2000 1987-1997 167,2 5,04

Japonia Morita, 1995 1991 18,1 1,95

Coreea de Sud Yang, 2008 1986-2005 30,9 3,08

Hong Kong Lok, 2007 2006 7,0 0,4

India, Punjab Sood, 2003 1999-2000 44,3 6,02

Incidenţa CU (numărul de cazuri noi de boală raportate la 100 mii populaţie) variază de la

0,4 până la 24,5 după datele diferitor autori. Prevalenţa CU (numărul total de cazuri de boală

înregistrate, raportate la 100 mii populaţie), de asemenea, nu este omogenă în diferite regiuni

oscilând de la 7 până la 248 în funcţie de zona geografică. Deşi se admite faptul că există regiuni

(Europa de Est, Asia), unde nivelul de depistare a BII şi, respectiv, înregistrarea lor este

inferioară gradului de depistare în statele Europei Occidentale şi în America, aceasta nu explică

diferenţele atât de semnificative ale răspândirii BII între aceste zone. Neomogenitatea răspândirii

22

BII pe harta lumii sugerează existenţa anumitor particularităţi în funcţie de zona geografică.

Astfel, indici maximali de prevalenţă prin CU au fost înregistraţi în regiunile nordice: ţările

Scandinave, Canada, America de Nord, cu un spor anual al bolii în aceste zone de 8,3-24,5

cazuri la 100 mii populaţie (tab. 1.1).

Există şi abateri de la această tendinţă. De exemplu Israelul, stat situat în regiunile de sud,

dar cu o răspândire largă a CU, în special între reprezentanţii grupului etnic Ashkenazi Jews

[43]. Pe parcursul ultimelor decenii se observă tendinţa de stabilizare a indicilor de incidenţă şi

prevalenţă prin CU în zonele cu răspândire înaltă a BII, dar o creştere lentă şi continuă a

răspândirii BC [43, 155, 192]. Cercetările mai vechi relatează un raport CU:BC de 8-10:1, iar în

publicaţiile mai recente acest raport este de 3,5-2:1 [29]. Astfel, Munkholm şi coautorii relatează

răspândirea în creştere a BC (de şase ori) în Danemarca (Copenhaga) în perioada anilor 1960-

1987, concomitent cu situaţia relativ stabilă pentru CU [196]. În cercetările ulterioare se

raportează despre încetinirea ratei de creştere a incidenţei BC şi o creştere uşoară pentru CU

[258].

În statele Europei Centrale şi de Sud indicii de incidenţă şi de prevalenţă sunt mai mici,

incidenţă - de 2,6-8,7 [258, 306]. Pentru prima dată particularităţile zonale ale răspândirii mai

largi a BII în regiunile nordice comparativ cu cele de sud au fost elucidate în anii 1986-1987 prin

cercetări retrospective, analizând frecvenţa spitalizării bolnavilor cu BC şi CU în diverse state

ale SUA [262]. Atunci s-a observat o frecvenţă mai mare a spitalizărilor în statele de nord

comparativ cu cele de sud. Existenţa gradientului nord-sudic a fost confirmată şi de cercetarea

prospectivă multicentrică europeană (EC IBD) [258], organizată în scopul elucidării principiilor

neomogenităţii distribuţiei geografice a BII. Incidenţa CU şi BC s-a dovedit a fi cu 40% şi 80%

mai mare în centrele de nord comparativ cu cele de sud. Factorii externi cu impact cercetaţi în

acest studiu (condiţiile climaterice, fumatul, nivelul economic de viaţă, particularităţile de

alimentaţie, consumul de contraceptive etc.) au fost absolut insuficienţi pentru a explica acest

gradient. Din anii 90 ai sec. XX se observă creşterea incidenţei CU şi BC în unele state ale

Europei de Sud [282, 302], cu tendinţa de nivelare treptată a gradientului nord-sudic în Europa.

Cercetările epidemiologice efectuate în ţările din estul Europei au arătat o răspândire mai

joasă a BII comparativ cu Europa de Vest [102, 311]. Incidenţa CU în aceste regiuni este de 2,5-

5 cazuri la 100 mii populaţie. Pentru a verifica ipoteza gradientului vest-estic în distribuţia BII,

începând cu anul 2010 ECCO a organizat o nouă cercetare internaţională în baza protocoalelor

standardizate de înregistrare a tuturor cazurilor noi de CU şi BC în peste 25 centre ale Europei de

Vest şi de Est [40]. Primele rezultate ale acestui studiu vor fi publicate în anul 2013, însă, datele

preventive afişate pe site-ul www.epicom-ecco.eu, confirm această ipoteză.

http://www.epicom-ecco.eu/

23

După datele unor autori, pe parcursul ultimilor 20 ani într-un şir de state ale Europei de

Est (Ungaria, Croaţia) se atestă creşterea incidenţei CU şi BC [158, 260]. Goldis A şi coautorii

nu au confirmat această tendinţă pentru regiunile de vest ale României [106]. În Republica

Moldova în ultimul deceniu nu au fost efectuate cercetări epidemiologice. Studiul autohton

efectuat în aa. 90 a arătat tendinţa de creştere a cazurilor noi de CU conform datelor SCR [279].

Incidenţe minimale ale CU (0,3 – 3,5) şi, în special, a BC (0,05 – 1,2), se înregistrează în

Asia de Sud-Est, Japonia, Africa, America Latină [175, 194, 263, 314]. Analiza dinamicii

indicatorilor epidemiologici, efectuată în Japonia, Coreea şi Hong Kong, a arătat tendinţa de

creştere a frecvenţei BII [277]. Incidenţa CU în aceste ţări a crescut de la 0,4 până la 3,08 cazuri

la 100 mii populaţie în perioada anilor 1991 – 2006.

Printre explicaţiile creşterii răspândirii BII în statele de est ale Europei şi în Asia este

„vesternizarea” modului de viaţă în aceste regiuni [295]. Această noţiune presupune modificarea

stilului de viaţă, condiţionată de accelerarea ritmurilor vieţii, de avansarea industrializării, de

schimbarea modului de alimentaţie (scăderea consumului de produse naturale şi creşterea

consumului de produse rafinate şi modificate, proporţia mare de carbohidraţi şi lipide uşor

asimilabile în raport cu un consum insuficient de fibre vegetale). Toţi aceşti factori, concomitent

cu schimbările mediului ambiant, cu folosirea largă a preparatelor antibacteriene şi altor remedii

farmacoterapeutice, duc la devieri în sistemele organismului uman, în particular în sistemul imun

şi în microbiocenoză intestinală, creând condiţii patogene, „favorabile”pentru dezvoltarea bolilor

inflamatorii intestinale. Un studiu recent a demonstrat faptul că migraţia temporală în regiuni cu

o răspândire înaltă a BII reprezintă un factor de risc pentru BII [18].

Importanţa factorilor externi în declanşarea BII a fost confirmată prin studierea

răspândirii acestora printre reprezentanţii diferitor generaţii de migranţi. Rezultatele obţinute

demonstrează tendinţa generală: în prima generaţie de migranţi incidenţa CU şi BC corespunde

indicilor regiunii de baştină a reprezentanţilor, iar în dinamica generaţiilor următoare se observă

devierea indicilor până la cifrele caracteristice ţării-gazdă [42].

Tendinţe epidemiologice au permis experţilor de a prognoza pentru deceniile următoare o

„epidemie” a BII în Europa de Est şi în Asia [27, 88, 258].

Debutul BII este posibil la orice vârstă: de la nou-născut (câteva săptămâni de la naştere),

până la persoane trecute de 60-70 ani. Însă, cel mai frecvent sunt afectate persoane tinere, cu

vârste cuprinse între 20-40 ani, în acest interval de vârstă înregistrându-se 60% dintre cazurile de

boală [133]. Debutul bolii la vârsta tânără este asociat cu o evoluţie mai agresivă a BII [107].

Incidenţele CU, raportate de majoritatea cercetărilor epidemiologice, nu menţionează

existenţa diferenţelor importante între bărbaţi şi femei, cu toate că unii autori relatează o pondere

24

mai mare a bărbaţilor în raport cu femeile la coeficientul b:f de 1,2-1,3 [133, 315]. Apartenenţa

de sex nu influenţează severitatea şi caracterul evoluţiei bolii.

Se presupune că frecvenţa şi evoluţia bolii sunt influenţate de nivelul socio-economic.

Cercetările epidemiologice au arătat o incidenţă maximă a BII în ţările cu un nivel înalt de

dezvoltare economică, cu un nivel medical şi igienic avansat. În plus, CU şi BC sunt mai

frecvente în familiile mai favorabile din punct de vedere socio-economic, din localităţile urbane

comparativ cu mediul rural, preponderent printre „lucrătorii de oficiu” comparativ cu cei

antrenaţi în agricultură [88, 159].

Rezultatele cercetărilor epidemiologice sugerează existenţa diferenţelor rasiale şi etnice

în răspândirea BII: cei mai predispuşi la aceste afecţiuni sunt reprezentanţii rasei caucaziene

(europoide). Însă acest fapt poate fi explicat şi de circumstanţe geografice şi condiţiile socio-

economice ale populaţiei. Din punct de vedere al impactului factorului biologic (genetic

determinat), rasa şi apartenenţa etnică cedează ca importanţă în dezvoltarea BII factorilor

externi, inclusiv celor de ordin social şi economic. Astfel, printre africani BII se înregistrează

foarte rar, iar afroamericanii din SUA sunt la fel de afectaţi ca şi americanii de rasă caucaziană

[262].

În condiţii contemporane (tratament adecvat de inducerea şi menţinerea remisiunii) rata

standardizată de mortalitate dintre pacienţi cu BII nu diferă semnificativ de indicele generale în

populaţie [178].

Concluzie. Distribuţia geografică a BII este neuniformă. Prevalenţa patologiei este mai

mare în regiunile nordice, în ţările dezvoltate economic cu nivel înalt de standarde igienice. Pe

parcursul ultimelor decenii are loc creştere continuă a răspândirii BII în diferite regiuni ale

globului, inclusiv în Europa de Est.

1.2. Viziuni moderne asupra patogeniei şi factorilor de risc în BII

Cu toate că s-au efectuat multiple cercetări pentru a clarifica aspecte etiopatogenetice ale

BII, până în prezent etiologia CU rămâne necunoscută, iar patogenia este incomplet elucidată.

Ipoteze patogenetice actuale

Iniţial a fost minuţios studiată ipoteza infecţioasă a BII. În calitate de agenţi etiologici

potenţiali au fost analizate mai multe specii de microorganisme, printre care: Mycobacterium

paratuberculosis, Listeria monocytogenes, Chlamydia trachomatis, Cytomegalovirus,

paramicovirusuri etc. Însă, cercetările nu a demonstrat rolul etiologic pentru oricare dintre aceste

microorganisme [160]. Ulterior a fost propusă ipoteza imunologică în patogenia BII, care

presupune un răspuns imun eronat orientat împotriva florei intestinale condiţionat-patogene

25

şi/sau antigenii alimentari. Cercetările efectuate asupra influenţei alergenilor alimentari (lapte,

ouă etc.) în BII nu a demonstrat interacţiuni veridice. Mai promiţătoare au fost studiile

microflorei intestinale, rolul patogenetic al căreia este prezentat în compartimentul 1.2.4.

În paralel a fost elaborată ipoteza genetică în patogeneza BII, susţinută de existenţa

diferenţelor etnice şi rasiale, „acumulărilor” familiale de boală, concordanţelor relativ înalte

printre gemeni. Însă, lipsa concordanţei absolute printre gemenii monozigoti în această patologie

sugerează implicarea şi altor factori, decât cei genetici. BII sunt afecţiuni cu determinantă

poligenică, caracterizate prin implicarea câtorva gene şi influenţate de factorii externi [319].

Mecanismele posibile de interacţiune între aceste două grupuri de factori au stat la baza

ipotezei patogenetice actuale, definită ca ipoteza bifactorială (genetică şi de ambianţă) (a two-

hit hypothesis) (fig. 1.1). În esenţă, această ipoteză se rezumă la influenţa factorilor externi

asupra persoanelor cu susceptibilitate genetică prin interacţiunea cu sistemul imun şi flora

intestinală [93, 147]. Descrierea detaliată a acestor interacţiuni va fi prezentată în

compartimentele următoare.

Susceptibilitate

genetică

Microflora

intestinalăDisfuncţia

imună

Factori de

mediu externAntibiotice?

Enteropatogene?

Dietă?

Fumat?

Apendectomie?

AINS?

Fig. 1.1. Ipoteza bifactorială în patogeneza BII (“two-hit” hypothesis) [147]

Rolul factorului genetic

Dovezi care confirmă implicarea factorilor genetici în patogeneza BII au fost obţinute

prin metode clinico-genealogice încă în anii 60’ ai secolului XX: cazurile de boală familială

[151], descrierea concordanţei gemenilor mono- şi dizigoţi [23, 142, 246], ponderea diferită a

bolnavilor cu BII în diferite grupuri etnice şi populaţionale.

La determinarea rolului factorului genetic în BII a contribuit elaborarea metodelor

geneticii biochimice, moleculare şi a metodei de adeziune a genelor. Astfel a devenit posibilă

identificarea localizării genei pe un anumit cromozom, separarea şi clonarea ei, studierea

polimorfismului acesteia. Publicaţiile lui Hugot J.P. cu coautorii (1996) au oferit primele date

26

despre existenţa locusului de susceptibilitate la BC, situat pe cromozomul 16, denumit IBD1

[131]. După 5 ani a fost descoperită gena NOD2 de către două grupuri de cercetători

independente [130, 208]. Mai târziu nomenclatura genei NOD2 a fost înlocuită cu CARD15.

Termenul CARD (Caspase Recruitment Domain) se descifrează: domeniul reglator al activării

caspazelor. Caspazele reprezintă un grup de enzime, participante la apoptoză. Literatura modernă

foloseşte ambele abrevieri, deseori combinate: NOD2/CARD15. Gena NOD2/CARD15 este

responsabilă de activarea factorului nuclear care reglează expresia majorităţii citokinelor

proinflamatorii şi răspunsul la polizaharidul bacterian. Astfel, această genă este o componentă

indispensabilă a proceselor de reglare a răspunsului imun şi a permeabilităţii barierea intestinale

[147].

Progresele ulterioare în studierea mecanismelor genetice în BII au fost favorizate de

crearea sistemului coordonator unic de studierea a genomului uman – Genome-Wide Association

(GWA) [84]. Rezultatele cercetărilor efectuate în diferite ţări au confirmat legăturile dintre

susceptibilitatea genetică la BC şi gena NOD2/ CARD15 [37, 132]. Unii cercetători susţin că

această genă este responsabilă doar de unele forme ale BC în anumite grupuri populaţionale şi nu

este caracteristică cazurilor sporadice de BII [50, 86].

După descoperirea locusului IBD1, Satsangi J. şi coautorii au identificat încă un locus de

susceptibilitate la BII, situat pe braţul lung al cromozomului 12, denumit IBD2, şi locusuri pe

cromozomii 3 şi 7 [244]. Ulterior a fost demonstrată legătura BII cu genele complexului

principal de histocompatibilitate, localizate pe braţul scurt al cromozomului 6. Se cunoaşte că

sistemul HLA are rol determinant în procesele de reglare a statutului imun. Există multe cercetări

care relatează un grad înalt de polimorfism genic al complexului principal de

histocompatibilitate în această patologie vizând diverse grupuri etnice şi populaţionale. Astfel, la

locuitorii Italiei s-au determinat markerii genetici ai CU HLA19 şi DR2 [216], Finlandei – DR1,

DR6, Cw7 [166], Japoniei - DR4, Drw6 [187], Indieia – А19 şi Cw6 [112], Rusiei – B13, Cw4

[318].

Aplicarea în ultimii ani a ADN-genotipării prin metoda de polimerizare în lanţ a permis

efectuarea unor cercetări mai performante ale markerilor genetici ai BII, cu descoperirea de noi

gene (ADN) alele. În prezent sunt cunoscute mai mult de 1000 alele ale sistemului HLA,

comparativ cu 150 în anul 1991, ceea ce confirmă individualitatea genetică a fiecărei persoane.

Printre acestea există şi alele cu un grad înalt de asociere BII [82]. Cunoştinţele actuale în acest

domeniu sugerează că genele HLA determină nu doar susceptibilitatea la BII, dar, posibil, şi

caracterul evolutiv al bolii [163, 308]. Însă, ca aplicabilitate clinică, determinarea markerilor

27

HLA nu se foloseşte pe larg (în scopuri diagnostice sau de prognozare a evoluţiei bolii) din

cauza sensibilităţii şi specificităţii joase [45].

Consolidarea internaţională a cercetărilor genetice şi aplicarea noilor metode de

genotipare au dus la acumularea unui volum mare de date referitor la asocierea polimorfismului

diferitor gene şi a susceptibilităţii generale către BII sau către anumite forme clinice de CU şi/sau

BC. Astfel a fost stabilită legătura dintre CU şi polimorfismul următoarelor gene: IL-10, IL-23R,

IL12b(p40) – responsabile de răspunsul imun; JAK2 – de transmiterea semnalelor în sistemul

imun; STAT2 – de factorul de transcripţie; TNFSF15, TNFRSF6B – de răspunsul imun şi

apoptoză; ATG16L1 – de autofagie, PSMG1, MUC19 – de componentele proteice ale

intestinului ş.a. [1, 92, 105, 171, 205].

Cercetările noi şi de perspectivă în acest domeniu sunt cele farmacogenetice: studierea

bazelor genetice ale efectelor farmacoterapiei. Astfel, rezultatele unor cercetări în BII arată că

particularităţile metabolismului medicamentelor şi, deci, eficacitatea lor sunt determinate genetic

[249]. A fost stabilită asocierea între gradul înalt de expresie a genei MDR1 (gena de rezistenţă

la diverse medicamente; eng.: multidrug resistence) şi formele refractare ale BII [250], între

polimorfismul anumitor gene şi rezistenţa la tratamentul cu steroizi etc. [171]. Cercetările

genetice oferă perspective în elucidarea patogenezei BII şi sunt promiţătoare sub aspectul

prognozării evoluţiei bolii şi alegerii tacticii terapeutice [189, 324].

Rolul sistemului imun

Materialul ştiinţific acumulat până în prezent confirmă rolul patogenetic al tulburărilor în

activitatea sistemului imun, atât de imunitate naturală, cât şi adaptativă în apariţia şi evoluţia BII

[33]. Primele cercetări în această direcţie au fost efectuate în anii 60-80 ai sec. XX şi au

demonstrat că fenomenele imunologice din BII sunt cele sistematizate în clasificarea de bază ca

reacţii de hipersensibilitate [326]. Astfel, în CU şi BC se produc următoarele fenomene:

creşte concentraţia în sânge a componentelor complementului C3, C4 şi a produselor

de degradare a acestora, fapt ce confirmă activarea sistemului complementului;

creşte esenţial numărul de celule ce conţin Ig G până la proporţia de 50% din toate

celulele ce conţin imunoglobuline (în normal, majoritatea celulelor intestinale

imunocompetente conţin Ig A în proporţie de 80-90%);

scade secreţia sIg A, concentraţia sIg A pe suprafaţa mucoasei intestinale afectate se

reduce de 1,5-4 ori;

creşte concentraţia CIC, responsabile de manifestările extraintestinale în BII şi în alte

patologii autoimune;

28

sporeşte de circa 3 ori cantitatea absolută a limfocitelor în mucoasa porţiunilor

afectate ale intestinului;

se măreşte numărul CD4 şi CD8, dar fără un dezechilibru important între

subpopulaţiile de T-limfocite [322].

La modul indirect, unele date clinice, morfologice şi imunologice sugerează natura

autoimună a BII şi au contribuit la studierea impactului posibil al anumitor antigene şi anticorpi.

Cei mai importanţi sunt:

autoanticorpii pANCA – anticorpi faţă de zona perinucleară a neutrofilelor care se

decelează la 50-90% în CU şi la 5-20% în BC [220];

anticorpii ASCA – anticorpi faţă de oligomanozidul membranei al Saccharomyces

cerevisiae, mai caracteristic BC; decelat la 50-90% bolnavi cu BC şi la 10% în CU

[220];

anticorpi faţă de componentele bacteriene: porina membranei externe a E. coli – Omp

C (outer membrane porin C) şi către antigenul Pseudomonas fluorescence – I2 [182];

un grup nou – anticorpi faţă de glicanele peretelui bacterian: ACCA (anti-

chitobisoside carbohydrate antibodies), ALCA (anti-laminaribioside carbohydrate

antibodies), AMCA (anti-mannobioside carbohydrate antibodies) [4].

În majoritatea lucrărilor lipseşte informaţia despre legătura între pANCA şi activitatea,

răspândirea şi particularităţile evolutive ale procesului inflamator. Acest fapt sugerează lipsa

implicării directe a pANCA în procesul patologic intestinal, iar producţia lor, posibil, este

consecinţa tulburărilor în mecanismele primare de imunoreglare, asociate cu colita ulceroasă.

Determinarea concomitentă a pANCA şi ASCA contribuie la diferenţierea CU şi BC:

fenotipul pANCA+ şi ASCA− este de 19 ori mai frecvent în caz de CU, iar fenotipul pANCA− şi

ASCA+ are o frecvenţă mai mare (de 16 ori) la bolnavii cu BC [220, 253].

Există relatări care sugerează existenţa legăturilor între unele tipuri de anticorpi şi

formele evolutive ale BII. Astfel, s-au determinat niveluri crescute de pANCA în colitele pe

stânga rezistente la tratamentul cu steroizi [79]; prezenţa ASCA este caracteristică variantelor

evolutive stenozante şi penetrante ale BC [301]; creşterea nivelului de Omp C şi I2 a fost

asociată cu evoluţia severă a CU şi cu necesitatea efectuării colonectomiei [182].

Clasele noi de anticorpi (ACCA, ALCA şi AMCA) au demonstrat sensibilitate şi

specificitate înalte pentru BC (respectiv 77,4% şi 90,6%) şi necesită cercetări ulterioare care ar

permite utilizarea acestora în scopul performanţei diagnostice în stadiile precoce ale BII [4, 79].

29

O direcţie nouă şi de perspectivă a cercetărilor imunologice din cadrul BII este studierea

mecanismelor de interacţiune locală a celulelor imunocompetente, realizată prin intermediul

citokinelor. Spectrul de acţiune al citokinelor este larg, dar din punct de vedere al efectelor

asupra inflamaţiei, tradiţional, acestea se divizează în citokine proinflamatorii (IL-1, IL-2, IL-6,

IL-8, TNF, IF-γ etc.) şi antiinflamatorii (IL-4, IL-10, IL-13, factorul de creştere transformator

TGF-β, antagoniştii receptorilor IL-1 etc.) [321]. Multitudinea şi varietatea efectelor biologice cu

caracter agonist şi antagonist ale citokinelor pot fi exemplificate prin acţiunea IL-1. IL-,1

produsă de macrofage şi monocite ca răspuns la acţiunea factorilor toxici şi infecţioşi, iniţiază

mecanismele şi fenomenele inflamaţiei: chemotaxia leucocitar, sinteza proteinelor de fază acută

şi a altor mediatori ai inflamaţiei, proliferare fibroblastică, febră, leucocitoză, producerea altor

citokine. În CU activă au fost decelate creşteri importante ale IL-1 în mucoasa intestinului gros

până la valori de 15-25 ori superioare cu cele din grupul de control şi cu bolnavii în faza de

remisiune a bolii [103].

Rezultate similare au fost obţinute şi în cercetarea efectelor altor citokine proinflamatorii

[91, 127]. Cel mai bine studiat este rolul TNF-α în BII. TNF-α este produs de monocite,

macrofage, limfocite, neutrofile şi alte celule. La fel ca şi IL-1, TNF-α posedă un spectru larg de

acţiuni biologice, componente ale răspunsului imun şi ale inflamaţiei: stimulează chemotaxia

granulocitelor şi monocitelor spre focarul inflamator, stimulează fagocitoza, reacţiile de

citotoxicitate, producerea altor citokine proinflamatorii, activarea T- şi B-limfocitelor etc. În CU

şi BC se decelează creşteri importante ale concentraţiei de TNF-α în sânge şi în lichidul

culturilor de celule ale stratului mucos colonic [109]. Prin introducerea anticorpilor neutralizanţi

a fost demonstrat rolul-cheie al TNF-α în dezvoltarea inflamaţiei şi destrucţiei în BII.

Introducerea anticorpilor neutralizanţi ai efectelor TNF-α a depăşit limitele cercetărilor

experimentale şi de mai mult de un deceniu este o intervenţie terapeutică utilizată în medicina

practică. Infliximab, care conţine anticorpi monoclonali împotriva TNF-α, este unul dintre

remediile cele mai eficiente de tratament al formelor severe de CU şi BC.

Dintre citokinele antiinflamatorii, cea mai studiată în contextul BII este IL-10. Această

citokină inhibă secreţia IL-1β, TNF-α de către monocitele sanguine şi limfocitele mucoasei

intestinale la bolnavii cu BII [13]. Însă, efectul pozitiv al IL-10 în colitele experimentale nu a

fost confirmat prin cercetări clinice: IL-10 umană recombinată nu a demonstrat eficacitate

veridică la bolnavii cu BII şi nu a fost recomandată în practica medicală. Cu toate acestea,

dezechilibrul între citokinele pro- şi antiinflamatorii în CU şi BC este un fapt confirmat [12, 97].

De la începutul anilor 90’ ai sec. XX, se consideră că procesele de reglare a imunităţii

celulare şi umorale sunt în legătură cu funcţia subpopulaţiei CD4+ de T-limfocite (celule T-

30

helperi: Th1 şi Th2), care se deosebesc prin profilul de citokine produse. Celulele Th1 sunt

secretoare de IF-γ şi TNF-α, iar celulele Th2 – de IL-4, IL-5, IL-6 şi IL-10. Celulele Th1 şi Th2

se află în interacţiune cu relaţii antagoniste – citokinele stimulează funcţiile propriei subpopulaţii

şi inhibă funcţiile subpopulaţiei opozite [327]. Cu toate că până în prezent nu sunt clarificate pe

deplin interacţiunile verigilor Th1 şi Th2 ale imunităţii în BII, totuşi, opinia generală este că în

CU prevalează activitatea componentei Th2 a imunităţii, iar în BC – a componentei Th1 [153,

200]. Însă există şi abateri de la schema generală [316]. Modificările survenite în profilul

citokinelor pot avea valoare interpretativă în contextul variantelor clinico-morfologice de

evoluţie a CU şi BC.

În sec. XXI creşte interesul savanţilor pentru studierea imunităţii înnăscute şi a

mecanismelor implicate în procesele de reglare a acesteia. Au fost studiate genele codificatoare

ale susceptibilităţii către BII, în special a genei NOD2. După câţiva ani de la descoperirea acestei

gene s-au obţinut dovezi că aceasta este responsabilă şi de codificarea activităţii şi a caracterului

imunităţii înnăscute. Ulterior au mai fost descoperite gene responsabile de răspunsul imun

înnăscut (TLR2, TLR3, TOLLIP, MUC3A, în total se studiază mai mult de 20 gene), în

particular, cele care codifică activitatea celulelor natural killer (NK), toleranţa către unele

antigene (inclusiv către antigenele florei intestinale) etc. S-a relatat despre legătura dintre aceste

gene şi susceptibilitatea la BII [146].

În aria de interes ştiinţific al cercetătorilor preocupaţi de imunologia şi patogeneza BII

apare o direcţie nouă – studierea autofagocitozei. Autofagocitoza este definită ca proces apărut în

cursul evoluţiei care asigură autoepurarea mediului intracelular în celulele eucariote [68].

Anumite sectoare din citoplasma celulelor şi chiar organite întregi sau lezate (ex. mitocondrii)

sunt captate de membrana izolante (phagophoreză) şi digerate în autophagosome cu participarea

organitelor litice specializate, denumite autolizosome. Autofagocitoza este un proces

indispensabil al spectrului larg de procese imunologice:

eliminarea directă a microorganismelor intracelulare [169];

transmiterea semnalului prin intermediul receptorilor TLR esenţiali în

recunoaşterea antigenelor şi transmiterea semnalului (eng.: tool-like receptors –

receptori asemănători cu clopotul) [242];

control al proliferării, diferenţierii şi duratei de viaţă a T- şi B-limfocitelor [218];

interacţiunea reciprocă a compartimentelor Th1 şi Th2 ale imunităţii [120];

activitatea şi caracterul reactivităţii imune înnăscute [68].

31

Importanţa particularităţilor autofagocitozei în patogeneza BII este menţionată în

cercetările recente [226]. Au fost identificate genele ce codifică autofagocitoza (ATG16L1,

IRGM, vezi compartimentul 1.2.3) şi s-a demonstrat existenţa susceptibilităţii la BC în asociere

cu expresia specială a acestor gene [213]. Studierea mecanismelor reglatoare ale imunităţii

înnăscute şi autofagocitozei este încă la etapa iniţială şi necesită cercetări în continuare în scopul

clarificării rolului acestor procese în patogeneza BII.

Concluzie. BII se caracterizează prin stimularea importantă a sistemelor imunităţii

naturale şi adaptive, dar şi a mecanismelor rezistenţei nespecifice. Cu toate că aspectele

imunologice ale BII, la fel ca şi cele genetice, sunt elucidate doar parţial, este cert faptul că

studierea în complex a fenomenelor imunologice în CU şi BC va favoriza înţelegerea mai bună a

mecanismelor patogenetice şi va contribui la elaborarea noilor metodelor eficiente de tratament

al acestor afecţiuni.

Rolul microflorei intestinale

Încă la etapele iniţiale de studiere a BII interesul savanţilor era orientat spre studierea

florei intestinale. Primele cercetări aveau ca scop identificarea microorganismelor cu rol de agent

etiologic, însă un astfel de agent cauzal nu a fost găsit [160]. Pe parcursul ultimului deceniu

căutările se reorientează în direcţia studierii microorganismelor intestinale nepatogene obligatorii

şi tranzitorii. În prezent există dovezi ale rolului patogenetic primordial al florei intestinale

normale în BII. Dovezile existente derivă din următoarele fenomene:

bolnavii cu forme active de BII prezintă disbacterioză intestinală în 100% de cazuri

[323];

tratamentul cu antibiotice este eficient în BC şi în unele forme de CU [74, 76];

administrarea probioticelor în disbacterioză ameliorează evoluţia CU şi poate fi

aplicată ca monoterapie în menţinerea remisiunii [201, 300];

există corelaţii directe între gradul disbacteriozei şi severitatea afecţiunilor [271];

asocierea BII cu mutaţiile genelor responsabile de percepţia antigenelor bacteriene

(ex. NOD2/CARD15, TLR4 şi CD14) [160].

Iniţial particularităţile florei intestinale la bolnavii cu BII se realizau folosind metoda de

coprocultură. Cu toate că astăzi este dovedit că componenţa microorganismelor în masele fecale

nu corespunde celei luminale şi, mai ales, componenţei parietale, aceste lucrări nu pot fi

neglijate. Valoarea lor ştiinţifică este determinată de faptul că depistarea disbacteriozei prin

coprocultură corelează cu obiectivizarea acesteia prin metode mai exacte. Generalizând

32

rezultatele cercetărilor disbacteriozei intestinale în BII, decelate prin examenul bacteriologic al

maselor fecale, putem trage următoarele concluzii:

se micşorează semnificativ cantitatea populaţiilor de bacterii rezidente: bifidobacterii,

lactobacterii, clostridii, enterococi;

la majoritatea bolnavilor se depistează cantităţi sporite de specii condiţionat-patogene,

reprezentate de enterobacterii, inclusiv cele hemolitice, proteus, coci hemolitici;

este posibilă persistenţa microorganismelor patogene, inclusiv Clostridium difficile,

Campilobacter, Yersinia enterocolitica, tulpini enterotoxigene de E.coli etc. [203,

320, 323].

Noile metode de diagnostic au permis depistarea la bolnavii cu BII a dereglărilor în flora

intestinală luminală şi parietală. Printre acestea se numără: cromato-masspectrometria,

hibridizarea fluorescentă in situ, dot-blot analiza (hibridizarea macromoleculelor la difuziunea

prin ferestre punctiforme în matrice) şi, cea mai nouă, clonarea genelor microorganismelor prin

reacţia de polimerizare în lanţ (PCR), şi alte metode de analiză moleculară [275]. Swidsinski şi

coautorii [271], folosind metode histochimice performante, au demonstrat că la bolnavii cu BII

scade semnificativ numărul de specii bacteriene (în special din contul diversităţii florei

obligatorii) în paralel cu creşterea concentraţiei de microorganisme condiţionat-patogene,

comparativ cu persoanele sănătoase. De asemenea, a fost determinată o corelaţie directă între

concentraţia bacteriilor parietale şi severitatea maladiei. Cercetătorii spanioli au demonstrat, prin

analiza moleculară, că în remisiunea CU se păstrează o instabilitate de componenţă cu

insuficienţă a diversităţii microorganismelor [186]. Concomitent, prin metode de clonare genică

a fost confirmată scăderea în BII a concentraţiei de bacterii considerate floră intestinală

obligatorie „bună”, de exemplu, scăderea importantă a concentraţiei de Bifidobacteria [274] şi

predominarea E. coli sau Bacteroides [254].

Cele mai convingătoare dovezi ai rolului primordial al microorganismelor intestinale în

dezvoltarea BII au fost oferite de cercetările experimentale. În majoritatea modelelor

experimentale, indiferent de acţiunea patogenă adecvată, a lipsit inflamaţia intestinală cronică,

dacă animalul s-a aflat în condiţii sterile. Suplimentarea ambianţei acestor animale cu floră

normală a dus în termeni scurţi la dezvoltarea colitei. Astfel, a apărut paradigma: „nu-s bacterii –

nu-i colită” [276]. Se presupune că anumite antigene ale florei intestinale sunt declanşatorii

cascadei de reacţii imunologice, care la indivizii cu susceptibilitate genetică finalizează prin

colită. Însă antigenele-declanşatori, chiar dacă existentă, încă nu au fost identificate.

Efectul terapeutic al probioticelor asupra evoluţiei BII este un argument în favoarea

rolului patogenetic al disbiozei în aceste afecţiuni. În trialuri clinice controlate au fost

33

demonstrate efecte terapeutice favorabile ale probioticului VSL#3, care conţine 4 tulpini de

Lactobacillus (L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. delbrueckii), 3 tulpini de

Bifidumbacterium (B. infantis, B. longum, B. breve) şi o tulpină de Streptococcus salivaruis în

recidiva CU de grad uşor şi moderat şi în menţinerea remisiunii [177]. Mecanismul de acţiune al

probioticelor este condiţionat de: inhibiţia microorganismelor patogene şi condiţionat-patogene

(prin producţia de substanţe bactericide şi/sau prin mecanisme de concurenţă); modelarea

răspunsului imun şi fortificarea funcţiei de barieră a mucoasei intestinale [201, 300]. Elucidarea

mecanismelor de acţiune a probioticelor asupra sistemului imun şi inflamaţiei necesită cercetări

aprofundate care vor permite elaborarea unor metode noi eficiente de tratament al BII şi al altor

boli inflamatorii cronice.

Este cunoscut rolul protectiv nu doar al florei intestinale obligatorii, dar şi al unor paraziţi

intestinali în dezvoltarea BII. De exemplu, un grup de cercetători din Germania [113] relatează o

asociere între invazia de helminţi şi riscul scăzut pentru dezvoltarea BC (OR 0,34). În opinia

unor savanţi, invazia cu viermi contribuie la menţinerea activităţii imunităţii înnăscute şi

dobândite, astfel prevenind devierea reacţiilor imunologice în direcţia reactivităţii patologice

[39]. Au fost publicate primele rezultate preventive despre eficacitatea tratamentului cu helminţi

atât în CU, cât şi în BC [268, 269].

Acumularea datelor referitor la reducerea riscului de dezvoltare a BII la persoanele cu

invazia cu viermi, paraziţi, cu infecţii intestinale, concomitent cu datele epidemiologice

(incidenţă minimă a BII în Africa, Asia de Sud şi Asia de Sud-Est, dar răspândire înaltă a

invaziilor cu helminţi) a dus la apariţia „ipotezei igienice” în etiopatogenia BII [14]. De pe

poziţiile acestei ipoteze, minimalizarea expunerii la acţiunea cronică a diverselor

microorganisme cu transmisie intestinală, mai ales în perioada copilăriei (condiţii de trai cu

standarde igienice înalte), duce la scăderea toleranţei sistemului imun al intestinului şi,

consecutiv, la dezvoltarea locală a inflamaţiei. Inflamaţia, în aceste cazuri, este determinată de

activitatea florei condiţionat-patogene şi nepatogene [46, 309]. Cu toate că „ipoteza igienică” nu

este susţinută unanim de experţi, totuşi, probabilitatea că factorii de mediu participă în

dezvoltarea BII este mare.

Rolul factorilor de mediu

La factorii de mediu probabil implicaţi sau cu impact demonstrat asupra BII se referă

factorii igienici: calitatea apei potabile, existenţa sistemului centralizat de canalizare, a apei

calde, calitatea prelucrării alimentelor, accesibilitatea păstrării alimentelor în condiţii de frigider

şi congelator, numărul membrilor familiei, disponibilitatea de dormitoare individuale şi alţi

34

factori habituali [160]. Opinia unor savanţi despre nivelul înalt al normelor igienice ca factor de

risc pentru BII este susţinută indirect şi de cercetările epidemiologice [46]. Unul dintre

argumentele indirecte este că răspândirea BII este mai înaltă în populaţia urbană, comparativ cu

locuitorii din mediul rural [29, 122].

În numeroase publicaţii ştiinţifice se face asociere între BII şi particularităţile de

alimentaţie [5, 143, 207, 264]. Dieta săracă în fibre alimentare, dar cu un conţinut exagerat de

hidrocarburi rafinate, grăsimi de origine animală, margarină, fulgi de porumb, fast foods a fost

propusă ca factor de risc în dezvoltarea BII. Creşterea morbidităţii prin BII în zonele anterior

„favorabile” (Europa de Est, Asia) se poate explica prin „vesternizarea” dietei, alimentaţia

tradiţională fiind substituită de cea caracteristică societăţilor occidentale. Cu toate că există multe

cercetări, a căror rezultate sugerează existenţa asocierilor între particularităţile de alimentaţie şi

BII [118], totuşi, până în prezent nu au fost oferite dovezi convingătoare a implicării directe în

patogeneza CU sau BC a factorilor dietetici. În opinia lui Russel şi a coautorilor [231], riscurile

alimentare sunt determinate mai puţin de factorii dietetici, prevalând factorii ce caracterizează

modul de viaţă occidental (“modern lifestyle”), care include şi particularităţile de alimentaţie.

Una dintre puţinele cercetări prospective în acest domeniu este lucrarea cercetătorilor din

Marea Britanie, care au studiat relaţia dintre dieta şi evoluţia CU [143]. Cu acest scop, pacienţii

în stadiul de remisiune a bolii au fost monitorizaţi pe parcursul a 12 luni. Rezultatele

monitorizării acestor pacienţi au arătat că boala s-a activat cel mai frecvent după consumul

excesiv de: carne, în special a cărnii roşii în componenţa semifabricatelor (OR 5,19; 95% CI 2,1-

12,9); proteine (OR 3,00; 95% CI 1,25-7,19) şi alcool (OR 2,71; 95% CI 1,1-6,67).

Un alt factor de risc pentru BII, studiat şi discutat pe larg, este vaccinarea copiilor. Datele

cercetărilor sunt contradictorii. Thompson şi coautorii [278] au determinat o triplare a riscului

pentru BC şi un risc crescut de 2,5 ori pentru CU la persoanele vaccinate împotriva rujeolei.

Cercetările populaţionale ulterioare nu au confirmat impactul vaccinării asupra riscului apariţiei

BII [17].

Ca factori protectivi în BII au fost propuşi: alimentaţia cu lapte matern a sugarului [152],

apendicita şi apendicectomia. Se presupune că modificările imune care condiţionează apendicita

au influenţă contrapatogenică în CU [56,57].

Studierea impactului fumatului asupra diverselor forme de BII a arătat că acesta sporeşte

riscul apariţiei BC şi-i agravează evoluţia. Fumătorii mai frecvent necesită tratament steroid şi

imunosupresiv, dar şi intervenţii chirurgicale, rezultatele terapeutice fiind mai modeste [26, 197,

255]. Renunţarea la fumat ameliorează evoluţia BC [58]. În cazul CU situaţia este inversă:

fumatul scade riscul dezvoltării bolii, ameliorează evoluţia, reduce riscul colonectomiei [48, 58,

35

303]. Renunţarea la fumat în CU agravează evoluţia şi prognosticul bolii [22]. Din aceste

considerente s-au efectuat cercetări de apreciere a eficacităţii tratamentului cu nicotină şi a

reluarei fumatului la ex-fumatori în CU [41, 134]. Indiferent de rezultatele acestor studii, fumatul

nu va fi recomandat bolnavilor, deoarece efectul benefic asupra bolii se egalează cu acţiunea

nefavorabilă asupra sistemelor cardiovascular şi respirator.

Activitatea fizică moderată ameliorează calitatea vieţii pacienţilor fără a influenţa

semnificativ activitatea bolii [202] şi poate contribui la profilaxia osteoporozei [164].

Cercetările prospective de proporţii şi metaanalizele cercetărilor nu au confirmat

implicarea în evoluţia BII a:

stresului, depresiei (rezultatele cercetărilor sunt contradictorii) [168, 304];

contraceptivelor orale [55].

Totalizând cele expuse, putem presupune că factorii de mediu, asociaţi cu BII, posibil, îşi

exercită acţiunea prin intermediul florei intestinale (particularităţile alimentaţiei, factorii igienici

etc.) şi a sistemului imun, iar dereglările florei intestinale şi ale statutului imun la persoanele cu

susceptibilitate genetică duc la apariţia inflamaţiei cronice în intestin [11, 225, 229].

Concluzii. Interacţiunile între susceptibilitatea genetică, caracterul atacului antigenic al

microflorei intestinale şi caracterul răspunsului imun către această agresiune antigenică sunt

mecanisme complexe şi necesită studiere în continuare. Schematic aceste legături sunt

reprezentate în fig. 1.2. Caracterul şi particularităţile acestor interacţiuni, probabil, determină nu

doar apariţia BII, dar şi fenotipul bolii, exprimat prin varianta clinico-evolutivă.

Fig. 1.2. Interacţiunile dintre susceptibilitate genetică, microflora intestinală, particularităţile

răspunsului imun şi variantele clinico-evolutive ale BII [229]

Gena 1

Gena 2

Gena 3

Bacteria 1

Bacteria 2

Bacteria 3

Răspuns

imun 1

Răspuns

imun 2

Răspuns

imun 3

BII 1, evoluţie

uşoară

BII 2, evoluţie

severă

BII 3, stenozare

Susceptibilitate

genetică

Microflora

intestinală

Răspunsul

imun

Varianta

clinicoevolutivă

36

1.3. Aspecte clinice şi forme evolutive ale colitei ulceroase

Colita ulceroasă (CU) este o afecţiune inflamatorie cronică idiopatică, caracterizată prin

inflamaţie difuză, limitată la mucoasa colonului [75, 265].

Tabloul clinic al bolii poate varia şi depinde de extensia şi severitatea procesului

inflamator [53]. Simptomul dominant, documentat în 90% cazuri de CU, este eliminarea sângelui

cu scaunul [43]. Cel mai frecvent apare diareea sangvinolentă, în cazuri rare este posibilă

constipaţia, asociată cu eliminare de mucus şi sânge în lipsa maselor fecale. Pacienţii pot

prezenta chemări imperative, tenesme, eliminare de mase muco-purulente, defecaţii nocturne şi

dureri abdominale colicative, ce apar sau se intensifică, de regulă, înainte de defecaţie [167].

Debutul bolii este, de obicei, insidios, bolnavii adresându-se la medic după săptămâni şi chiar

luni de boală. În 15% cazuri CU debutează acut, se manifestă prin toxemie, însoţită de pierdere

ponderală, febră, tahicardie, uneori greţuri şi vomă [20].

Procesul inflamator în CU, de regulă, începe la nivelul rectului (afectarea rectului se

înregistrează în 95% cazuri) şi are tendinţa de a se extinde în mod simetric, concentric, difuz,

continuu spre zonele proximale [155]. Însă, această viziune asupra CU necesită, posibil, o

revizuire, deoarece au fost descrise cazuri cu leziune inflamatoare localizată doar la nivelul

rectului fără implicarea altor zone şi cazuri de CU manifestată prin inflamaţie segmentară în

regiunea periapendiculară în lipsa semnelor bolii Crohn [90].

După extindere CU se clasifică în proctită, proctosigmoidită, colită pe stânga (până la

unghiul lienal), colită subtotală şi totală (colită extensivă). Din punct de vedere practic, pentru

alegerea tacticii terapeutice şi de management al bolnavului, este suficient de a clasifica topic

CU în: proctită, colită pe stânga şi colită extensivă, conform clasificării extinderii CU, Montreal

[259]. Se ia în considerare tabloul macroscopic (endoscopic), deşi se cunoaşte că corelaţiile între

aspectul macroscopic şi leziunile apreciate microscopic în CU sunt slabe (r=0,39) [244].

Extinderea procesului inflamator conform tabloului microscopic este, de obicei, mai mare şi

depăşeşte limitele zonelor cu inflamaţie vizibilă macroscopic. Către momentul diagnosticării, la

circa 20% dintre pacienţi se depistează colita extensivă, la 30-40% - afectarea colonului stâng şi

la 30-50% - proctită şi proctosigmoidită [318]. În colitele totale este posibilă antrenarea în

procesul inflamator a porţiunii distale a ileonului – ileită retrogradă/recurentă.

Aprecierea extinderii CU este esenţială pentru alegerea tacticii de tratament (administrare

per rectum sau per os a medicamentelor; compartimentul 1.5.1.), dar şi în scopul unui

management calitativ, luând în considerare şi prognoza de durată a bolii. Astfel, într-un studiu

populaţional din Elveţia [87] a fost arătat, că riscul dezvoltării cancerului colorectal în caz de

proctită nu este crescut comparativ cu populaţia generală, dar este de 2,8 mai mare la pacienţii cu

37

colită pe stânga şi de 14,8 mai înalt în caz de colită extensivă. Autorii acestui studiu au propus,

ca pacienţii cu colită pe stânga şi extensivă cu o durată mai mare de 8-10 ani să efectueze

examene endoscopice o dată pe an pentru diagnosticarea precoce a cancerului de colon. Aceste

concluzii au fost confirmate prin cercetarea ulterioară multicentrică Europeană EC-IBD [148].

CU este o maladie cronică care poate avea diverse forme evolutive. Formele fulminante,

uneori numite „colite acute”, sunt cele mai rare în CU şi se caracterizează prin debut acut, sever,

stare gravă, evoluţie rapidă cu complicaţii şi deces sau care necesită colonectomie de urgenţă

[77]. În 1933, mortalitatea după primul an de colita ulceroasă cu debut acut sever constituia 75%

[119], în 1950 - 22%, iar în 1955, după introducerea corticoterapiei – 7% [288]. Datorită

metodelor moderne de tratament letalitatea s-a redus sub 1% [140]. Din acest motiv se propune

înlocuirea termenului de colită fulminantă cu cel de colită acută severă. Riscul pentru

colonectomie la pacienţii cu colita ulceroasă acută severă în primele săptămâni după debut

constituie 20% [3], iar după fiecare recidivă ulterioară – 40% [77].

Forma evolutivă cea mai frecventă este cea cronică recidivantă, caracterizată de

alternarea perioadelor de recidive şi remisiuni. Încă în anii ’60 ai sec. XX, Edwards şi Truelove

au propus clasificarea recidivelor bolii în funcţie de frecvenţa lor: rare (≤1/an) şi frecvente

(≥2/an). Această clasificare este utilizată până în prezent, deşi poartă un caracter relativ [75,

265]. Valoarea limitantă a acestei clasificări derivă din faptul că frecvenţa recidivelor se

modifică pe durata evoluţiei CU. În prezent nu există criterii universale de prognostic al evoluţiei

CU pe un termen lung.

Cazurile de evoluţie a bolii fără perioade de remisiune sunt clasificate ca forme

permanent recidivante (continue progresive). Însă, nu există o părere unică referitor la limitele de

timp în care poate surveni remisiunea, pentru a clasifica varianta evolutivă ca permanent

recidivantă: 6, 12 luni, 5 ani.

Recidivele CU pot varia după gradul de severitate. Majoritatea scorurilor clasifică gradele

de severitate ale recidivelor în 3 categorii: uşoară, moderată şi severă. Cel mai utilizat scor în

practica clinică este scorul Truelove&Witts (tab. 1.2.) [288] şi modificările acestuia, de exemplu

clasificarea Montreal a activităţii CU (tabel 1.3.) [259].

38

Tabelul 1.2. Gradul activităţii colitei ulceroase după Truelove&Witts [288]

Indice Gradul activităţii

Uşor Moderat Sever

Numărul defecaţiilor pe

parcursul zilei

< 4 4 sau mai multe

dacă

≥ 6 dacă

Puls < 90 ≤ 90 > 90 sau

Temperatură < 37,5º С ≤ 37,8º С > 37,8º С sau

Valorile hemoglobinei > 115 g/l ≥ 105 g/l < 105 g/l sau

VSH sau < 20 mm/oră ≤ 30 mm/oră > 30 mm/oră sau

Proteina C-reactivă În limitele normei ≤ 30 mg/l > 30 mg/l

Tabelul 1.3. Clasificarea Montreal a activităţii colitei ulceroase [259]

Indice Gradul activităţii

Uşor Moderat Sever

Numărul defecaţiilor pe

parcursul zilei

≤ 4 > 4 ≥ 6 şi

Sânge în masele fecale Poate fi prezent Prezent Prezent

Puls

Toate în limitele

normei

Devieri minimale

sau în limitele

normei

> 90 sau

Temperatură > 37,5º С sau

Valorile hemoglobinei < 105 g/l sau

VSH > 30 mm/oră

Tabloul clinic corespunde gradului modificărilor morfologice nu întotdeauna [70]. Astfel,

apariţia frecventă în scaun a sângelui şi sângerările rectale sunt simptome generate de leziunile

localizate în porţiunea rectului, iar în caz de colită extensivă cu prevalenţa leziunilor în colonul

proximal se poate manifesta printr-o creştere a numărului de scaune, dar fără incluziuni vizibile

de sânge în masele fecale. Această situaţie a condiţionat necesitatea elaborării scorurilor de

activitate a CU care să includă criteriile morfologice/endoscopice ale bolii. Un astfel de scor, pe

larg utilizat, este scorul Mayo şi modificările lui (tab. 1.4.) [70]. Însă opinia experţilor în

domeniu, este că sunt necesare cercetări pentru determinarea specificităţii şi sensibilităţii

diverselor criterii clinice, de laborator şi endoscopice în scopul elaborării unor scoruri mai

performante de apreciere a activităţii CU [75,265].

39

Tabelul 1.4. Scorul Mayo pentru aprecierea gradului de activitate a colitei ulceroase [70]

Indice Puncte

0 1 2 3

Frecvenţa

scaunului

Obişnuită 1-2/zi 3-4/zi ≥5/zi

Eliminare de

sânge prin rect

Lipseşte Strii de sânge Vizibilă Abundentă

Mucoasa

colonului

Normală Inflamaţie

moderată

Inflamaţie

exprimată, eroziuni,

hemoragii de contact

Inflamaţie

exprimată, ulcere,

hemoragii spontane

Starea generală a

pacientului

Bună Satisfăcătoare Gravitate medie Gravă

În 20-30% cazuri de CU, în special cu grad sever al activităţii, sunt posibile manifestări

extraintestinale: artropatii centrale şi periferice, afectări oculare, cutanate, leziuni ale mucoasei

cavităţii bucale etc. [64, 110]. Apariţia unei manifestări extraintestinale este factor de risc pentru

dezvoltarea altor simptome extraintestinale [28]. Artropatiile centrale includ sacroileita şi

spondilita anchilozantă, a căror evoluţie, de obicei, nu este în legătură directă şi evidentă cu

evoluţia BII [36]. Până la 50% din formele asimptomatice sau uşoare de sacroileită se depistează

ocazional, prin examenul radiologic la pacienţii cu BII [123]. Artropatiile periferice în CU sunt

de două tipuri:

oligoartrite – afectează, în special, articulaţiile mari; activitatea lor corelează cu

activitatea procesului inflamator în intestin;

poliartrite – afectează, de regulă, articulaţiile mici; activitatea lor nu este în

corelaţie cu activitatea inflamaţiei intestinale şi se menţine şi după colonectomia

totală [30].

Dintre manifestările cutanate, cel mai frecvent este diagnosticat (la 2-4%) eritemul nodos,

caracterizat prin noduli subcutanaţi, roşii, uşor proeminenţi, elastici, cu diametrul de 1-5 cm.

Piodermia gangrenoasă este o complicaţie rară (la 1-2% bolnavi), iniţial sub formă de papule

eritematoase sau pustule, care se transformă rapid în ulcere profunde excvamatoase cu conţinut

pionecrotic. Însămânţarea materialului necrotizat poate fi lipsită de creştere (conţinut steril), iar

în cazurile când se depistează un agent infecţios prin metoda bacteriologică, acesta reprezintă o

infecţie secundară, dar nu şi factor etiologic al piodermiei. Apariţia eritemului nodos, la fel şi a

40

piodermiei gangrenoase, sunt asociate perioadelor de activitate a CU şi, de obicei, corespund

recidivelor severe [287].

Uveita şi episclerita sunt manifestări extraintestinale frecvente la pacienţii cu BII,

documentate la 4-10% bolnavi [191]. Ambele afecţiuni apar în legătură cu activitatea procesului

inflamator intestinal. Bolile inflamatorii intestinale se pot asocia şi cu afecţiunile hepatice:

colangita sclerozantă primară şi hepatita reactivă. La persoanele cu BII, mai frecvent decât în

populaţia generală, se atestă: steatoza hepatică, hepatite cronice şi ciroze hepatice de diferite

etiologii, fapt, posibil, condiţionat atât de boala intestinală, dar, mai probabil, de efectele terapiei

imunosupresive de durată şi ale altor tratamente medicamentoase. Au fost descrise şi alte

asocieri, caracteristice CU, a căror prevalenţă la acest grup de pacienţi este superioară celei din

populaţia generală: astm bronşic, traheobronşite, afecţiuni renale, inclusiv litiază renală, tulburări

neurologice etc. [21, 44, 64, 281, 317].

Complicaţiile CU pot fi locale şi sistemice. Printre complicaţiile locale se enumeră:

perforaţia colonului, megacolon toxic, hemoragii intestinale masive şi cancerul colorectal.

Megacolonul toxic, una dintre complicaţiile cu pericol major pentru viaţă, se caracterizează prin

dilatarea rapidă a porţiunilor sau a întregului colon care devine afuncţional, şi dezvoltarea

toxicozei grave. Aceste circumstanţe impun intervenţii medicale urgente, terapie intensivă iar, în

caz de ineficienţă - colonectomie. Perforaţia intestinului, deseori asociată megacolonului toxic,

apare, de obicei, în stadiile iniţiale ale bolii [198]. Hemoragia intestinală masivă este o

complicaţie mai rară, receptivă în majoritatea cazurilor la tratamentul hemostatic şi

antiinflamator adecvat [325].

O complicaţie cu riscuri fatale în CU este cancerul colorectal. Conform metaanalizei, ce

cuprinde 194 lucrări publicate în MedLine, cancerul colorectal a fost diagnosticat în mediu la

3,7% pacienţi cu colită ulceroasă, iar probabilitatea cumulativă pentru cancer colorectal a crescut

de la 2% în primii 10 ani de la debutul bolii, până la 8% - la persoanele cu o anamneză de peste

20 ani şi până la 18% - când durata bolii este mai mare de 30 ani [214].

Printre complicaţiile sistemice prevalează anemia cu frecvenţă de 17-20% [104, 305].

După mecanismul de apariţie, anemia în CU este de natură sideropenică, condiţionată de

hemoragiile cronice. Însă pierderile de fier sporite nu sunt unicele mecanisme ale anemiei, aici

intervin şi factorii toxici ai inflamaţiei cronice, iar unele medicamente pot contribui la

dezvoltarea şi menţinerea anemiei [100, 165].

Recidivele de grad sever pot fi însoţite de trombembolii [65], în special, în sistemul de

vase mezenterice, provocând colită ischemică [111]. Manifestările extraintestinale în CU, mai

ales în forma gravă, pot fi considerate complicaţii sistemice ale bolii.

41

Rolul infecţiei concomitente în evoluţia şi manifestările CU este un subiect discutat în

ultimii ani. Cercetările au evidenţiat o frecvenţă mare a Cl.difficile în recidivele CU, dar şi în

perioadele de remisiune ale bolii [52, 227]. A fost stabilit că depistarea Cl. difficile este asociată

gradului înalt de activitate a CU, mai frecvent după cure îndelungate de tratament cu antibiotice.

De aceea se recomandă terapie antibacteriană specifică acestei infecţii, având în vedere rolul ei

în dezvoltarea refractarităţii terapeutice în CU [138]. O situaţie frecventă în CU este reactivarea

infecţiei cu citomegalovirus, în special, în caz de CU severă, pe fundal de tratament

imunosupresiv [190]. Deşi rolul acestei infecţii în evoluţia CU încă nu este pe deplin elucidat, se

consideră că infecţia cu CMV, de asemenea poate contribui la dezvoltarea refractarităţii

terapeutice şi a formelor severe de boală [188].

Amiloidoza sistemică este o complicaţie rară (0,9-3%), dar cu prognostic nefavorabil

pentru BII cu anamneză de durată. Mai frecvent amiloidoza se dezvoltă în BC comparativ cu

colită ulceroasă [256].

La colonectomie se recurge în 20-30% cazuri de colite extensive din cauza complicaţiilor

şi/sau a ineficienţei terapeutice [43]. În regiunile cu prevalenţă joasă a CU, spre exemplu în ţările

Asiei, boala are o evoluţie mai favorabilă şi riscul cumulativ pentru colonectomie este de 2,4% şi

7,6% pe parcursul a 1 şi, respectiv, a 10 ani de evidenţă a pacienţilor [51]. Rezultatele

metaanalizei prezintă un risc de letalitate similar în CU comparativ cu populaţia generală, dar

este crescut (OR=1,4) la pacienţii cu forme severe de colită extensivă [141].

Remisiunea clinică a bolii presupune dispariţia tuturor acuzelor şi a semnelor obiective

ale bolii. Dar şi în aceste circumstanţe, regresiunea totală a semnelor morfologice în mucoasa

intestinală nu este posibilă pentru toate cazurile [233]. Astfel, remisiunea va fi considerată

completă în prezenţa ansamblului de criterii clinice şi endoscopice [286]. În caz de remisiune

completă a CU, obţinută în primii ani de la debutul bolii, mucoasa intestinală poate avea aspect

intact sau cu desen vascular şters. La pacienţii cu durata mare a bolii, în remisiuni tabloul

endoscopic evidenţiază atrofia mucoasei intestinale, pseudopolipi (zone de hiperregenerare),

nivelarea cu tendinţă de dispariţie a haustrelor, îngustarea lumenului şi scurtarea colonului [265].

Remisiunile pot surveni spontan sau în urma tratamentului. Studiul populaţional efectuat

în Danemarca a pus în evidenţă unele legităţi generale [161]: la orice moment pe parcursul unui

an, în stadiul de remisiune al CU se află circa 50% de bolnavi, iar riscul cumulativ pentru

recidivă pe parcurs a 25 ani este de 90%. Prezenţa bolii active pe parcursul primilor doi ani de

boală se soldează cu activităţi înalte şi în următorii 5 ani la 70-80% bolnavi.

La unii pacienţi, remisiunea stabilă poate fi atinsă doar prin corticoterapie în doze de

menţinere. Se consideră corticodependentă acea formă de CU, a cărei remisiune poate fi

42

menţinută cu doze de corticosteroizi în echivalentul de 10 mg/zi de prednisolon mai mult de 3

luni. Sunt considerate corticodependente şi cazurile, a căror remisiune este menţinută cu doze

mai mici, dar mai mult de 6 luni [75]. Corticodependenţa este un factor cu impact negativ asupra

prognosticului. Un alt factor negativ este refractaritatea la corticosteroizi – lipsa dinamicii

pozitive pe fundal de tratament steroid în doze mari (vezi mai detaliat compartimentul 1.5.1.).

Consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective, de asemenea,

poate să provoace recidive în CU [95, 273]. Însă, administrarea inhibitorilor selectivi ai COX-2

în cure scurte, conform rezultatelor cercetării pilot controlate dublu-oarbe, nu a avut un impact

negativ asupra bolii şi nu a indus recidivă [237].

În literatura ştiinţifică în domeniu se discută rolul factorilor cu potenţial de triggeri ai

recidivei: administrarea antibioticelor, stresul, infecţiile intestinale şi de altă localizare etc. [261].

Însă rezultatele cercetărilor sunt controversate şi nu există o unanimitate printre experţi referitor

la importanţa acestor factori. Sunt necesare studii prospective pentru aprecierea factorilor de risc

sau a triggerilor recidivei în CU.

1.4. Metode contemporane de diagnostic

În pofida tabloului clinic caracteristic, a semnelor tipice instrumentale şi de laborator, în

prezent nu există semne patognomonice ale bolii, lipseşte „standardul de aur” diagnostic.

Diagnosticul de CU se stabileşte pe baza complexului de simptome clinice şi endoscopice, iar la

necesitate se recurge la examene histologice şi de laborator. La etapele iniţiale ale bolii este

necesar examenul coprologic şi serologic pentru a exclude originea infecţioasă a bolii, inclusiv

tuberculoza colonului.

Evaluarea tabloului macro- şi microscopic

Prin vizualizarea mucoasei intestinale se confirmă diagnosticul de CU, de asemenea se

poate aprecia extinderea şi severitatea leziunilor în intestin – criterii determinative la alegerea

tacticii terapeutice.

Cea mai informativă metodă de apreciere a tabloului macroscopic este colonoscopia cu

vizualizarea ileonului terminal. În cursul acestei investigaţii este recomandată prelevarea de

bioptate multiple cu un examen histologic ulterior, care permite confirmarea diagnosticului prin

criterii microscopice [90].

Criterii endoscopice specifice CU nu există [75]. Semne endoscopice caracteristice sunt:

inflamaţie continuă, confluentă, concentrică a mucoasei colonului cu implicarea rectului. Criterii

endoscopice de severitate a procesului sunt: aspect granular, fragilitate, ulcere cu inflamaţie în

jur, hemoragie spontană. Din anii ’60, în practica clinică se utilizează scoruri prin care CU se

43

clasifică în 4 grade de activitate: 0 – remisiune, 1 – minimală, 2 – moderată, 3 – maximală (tab.

1.5).

Tabelul 1.5. Scoruri endoscopice de apreciere a gradului de activitate al colitei ulceroase

Autori

Aspectul mucoasei în caz de:

remisiune activitate

minimală

activitate

moderată

activitate

maximală

Baron şi coaut.

[16]

Aspect normal:

mucoasa mată,

desen vascular

net, fără

hemoragii

spontane şi de

contact

Aspectul nu este

normal, dar fără

tendinţă de

sângerare

Tendinţă

moderată la

sângerare prin

contact, dar nu

spontană

Sângerare

spontană

importantă

Schroeder şi

coaut.

[252]

Aspect normal

Inflamaţie

uşoară: eritem,

desen vascular

şters, friabilitatea

mucoasei

Inflamaţie

moderată:

hiperemie, lipsa

desenului

vascular, eroziuni

Inflamaţie

maximală:

hemoragii

spontane, ulcere

Feagan şi coaut.

[89]

Mucoasa

normală, netedă,

luciu păstrat,

desen vascular

clar

Aspect granular

al mucoasei,

desen vascular

şters sau absent

Similar activităţii

minimale, dar se

adaugă

friabilitatea

mucoasei, lipseste

sângerarea

spontană

Similar

activităţii

moderate, dar

prezentă

sângerarea

spontană

Mayo

[90]

Aspect normal

Inflamaţie

moderată

Inflamaţie

moderată,

eroziuni, sângerări

prin contact

Inflamaţie

importantă,

ulcere, sângerări

spontane

În stadiul de remisiune, consecutivă unei evoluţii recidivante de durată, tabloul

endoscopic va avea următoarele caracteristici: mucoasă atrofiată, nivelarea sau absenţa

haustrelor, pseudopolipi şi îngustarea lumenului intestinal [265]. Stricturile intestinale, survenite

după o evoluţie îndelungată a CU, sunt factori de risc pentru cancerul colorectal [234].

44

În caz de debut sau recidivă severă al CU există riscul de perforaţie a intestinului, din

acest motiv colonoscopia este contraindicată [198], preferându-se radiografia panoramică a

abdomenului, care permite excluderea megacolonului toxic şi a unei eventuale perforaţii. După

ce starea pacientului se stabilizează, se poate efectua sigmoscopia sau rectoromanoscopia.

Examenul radiologic cu dublu contrast (irigoscopia) permite aprecierea severităţii şi a

extinderii leziunii intestinale, însă este mai puţin informativă în comparaţie cu colonoscopia [43].

Semne radiologice pentru CU sunt: relief al mucoasei neregulat, imprecis, asimetric, cu aspect

granular, pliuri îngroşate, protruziuni în formă de pete de bariu sau nişe (corespund defectelor

eroziv-ulceroase), defecte de umplere (corespund pseudopolipilor). În stadiile avansate haustraţia

dispare, pereţii colonului se îngroaşă, devenind rigizi, lumenul intestinal în porţiunea afectată se

îngustează, intestinul se scurtează. În ansamblu, intestinul capătă aspectul de tub rigid scurtat

[85].

Există o serie de metode instrumentale noi, utilizate la diagnosticarea CU: ultrasonografia

abdominală cu sau fără umplerea colonului cu apă (hidrocolonoultrasonografie) [78, 212],

colonografie virtuală prin metode de tomografie computerizată sau de rezonanţă magnetică

nucleară [2, 243, 251], endoscopia cu balon şi cu capsulă [121]. Însă criteriile diagnostice pentru

aceste metode nu au fost precizate, iar sensibilitatea şi specificitatea lor nu sunt superioare

colonoscopiei, din care motiv, în practica clinică nu pot fi considerate alternativele examenului

endoscopic [265]. În scopul diagnosticului precoce al cancerului de intestin se utilizează

cromoendoscopia, endoscopia digitală, microendoscopia, care permit depistarea displaziei şi

metaplaziei în cursul examenului endoscopic cu ajutorul coloranţilor speciali, a prelucrării

digitale sau a amplificării imaginii [149].

Un subiect dificil şi controversat este specificitatea criteriilor microscopice/ histologice în

CU. Cunoştinţele actuale, bazate pe multiplele cercetări axate pe studierea tabloului histologic al

bolii, nu permit elaborarea criteriilor patognomonice ale CU [75]. Mai mult ca atât, manifestările

histologice caracteristice ale bolii sunt în funcţie de activitatea şi durata afecţiunii şi de

tratamentul administrat. Astfel, criteriile histologice concomitente puseului de debut şi cele

apreciate într-un puseu ulterior comportă diferenţe. Din acest motiv, un examen histologic

adecvat în CU presupune următoarele:

prelevarea mai multor bioptate din diferite zone intestinale, inclusiv din rect;

informarea specialistului morfopatolog despre activitatea, durata bolii şi metodele de

tratament [24].

În primele două săptămâni de debut al bolii, semnul morfologic caracteristic CU este

infiltraţia plasmocitară în limitele laminei propria a mucoasei. Infiltraţia transmurală este

45

posibilă numai în cazurile de debut acut sever. Celelalte semne caracteristice ale CU apar, de

obicei, după 4-6 săptămâni şi mai târziu. Semne, suplimentare infiltraţiei limfoplasmocitare sunt:

modificarea stratului epitelial: epiteliul de suprafaţă neuniform, eroziuni, iar în cazuri

mai severe ulcere, metaplazie Pannet (celule Pannet în adâncimea criptelor);

anomalii arhitecturale ale criptelor: ramificare, deformare, atrofie, cript-abcese [67].

Astfel, investigaţia endoscopică cu prelevarea de bioptate multiple, supuse apoi

examenului histologic, reprezintă metoda de diagnostic cea mai informativă în CU.

Evaluarea datelor de laborator în CU

Diagnosticul de CU nu se stabileşte pe baza testelor de laborator de rutină, dar acestea

permit determinarea gradului de activitate al bolii la momentul investigării. În special, aceasta se

referă la aprecierea indicatorilor sindromului inflamator general: accelerarea VSH, creşterea

concentraţiei proteinelor de fază acută (proteina C-reactivă, α-2-macroglobulinele, β-2-

microglobulinele, orosomucoidul, haptoglobina etc.), leucocitoză cu devierea formulei

leucocitare spre stânga, trombocitoză şi activarea factorilor de coagulare [176, 248]. Nivelul

proteinei C-reactive în CU corelează cu activitatea bolii, posibil, cu excepţia formelor distale

(este posibilă păstrarea în limitele normei a proteinei C-reactive) [228, 289]. Sensibilitatea VSH

este mai joasă, de aceea în cazul de activitate uşoară sau moderată, în special în formele distale,

VSH poate fi neschimbată. Creşterea importantă a valorilor proteinei C-reactive, asociată VSH

accelerate, anemiei şi hipoalbuminemiei sugerează existenţa unei leziuni severe şi impune

aprecierea necesităţii colonectomiei [285]. Concentraţiile stabil crescute ale proteinei C-reactive

la un pacient aflat în remisiune clinică a CU pot fi predictive pentru o eventuală recidivă a bolii

[176].

În ultimele decenii au fost propuşi numeroşi markeri ai inflamaţiei în CU: haptoglobina,

inhibitorul pancreatic secretor al tripsinei, neopterina ş. a. [114, 176]. Însă aceste metode nu au

fost recomandate pentru utilizare în practica clinică din motivul sensibilităţii şi/sau specificităţii

joase în raport cu costurile crescute şi complexitatea investigaţiei.

Nu există un indice de laborator, marker al sindromului inflamator, cu specificitate pentru

CU, care poate fi utilizat pentru diferenţierea acesteia de alte colite [75].

Anemia, obiectivizată prin scăderea valorilor hemoglobinei şi eritrocitelor în sângele

periferic, are un mecanism complex în CU: anemia sideropenică, condiţionată de pierderile de

sânge cronice, şi anemia de boală cronică, generată de acţiunea toxică supresivă asupra măduvei

hematopoietice. Corelaţiile între severitatea anemiei şi leziune inflamatorii din intestin nu sunt

permanente, cu toate că în cazurile grave anemia este factorul determinant al stării generale a

46

pacientului, inclusiv în formele distale de CU. Nivelul hemoglobinei nu este un factor de

prognostic şi nici un predicator al recidivelor bolii [38].

În forme severe CU se asociază cu dereglări metabolice caracterizate prin accentuarea

proceselor catabolice, manifestate clinic prin pierdere ponderală, iar în probele de laborator prin

scăderea nivelului de proteină generală şi albumină. Depleţia valorilor albuminei se poate fi

generată şi de pierderi crescute de proteine prin mucoasa intestinală afectată, de dereglarea

proceselor de sinteză proteică în ficat. În acest context, hipoalbuminemia la pacienţii cu colita

ulceroasă este un indicator al activităţii procesului lezional şi un factor de prognostic nefavorabil,

care impune necesitatea tratamentului intensiv [176].

Calprotectina este o probă de laborator recentă şi sensibilă, ale cărei valori cresc în CU

activă [272]. Nivelul calprotectinei este crescut chiar şi în formele subclinice, cu activitate

minimală a inflamaţiei colonice. Valoarea predictivă a acestei probe este înaltă, cu o sensibilitate

şi specificitate de predicator al recidivei de 90% şi, respectiv, 83% [99].

Schema generală de investigare a pacientului cu recidiva CU trebuie să includă şi teste

biochimice care reflectă starea funcţională a ficatului (ALT, AST, GGTP, fosfataza alcalină),

pancreasului (lipaza, amilaza) şi rinichilor (ureea, creatinina), deoarece sunt posibile asocieri

între BII şi suferinţele organelor menţionate şi/sau acestea pot fi consecinţa tratamentului

antiinflamator şi imunosupresiv [75, 313].

Rolul stresului oxidativ şi sistemului antioxidant

În conformitate cu viziunile moderne, BII se dezvoltă ca urmare a interacţiunilor complexe

între reacţiile imune drept răspuns la efectul antigenic al microflorei intestinale. Cu toate acestea,

mecanismele concrete, care duc la deteriorarea celulelor intestinale, nu sunt studiate suficient.

Stresul oxidativ este, probabil, unul dintre aceste mecanisme patogenice în BII.

Efectul nociv al radicalilor reactivi de oxigen este demonstrat în dezvoltarea proceselor

inflamatorii [139]. O cascadă de producţie a moleculelor de oxigen reactiv este iniţiată de

formarea anionilor de superoxid (O2-), în urma pierderii unui electron de la o molecula de

oxigen. O2-este un oxidant nestabil, cu activitate relativ redusă, dar care activează un metabolit

mult mai agresiv - peroxidul de hidrogen (H2O2). H2O2, cu un timp mai îndelungat de

înjumătăţire, difuzează uşor şi se metabolizează intracelular până la moleculele de apă sub

influenta enzimelor antioxidante: catalaza şi glutationperoxidaza. H2O2 poate fi metabolizat şi

până la compuşii reactivi secundari de oxigen: radicalii hidroxili şi hidroxid de clor (HOCl).

Radicalii hidroxili au o activitate oxidativă foarte înaltă în raport cu aproape toate moleculele

care-i înconjoară. HOCl poate inactiva inhibitorii de protează (de exemplu, α1-antitripsina), care

47

perturbă echilibrul proteazelor-antiproteazelor şi duce la degradarea matricei extracelulare şi

deteriorarea membranelor mucoase. Radicalii liberi de oxigen participă în procesele de

peroxidare lipidică, ceea ce duce la distrugerea lipoproteidelor membranelor celulare şi,

respectiv, la distrugerea celulelor propriu-zise.

Efectele distructive ale compuşilor reactivi de oxigen sunt reglementate de sistemele

antioxidante ale organismului. Stresul oxidativ este rezultatul dezechilibrului între producerea

radicalilor reactivi şi activitatea sistemelor antioxidante. Sistemele antioxidante pot fi clasificate

în enzimatice şi neenzimatice. La antioxidanţii neenzimatici se referă vitaminele C şi E, seleniul

şi zincul, glutationul, acidul uric etc. Superoxidismutaza, catalaza şi glutationperoxidaza sunt

antioxidanţi enzimatici de bază. Efectul sumar al tuturor antioxidanţilor endogeni şi exogeni este

definit ca activitate antioxidantă generală a ţesuturilor.

Pentru a măsura gradul SO şi activitatea sistemelor antioxidante au fost elaborate diverse

metode de laborator. Compuşii reactivi de oxigen au un timp de înjumătăţire foarte scurt şi, prin

urmare, măsurarea directă a concentraţiei lor este posibilă numai cu ajutorul unor metode

moderne costisitoare - spectroscopia cu rezonanţă electronică şi chemiluminescenţa [280]. În

cercetările medicale nivelul SO se studiază, de obicei, prin metode indirecte - prin dozarea

nivelurilor de molecule oxidate, adică pe baza produselor de peroxidare finale. Malondialdehida

este principalul produs al peroxidăriii lipidice şi poate fi stabilită în plasmă sau ţesuturi prin

metoda calorimetrică. POL poate fi estimat prin metoda măsurării nivelurilor de substanţe, care

reacţionează cu acidul tiobarbituric (metoda TBARS – thiobarbituric acid reactive substances),

izoprostanii şi alţi compuşi. Cel mai frecvent marker pentru măsurarea nivelului de peroxidare a

proteinelor este grupul carbonil [63]. Concentraţiile de enzime antioxidante (catalaza, SOD şi

glutation peroxidaza) pot fi măsurate prin metoda spectrofotometrică şi analizele

imunofermentative.

Deşi în numeroasele studii experimentale a fost demonstrat rolul stresului oxidativ în

patogeneza BII, rezultatele studiilor clinice nu sunt atât de univoce. Totuşi, în majoritatea

lucrărilor privind studierea metaboliţilor reactivi de oxigen în sângele şi ţesuturile bolnavilor cu

BII au fost depistate concentraţii înalte de produse ale peroxidării lipidice [145, 310] şi proteice

comparativ cu persoanele sănătoase [19]. Nedetectarea semnelor de SO la pacienţii cu BII ar

putea fi explicată prin utilizarea doar a unei singuri metodici cu sensibilitate insuficientă (de

exemplu, TBARS) sau a unui materialul clinic eterogen şi nu prea vast, şi anume un grup mic de

pacienţi cu diverse grade de activitate a BII [154, 292].

La formarea sporită a compuşilor reactivi de oxigen ţesuturile răspund prin creşterea

sintezei a antioxidanţilor enzimatici. Cu toate acestea, în condiţiile SO pronunţat de lungă durată

48

are loc epuizarea sistemelor antioxidante şi, în cele din urmă, nivelul antioxidanţilor scade.

Astfel, interpretarea datelor cu privire la nivelul antioxidanţilor nu poate fi simplă şi univocă,

aceasta trebuie să se efectueze ţinându-se cont de activitatea şi durata statutului oxidativ.

Mecanismele, expuse mai sus, explică rezultatele contradictorii ale unor studii. De

exemplu, Kruidenier et al. [156], Tuzun et al. [292] şi alţii au constatat creşterea concentraţiei de

SOD şi glutationperoxidază în BC şi CU. În alte studii, din contra, s-a constatat reducerea

acestor şi altor antioxidanţi în BII [222, 310]. Cu toate acestea, toate lucrările enumerate mai sus,

confirmă existenţa unui dezechilibru în sistemul antioxidant în patologia dată.

Faptul că în majoritatea studiilor nu s-au depistat corelaţii certe între activitatea BII şi

gradul SO se explică, probabil, prin schimbarea gradului de compensare a peroxidării în diferite

perioade de timp, chiar şi în cazul activităţii constante a inflamaţiei: la debutul recidivei bolii are

loc creşterea producţiei de antioxidanţi si compensarea relativ satisfăcătoare a SO urmată de

epuizarea rezervelor de antioxidanţi şi decompensarea peroxidării.

În perioada remisiunii bolii are loc încetarea treptată a proceselor de peroxidare a

substanţelor şi restabilirea sistemului antioxidant. Astfel, devine clar, că gradul SO depinde de

perioada bolii. Cu toate acestea, în sursele ştiinţifice medicale electronice (Medline, PubMed

etc.) există doar câteva studii consacrate studierii SO în dinamica BII. De exemplu, Maor I. et al

au aratat că la bolnavii cu BC activă se observă creşterea semnificativă a concentraţiei markerilor

POL, al căror nivel se normalizează la obţinerea remisiunii bolii [181].

Rolul metodelor imunologice şi genetice

Studiile efectuate în perioada anilor 70-80 ai sec. XX nu au evidenţiat asocieri certe între

nivelul imunoglobulinelor serice şi activitatea CU. Interesul savanţilor din ultimele două decenii

a fost axat pe studierea rolului citokinelor. A fost demonstrată creşterea nivelului de citokine

proinflamatorii (IL-1, TNF-α, IL-6, IF-γ) şi antiinflamatorii (IL-4, IL-10, IL-13), dar şi existenţa

dezechilibrului acestora în BII [97, 103, 109]. Însă aceste metode nu au fost recomandate ca

probe de rutină în practica clinică, deoarece nu posedă sensibilitate şi specificitate înalte.

Au fost descrise numeroase tipuri de anticorpi şi autoanticorpi implicaţi în CU

(compartimentul 1.2.3.), dintre care cei mai studiaţi sunt anticorpii perinucleari antineutrofilici

citoplasmatici pANCA. Autoanticorpii pANCA se detectă la 50-60% dintre pacienţii, însă există

o variabilitate înaltă a indicelui, determinată de diferenţele metodologiei de efectuare a probei

[239]. pANCA posedă un grad înalt de specificitate, în special, în cazurile de diagnostic

diferenţial între CU şi BC [215], însă sensibilitatea metodei este joasă şi ea nu poate fi

recomandată ca criteriu diagnostic. Prin cercetările efectuate în ultimii ani a fost completat şirul

49

de markeri serologici pentru BII, după ANCA şi ASCA s-a determinat prevalenţa şi importanţa

clinică a anticorpilor OmpC (outer membrane porin C), a grupului de anticorpi antiglicanici:

ALCA (anti-laminaribioside carbohydrate antibodies), ACCA (anti-chitobioside carbohydrate

antibodies), AMCA (anti-mannobioside carbohydrate antibodies) etc. în BII. Cu toate că actual

valoarea diagnostică a acestor markeri este discutabilă şi încă necesită studiere, se presupune că

pe viitor markerii serologici vor fi utili la diagnosticarea CU, în plus, vor contribui la elaborarea

unei clasificări mai detaliate, care să includă subclase mai omogene de boală [79]. Diverse clase

de anticorpi, în paralel cu markerii genetici, posibil că vor fi desemnaţi ca indicatori de

prognostic, prin care se vor determina particularităţile de evoluţie a bolii pentru fiecare pacient

individual şi, respectiv, vor facilita alegerea tacticii de tratament [80, 81].

De cu rând s-au identificat markeri genetici asociaţi CU. Cele mai importante asocieri au

fost determinate pentru genele complexului HLA [49, 50], dar s-au identificat şi mutaţiile genei

receptorului IL-23 (L23R) localizat pe cromozomul 1, a genei DLG5 de pe cromozomul 10, a

genei de polirezistenţă faţă de medicamente MDR şi a genei TLR, de asemenea, asociate CU

[83, 126, 266]. Luând în consideraţie determinanta plurifactorială şi complexitatea patogenezei

CU, doar determinarea polimorfismului unor gene este insuficientă în scopuri diagnostice, la fel

cum lipsa unei dintre mutaţiile cunoscute nu poate exclude posibilitatea dezvoltării CU. În acest

context, în prezent analiza genetică, de asemenea, nu este recomandată pentru utilizare în

practica clinică [75].

Concluzie. În prezent diagnosticul de CU se stabileţte prin complexul criteriilor clinice,

instrumentale şi de laborator, care încă nu sunt bine definite şi necesită performare (elaborarea şi

acceptarea criteriilor şi scorurilor diagnostice unificate) [307]. Procesul decizional referitor la

alegerea tacticii de tratament trebuie să ia în considerare: aprecierea activităţii bolii la momentul

diagnosticării, extinderea leziunii, forma evolutivă, manifestările extraintestinale, complicaţiile şi

sensibilitatea la tratamentul administrat.

1.5. Tratamentul standard şi metodele noi în managementul CU

CU este o boală „pe viaţă”, scopul terapeutic se axează pe asigurarea remisiunii de

durată, stabilă şi a indicilor favorabili ai calităţii vieţii pacientului [313]. Direcţii terapeutice

principale sunt:

stoparea puseului de CU;

prevenirea şi tratamentul complicaţiilor şi a manifestărilor extraintestinale;

tratament de durată, orientat spre menţinerea remisiunii şi prevenirea complicaţiilor

bolii;

50

tratament chirurgical în caz de complicaţii cu pericol pentru viaţă sau în caz de

ineficienţă a tratamentului medicamentos [66].

Astfel, toată cura terapeutică se divizează în 2 etape: tratament orientat spre inducerea

remisiunii şi tratament de menţinere. Medicaţia utilizată în tratamentul CU poate fi clasificată în

2 grupuri: terapia de bază şi remediile suplimentare. Preparate de bază sunt: acidul 5-

aminosalicilic (5-ASA) şi corticosteroizii. Mecanismele antiinflamatorii ale 5-ASA nu sunt total

studiate, fiind cunoscute următoarele efecte:

inhibarea leucotrienelor, prostaglandinelor şi a factorului activator al

trombocitelor, care contribuie la migrarea neutrofilelor spre zona de inflamaţie;

inhibarea expresiei antigenelor şi a producerii de anticorpi de către B-limfocite;

modificarea producerii şi cuplării interleuchinei-1, interferonului şi TNF;

blocaj al activităţii chemotactice a peptidelor bacteriene, utilizarea radicalilor de

oxigen liberi;

suprimarea permeabilităţii membranare exagerate [328].

5-ASA se absoarbe bine din intestinul subţire, transformându-se la nivelul mucoasei în

metabolitul inactiv N-acetil-5-ASA. De aceea în cazurile când substratul-ţintă este localizat în

colon, se impune cuplarea 5-ASA unui sistem adecvat „de transportare”. Preparatul de pionierat

– sulfasalazina, sintetizată în 1942, este un compus azotat de sulfapiridină şi 5-ASA. Microflora

intestinală rupe legăturile chimice dintre aceste două substanţe şi ambele se absorb în intestinul

gros. Însă administrarea de durată a sulfasalazinei poate duce la efecte secundare (hepatotoxic,

hemotoxic etc.), generate de componenţa sulfapiridinice. Pentru a minimaliza riscul efectelor

secundare au fost elaborate noi „sisteme de transport” a 5-ASA (ultimul a fost denumit

mesalazină), cu toate că sulfasalazina continuă să fie utilizată în practica clinică în tratamentul

formelor medii şi uşoare de CU, atunci când nu sunt necesare doze înalte de preparat.

„Sisteme de transport” a 5-ASA la administrarea perorală sunt: sisteme ce eliberează

treptat mesalazina (de exemplu Pentasa®

- microgranule cu înveliş de etilceluloză) şi sisteme de

eliberare pH dependente (de exemplu Asacol®, Ipocol

®, al căror înveliş se dizolvă la un pH7; şi

Salofalk®, Mesasal

®, Claversal

®, învelişul se dizolvă la pH6) [241]. Un sistem mai recent,

denumit sistem multimatriceal, combină proprietăţile celor două sisteme anterioare de eliberare a

mesalazinei (reprezentanţi Mezavant®, Lialda

®) [69]. Adiţional, există şi forme de mesalazină cu

acţiune locală la nivelul rectului – supozitorii şi clistere. Cercetările au demonstrat eficacitatea

mesalazinei în formele active de CU [144, 270]. Preparatul se administrează în doze de la 1 până

la 4-6 g, în funcţie de activitatea bolii (prezentat mai detaliat în 1.5.1 şi 1.5.2). Atunci când se

51

alege preparatul în cazuri concrete, se vor lua în considerare următoarele caracteristici ale

medicamentului (toate medicamentele ce conţin mesalazină sunt la fel de active):

modul de transportare către locul-ţintă;

comoditatea posologiei (numărul de prize, depinde de viteza de eliberare: 3-4 ori/zi

pentru Salofalk şi 1 /zi pentru mesalazina multimatriceală);

disponibilitatea şi preţurile în farmacii [76, 284].

Mesalazina induce remisiunea clinică în majoritatea cazurilor de CU uşoară-moderata,

dar este capabil de a induce şi vindecarea totală a mucoasei, ceea ce reprezintă un scop principal

în tratamentul contemporan al BII [10].

Indiferent de forma de livrare, mesalazina este bine tolerată şi, chiar dacă datele din

literatură prezintă efecte secundare (diaree 3%, cefalee 2%, greţuri 2%, trombocitopenie <1% şi

altele mai rare), acestea sunt, ca frecvenţă, similare cu efectele secundare la placebo [174].

Administrarea de durată a mesalazinei poate avea acţiune nefrotoxică, din care motiv, ureea şi

creatinina necesită monitorizare în dinamica tratamentului, în special, la pacienţii cu patologie

renală [76].

Corticosteroizii posedă acţiune antiinflamatoare marcată în BII şi au fost recomandaţi în

tratamentul de bază al formelor moderată şi severă de activitate a bolii. Mecanismul de acţiune al

corticosteroizilor nu este pe deplin studiat, dar se cunoaşte că preparatul se acumulează în ţesutul

conjunctiv şi inhibă eliberarea acidului arahidonic, prevenind sinteza prostaglandinelor şi

leucotrienelor responsabile de inflamaţie. Efectul imunomodulator al hormonilor steroizi se

datorează şi inhibării chemotaxisului. Acţiunea asupra fibrinolizei tisulare duce la abolirea

sângerării [328].

Cei mai eficienţi corticosteroizi în CU sunt prednisolonul şi derivaţii lui. Dozele

recomandate pentru inducerea remisiunii sunt 0,5-0,75 mg/kg sa echivalente până la rezoluţia

simptoamelor. În CU acute şi în puseule severe prednisolonul se administrează intravenos în

doze mari (160 mg/zi şi mai mult) cu transferare, în caz de eficienţă, peste 5-7 zile la

administrare perorală [137, 313]. În formele cu grad moderat de activitate tratamentul poate fi

administrat iniţial per os în doze terapeutice medii (40-60 mg/zi) (compartimente 1.5.1 şi 1.5.2).

După obţinerea efectului terapeutic urmează reducerea treptată a dozelor în mediu câte 5-10 mg

în 7-10 zile. Este de dorit să fie obţinută o remisiune stabilă de 12-16 săptămâni, în condiţiile

sistării complete a prednisolonului (terapie de menţinere cu mesalazină). În caz contrar boala se

consideră hormondependentă. Pentru terapia de menţinere prednisolonul nu este recomandat [43,

76, 155].

52

În cazurile de ineficienţă a tratamentului cu steroizi sau atunci când există contraindicaţii

pentru terapia hormonală se indică preparate imunomodulatoare [240]. Reprezentanţi de prima

linie sunt tiopurinele: azatioprina şi 6-mercaptopurina [170]. Terapia combinată, constituită din

tiopurine şi corticosteroizi a demonstrat o eficienţă înaltă în formele severe de CU [284]. În plus,

analogii purinici permit reducere dozei şi, ulterior, suspendarea steroizilor la 60-70% dintre

pacienţii cu forme hormondependente [8]. În acest context, indicaţii pentru administrarea

tiopurinelor în CU sunt: rezistenţa la tratamentul corticosteroid, hormondependenţa şi reapariţia

rapidă a recidivei (până la 3 luni) după suspendarea prednisolonului. Azatioprina se

administrează în doze de 2-2,5 mg/kg nictimeral, 6-mercaptopurina – în doze 1-1,5 mg/kg.

Efectul antiinflamator al tiopurinelor se realizează prin mecanisme indirecte şi este rezultatul

modificării răspunsului imun cu corecţia dezechilibrului imunologic, deci efectul terapeutic va

surveni în 10-12 săptămâni, iar durata tratamentului trebuie să fie de cel puţin 6 luni [328].

Aceste preparate au un număr relativ limitat de efecte adverse: febră, erupţii cutanate,

dezvoltarea pancreatitei acute, hepatotoxicitate, documentate foarte rar. Unul din cele mai severe

efecte adverse este mielotoxicitatea (2-4%). Criterii cu valoare predictivă înaltă de apreciere a

riscului pentru apariţia efectelor adverse nu au fost stabilite. Astfel de criterii ca nivelul

tiopurinmetiltransferazei şi polimorfismul genelor s-au dovedit a fi puţin informative [125]. Din

acest motiv este necesară monitorizarea riguroasă a pacienţilor cu efectuarea examenului

hematologic a sângelui periferic pe toată perioada de tratament cu imunodepresante [60, 76].

Linia a doua de preparate este reprezentată de metotrexat. Însă sunt prea puţine dovezi

(studii randomizate controlate) în favoarea acestui tratament. În plus, cercetarea randomizată

placebo-controlată nu a demonstrat eficacitatea metotrexatului în doze mici – 12,5 mg/săptămână

[211]. Unele surse recomandă tratament cu metotrexat în doze 20-35 mg/săptămână pentru

cazurile când tiopurinele nu pot fi administrate [328]. În opinia experţilor ECCO metotrexatul nu

poate fi considerat alternativă terapeutică a tiopurinelor în tratamentul CU hormonorezistente şi

hormonodependente până când nu a fost demonstrată eficacitatea lui [284].

Inhibitorii calcinevrinei – ciclosporina şi tacrolimus - sunt imunodepresante, a căror

acţiunea se realizează prin inhibarea translocării nucleare a factorului de transcripţie a

limfocitelor T activate, urmată de suprimarea eliminării citochinelor proinflamatorii [74].

Inhibitorii calcinevrinei se caracterizează prin atingerea rapidă a efectului terapeutic, iar

administrarea ciclosporinei în monoterapie (2-4 mg/kg nictimeral intravenos) în activitate înaltă

a CU posedă eficacitate similară cu corticoterapia intravenoasă în doze mari de corticosteroizi

[70] şi poate fi recomandată ca alternativă pacienţilor cu contraindicaţii la tratament hormonal

(osteoporoză, diabet zaharat etc.) [257]. Ciclosporina şi tacrolimus posedă un şir de efecte

53

adverse dependente de doză (hipertensiune arterială, parestezii, tremor, cefalee, hepato- şi

nefrotoxicitate, hipomagneziemie, dereglarea metabolismului glucidic, infecţii oportune etc.), din

aceste considerente durata de administrare nu trebuie să depăşească 3 luni [155]. Tratamentul cu

ciclosporină pe o perioadă de până la 3 luni se consideră o terapie temporară, un fel de „punte”

terapeutică până la survenirea efectului tiopurinelor [43].

Pe parcursul ultimilor 10-15 ani medicina practică s-a îmbogăţit cu o nouă posibilitate de

abordare terapeutică în tratamentul BII – utilizarea diverselor substanţe biologice cu acţiune

asupra procesului inflamator. Această direcţie nouă a fost denumită terapie biologică. În

viziunea modernă bioterapia reprezintă utilizarea produşilor biologici nativi şi/sau modificaţi

genetic, extraşi din sânge şi/sau analogii lor sintetizaţi [116]. Primul şi cel mai bine studiat

preparat biologic în tratamentul BII este infliximabul care reprezintă anticorpii monoclonali

himerici faţă de TNF-α. Un review sistematic al publicaţiilor în domeniul eficacităţii

infliximabului în tratamentul CU refractare la corticoterapie şi la tratament imunodepresiv arată,

că preparatul este eficient în inducerea remisiunii clinice şi endoscopice şi contribuie la

micşorarea frecvenţei colonectomiilor în termeni scurţi [223]. Cele mai valoroase cercetări în

domeniu - ACT1 şi ACT2 - au demonstrat că infliximabul administrat intravenos în 3 infuzii

consecutive în doza de 5 mg/kg (în puseu, după 2 şi 6 săptămâni, apoi fiecare 8 săptămâni) este

eficient şi contribuie la inducerea şi menţinerea remisiunii la majoritatea bolnavilor cu

refracteritate la corticoterapie şi la tratament imunodepresiv [232]. Efectul secundar cel mai

comun al infliximabului este activarea infecţiilor latente sau simptomatice. Din aceste

considerente, tratamentul se iniţiază după excluderea unei eventuale tuberculoze sau a altor

infecţii acute şi cronice [76].

Certolizumab şi adalimumab, de asemenea, sunt anticorpi faţă de TNF-α. Infliximabul

este un preparat chimeric şi e compus din 25% proteine de şoarece şi 75% proteine umane; în

certolizumab procentul de proteine de şoarece este mai mic – 5-10%, iar proteinele preparatului

adalimumab sunt în totalitate umane. Din aceste considerente, adalimumabul este biopreparatul

cu cea mai scăzută imunogenitate şi cu cele mai puţine efecte adverse. Eficacitatea acestor

preparate în CU este studiată insuficient, cercetările efectuate s-au axat, în special, pe boala

Crohn [71]. În prezent continuă cercetările la etapa preclinică şi clinică a unui număr mare de

preparate biologice: etanersept şi onersept – inhibitori ai receptorilor solubili faţă de TNF- α,

visillizumab – anticorpi faţă de limfocitele T activate (anti-CD-3 anticorpi monoclonali),

alicaforsen – oligonucleotide anti-sens, basiliximab şi daclizumab – inhibitori CD25 şi multe

altele [66, 115, 116]. Cu toate că unele dintre aceste preparate biologice au manifestat eficacitate

54

în tratamentul CU, mai sunt necesare studii calitative pentru a fi recomandate utilizării în

practica clinică.

Referitor la eficacitatea tratamentului antibacterian în CU datele din literatură sunt

contradictorii. Printr-o serie de cercetări a fost demonstrat că în cazurile de CU severă

complementarea cu antibiotice a schemelor de tratament bazate pe corticosteroizi, nu duce la

creşterea efectului terapeutic [179, 180]. Alţi autori relatează că tratamentul combinat cu

antibiotice scurtează durata tratamentului şi ameliorează prognosticul [209, 291]. Experţii ECCO

concluzionează că la moment nu pot fi propuse recomandări certe şi unanime, soluţionarea

problemei necesită cercetări în continuare [76].

În opinia experţilor, printre metodele, care necesită a fi studiate, se numără: tratamentul

cu helminţi, cu heparină şi leucocitoforeza. Eficacitatea tratamentului cu helminţi în CU a fost

studiată prin administrarea periodică (la fiecare 2 săptămâni) a Trichuris suis nepatogen pentru

om: remisiunea CU uşoare şi moderate se obţine într-un procent mai mare de cazuri comparativ

cu placebo [268]. Cu toate acestea, confirmarea rezultatelor şi elaborarea schemelor optimale de

tratament vor fi posibile doar după efectuarea cercetărilor clinice ulterioare.

Savanţii japonezi au elaborat o metodă nouă de tratament a CU – leucocitoforeză.

Procedura constă în filtrarea extracorporală prin sisteme speciale de absorbţie (sfere celulozo-

acetate Adacolumn® sau fibre polisterice Cellsorba

®) a leucocitelor. În timpul unei intervenţii

sunt filtrate 65-100% neutrofile, 55-100% monocite şi 20-60% limfocite, care apoi se întorc în

organism [247]. Cu toate că această metodă se foloseşte pe larg în clinicile din Japonia, costurile

mari şi lipsa dovezilor sunt factori limitanţi pentru implementarea ei în Europa şi SUA [238].

Aproximativ 30-50% din pacienţii cu colita ulceroasă folosesc diverse metode alternative

în calitate de tratament principal sau suplimentar: decocturi sau infuzii de plante, diverse

adaosuri biologice, hidrocolonoterapie, metodele terapiei orientale si multe altele. Eficacitatea

acestor tratamente n-a fost confirmată din punct de vedere al medicinii, bazate pe dovezi [76,

210, 265].

La tratament chirurgical în CU se recurge în ineficienţa metodelor conservative şi

dezvoltarea complicaţiilor cu pericol pentru viaţa pacientului (megacolon toxic, perforaţii,

hemoragii masive). Deoarece CU este o maladie cu afectare difuză şi progresivă a întregului

colon, indiferent de localizarea leziunii de moment, „standardul de aur” al tratamentului

chirurgical în prezent este proctocolonectomia totală cu formarea anastomozei pauci-anale –

metodă de „vindecare” a CU care permite păstrarea calităţii vieţii pacienţilor la un nivel

satisfăcător [25, 76].

55

Colproctectomia totală este asociată cu majorarea frecvenţei complicaţiilor şi mortalitatea

ridicată la bolnavii în stare iniţială gravă. Operaţia de alegere în astfel de cazuri este rezecţia

subtotală a colonului cu formarea ileostomei şi sigmoidostomei [128]. În acest caz în perioada

post-operatorie se efectuează tratamentul intensiv al segmentului de colon - hormoni în

microclisme şi supozitoare, mesalazină locală, metronidazol, asanarea intestinului cu soluţii

antiseptice şi astringente. În perioada postoperatorie îndepărtată în termenii de la 6 luni până la 2

ani se soluţionează problema despre a doua etapă a intervenţiei chirurgicale. În absenţa

recidivelor colitei ulceroase in rect se efectuează formarea anastomozei ileorectale reconstructive

[129].

Scheme de tratament pentru obţinerea remisiunii

În fiecare caz particular de boală se va decide asupra alegerii metodei optimale de

tratament conservativ şi/sau chirurgical. Tactica terapeutică depinde de gradul de activitate a CU

şi de extinderea procesului lezional. În CU activă cu localizare rectală sau rectosigmoidiană sunt

de preferat medicamentele cu mod de administrare per rectum. Mesalazina în supozitorii sau

clistere cu doza de 1-2 g este preparatul de elecţie în puseele uşoare sau cu activitate moderată.

Acest tratament asigură instalarea remisiunii la 50-80% pacienţi [183]. În colitele distale

mesalazina administrată rectal este mai eficientă comparativ cu cea perorală, iar combinarea

ambelor căi de administrare este cea mai eficientă în caz de leziuni cu o extindere mai mare de

50 cm [235]. În formele de CU active rezistente la monoterapia cu mesalazină se recomandă

tratament combinat: corticosteroizi topici (beclometazon dipropionat în doza de 3 g), combinat

cu mesalazină 2 g, ambele administrate rectal. Această tactică este mai eficientă comparativ cu

monoterapia [195].

În puseele uşoare şi moderate a colitelor cu afectare pe stânga se recomandă tratament

combinat: administrare rectală şi perorală a preparatelor din grupul aminosalicilatelor în doza

sumară până la 2 g nictimeral, strategie cu eficienţă superioară administrării medicamentului pe

o singură cale [221]. Atunci când rectoragiile au o durată mai mare de 10-14 zile pe fond de

tratament cu 5-ASA şansele obţinerii remisiunii sunt mai mici [236] şi se recomandă

complementarea tratamentului cu corticosteroizi cu acţiune locală (budesonid, beclometazonă

dipropionat).

Abordarea terapeutică a pacientului cu forme extensive şi activitate uşoară sau moderată

a CU este similară tacticii de tratament a bolii cu afectare stângă. Tratamentul se iniţiază cu

preparate introduse pe calea perorală şi rectală (aminosalicilate – cel puţin 3-4 g nictimeral). 4 g

mesalazină (Pentasa®) perorală, combinată cu 1 g mesalazină introdusă rectal prin clistir, au

56

condus la instalarea remisiunii timp de 8 săptămâni în 64% cazuri, pe când administrarea doar

perorală a fost eficientă într-o proporţie mai mică de cazuri – 43% [185]. Complementarea

tratamentului cu corticosteroizi este oportună în caz de eşec terapeutic după 10-14 zile de terapie

anterioară. În colitele extensive (totale) preparate de elecţie se consideră corticosteroizii

sistemici, deoarece sunt mai eficienţi în prevenirea evoluţiei severe, manifestărilor

extraintestinale şi complicaţiilor [172]. Se propune o schemă orientativă de tratament al CU

extensive cu activitate moderată: prednisolon 40 mg/zi o săptămână, apoi 30 mg/zi o săptămână,

apoi 20 mg/zi o lună, apoi reducerea treptată (câte 5 mg/ săptămână) a dozei până la sistarea

completă a preparatului în 3 luni [284].

Formele severe de CU (pusee cu activitate severă) sunt indicaţii pentru spitalizare şi

tratament intensiv. Este necesară conlucrarea specialiştilor gastroenterolog şi coloproctolog,

deoarece necesitatea colonectomiei în primele săptămâni după debutul acut este de 20% [3], iar

pentru puseele recurente 40% [77]. Terapia de bază în CU severă include administrarea

intravenoasă a corticosteroizilor sistemici (metilprednisolon 40-60 mg şi mai mult), eficienţa

perfuziei medicamentului este similară cu a introducerii în bolus a preparatului [35, 290]. Un

tratament de alternativă pentru cazurile de ineficienţă sau contraindicaţii la doze mari de

corticosteroizi este tratamentul cu ciclosporină sau infliximab, în modul descris în

compartimentul precedent. În tratamentul CU severe, adiţional tratamentului de bază, sunt

valoroase următoarele măsuri:

alimentaţie curativă (enterală şi/sau parenterală);

normalizarea echilibrului acidobazic şi electrolitic (hipopotasiemia şi

hipomagneziemia pot contribui la dezvoltarea megacolonului toxic) [98];

heparinoterapia (scade riscul trombemboliilor) [135];

antibioticoterapia (în caz de infecţii asociate);

transfuzii de sânge şi a derivaţilor săi şi alte măsuri de tratament intensiv.

Lipsa efectului după 4-7 zile de tratament intensiv indică necesitatea tratamentului

chirurgical.

Scheme de tratament pentru menţinerea remisiunii

Atingerea remisiunii clinice a bolii este urmată de tratamentul de menţinere. Scopul

acestui tratament este menţinerea remisiunii clinice şi endoscopice fără terapia hormonală.

Tratamentul de menţinere este recomandat tuturor pacienţilor cu colită ulceroasă indiferent de

activitatea puseului precedent şi de extinderea procesului lezional. Această abordare rezultă din

faptul că 43% şi 76% bolnavi după instalarea remisiunii fac pusee recurente, după 6 şi respectiv

57

12 luni de placebo, iar pe fundalul tratamentului de menţinere – în 29% şi 38% cazuri [70, 267].

Regimul tratamentului de menţinere este determinat de extinderea procesului şi de activitatea

puseului precedent, de metoda terapeutică prin care s-a obţinut remisiunea, de frecvenţa

recidivelor, de caracterul tratamentelor de menţinere anterioare şi de alţi factori (de exemplu,

disponibilitatea medicamentelor).

După inducerea remisiunii pe fundal de preparate 5-ASA şi/sau corticosteroizi

tratamentul de menţinere se va efectua cu sulfasalazină sau mesalazină [76]. Doza minimală

eficientă este de 1-2 g mesalazină peroral. În CU distale, în administrare rectală doza sumară de

mesalazină, necesară menţinerii remisiunii, poate fi mai mică – 3 g pe săptămână în supozitoare

[117]. Formele extensive de boală necesită introducerea preparatului pe cale perorală în

combinaţie cu cea rectală, însă a fost constatată scăderea complianţei pacientului [193].

Eficacitatea superioară a posologiilor de administrare o dată pe zi comparativ cu cele fracţionate,

de asemenea, poate fi explicată prin rolul complianţei pacientului la tratament [34]. Astfel,

Dignass şi colegii în 2007, la Săptămâna Gastrologică Europeană au raportat rezultatele

preventive ale studiului internaţional: administrarea Pentasa®

în doză de 2 g/zi în priză unică pe

parcursul unui an a reuşit să menţină remisiunea la 73,8% bolnavi, iar aceiaşi doză divizată în 2

prize – la 63,6% [73].

Necesitatea administrării preparatelor hormonale în scopul menţinerii remisiunii în doze

mai mari de 10 mg/zi pe o durată mai mare de 3 luni sau în orice doză pe o durată mai mare de 6

luni este calificată ca hormonodependenţă. Utilizarea de durată a corticosteroizilor trebuie evitată

din cauza spectrului mare de efecte secundare. Din acest motiv, pacienţii cu forme

hormondependente vor fi trecuţi la tratament imunomodulator (imunosupresiv). Preparate de

elecţie sunt azatioprina şi 6-mercaptopurina în doze de 1,5-2,0 mg/kg nictimeral. Fraser şi

coautorii au raportat rezultatele studiului retrospectiv de cohortă – monitorizarea timp de 30 ani a

pacienţilor în clinica specializată din Oxford [96]. Rata generală de remisiune în tratamentul cu

azatioprină a constituit 58% şi a crescut până la 87% în caz de prelungirea duratei de

administrare mai mult de 6 luni. Monitorizarea timp de 5 ani a bolnavilor a arătat că proporţia

pacienţilor cu remisiune completă sau cu perioade scurte de recidive, responsive la corticoterapie

a fost de 81%.

Dacă remisiunea se datorează tratamentului cu infliximab, atunci şi terapia de menţinere

recomandată este în favoarea infliximabului – administrare intravenoasă în doze 5 mg/kg o dată

la 8 săptămâni. Acest tratament a reuşit menţinerea remisiunii de durată (către săptămâna 54) la

35% din pacienţi, comparativ cu efectul placebo – 17% [232]. Cercetarea SONIC a demonstrat

eficacitate înaltă a combinaţiei infliximab - azatioprină în scopul menţinerii remisiunii în formele

58

severe ale BC. Posibil că acest fapt este valabil şi pentru CU, însă, doar cercetările ulterioare de

calitate vor oferi dovezi certe.

Având în vedere importanţa patogenetică a dereglărilor florei intestinale în CU, s-a

presupus eficacitatea probioticelor în menţinerea remisiunii. În prezent a fost dovedită

eficacitatea E. coli Nissle (Mutaflor®). Administrarea probioticului în doza 200 mg/zi (echivalent

a 50 х 109 bacterii E. Coli viabile) timp de 1 an a avut eficienţă similară cu preparatele 5-ASA în

doza de 1,5 mg/zi (rata recidivelor în ambele grupuri a fost de 45% şi 36% corespunzător) [157].

Rezultatele studierii eficacităţii altor probiotice (Bifidobacterium bifidum, B. breve, L.

acidophilus etc.) sunt contradictorii [136, 312], fiind necesare studii ulterioare în acest domeniu.

Rolul altor preparate biologice, cu excepţia infliximabului (adalimumab, certolizumab,

etanercept, natalizumab, visulizumab, fontolisumab, basiliximab, daclizumab, alicaforsen etc.),

şi a leucocitoferezei în menţinerea remisiunii CU nu au fost studiate.

Un domeniu mai puţin studiat este durata tratamentului de menţinere. Se consideră

dovedită eficacitatea terapiei de menţinere de 6 şi 12 luni. Nesoluţionată rămâne problema

duratei tratamentului de menţinere cu tiopurine. În practica clinică există tendinţa de a evita

hormondependenţa, dar nu există unanimitate vizavi de dependenţa la imunomodulatoare. În

prezent se consideră necesară menţinerea remisiunii, inclusiv cu tiopurine şi a infliximab,

deoarece aceste tactici previn progresarea maladiei şi dezvoltarea complicaţiilor [124]. Un şir de

probleme rămân încă nesoluţionate. Care trebuie să fie durata optimală în caz de obţinere a

remisiunii stabile? Care este eficienţa tratamentului de menţinere după o remisiune stabilă şi de

durată? Savanţii italieni au monitorizat 112 pacienţi aflaţi în remisiune clinică şi endoscopică cu

tratament de menţinere cu sulfasalazină ≥ 1 an [8]. Pacienţii au fost randomizaţi în 2 grupuri:

unii au administrat mesalazină (Asacol®

) în doza de 1,2 g (28 pacienţi), alţii au primit placebo

(22 pacienţi) timp de un an. Rata recidivelor pe parcursul anului a fost similară la pacienţii din

ambele grupuri. Necesitatea tratamentului de menţinere la pacienţii cu remisiune de durată va fi

apreciată prin cercetări ulterioare de proporţii.

59

1.6. Concluzii la capitolul 1.

1. BII reprezintă una dintre cele mai dificile şi complexe probleme ale gastroenterologiei

moderne fiind patologie cu etiologia necunoscută şi patogenia incomplet elucidată.

2. Distribuţia geografică a BII este foarte neuniformă. Prevalenţa bolilor este mai mare în

regiunile nordice, în ţările dezvoltate economic cu nivel înalt de standarde igienice.

3. Pe parcursul ultimelor decenii are loc creştere continuă a răspândirii BII în diferite

regiuni ale globului, inclusiv în Europa de Est. Situaţia epidemiologică şi dinamica incidenţei şi

prevalenţei BII pe teritoriul Republicii Moldova nu este elucidată suficient în literatură de

specialitate.

4. BII aparţin grupului de afecţiuni cu mecanisme patogenetice preponderent autoimune

genetic determinate. Interacţiunile între susceptibilitatea genetică şi factorii externi, caracterul

atacului antigenic al microflorei intestinale şi al răspunsului imun către această agresiune sunt

mecanisme complexe şi necesită studiere în continuare.

5. Diagnosticul de CU în medicina contemporană se bazează pe ansamblul de date

clinice, instrumentale şi de laborator şi necesită unificarea criteriilor şi perfecţionarea scorurilor

diagnostice actuale.

6. Nu sunt stabiliţi factorii de risc, predictorii evoluţiei severe de boală. Existenţa

predicatorilor ar servi criterii de alegere a tacticii de management optimal în fiecare caz

particular de CU.

7. Tradiţional tratamentul CU este constituit din 5-ASA şi corticosteroizi, însă pentru

aceste medicamente lipsesc strategii unice, nu este standardizată durata terapiei de inducţie şi de

menţinere a remisiunii. În evoluţie severă a CU se recomandă tratament cu imunosupresoare şi

biopreparate. Necesită studiere tactica de tratament cu aceste medicamente, în special, pe termeni

lungi, referindu-se la rezultatele la distanţă ale acestor tratamente.

8. Strategia optimală de management necesită elaborarea algoritmilor diagnostici şi de

tratament.

60

2. CARACTERISTICA MATERIALULUI CLINIC ŞI A METODELOR DE

CERCETARE

2.1. Design-ul general şi noţiunile folosite în teză

Teza de doctor habilitat a fost realizată în Laboratorul Gastroenterologie, Clinica

medicală nr. 4, disciplina gastroenterologie a Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie

„Nicolae Testemiţanu”, baza clinică – Spitalul Clinic Republican. Studiul a fost realizat

prospectiv: toţi pacienţii cu boli inflamatorii intestinale, care s-au tratat în spital sau ambulator

din 1996 – 2010, au fost incluşi în studiu şi s-au aflat sub supraveghere clinică în continuare.

Includerea datelor retrospective (anamnestice de la debutul bolii) a permis efectuarea analizei din

anul 1979.

Supravegherea pacienţilor s-a efectuat conform protocoalelor standardizate. Pentru

fiecare pacient inclus în studiu s-a completat protocolul de evoluţie a bolii şi protocolul clinic,

prezentate în anexe (fig. A1.1 şi fid. A2.2). La consultaţiile ulterioare s-a completat protocolul

clinic de rând, care reflecta starea actuală a pacientului şi s-a continuat completarea ulterioară a

protocolului de evoluţie a bolii.

Protocolul de evoluţie a bolii a inclus:

datele demografice (vârsta, sexul, naţionalitatea, domiciliul etc.);

locul de muncă şi factorii nocivi profesionali;

deprinderile dăunătoare şi particularităţile alimentării;

datele din anamneza vieţii:

o istoricul familiar;

o nivelul mediu igienic de viaţă (conform grilei de 3 puncte);

o bolile suportate, inclusiv infecţiile intestinale, apendicectomia etc.;

datele din anamneza bolii:

o vârsta la debutul bolii;

o caracteristica detaliată a debutului CU: severitatea, caracterul dezvoltării,

factorii „de declanşare”, durata până la prima adresare la medic, durata până

la diagnosticare şi prescrierea tratamentului specific, localizarea,

complicaţiile şi manifestările extraintestinale, durata până la prima remisiune

şi până la recidiva următoare, durata terapiei de menţinere, caracterul sezonier

al recidivelor;

bolile asociate şi administrarea îndelungată a medicamentelor legată de acestea;

61

caracteristica bolii pe parcursul primului an:

o numărul şi severitatea recidivelor;

o factorii provocatori;

o localizarea procesului şi complicaţiile (inclusiv dezvoltarea

hormonodependenţei, colectomia, stenozarea, formarea „tubului inert”,

cancerul de colon etc.);

o manifestările extraintestinale;

o metodele şi caracterul adecvat al terapiei de inducere si menţinere (Notă:

tratamentul a fost evaluat ca adecvat în cazul în care corespunde cu

recomandările ghidurilor internaţionale, reflectate în capitolul 1.5);

datele despre evoluţia bolii pe parcursul a 5, 10 şi 15 ani de monitorizare (similare

datelor despre evoluţia bolii în primul an).

Protocolul clinic a inclus:

datele generale (indicele masei corporale, temperatura, tensiunea arterială, starea

generală a pacientului etc.);

simptomele clinice: acuzele şi semnele obiective;

indicele de activitate a CU în conformitate cu clasificarea modificată

Truelove&Witts şi clasificarea Mayo (ultimul – în cazul existenţei datelor

endoscopice);

caracteristica detaliată a complicaţiilor şi manifestărilor extraintestinale;

caracteristica bolilor asociate;

datele de laborator: hemoleucograma, coprograma, testele biochimice, testele

imunologice etc., descrise în compartimentul 2.3;

datele instrumentale: endoscopice, radiologice etc., descrise în compartimentul 2.3;

diagnosticul clinic cu indicarea localizării, evoluţiei, gradului de activitate şi

complicaţiilor bolii la momentul consultării;

tratamentul şi dinamica bolii (7-10 şi/sau 30 de zile).

Supravegherea dinamică a pacienţilor incluşi în studiu a fost realizată pe o perioada de la

2 până la 15 ani (7,56 ± 6,78 ani), fiecare pacient fiind consultat de la 3 până la 23 ori (5,44 ± 4,

64).

Pentru soluţionarea sarcinilor concrete ale acestui studiu din numărul total de pacienţi s-

au creat grupe corespunzătoare de studiu (fig. 2.1).

62

Evaluarea rolului indicelor de laborator în determinarea gradului de activitate a CU

Indicele

Numărul de probe examinate la pacienţii cu colita ulceroasă

Remisiune Grad

uşor

Grad

moderat

Grad

sever În total

Indicatorii

hemoleucogramei

84 150 290 58 582

Probe biochimice 84 150 290 58 582

Proteine de fază acută 21 36 51 28 136

Indicatorii statutului

imun

21 37 43 22 123

Evaluarea rolului indicatorilor de laborator în diagnosticul CU

Indicele Grupul de studiu Grupul de control

Anticorpi pANCA 47 19

Anticorpi antifosfolipidici 56 19

Indicatorii stresului oxidativ 62 32

Evaluarea eficacităţii tratamentului

Tratament Grupul de studiu Grupul de control

Terapia antibacteriană 25 22

Terapia intermitentă de menţinere a

remisiunii

32 27

Fig. 2.1. Designul general al studiului (BII – bolile inflamatorii intestinale, CU – colită

ulceroasă, BC – boala Crohn, CN – colită nediferenţiată).

448 pacienţii cu BII

CU – 396 (88,4%) BC – 43 (9,6%) CN – 9 (2,0%)

Lotul general de studiu

Monitorizare în decurs de 5 ani – 306

Monitorizare în decurs de 10 ani – 172

Monitorizare în decurs de > 10 ani – 79

Lotul general de control

Anchetarea persoanelor fără patologia

organică intestinală selectate în mod

aleatoriu – 305

Grupurile de studiu cu destinaţie specială

63

Astfel, pentru a determina factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU, în lotul general

de studiu au fost incluşi 306 pacienţi cu o durată de monitorizare de 5 ani, 172 de pacienţi - de

10 ani şi 79 de pacienţi – de peste 10 ani.

Grupurile de studiu cu destinaţie specială au fost create pentru a determina

particularităţile stării imunologice, caracteristicile gradului de severitate a stresului oxidativ,

determinarea indicaţiilor şi eficienţei tratamentului antibacterian, schemelor diverse ale terapiei

de menţinere etc. Caracteristica grupurilor cu destinaţie specială ale studiului este prezentată în

capitolele respective ale tezei.

În prezent, în practica clinică mondială, nu toate conceptele referitoare la caracteristicile

evoluţiei, diagnosticului şi tratamentului CU sunt unanim acceptate. În această lucrare sunt

utilizate definiţiile şi conceptele adoptate, în principal, de către Consensul European privind

Diagnosticul şi Tratamentul CU [75, 265].

Diagnosticul CU la toţi pacienţi a fost confirmat după criterii recomandate de ECCO

[75], prin complexul datelor anamnestice, clinice şi paraclinice, inclusiv prin evaluarea

obligatorie a tabloului endoscopic şi histologic .

Extinderea procesului patologic (localizarea) în cazul CU a fost evaluată conform

tabloului endoscopic şi/sau radiologic al bolii, şi a fost împărţită în cinci variante:

proctită – afecţiunea rectului;

proctosigmoidită – leziunea rectului cu implicarea segmentului sigmoid al

colonului;

colită pe stânga – leziunea segmentul distal al colonului până la unghiul splenic;

subtotală – leziunea care se extinde peste unghiul splenic;

colită totală - implicarea tuturor segmentelor colonului.

Pentru a studia factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU, extinderea procesului

patologic a fost împărţită în 2 variante:

colită distală (proctită şi proctosigmoidită);

colită extensivă (pe stânga, subtotală şi totală).

Evoluţia bolii (în literatura engleză - longitudinal pattern, behavior, evolution) a fost

divizată în:

recidivantă cu recidive rare, ≤ 1 dată pe an;

recidivantă cu recidive frecvente, ≥ 2 ori pe an;

continuă progresivă, caracterizată prin activitate continuă, fără perioade de

remisiune de peste 6 luni.

64

Recidivele bolii au fost împărţite în trei grade de severitate: uşoară, moderată şi severă.

În descrierea gradului de severitate cuvântul „recidivă” este, de regulă, omis, şi astfel se vorbeşte

despre activitatea CU, subînţelegând activitatea bolii la un moment anumit. Gradul de activitate

al CU (severitatea recidivei) s-a determinat în paralel după două clasificări: clasificarea

modificată Truelove & Witts (tab. 2.1) şi clasificarea Mayo (tab. 2.2).

Tabelul 2.1. Clasificarea modificată a activităţii colitei ulceroase

după Truelove & Witts

Indicele

Punctele

0 1 2 3 4

Nr. de defecaţii în 24 de ore 1-2 3-4 5-6 7-9 10

Nr. de defecaţii nocturne nu da

Sânge în fecalii nu rar 50% din

defecaţii

la fiecare

defecaţie

Chemări imperioase la

defecaţii

nu da

Dureri abdominale nu uşoare moderate puternice

Starea generală foarte

bună

bună satisfăcătoare severitate

medie

severitate

înaltă

Necesitatea preparatelor

antidiareice

nu da

Încordarea muşchilor

peretelui abdominal

nu uşoară sau

moderată,

localizată

uşoară sau

moderată,

difuză

exprimată

Modificarea scorului Truelove & Witts constă în excluderea datelor de laborator (VSH şi

proteina C-reactivă) şi includerea datelor clinice adăugătoare (necesitatea preparatelor

antidiareice, încordarea muşchilor peretelui abdominal), ce permit diferenţierea gradului de

activitate al CU fără examene de laborator. Gradului uşor de activitate îi corespunde suma

punctelor de la 3 la 5, gradului mediu – de la 6 la 10, gradului sever - sumă egală sau mai mare

de 11. Suma punctelor 2 sau mai puţin indică la remisiunea clinica a bolii.

65

Tabelul 2.2. Clasificarea activităţii colitei ulceroase după Mayo

Indicele 0 1 2 3

Nr. de defecaţii în

24 de ore

obişnuit cu 1-2 defecaţii

mai mult

cu 3-4 defecaţii mai

mult

cu 5 defecaţii

mai mult

Sânge în scaun nu urme de sânge în

mai puţin de 50%

din defecaţii

sânge în 50% din

defecaţii

eliminarea

sângelui fără

scaun

Starea generală în normă boală uşoară boală moderată boală severă

Tabloul

endoscopic

în normă

sau boală

neactivă

hiperemie, desen

vascular şters,

mucoasa uşor

traumabilă

hiperemie

exprimată, desenul

vascular lipseşte,

eroziuni

ulceraţii,

hemoragii

spontane

Remisiunea clinică a bolii (absenţa tuturor semnelor clinice ale bolii active) nu

corespunde întotdeauna remisiunii endoscopice: în lipsa acuzelor şi simptomelor obiective ale

bolii pot persista semnele inflamaţiei la investigarea endoscopică (edem, hiperemie, eroziuni).

Remisiunea completă a bolii a fost diagnosticată în absenţa tuturor semnelor clinice şi

endoscopice ale CU.

Remisiunea instabilă este caracterizată prin recidiva precoce a bolii, într-o perioadă mai

mică de 3 luni după realizarea remisiunii clinice a bolii. Recidiva precoce (early relapse), de

regulă, denotă ineficienţa terapiei de iniţiere şi menţinere.

Dezvoltarea hormono-dependenţei s-a constatat în cazul:

imposibilităţii de a reduce doza de corticosteroizi sub 10 mg/zi în raport cu

prednisolonul timp de 3 luni;

imposibilităţii anulării tratamentul de menţinere cu corticosteroizi pe parcursul

unei perioade mai mari de 6 luni;

dezvoltării recidivei într-o perioadă mai mică de 3 luni după întreruperea

tratamentului cu corticosteroizi.

66

2.2. Caracteristica materialului clinic

În perioada de studiu, 448 de pacienţi cu boli inflamatorii intestinale au fost trataţi în

Clinica Gastroenterologie a SCR (> 50% din toţi pacienţii cu BII, luaţi la evidenţă medicală în

Republica Moldova): 396 de pacienţi (88,4%) - cu colită ulceroasă, 43 (9,6%) - cu boala Crohn

şi 9 (2,0%) - cu colită nediferenţiată (fig. 2.2). Astfel, raportul dintre CU:BC în studiul nostru a

constituit 9,2:1.

2,0%9,6%

88,4%

CU BC CN

Fig. 2.2. Repartizarea pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale

Ulterior conform scopului studiului au fost monitorizaţi pacienţii cu colita ulceroasă. La

306 bolnavi de CU s-a reuşit de a urmări dinamica bolii în decurs de 5 ani, aceşti pacienţi

constituind lotul general de studiu. Vârsta pacienţilor la momentul includerii în studiu a variat de

la 16 până la 77 de ani (43,2 ± 13,2 în mediu). Se remarcă o prevalenţă uşoară a femeilor în lotul

de studiu: 169 (55,2%) şi 137 (44,8%), ceea ce corespunde distribuirii populaţiei după sex în

general pe Republica Moldova: 51,9% femei şi 48,1% bărbaţi (р > 0,05). Raportul pacienţilor de

sex feminin şi masculin este de 1,2:1.

CU a fost mai frecvent diagnosticată la populaţia urbană (54,2%) comparativ cu locuitorii

din zonele rurale (45,8%), raportul dintre locuitorii din mediul urban/rural a constituit 1,2:1, în

timp ce raportul locuitorilor din mediul urban/rural în populaţia generală a RM este invers 1:1,4

(fig. A2.1). CU se întâlneşte în 11,24 cazuri la 100 000 de locuitori din mediul urban şi în 6,71 -

la 100 000 de locuitori din mediul rural. Aşadar boala este de 1,7 ori mai frecventă în rândul

locuitorilor din mediul urban (p <0,001). În ceea ce priveşte distribuţia după regiuni, CU a fost

diagnosticată mai frecvent în regiunile centrale şi de sud ale Moldovei (164 bolnavi; 9,8 cazuri la

100 000 locuitori şi 67 de bolnavi; 9,5 cazuri la 100 000 respectiv) şi puţin mai rar - în regiunea

de nord (75 pacienţi; 6,3 cazuri la 100 000). Acest decalaj poate fi explicat şi prin faptul, că o

parte din bolnavii din regiunile nordice sunt monitorizaţi în instituţiile medicale din or. Bălţi,

care servesc drept centre regionale pentru zona de nord a republicii, dar pentru centrul şi sudul

Moldovei centrul gastrologic principal este Spitalul Clinic Republican.

67

Distribuirea pacienţilor în funcţie de genul de activitate a arătat că colita ulceroasă este

cel mai rar întâlnită în rândul lucrătorilor agricoli (6,9% din pacienţi), care constituie majoritatea

populaţiei apte de muncă (tab. 2.3).

Tabelul 2.3. Distribuţia pacienţilor în funcţie de activitate profesională

Genul de activitate Nr. pacienţilor %

Funcţionari 111 36,3

inclusiv lucrători medicali 30 9,8

Lucrători din sectorul industrial 68 22,2

Lucrători din sectorul agricol 21 6,9

Studenţi, elevi 18 5,9

Pensionari 29 9,5

Invalizi 32 10,5

Alte categorii şi neangajaţi 27 8,7

Cel mai frecvent CU este diagnosticată la funcţionari (36,3%), inclusiv 9,8% din pacienţi

sunt lucrători medicali (în structura gradului de utilizare a forţei de muncă ponderea lucrătorilor

medicali este mai mică de 0,5%).

Vârsta pacienţilor la debutul bolii a variat de la 11 la 77 ani, vârsta medie 38,5 ± 13,4 ani,

mediana – 37,5 ani. N-au fost depistaţi bolnavi cu vârsta la debutul bolii ≤ 10 ani, la 23 de

bolnavi (7,5%) boala a debutat până la vârsta de 20 de ani. La cel mai mare număr de pacienţi

(220, 71.9%) vârsta la debutul bolii a oscilat de la 21 până la 50 de ani, iar incidenţa de vârf (86;

28,1%) - la vârsta de 31 - 40 de ani (fig. 2.3).

0

23

68

86

66

44

19

0 20 40 60 80 100

≤ 10

11-20.

21-30

31-40

41-50

51-60

≥ 61

Numărul pacienţilor

Fig. 2.3. Repartizarea pacienţilor în funcţie de vârstă la debutul bolii.

(6,2%)

(21,6%)

(28,1%)

(22,2%)

(7,5%)

(14,4%)

68

În studiul nostru n-a fost depistat al doilea vârf de incidenţă la vârsta de 50 de ani, descris

în unele studii epidemiologice europene [133].

Grupul de control a fost constituit din 305 persoane fără patologia organică intestinală,

selectate prin metoda includerii consecutive în mod aleatoriu. Criteriul de excludere a fost

prezenţa BII la respondenţi sau rudele de gradul întâi. În grupul de control au fost incluse 157 de

femei (51,5%) şi 148 bărbaţi (48,5%), cu o distribuire aproximativ egală după zonele rurale şi

urbane - 46,2% şi 53,8% respectiv. Vârsta medie a persoanelor din grupul de control a fost de

37,4 ± 14,4 ani. Indicii demografici de bază la pacienţi şi la persoanele din grupul de control sunt

reflectaţi în tab. 2.4.

Tabelul 2.4. Indicii demografici în grupul de studiu şi în grupul de control

Indicii

Bolnavii

n = 306

Grupul de control

n = 305 р

n % n %

Regiunea de reşedinţă:

nordul

centrul

sudul Moldovei

75

164

67

24,5

53,6

21,9

94

132

79

30,8

43,3

25,9

>0,051

Zona de reşedinţă:

rurală

urbană

140

166

45,8

54,2

141

164

46,2

53,8

>0,051

Sexul:

feminin

masculin

169

137

55,2

44,8

157

148

51,5

48,5

>0,051

Vârsta medie 38,5 ± 13,4 37,4± 14,4 >0,052

Genul de activitate:

funcţionar

lucrător în sectorul industrial

lucrător în sectorul agricol

altele

111

68

21

106

36,3

22,2

6,9

34,6

128

68

22

87

42,0

22,3

7,2

28,5

>0,051

1 - criteriul χ

2;

2 - criteriul Student

Conform datelor din tab. 2.4. grupurile de studiu şi control nu diferă semnificativ în funcţie

de regiunea de reşedinţă, sex, vârstă şi de activitatea profesională, ceea ce denotă că grupurile sunt

comparabile după indicii demografici de bază.

69

2.3. Caracteristica metodelor de examinare

Examinarea complexă a pacienţilor din lotul general şi din loturile speciale a inclus:

anchetare, examen clinic, inclusiv, antropometria, investigaţii de laborator şi instrumentale.

Anchete (protocoale) sunt descrise în compartimentul 2.1 şi prezentate în anexa 1.

Examenul clinic a inclus evaluarea clasică a pacientului, şi anume aprecierea datelor

fizicale generale, ale sistemului cardiovascular, pulmonar, digestiv, endocrin şi altor sisteme,

inclusiv determinarea datelor antropometrice şi indicilor hemodinamicii.

La toţi pacienţi diagnosticul de CU a fost confirmat după criterii recomandate de ECCO


obligatorie a tabloului endoscopic şi histologic.

Metodele de laborator

Testele de laborator au fost efectuate în departamentele respective ale Spitalului Clinic

Republican, ale Centrului Republican de Diagnostic Medical, în Laboratorul Biochimie al USMF

„Nicolae Testemiţanu”, în laboratoarele SpectroMed, MedExpert, Synevo.

Examinarea de laborator a pacienţilor din lotul general a inclus: hemorgama, urograma,

coprograma, inclusiv coprocitograma, testele biochimice: ALT, AST, bilirubina totală, directă şi

indirectă, GGTP, FA, colesterolul, protrombina, fibrinogenul, ureea, creatinina, proteina generală

şi fracţiile proteice, albumina, proteina C-reactivă, dozarea nivelului de Ca, Na, K, Cl, Fe. Pentru

efectuarea testelor enumerate au fost utilizate metode de laborator standardizate.

Adiţional pentru evaluarea rolului infecţiei intestinale secundare în CU la 156 pacienţi a

fost efectuată analiza bacteriologică a maselor fecale. Coprocultura se efectua pentru depistarea

florei obligatorie (bifidumbacterii, lactobacterii, E. coli cu proprietăţi normale), patogene şi

condiţionat-patogene: tulpinile E. coli şi Staphylococcus cu proprietăţi hemolizante,

Acinetobacter, Proteus, Clostridium, Enterococcus, Klebsiella şi altele. La necesitate (în debutul

bolii) pentru excluderea infecţiei acute intestinale (Salmonella, Shigella, Yersinia) s-au efectuat

investigaţii serologice.

Nivelul autoanticorpilor pANCA şi anticorpilor antifosfolipidici a fost depistat prin

metoda imunoenzimatică ELISA.

Pentru evaluarea stresului oxidativ a fost depistat gradul de peroxidare a lipidelor prin

dozarea calorimetrică a dialdehidei malonice - produsului principal al POL. Determinarea DAM

se bazează pe proprietatea acesteia de a forma cu acidul tiobarbituric un complex trimetinic

colorat, intensitatea căruia este direct proporţională cu concentraţia DAM în proba cercetată.

70

Pentru estimarea activităţii sistemului antioxidant au fost determinate nivelurile catalazei şi

SOD – antioxidanţilor principali enzimatici. Determinarea catalazei se bazează pe proprietatea

enzimei de a cataliza reacţia de scindare a moleculei de H2O2 în H2O şi O2. La adăugarea

molibdatului de amoniu în amestecul de reacţie acesta formează cu H2O2 un compus colorat în

galben. În procesul reacţiei enzimatice, pe măsura descompunerii H2O2 are loc decolorarea

amestecului de reacţie. Gradul decolorării într-o anumită perioadă corelează cu activitatea

fermentului şi poate fi estimat spectrofotometric.

Activitatea SOD a fost estimată prin metoda colorimetrică. Principiul metodei constă în

inhibiţia reducerii sării de tetrazolium nitroblue în sistemul ce conţine fenazinmetasulfat şi

NADH+ sub acţiunea SOD. În urma reducerii de tetrazolium nitroblue se formează

nitroformazanul de culoare albastru, intensitatea căreia este proporţională cu cantitatea de

tetrazolium nitroblue redus. Gradul de inhibiţie al acestui proces depinde de activitate SOD.

Pentru determinarea raportului dintre stresul oxidativ şi activitatea antioxidanţilor s-a

calculat indicele de adaptare condiţionat: IA = catalaza × SOD / DAM × 100.

2.3.2. Metodele instrumentale

Metodele instrumentale de bază în diagnosticul CU sunt colonoscopia şi examenul

radiologic baritat al colonului.

Colonoscopia (examenul endoscopic al rectului, colonului şi ileonului terminal) cu

biopsia şi examenul histologic ulterior reprezintă metoda principală pentru confirmarea

diagnosticului, aprecierea extinderii şi severităţii procesului inflamator în intestin. Colonoscopia

a fost efectuată la toţi pacienţi cel puţin o dată pentru confirmarea diagnosticului.

Criterii endoscopice specifice CU nu există [75]. Pentru confirmarea diagnozei s-au

utilizat criterii caracteristice CU: inflamaţie continuă, confluentă, concentrică a mucoasei

colonului cu implicarea rectului, caracterul eroziv-ulceros al inflamaţiei cu tendinţe de hemoragii

spontane şi de contact.

Pentru evaluarea gradului de activitate endoscopică a CU s-a utilizat 3 criterii principale

propuse de Travis S. şi coautorii [283]: caracteristica desenului vascular, gradul hemoragiei şi

caracterul afectării eroziv-ulceroase (tab. 2.5).

71

Tabelul 2.5. Scorul endoscopic de apreciere a gradului de activitate al CU

Criterii

Aspectul mucoasei în caz de:

remisiune activitate

minimă

activitate

moderată

activitate

severă

Desen vascular Normal Neclar/şters Şters Lipseşte

Hemoragie Nu Nu/Unele pete De contact Spontană

Afectare eroziv-

ulceroasă

Nu Unice < 30% de

mucoasa afectată

/ ulcere

superficiale

> 30-50% de

mucoasa afectată

/ ulcere profunde

Tablou endoscopic al CU în stadiile iniţiale în caz de remisiune completă are aspect

normal. În stadiile avansate ale CU tabloul endoscopic în faza de remisiune clinică şi

endoscopică completă poate obţine semne caracteristice ireversibile: atrofia mucoasei cu

fibrozarea stratului submucos şi scurtarea colonului/segmentului afectat (aspect de „tub inert”),

formarea pseudopolipozei pronunţate. Aspect de „tub inert” şi pseudopolipi care ocupă >50% de

lumenul intestinal şi/sau suprafaţa afectată s-a evaluat ca complicaţii evolutive ale CU, având în

consideraţie risc majorat de malignizare şi obliterare.

Irigoscopia (irigografia) - examinarea radiologică a colonului cu dublu contrast (clistir

cu suspensie de sulfat de bariu şi insuflare ulterioară a aerului) asigura opacifierea peretelui

intestinal şi permite aprecierea severităţii şi a extinderii leziunii intestinale, însă este mai puţin

informativă în comparaţie cu colonoscopia [43]. Irigoscopia a fost utilizată pentru aprecierea

stării pacientului în dinamica bolii, ci nu pentru confirmarea primară a diagnozei.

S-au luat în consideraţie semne radiologice caracteristice CU: relief al mucoasei

neregulat, imprecis, asimetric, cu aspect granular, pliuri îngroşate, protruziuni în formă de pete

de bariu sau nişe (corespund defectelor eroziv-ulceroase), defecte de umplere (corespund

pseudopolipilor). În stadiile avansate semne de „tub inert” sunt: lipsa haustrelor, îngroşarea şi

rigiditatea pereţilor, îngustarea lumenului intestinal şi scurtarea intestinului/segmentului afectat.

Alte metode instrumentale (ultrasonografia organelor abdominale, examenul radiologic

peroral baritat a esofagului, stomacului şi intestinului subţire, tomografia computerizată şi

rezonanţa magnetic nucleară etc.) au fost utilizate după indicaţii pentru diagnostic diferenţial,

confirmarea sau excluderea bolilor asociate.

72

2.4. Caracteristica metodelor de prelucrare statistică

Prelucrarea statistică a rezultatelor obţinute s-a efectuat computerizat cu ajutorul

pachetelor de programe statistice SAS, SPSS-10 şi Microsoft Excel 2000 pentru Windows, prin

metodele de analiză descriptivă, variaţională, corelaţională şi multifactorială discriminantă.

Indicii cantitativi din text şi tabele se prezintă în forma de valori medii (M) ± eroare

standard a valorii medii (m).

Pentru analiza parametrică şi estimarea diferenţelor dintre mediile indicilor a două loturi

s-a utilizat t-criteriul Student. Pentru estimarea diferenţelor dintre indicele a mai mult de 2 loturi

comparate s-a efectuat analiza dispersională monofactorială. Pentru estimarea diferenţelor

dintre indicele nenumerice s-a folosit criteriul χ2

şi, în cazurile de numărul mic al variantelor –

criteriul Fisher exact. Diferenţele au fost considerate statistic semnificative la valoarea

probabilităţii p < 0,05. Valorile p situate între 0,05 şi 0,1 au fost interpretate ca indicatori de

tendinţe.

Pentru determinarea puterii relaţiei între indicii studiaţi s-a calculat coeficientul de

corelare Pearson. Valorile coeficientului de corelare (r) au fost evaluate după gradul de

veridicitate conform scorului Chedoc: de la 0,1 până la 0,3 indică relaţie slabă, 0,31-0,5 –

moderată, 0,51-0,7 – semnificativă, 0,71-0,9 – strânsă şi >0,9 – foarte strânsă.

Pentru evaluarea nivelului de informativitate a indicatorilor de laborator au fost calculate

specificitatea şi sensibilitatea testelor diagnostice.

Depistarea factorilor de risc şi evaluarea acurateţei prognozei pentru diferite forme de

evoluţie a CU s-au efectuat folosind analiza multifactorială discriminantă pas cu pas. Baza de

date pentru analiza discriminantă pas cu pas a fost creată conform anchetei prezentate în anexa 3.

2.5. Concluzii la capitolul 2

1. În studiul deschis prospectiv de cohortă au fost incluşi 306 pacienţi cu o durată de

monitorizare de 5 ani, 172 de pacienţi - de 10 ani şi 79 de pacienţi – de peste 10 ani.

Supravegherea pacienţilor s-a efectuat conform protocoalelor standardizate, fiecare pacient fiind

consultat de la 3 până la 23 ori.

2. Lotul de control a fost constituit din 305 persoane fără patologia organică intestinală.

3. Pentru determinarea valoarei diagnostice a indicilor de laborator, a indicaţiilor şi

eficienţei schemelor diverse de tratament au fost efectuate studii clinice în grupurile cu destinaţii

speciale.

73

4. Diagnosticul CU la toţi pacienţi a fost confirmat după criterii recomandate de ECCO


obligatorie a tabloului endoscopic şi hictologic.

5. Examinarea de laborator a pacienţilor din lotul general a inclus: hemorgama,

urograma, coprograma, inclusiv coprocitograma, testele biochimice: ALT, AST, bilirubina

totală, directă şi indirectă, GGTP, FA, colesterol, protrombina, fibrinogenul, ureea, creatinina,

proteina generală şi fracţiile proteice, albumina, proteina C-reactivă, dozarea nivelului de Ca, Na,

K, Cl, Fe. Pentru efectuarea testelor enumerate au fost utilizate metode de laborator

standardizate. Adiţional în grupuri cu destinaţii speciale au fost studiate indicatorii:

statutului imun, inclusiv autoanticorpii antifosfolipidici şi pANCA;

stresului oxidativ şi sistemului antioxidat;

infecţiei intestinale secundare prin metoda coproculturii.

6. Analiza lotului general de pacienţi cu colita ulceroasă a evidenţiat următoarele fapte:

raportul egal dintre bărbaţi şi femei;

prevalenţa CU de 1,7 ori mai înaltă în rândul locuitorilor din mediul urban;

prevalenţa maximă a CU în rândul lucrătorilor de birou, funcţionarilor (36,3%) şi

minimă în rândul lucrătorilor agricoli (6,9%);

vârsta medie la debutul bolii – 38,5±13,4 ani, cu incidenţa de vârf la vârsta de 31-

40 ani.

7. Materialul acumulat a fost analizat statistic, prin metodele de analiza descriptivă,

variaţională, corelaţională şi discriminantă ceea ce a permis sistematizarea datelor, obţinerea

rezultatelor generalizate, formularea concluziilor şi recomandărilor practice.

74

3. EVOLUŢIA DATELOR EPIDEMIOLOGICE, DEMOGRAFICE ŞI FACTORII DE

RISC ÎN APARIŢIA COLITEI ULCEROASE ÎN REPUBLICA MOLDOVA

3.1. Dinamica datelor epidemiologice

Creşterea esenţială a incidenţei bolilor inflamatorii intestinale a fost demonstrată în unele

ţări ale Europei Centrale şi de Est în ultimele decenii [158, 260]. În acelaşi timp n-a fost

demonstrată dinamica semnificativă a indicilor epidemiologici în România: incidenţa CU

constituită în mediu 3-4/100000 de locuitori, a BC – 1-05/100000 de locuitori, cu rata CU/BC =

3 [106].

Pentru analiza dinamicii datelor epidemiologice au fost analizate incidenţa şi prevalenţa

BII în Moldova conform datelor Centrului Naţional de Management în Sănătate al Ministerului

Sănătăţii [298]. Indicii epidemiologici ai BII se înregistrează în republică din anul 1998 (până la

anul 1998 BII au fost incluse în bolile intestinale fără specificare nozologică).

Curba de incidenţă a CU şi a BC în anii 1998-2012 are caracter relativ stabil cu devieri de

la 2,9 până la 4,1 cazuri noi ale BII la 100000 de locuitori fără o tendinţă semnificativă de

creştere (fig. 3.1.). Excepţie, posibil, constituie anul 2009, când a fost înregistrată incidenţa

maximă – 4,6/100000 de locuitori, însă în anii 2010-2012 indicele s-a micşorat până la 4,0 –

4,1/100000 de locuitori.

4

4,1

4

4,6

3,7

2,9

3,9

3,6

4,14

3,8

3,9

3,23,83,7

0

1

2

3

4

5

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Cazuri la 100 000 de locuitori

Fig. 3.1. Incidenţa CU şi a BC în anii 1998-2012 conform datelor Centrului Naţional de

Management în Sănătate al Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova.

Situaţia analogică se observă şi în caz de prevalenţă a BII: devierile moderate de la 16,7

până la 21,1/100000 de locuitori cu tendinţă de creştere în anii 2009 şi 2012 – 22,3 - 25 la

100000 de locuitori (fig. 3.2.).

75

23,122,3

24,425

19,118,21817,716,916,7

19,621,1

18,218,621

0

5

10

15

20

25

30

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Cazuri la 100 000 de locuitori

Fig. 3.2. Prevalenţa CU şi BC în anii 1998-2012 conform datelor Centrului Naţional de

Management în Sănătate al Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova.

Concluzii. Conform datelor Centrului Naţional de Management în Sănătate Republica

Moldova se referă la regiunile cu incidenţă şi prevalenţă a BII medie comparabilă cu indicii

respectivi din alte ţări din Europa de Est. În perioada anilor 1998-2012 nu se observă o creştere

esenţială a cazurilor noi şi a răspândirii BII, ceia ce corespunde situaţiei în România [106]. Se

presupune că creşterea semnificativă a BII demonstrată în unele ţări din Europa Centrală şi de

Est este cauzată de „vesternizarea” modului de viaţă (ridicarea nivelului de industrializare,

creşterea ritmului de viaţă, schimbările esenţiale în alimentaţie: creşterea consumului de produse

rafinate, de glucide uşor asimilabile şi de grăsimi, paralel cu micşorarea consumului de produse

naturale etc.). Probabil, fenomenul numit nu are influenţă semnificativă în Moldova până la

momentul actual.

3.2. Analiza comparativă a datelor demografice

Pentru evaluarea particularităţilor demografice au fost studiate 305 cazuri de BII depistate

şi incluse în studiul prospectiv în clinica de gastroenterologie a Spitalului Clinic Republican

(SCR) din anul 1996 până în anul 2009 [294]. Includerea datelor retrospective (anamnestice de la

debutul bolii) a permis efectuarea analizei din anul 1979.

Analiza comparativă a datelor demografice a fost efectuată în 3 grupuri de pacienţi:

grupul I – bolnavii cu debutul bolii până în anul 1989 (n=74); grupul II – bolnavii cu debutul

bolii în anii 1990-1999 (n=86) şi grupul III – în anii 2000-2009 (n=112).

În perioada anilor 1979-2009 se observă o creştere progresivă a numărului de cazuri noi

de CU, diagnosticate în clinica de gastroenterologie a SCR: de la 3-4 cazuri în anii 1979-1984

până la 14-18 – în anii 2007-2009 (fig. 3.3.).

76

2 2

2

4 4

4

10

3

11

11

13

8

6

10

6

10

9

6

10

8

13

8

9 99

17

10

12

15

18

14

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

19

79

19

80

19

81

19

82

19

83

19

84

19

85

19

86

19

87

19

88

19

89

19

90

19

91

19

92

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

Numărul de cazuri noi de CUN

Fig. 3.3. Numărul de cazuri noi de CU în clinica de gastroenterologie a SCR în anii 1979-2009.

Analiza comparativă a datelor în grupurile de studiu a demonstrat lipsa dinamicii

esenţiale în structura pacienţilor în funcţie de sex şi locul de trai (tabelul 3.1).

Tabelul 3.1. Dinamica datelor demografice

Caracteristicile

Data debutului

p1

I/II

p1

I/III

p1

II/III

≤ 1989

n=74

1990 – 1999

n=86

2000 – 2009

n=112

Grupul I Grupul II Grupul III

Sexul

masculin 31 (41,9%) 35 (40,7%) 58 (51,8%) >0,05 >0,05 >0,05

feminin 43 (58,1%) 51 (59,3%) 54 (48,2%) >0,05 >0,05 >0,05

Populaţia

urbană 35 (47,3%) 48 (55,8%) 61 (54,5%) >0,05 >0,05 >0,05

rurală 39 (52,7%) 38 (44,2%) 51 (45,5%) >0,05 >0,05 >0,05

1 - criteriul χ

2

În acelaşi timp, se înregistrează creşterea semnificativă a vârstei medii la debutul bolii, de

la 34,14±14,02 în anii 1979-1989 până la 39,14±14,02 – în anii 1990-1999 (p < 0,05) şi

41,48±13,72 – în anii 2000-2009 (p < 0,001) (tab. 3.2.).

77

Tabelul 3.2. Dinamica vârstei pacienţilor la debutul bolii

Vârsta la

debutul CU

Numărul pacienţilor p

I/II

p

I/III

p

II/III Grupul I

n=74

Grupul II

n=86

Grupul III

n=112

≤ 10 0 0 0

< 0,051 < 0,01

1 < 0,05

1

11 – 20 9 (12,2%) 2 (2,3%) 9 (8,0%)

21 – 30 22 (29,7%) 18 (20,9%) 17 (15,2%)

31 – 40 21 (28,3%) 30 (34,9%) 25 (22,3%)

41 – 50 10 (13,5%) 18 (20,9%) 34 (30,4%)

51 – 60 7 (9,5%) 15 (17,5%) 16 (14,3%)

≥ 61 5 (6,8%) 3 (3,5%) 11 (9,8%)

în general pentru tabel 3x7 < 0,0011

Vârsta medie 34,14±14,02 39,14±12,43 41,48±13,72 < 0,052 < 0,001

2 > 0,05

2

1 - criteriul χ

2;

2 - criteriul Student

Distribuirea pacienţilor în funcţie de vârstă la debutul bolii şi devierea medianei indexului

dat spre vârsta mai mare sunt prezentate ilustrativ în figura 3.4.

0

12,2

29,7

28,3

13,5

9,5 6,8

02,3

20,9

34,9

20,9

17,5

3,5

0

8

15,2

22,3

30,4

14,3

9,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

≤ 10 11 - 20. 21 - 30 31- 40 41 -50 51 - 60 ≥ 61

Gr. I

Gr. II

Gr. III

Vârsta

Fig. 3.4. Dinamica repartizării pacienţilor în funcţie de vârstă la debutul bolii în ultimele 3

decenii.

Concluzii. După cum s-a demonstrat în compartimentul 3.1. nu se observă o creştere

esenţială a cazurilor noi şi a răspândirii BII în Republica Moldova în perioada anilor 1998-2010

conform datelor Centrului Naţional de Management în Sănătate. Din cauza lipsei datelor despre

Rat

a pac

ienţi

lor,

%

78

incidenţa şi prevalenţa BII până în anul 1998 nu este posibilă analiza dinamicii acestora pe

parcursul unei perioade mai îndelungate. Dar conform analizei datelor din lotul studiat se

observă creşterea progresivă a numărului de cazuri noi de CU, diagnosticate în clinica de

gastroenterologie a SCR pe parcursul ultimelor trei decenii de la 3-4 până la 14-18. Faptul că

Spitalul Clinic Republican reprezintă o instituţie medicală terţă sugerează, că dinamica

indicatorilor în SCR reflectă dinamica situaţiei în ţară şi permite a concluziona, cu probabilitate

înaltă, că creşterea răspândirii CU a avut loc în Moldova în perioada anilor 70-90 cu stabilirea

relativă a situaţiei în ultimul deceniu.

Raportul pacienţilor în funcţie de sex (1/1 cu tendinţă de predominare minimă a sexului

feminin în CU) şi în funcţie de locul de trai (tendinţa de predominare a populaţiei urbane),

demonstrat în lotul studiat, corespunde datelor altor autori [133, 315].

O situaţie foarte interesantă reprezintă devierea vârstei la debutul bolii spre o vârstă mai

mare în perioada ultimelor trei decenii. Majoritatea pacienţilor cu debutul bolii până în anul 1989

au fost în vârstă de 21-30 de ani (29,7%) şi 31-40 de ani (28,3%), ceea ce corespunde datelor

despre vârstă la debutul bolii raportate din ţările cu răspândirea joasă a BII. Dar în grupul III –

pacienţii cu debutul bolii în anii 2000-2009 picul de incidenţă a bolii se observă la vârsta de 41-

50 de ani (30,4%) şi de 31-40 (22,3%), ceea ce este caracteristic pentru regiunile cu răspândire

înaltă a BII [265].

3.3. Factorii de risc în apariţia CU

În compartimentul 2.2. a fost demonstrat că CU este diagnosticată mai frecvent în

rândul locuitorilor din mediul urban (de 1,7 ori, p <0,001), în rândul funcţionarilor şi

lucrătorilor de birou în comparaţie cu lucrătorii din agricultură (p <0,001), inclusiv foarte

frecvent în rândul lucrătorilor medicali (9,8% din toţi pacienţii).

Pentru a studia rolul altor factori a fost efectuată analiza comparativă a datelor din lotul

de studiu şi de control [297].

Majoritatea pacienţilor (192; 62,7%) au avut un indice normal al masei corporale şi

aproximativ aceiaşi proporţie au constituit-o pacienţi supraponderali (50; 16,3%) şi subponderali

(64; 20,9%). În grup de control majoritatea persoanelor, de asemenea, au avut un indice normal

al masei corporale (194; 63,6%), printre celelalte predominau persoane supraponderale (92;

30,2%) şi doar 6,2% (19 persoane) au fost subponderale. În grupul de pacienţi masa corporală

insuficientă a fost identificată la 20,9% din cazuri. În general, acest indice se deosebea la

pacienţi şi grupul de control cu un grad înalt de semnificaţie statistică (p <0,001). Indicele redus

79

al masei corporale trebuie atribuit cu precauţie la factorii de risc ai CU, deoarece ar putea fi nu

atât un factor predispozant la boală, cât o consecinţă a debutului subclinic al BII (tab. 3.3).

Tabelul 3.3. Factorii de risc pentru apariţia CU

Factorii

Pacienţii

n = 306

Grupul de control

n = 301 р1

n % n %

Indicele masei corporale:

în limitele normei

redus

ridicat

192

64

50

62,7

20,9

16,3

194

19

92

63,6

6,2

30,2

< 0,001

Fumatul:

nu fumează

fumează

au renunţat

262

31

13

85,6

10,1

4,3

201

79

25

65,9

25,9

8,2

< 0,001

Consumul alcoolului:

nu/rareori

moderat

excesiv

225

62

19

73,5

20,3

6,2

128

152

25

42,0

49,8

8,2

< 0,001

Anamneză familială, agravată de CU

3

0,98

0

0,0 > 0,05

Apendicectomie 8 2,6 79 25,9 < 0,001

1 - criteriul χ

2

Statutul nutritiv al pacienţilor nu a avut o interconexiune specifică cu gravitatea şi alte

caracteristici ale CU, de exemplu, coeficientul de corelaţie dintre indicele masei corporale si

indicele de activitate a CU conform Truelove&Witts este egal cu – 0,06. Pacienţii cu o evoluţie

gravă, deseori recidivantă, progresivă a bolii, mai frecvent, decât în grupul general aveau un

indice al masei corporale mai redus (32,2% comparativ cu 20,9%, p <0,005), dar chiar şi în acest

subgrup de bolnavi 12,6% din pacienţi erau supraponderali.

Majoritatea pacienţilor (262; 85,6%) nu erau fumători şi anterior n-au fumat, iar 13

pacienţi (4,3%) au renunţat la fumat până la boală (fig. 3.5).

80

25,9

10,1

65,9

8,2

4,3

85,6

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Gr. de control

Gr. de studiu

Da

A renunţat

Nu

Fig. 3.5. Statutul de fumător în grupurile de studiu

În grupul de control nu fumează şi n-au fumat 201 persoane (65,9%), şi au renunţat la

fumat 25 (8,2%) din respondenţi. În rândul pacienţilor cu colită ulceroasă erau mult mai puţini

fumători (31; 10,1%) comparativ cu grupul de control (79; 25,9%, p <0,001). Astfel, studiul

nostru a confirmat indirect efectul protector al statutului de fumător în CU, identificat şi în

alte studii [48, 59].

Majoritatea pacienţilor (225; 73,5%) au afirmat că nu consumă alcool. Printre ceilalţi

20,3% şi 6,2% consumau alcool moderat şi, respectiv, excesiv. În grupul de control un număr

mai mare consumau alcool în cantităţi moderate sau excesive (49,8% şi, respectiv, 8,2%). Astfel,

grupurile de studiu şi de control diferă semnificativ după consumul de alcool (p <0,001).

În studiul nostru nu s-a observat efectul anamnezei familiale asupra apariţiei CU. O

explicaţie poate fi numărul redus de bolnavi cu anamneză agravată (3; 0,98 %). Probabil, pentru

populaţia din Moldova sunt caracteristice nu cazurile familiale de CU, ci cele sporadice,

caracteristice regiunilor cu răspândire relativ scăzută a BII [277].

Rezultatele acestui studiu indirect confirmă rolul protector al apendicectomiei în

anamneză, identificat în lucrările lui Cosnes J. şi coaut. [56, 57]. În grupul de control

apendicectomiei au fost supuşi 79 de pacienţi (25,9%), iar în grupul de bolnavi - doar 8 pacienţi

(2,6%, p < 0,001) (fig. 3.6).

p < 0,001

81

25,9 74,1

2,6

97,4

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Gr. de control

Gr. de studiu

Da

Nu

Fig. 3.6. Apendicectomie în anamneză în grupurile de studiu

În grupurile de studiu şi de control s-a înregistrat aproximativ aceiaşi frecventă a bolilor

altor organe şi sisteme: 80,4% şi 76,1%, p > 0,05 (tab. 3.4).

Tabelul 3.4. Comorbidităţile în grupurile de studiu şi de control

Comorbidităţile

Pacienţii

n = 306

Grupul de control

n = 301 р1

n % n %

Bolile:

esofagului 19 6,2 36 11,8 < 0,05

stomacului şi duodenului 177 57,8 72 23,6 < 0,001

sistemului biliar 97 31,7 48 15,7 < 0,001

pancreasului 91 29,7 36 11,8 < 0,001

ficatului 94 30,7 61 20,0 < 0,01

Hipertensiunea arterială 26 8,5 25 8,2 > 0,05

Diabetul zaharat 5 1,6 5 1,6 > 0,05

Alergia 8 2,6 4 1,3 > 0,05

Altele 104 34,0 188 61,6 < 0,001

Total 246 80,4 232 76,1 > 0,05

1 - criteriul χ

2

p < 0,001

82

Deosebiri semnificative s-au constatat în structura acestor boli (fig. 3.7).

Grup de studiu

Grup de control 0

20

40

60

6,2

57,8

31,729,7 30,7

11,823,6

15,711,8 20

Fig. 3.7. Comorbidităţile tractului gastrointestinal în grupurile de studiu şi de control (%).

Printre pacienţii cu colită ulceroasă mult mai frecvent s-au diagnosticat comorbidităţile

tractului gastrointestinal: stomacului şi duodenului (p < 0,001), sistemului biliar (p < 0,001),

pancreasului (p < 0,001) şi ficatului (p < 0,05). La persoanele din grupul de control mai frecvent

sunt diagnosticate afecţiunile pulmonare şi ale sistemului urinar, care au constituit marea

majoritate a patologiei, atribuită la compartimentul „altele” (p <0,001). Frecvenţa bolilor

hipertensive, diabetului zaharat, a manifestărilor alergice în anamneză a fost aproximativ

similară în grupurile comparate.

83


1. Conform datelor Centrului Naţional de Management în Sănătate nu se observă o

creştere semnificativă a incidenţei şi prevalenţei BII în ultimii zece ani. Analiza datelor din lotul

studiat permite a concluziona, cu probabilitate înaltă, că creşterea răspândirii CU a avut loc în

Moldova în perioada anilor 70-90 cu stabilirea relativă a situaţiei în ultimul deceniu.

2. CU este diagnosticată mai frecvent în rândul locuitorilor din mediul urban (1,7 ori,

p<0,001), mai frecvent printre funcţionari şi lucrători de birou, inclusiv foarte frecvent (9,8%)

printre lucrători medicali. Răspândirea bolii în rândul populaţiei din mediul rural – lucrătorilor

agricoli – este minimă.

3. Debutul bolii este posibil în toate grupurile de vârstă, dar în ultimul deceniu s-a

menţionat o creştere a vârstei debutului bolii şi picul de incidenţă se înregistrează la vârsta de 31-

50 ani (52,7%). Boala este diagnosticată la fel de frecvent la bărbaţi şi la femei.

4. Statutul de fumător şi apendicectomia în anamneză sunt factorii de protecţie în apariţia

CU.

5. Pentru pacienţii cu colită ulceroasă este caracteristică frecvenţa ridicată a

comorbidităţii tractului gastrointestinal, care depăşeşte semnificativ acest indicator în grupul de

control (p <0,001). În acelaşi timp, asemenea boli ca hipertensiunea arterială, diabetul zaharat,

manifestările alergice sunt diagnosticate la fel de frecvent în grupul de studiu şi de control.

84

4. CARACTERISTICA CLINICĂ ŞI FACTORII DE RISC PENTRU EVOLUŢIA

NEFAVORABILĂ A COLITEI ULCEROASE

4.1. Caracteristicile CU în debutul bolii

O atenţie sporită se atrage caracteristicii debutului CU, deoarece se presupune că

particularităţile debutului bolii predetermină caracterul evoluţiei acesteia pe parcursul unui timp

îndelungat. Mai mult de jumătate din pacienţi (51,6%) asociază debutul bolii cu anumiţi factori

(unul sau mai mulţi), indicaţi în tabelul 4.1.

Tabelul 4.1. Frecvenţa factorilor care provoacă debutul bolii

Factorul Numărul de cazuri

n = 306

% din numărul

total al bolnavilor

Intoxicarea alimentară 58 19,0

Administrarea medicamentelor, inclusiv:

- antibacteriene

- antiinflamatoare nesteroidiene

- antituberculoase

35

- 11

- 5

- 3

11,4

- 3,6

- 1,6

- 1,0

Stresul psiho-emoţional 23 7,5

Sarcina şi naşterea 18 10,7 (printre femei)

Alcoolul 18 5,9

Efortul fizic excesiv 14 4,6

Intervenţiile chirurgicale 12 3,9

Condiţiile de viaţă şi de muncă în străinătate 8 2,6

Altele 13 4,2

În majoritatea cazurilor asemenea factori sunt intoxicarea alimentară (19,0%) şi

administrarea medicamentelor (11,4%). În studiul nostru, la 10,7% din femei boala a debutat în

timpul sarcinei sau în prima lună după naştere: în 16 cazuri – după naştere, în 1 caz – în

trimestrul III de sarcină şi în 1 caz – după avortul spontan.

Principala acuză a pacienţilor în debutul bolii este diareea şi prezenţa sângelui în masele

fecale (fig. 4.1,tab. 4.2). În cele mai multe cazuri, diareea a fost asociată cu eliminarea vizibilă a

sângelui. La 54 de pacienţi din 259 cu diaree (20,8%) sângele în scaun a apărut la 14-30 zile de

la debutul bolii. La 47 de pacienţi (15,4%) primul simptom a fost eliminarea rectală de sânge cu

sau fără mase fecale, fără creşterea frecvenţei defecaţiei, iar la 17 dintre ei (5,6 %) – în asociere

cu constipaţia.

85

88,9

84,6

5,6

40,5

11,1

15

53,2

25,5

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Rectoragii

Diaree

Constipaţie

Dureri tipice

Tenesme

Febră

Scădere ponderală

Afectări extraintestinale

Fig. 4.1. Principale acuze în debutul bolii

Tabelul 4.2. Frecvenţa simptomelor principale ale CU în debutul bolii

Simptomele Numărul cazurilor

n = 306

% din numărul total

de bolnavi

Intestinale

Diaree 259 84,6

Constipaţie 17 5,6

Eliminări de sânge 272 88,9

Dureri în abdomen înaintea defecaţiei 124 40,5

Tenesme 34 11,1

Generale

Creşterea temperaturii corpului (≥ 37,5оС) 46 15,0

Reducerea masei corpului 163 53,2

Leziuni extraintestinale:

articulare

orale

cutanate

hepatice

oculare

altele

În total cazuri

În total bolnavi

25

12

9

7

5

20

78

45

8,2

3,9

2,9

2,3

1,6

6,5

25,5

14,7

86

Dureri abdominale au remarcat 124 (40,5%) de pacienţi, de regulă, la activitatea

moderată şi înaltă a CU (117 din 124; 94,4%), în timp ce tenesmele au fost tipice pentru leziunea

distală, indiferent de gradul de severitate al debutului. Creşterea temperaturii a fost observată la

46 (15,0 %) de pacienţi, nefiind asociată strict cu severitatea bolii sau extinderea leziunilor. De

exemplu, temperatura subfebrilă a apărut la 9 pacienţi cu colită distală cu nivel de activitate

moderat.

Manifestările extraintestinale ale CU au fost diagnosticate la 45 (14,7 %) de pacienţi, de

regulă, la pacienţii tineri: 29 din 45 de pacienţi (64,4%) - la vârsta de până la 30 de ani şi 7

(15,6%) - de la 31 până la 40 de ani, în timp ce în grupa de vârstă mai mare de 51 de ani

manifestările sistemice s-au înregistrat numai la o singură pacientă. Simptomele extraintestinale

s-au întâlnit, de regulă, în diverse asocieri şi mai rar ca o manifestare sistemică unică. Astfel, cel

mai frecvent s-au întâlnit leziunile articulare (25; 8,2%), care doar la 9 pacienţi au fost unica

manifestare extraintestinală, celelalte 14 cazuri fiind asociate cu leziuni ale cavităţii bucale (6),

simptome oculare (2), cutanate (5), hepatice (2), altele (7) în diferite asocieri. Stomatita aftoasă

la 2 pacienţi a fost unica manifestare extraintestinală diagnosticată, iar la 10 pacienţi ea a fost

asociată cu alte manifestări sistemice. O situaţie similară s-a constatat şi pentru manifestări

cutanate, hepatice etc. La „alte” manifestări sistemice se referă sindromul hipertermic cu

temperatura corpului mai înaltă de 38°C, sindromul edematos, nefropatia etc., care au fost

diagnosticate la 20 de pacienţi (6,5%) (deseori, de asemenea, în asociere cu alte manifestări).

La mai mult de jumătate din pacienţi s-a observat un debut treptat (201; 65,7%) şi un

grad uşor de activitate (157; 51,3%) a CU (tab. 4.3).

Tabelul 4.3. Caracteristicile clinice ale debutului bolii

Caracteristica Numărul cazurilor

n = 306

% din numărul

total al pacienţilor

Severitatea debutului bolii:

uşoară

moderată

gravă

157

126

23

51,3

41,2

7,5

Caracterul dezvoltării:

acut

subacut

treptat

26

79

201

8,5

25,8

65,7

87

continuare tab. 4.3.

Localizarea în debut:

distală (proctită, proctosigmoidită)

extensivă (colită pe stângă, subtotală,

totală)

informaţia lipseşte

100

16

190

32,7

5,2

62,1

Localizarea la confirmarea diagnozei:


extensivă (colită pe stângă, subtotală,

totală)


174

97

35

56,9

31,7

11,4

Complicaţii, inclusiv:

hemoragie

leziuni anale

80

29

15

26,1

9,5

4,9

Debutul acut al bolii a fost diagnosticat la 26 de pacienţi (8,5%), la 23 (7,5%) activitatea

înaltă a CU fiind observată din prima zi a bolii.

La prima examinare endoscopică (mai rar radiologică) la majoritatea pacienţilor (174;

56,9 %) s-a constatat localizarea distală a procesului inflamator. Formele extensive au fost

diagnosticate la 97 de pacienţi (31,7 %), inclusiv la 76 (24,8 %) – colită pe stânga, la 14 (4,6 %)

– leziunea subtotală şi la 7 (2,3 %) – leziunea totală a colonului. În toate cazurile de leziune

totală, colita ulceroasă a fost diagnosticată la mai mult de 6 luni de la debutul bolii la persoanele

cu vârste cuprinse între 17 - 26 de ani. La toţi pacienţii a fost stabilit debutul moderat sau sever

al bolii şi la toţi nu a fost obţinută remisiunea bolii în primele 6 luni din cauza adresării tardive (1

persoană) şi a diagnosticului greşit (colită infecţioasă - 6 pacienţi), care a dus la tratamentul

inadecvat în debut.

Complicaţia cea mai frecventă în debutul CU a fost hemoragia gastrointestinală inferioară

(29; 9,5%), observată în toate formele de debut, mai frecvent la un grad moderat de activitate al

CU (19 pacienţi din 29; 65,5%) şi în debutul subacut (12 din 29; 41,4%). La 15 pacienţi (4,9%)

au fost diagnosticate leziunile zonei anorectale (paraproctita, abcesul etc.). În primele luni ale

bolii n-au fost înregistrate astfel de complicaţii, cum ar fi perforarea, dilatarea toxică a colonului

şi n-a fost efectuată colectomia.

Presupunem că asupra evoluţiei bolii exercită un impact semnificativ calitatea asistenţei

medicale la debutul bolii şi durata până la obţinerea unei remisiuni stabile. Specificul

managementului pacienţilor în debutul bolii este reprezentat în tabelul 4.4.

88

Tabelul 4.4. Particularităţile managementului pacienţilor la debutul bolii

Caracteristica

Numărul

cazurilor

n = 306

% din numărul

total al

bolnavilor

Durata până la consultaţia medicului:

< 1 lună

≥ 1 şi ≤ 6 luni

> 6 luni

153

96

57

50,0

31,4

18,6

Durata până la tratament specific:

< 1 lună


> 6 luni

51

138

117

16,7

45,1

38,2

Diagnosticul la debutul bolii:

CU

infecţie intestinală acută

hemoroizi

altele (sindromul intestinului iritat,

pancreatită etc.)

62

67

89

88

20,3

21,9

29,1

28,8

Tratamentul la debutul bolii:

adecvată

inadecvată, inclusiv:

hemoroidectomia, polipectomia

59

247

8

19,3

80,7

2,6

După cum se vede din tabelul 4.4, 50,0 % din pacienţi au solicitat asistenţa medicală pe

parcursul primei luni a bolii, însă diagnosticul corect în această perioadă a fost stabilit doar

pentru 16,7 % din pacienţi. La 117 pacienţi (38,2 %, mai mult decât la fiecare al treilea)

diagnosticul a fost stabilit peste 6 luni de la debut şi mai târziu, din care la 83 de pacienţi (27,1%,

mai mult decât la fiecare al patrulea) – peste 12 luni (fig. 4.2).

89

45,1

16,7

38,2 < 1 lună

> 1 şi < 6 luni

> 6 luni

Fig. 4.2. Rata pacienţilor din grupul studiat în funcţie de durata timpului

până la diagnostic şi tratament specific (%).

La prima investigaţie şi consultaţie medicală diagnosticul de CU a fost stabilit doar la

unul din cinci pacienţi (62; 20,3%). Mai frecvent (89; 29,1%) au fost diagnosticaţi hemoroizii,

mai mult decât atât, la 7 pacienţi cu această ocazie au fost efectuate intervenţii chirurgicale

(hemoroidectomia sau ligaturarea), care în toate cazurile au provocat agravarea evoluţiei bolii

(caz clinic 4.1).

Caz clinic 4.1. Pacientul Eugen S., anul naşterii 1958, s-a adresat pentru prima dată la

Clinica medicală nr. 4 în aprilie 2009, acuzând diaree sanguinolentă, scaun frecvent, 5-6 ori pe

zi, semiformat, de fiecare dată cu sânge şi mucus, tenesme, oboseală. Se consideră bolnav din

toamna anului 2007, când pentru prima dată a observat eliminări nesemnificative de sânge în

masele fecale. La medic nu s-a adresat, considerând simptomele o agravare a bolii hemoroidale.

Timp de 5-6 zile a administrat supozitoare antihemoroidale. Starea s-a ameliorat treptat şi timp

de o lună practic s-a normalizat. A doua oară a observat sânge în masele fecale în primăvara

anului 2008. A repetat de sine stătător cura de tratament cu supozitoare. Efectul a fost lent, dar

pozitiv. La următoarea recidivă, în decembrie 2008 s-a adresat la medic, a fost examinat de un

proctolog într-un centru medical privat care i-a prescris un tratament combinat local. Starea

pacientului nu s-a ameliorat semnificativ, acuzând rectoragii moderate, tendinţă de constipaţie.

Pentru redresarea situaţiei în martie şi, repetat în aprilie, 2009 s-a efectuat ligatura nodulilor

hemoroizi. După ultima intervenţie chirurgicală starea pacientului s-a agravat semnificativ:

scaun frecvent, până la 5-6 ori pe zi, inclusiv în timpul nopţii, cantitatea de sânge şi mucus în

masele fecale a crescut esenţial. La rectoromanoscopie s-au depistat leziuni erozive şi ulceroase

ale rectului şi pacientului i s-a indicat consultaţia gastrologului.

90

Datele obiective din partea organelor interne fără modificări semnificative. La palpare

dureri în fosa iliacă stâng;, colonul sigmoid şi segmentul descendent al intestinului gros

spasmate, dureroase. La colonoscopie s-au depistat edeme, lipsa desenului vascular, sângerarea

de contact, eroziuni şi ulcere multiple de la rect şi până la treimea mijlocie a colonului

ascendent.

A fost stabilit diagnosticul de CU recidivantă, grad moderat de activitate cu afectarea

hemicolonului stâng.

S-a administrat salofalc în clisme, 2 g/zi, şi în pastile, 2 g/zi. Starea pacientului s-a

ameliorat simţitor în prima săptămână de tratament, pacientul fiind trecut treptat la o terapie de

menţinere - 1,5 g mesalazină pe zi. Din iunie 2009 (peste 2 luni) a întrerupt tratamentul de sine

stătător. Monitorizarea ulterioara a arătat că recidiva bolii a survenit peste 6 luni de la sistarea

tratamentului (ianuarie 2010). A reluat tratamentul, apoi a urmat terapia de menţinere, 1,5 g de

mesalazină, timp de 6 luni. Până în decembrie 2011 la pacient s-a atestat o remisiune stabilă a

CU.

La 67 de pacienţi (21,9%) cu un grad moderat sau înalt de activitate în debutul bolii s-a

diagnosticat „infecţia acută intestinală” si, de regulă, s-a administrat terapia cu antibiotice, care

n-a ameliorat starea pacienţilor, în schimb a amânat termenii de administrare a terapiei specifice.

Ca urmare a diagnosticului tardiv, doar 59 de pacienţi (19,3%) au beneficiat de un tratament

adecvat specific în debutul bolii.

Concluzie. Debutul CU poate decurge cu diverse simptome clinice. Varianta cea mai

tipică este evoluţia treptată a bolii (65,7%), cu un grad uşor (51,3%) sau moderat (41,2%) de

activitate şi cu leziunea distală a colonului (32,5%). În cazul unui astfel de debut, deseori se

diagnostica neargumentat inflamarea venelor hemoroidale (29,1%) şi chiar se efectuau

intervenţii chirurgicale (2,6%), care agravau evoluţia bolii. În studiul nostru cea mai severă

formă de debut a CU - debutul acut grav – a fost identificată relativ rar (7,5%), dar şi în acest caz

diagnosticul CU a fost stabilit tardiv, de regulă, după examinarea şi tratamentul în secţia de boli

infecţioase. În cazul unui debut grav al bolii se observă o extindere distală rapidă a procesului

inflamator la nivelul intestinului şi deja în debutul bolii se atestă formele extensive ale CU

(5,2%).

Cele mai frecvente complicaţii în debutul bolii au fost hemoragiile gastrointestinale

inferioare (9,5%) şi leziunile anorectale (4,9%). Asemenea complicaţii severe cum ar fi

megacolonul toxic şi perforaţia colonului în debutul bolii n-au fost diagnosticate în grupul de

studiu.

91

Pentru debutul bolii sunt caracteristice manifestările extraintestinale (14,7%), cele mai

frecvente fiind artropatiile (8,2%), leziunile cutanate (2,9%) şi ale cavităţii bucale (3,9%).

Manifestările extraintestinale, de obicei, sunt asociate cu un grad înalt sau moderat de activitate;

apar în diverse asocieri, şi mai rar, ca o manifestare sistemică unică; sunt diagnosticate la o

vârstă fragedă [330].

Analiza calităţii asistenţei medicale în debutul bolii a arătat rezultate nesatisfăcătoare. La

38,2% (mai mult decât la fiecare al treilea) se stabileşte diagnosticul corect şi se administrează

tratamentul specific numai peste ≥ 6 luni de la apariţia primelor semne ale bolii. Doar 16,7% din

pacienţii sunt diagnosticaţi pe parcursul primei luni a bolii şi doar 19,3% din pacienţi primesc

tratamentul adecvat pe parcursul primelor luni ale bolii.

4.2. Caracteristicile CU în primul an de boală

Indiferent de tratamentul efectuat, remisiunea clinică pe parcursul unei luni de la debutul

CU a fost observată la 71 pacienţi (23,2%), iar în perioada de la 1 până la 6 luni - la 152 (49,7%).

La 83 pacienţi (27,1%) remisiunea nu a fost obţinută în decurs de 6 luni şi mai mult (tab. 4.5).

Tabelul 4.5. Caracteristica clinică a primului an de boală

Caracteristica

Numărul

cazurilor

n = 306

% din numărul

total de bolnavi

Durata până la remisiune:

< 1 lună


> 6 luni

71

152

83

23,2

49,7

27,1

Durata terapiei de menţinere după debut:

< 1 lună


> 6 luni

245

49

12

80,1

16,0

3,9

Durata până la prima recidivă:

≤ 6 luni

> 6 şi ≤ 12 luni

> 12 luni

132

126

48

43,1

41,2

15,7

92

continuare tab. 4.5

Frecvenţa recidivelor:

0 (remisiune)

1/an

≥ 2/an

inclusiv,

lipsa remisiunii clinice stabile

evoluţia neîntrerupt progresivă

48

122

136

11

9

15,7

39,9

44,4

3,6

2,9

Majoritatea pacienţilor după prima remisiune n-au urmat terapia adecvată de menţinere:

245 (80,1%) n-au administrat tratamentul după ameliorarea stării sau l-au administrat mai puţin

de o lună, ceea ce nu este suficient pentru a obţine o remisiune stabilă, completă, inclusiv

endoscopică. Caracterul inadecvat al tratamentului în debutul bolii şi lipsa terapiei de menţinere

a condiţionat, probabil, frecvenţa înaltă a recidivei precoce: la 132 de pacienţi (43,1%)

exacerbare s-a înregistrat pe parcursul primelor 6 luni după remisiune şi încă la 126 (41,2%) - în

primele 12 luni. Astfel, remisiunea în decurs de mai bine de un an s-a păstrat doar la 48 de

pacienţi (15,7%).

Pe parcursul primului an de boală, la 122 de pacienţi (39,9%) a fost înregistrată o singură

exacerbare, la 136 (44,4%) - două sau mai multe recidive şi la 20 de pacienţi (6,5%) nu s-au

observat perioade stabile de remisiune clinica. Din cei 20 pacienţi doar la 9 (2,9%) se poate vorbi

despre evoluţia severă neîntrerupt progresivă cu dezvoltarea rezistenţei la tratament. La ceilalţi

11 bolnavi (3,6%) nu s-a obţinut o remisiune stabilă la activitatea uşor-moderată a bolii din

cauza tratamentului inadecvat sau a refuzului de la tratament medicamentos (caz clinic 4.2).

Caz clinic 4.2. Pacientul Gheorghe B., anul naşterii 1952, felcer, s-a adresat pentru

prima dată la Clinică în aprilie 2008, acuzând scaun frecvent, 6-8 ori pe zi, neoformat, cu sânge

şi mucus; dureri periodice în fosa iliacă stângă înainte de defecare, tenesme, creşterea

temperaturii corpului până la 37,5оС , slăbiciune generală.

Primele simptome ale bolii au apărut în ianuarie 2007. Frecvenţa scaunului şi durerile

abdominale le-a asociat cu abuzul alimentar de sărbători, luând de sine stătător preparate

enzimatice şi antispastice. A survenit oarecare ameliorare, dar o lună mai târziu au reapărut

scaunele frecvente, neformate, fără sânge vizibil, cu mucus. Levomicetina şi probioticele au

ameliorat starea. Peste 1,5 luni, după un stres psiho-emoţional şi consum excesiv de alcool,

starea din nou s-a agravat şi pentru prima dată a apărut sânge vizibil în scaun. S-a adresat la

medic, dar a refuzat examenul endoscopic, administrând tratament homeopatic, pe fondul căruia

93

a observat la început o agravare a stării, apoi o oarecare ameliorare. Întrucât în scaun s-a

păstrat sângele, s-a adresat iarăşi medicilor. S-a efectuat colonoscopia şi s-a stabilit

diagnosticul de colită ulceroasă, cu afectarea rectului şi a treimii inferioare a colonului sigmoid.

A luat mesalazină timp de 3 săptămâni, câte 2 g pe zi, apoi a întrerupt tratamentul de sine

stătător. Ulterior, practic lunar, starea se agrava, cu care scop lua mesalazină în cure scurte, de

5-7 zile. Niciodată n-a obţinut o remisiune clinică stabilă şi n-a administrat tratamentul de

menţinere. În noiembrie 2007 (peste 11 luni de la debutul bolii) starea sănătăţii s-a agravat din

nou. Pacientul lua câte 1,5 g de salofalc în comprimate, iar din decembrie, din lipsă de efect,

suplimentar a administrat clisme cu salofalc (2g). Cu toate acestea, până în aprilie 2008 nu s-a

obţinut o remisiune stabilă.

Colonoscopia, efectuată în aprilie 2008, a pus în evidenţă leziuni erozive ulceroase în

rect şi colonul sigmoid, puroi şi mase necrotice în lumenul intestinal. La examinarea

bacteriologică a scaunului s-a depistat E. coli hemolizantă în titruri înalte. Analiza generală a

sângelui a arătat leucocitoză (10,4 / mm3) cu o deviere a leucoformulei spre stânga (n/s - 13%).

A fost stabilit diagnosticul: colită ulceroasă cu evoluţie frecvent recidivantă, activitate

moderată, cu afectarea segmentului rectosigmoid. Infecţie intestinală secundară.

Astfel, la un debut treptat uşor al CU, în decurs de 14 luni nu s-a obţinut o remisiune

clinică stabilă. Activitatea constantă a bolii în acest caz a fost provocată nu de severitatea

procesului patologic, ci de tratamentul neadecvat, care a condiţionat o agravare treptată a

evoluţiei bolii şi asocierea infecţiei intestinale secundare.

Din pacienţii incluşi în studiu doar 58 (19,0%) au indicat cauza sau cauzele posibile de

exacerbare: nerespectarea dietei (de regulă, „bucatele de la banchet” şi consumul băuturilor

alcoolice), situaţiile de stres (18 cazuri, 5,9 % fiecare), efortul fizic excesiv (15; 4,9%) înainte de

recidiva CU (tab. 4.6.).

Tabelul 4.6. Frecvenţa factorilor care au provocat prima recidivă a CU

Factorul Numărul cazurilor

n = 306

% din numărul

total al bolnavilor

Nerespectarea dietei şi/sau consumul de

alcool

18 5,9

Stresul psiho-emoţional 18 5,9

Administrarea medicamentelor, inclusiv:

antibacteriene

preparate antiinflamatorii nesteroidiene

12

2

4

3,9

0,7

1,3

94

continuare tab. 4.6

Efortul fizic excesiv 15 4,9

Intervenţii chirurgicale 9 2,9

Condiţii de viaţă şi de muncă în străinătate 3 1,0

Altele 14 4,6

La cei mai mulţi dintre pacienţi, la prima recidivă s-a stabilit un nivel moderat de

activitate (145; 47,4%), iar la 23 de pacienţi (7,5%) – un nivel sever (tab. 4.7).

Tabelul 4.7. Caracteristicile clinice ale primei recidive

Caracteristica

Numărul

cazurilor

n = 306

% din numărul

total al bolnavilor

Gradul de activitate al primei recidive:

uşor

moderat

sever

remisiune

90

145

23

48

29,4

47,4

7,5

15,7

Localizarea la prima recidivă:


extensive (colită pe stânga, subtotală, totală)


remisiune

127

96

35

48

41,5

31,4

11,4

15,7

Complicaţii (pacienţi în total),

inclusiv:

hormonodependenţa

colectomia

33

17

2

10,8

5,5

0,7

Tratamentul:

corticosteroizi sistemici

corticosteroizi locali

citostatice

73

15

2

23,9

4,9

0,7

Distribuirea gradului de activitate în această perioadă se deosebea semnificativ de cea în

debutul bolii prin reducerea numărului de pacienţi cu activitate uşoară a CU şi creşterea

95

numărului de pacienţi cu un grad moderat de activitate a CU. Raportul activitate

uşoară/moderată/înaltă în debut era de 6,8/5,5/1, iar la prima recidivă – 3,9/6,3/1 (p <0,001).

De asemenea, în primul an de boală, s-a schimbat esenţial localizarea procesului

inflamator. La 127 pacienţi (41,5%) s-a menţinut localizarea distală, iar 96 pacienţi (31,4%) au

fost diagnosticaţi cu colită extensive, raportul forma distală/extensivă a fost 6,25/1 la debutul

bolii, şi 1,3/1 în perioada descrisă (p<0,001).

La analiza complicaţiilor în dinamica bolii o atenţie deosebită s-a acordat aşa-numitelor

complicaţii evolutive, care reprezintă „rezultatul” evoluţiei îndelungate a bolii. La acestea se

referă: dezvoltarea hormonodependenţei, efectuarea colectomiei de divers volum, formarea

colonului afuncţional (tub inert), amiloidoza secundară, dezvoltarea cancerului de colon etc.

Ultimele trei complicaţii n-au fost înregistrate în primul an de boală. Dependenţa de hormoni s-a

dezvoltat la 17 pacienţi (5,5%), totodată numai 2 pacienţi au luat citostatice. 2 pacienţi (0,7%) au

fost supuşi colectomiei: într-un caz – din cauza hemoragiei acute masive, iar în celalalt – în

legătură cu hormonorezistenţa şi ineficienţa terapiei medicamentoase efectuate.

Pe parcursul primului an de boală s-a schimbat esenţial tabloul manifestărilor

extraintestinale în comparaţie cu debutul bolii. N-au fost înregistrate cazuri de afectare a pielii şi

mucoasei bucale, doar la 2 pacienţi în timpul recidivei s-a diagnosticat afectarea ochilor (tab.

4.8).

Tabelul 4.8. Manifestările extraintestinale în primul an de boală

Manifestările extraintestinale Numărul cazurilor

n = 306

% din numărul

total de bolnavi

Articulare:

artropatii centrale (sacroileită,

spondilită anchilozantă)

artropatii periferice:

oligoartrite

poliartrite

38

11

25

2

12,4

3,6

8,2

0,7

Orale 0 0,0

Cutanate 0 0,0

Hepatice 17 5,6

Oculare (iridociclită, uveită) 2 0,7

Altele 20 6,5

Total cazuri 77 25,2

Total bolnavi 52 17,0

96

În acelaşi timp s-a mărit numărul de pacienţi cu artropatie (de la 8,2% la 12,4%), mai

frecvent fiind diagnosticate oligoartropatiile periferice (25; 8,2%), a căror evoluţia este strâns

legată de activitatea CU. Creşterea numărului de hepatopatii (de la 2,3% la 5,6%) ţine, probabil,

nu numai de activitatea bolii, dar, şi de complicaţiile terapiei medicamentoase efectuate.

Concluzie. La majoritatea pacienţilor (49,7%) în primele 6 luni de la debutul bolii s-a

obţinut remisiunea clinică, indiferent de tratamentul administrat. Cu toate acestea, ca urmare a

faptului, că majoritatea pacienţilor (80,1%) n-au administrat tratamentul de menţinere, la 43,1%

din pacienţi s-a înregistrat o agravare a bolii deja în primele 6 luni după obţinerea remisiunii.

Remisiunea pe termen lung, în decurs de mai mult de 12 luni, s-a obţinut doar la 15,7% din

pacienţi. Aproape la jumătate din pacienţi (44,4%) s-a diagnosticat mai mult de o recidivă în

primul an de boală. Mai mult decât atât, în timpul recidivei, s-a agravat activitatea CU în

comparaţie cu debutul bolii:

- în debut raportul activităţii uşoară/moderată/înaltă a CU a fost 6,8/5,5/1, iar la

prima recidivă - 3,9/6,3/1 (p <0,001);

- în debut raportul colită distală/extensivă a fost 6,25/1, iar în caz de recidivă –

1,3/1 (p<0,001);

- în recidivă fiecare al patrulea pacient necesita terapie hormonală (23,9% - cu

corticosteroizi sistemici şi 4,9% - locali), în timp ce la debutul bolii hormonii se

administrau doar la 11,1% din pacienţi (p <0,001) [330].

Astfel de manifestări extraintestinale, cum ar fi leziunile oculare (0,7%), cutanate (0,0%)

şi ale cavităţii bucale (0,0%) nu sunt caracteristice pentru această perioadă a bolii, şi, în acelaşi

timp, mai frecvent sunt diagnosticate artropatiile (12,4% comparativ cu 8,2%, p > 0,05) şi

hepatopatiile (5,6% şi 2,3%, p > 0,05).

În legătură cu evoluţia severă a bolii, hormonodependenţa s-a dezvoltat la 6,6% din

pacienţi, iar la 2 pacienţi (0,7%) s-a efectuat colectomia în primul an de boală.

97

4.3. Caracteristicile CU pe parcursul a 5 ani de evoluţie

Următorii cinci ani de monitorizare au arătat că sunt posibile diferite variante de evoluţie

a CU, însă la majoritatea pacienţilor (88,9%) boala a avut o evoluţie recidivantă.

55 de pacienţi (18,0%) au asociat recidiva în primii cinci ani de boală cu unul sau mai

mulţi factori provocatori (tab. 4.9), ceea ce în mod semnificativ nu diferă de datele primului an

de boală (p>0,05). Cele mai frecvente cauzele care anticipează recidivele CU au fost:

nerespectarea dietei (35; 11,4%), stresul psihoemoţional (19; 6,2%) şi efortul fizic excesiv (15;

4,9%).

Tabelul 4.9. Frecvenţa factorilor care au provocat recidiva CU

în primul an de boală şi pe parcursul a cinci ani de monitorizare

Factorul

Numărul cazurilor

(% din numărul total al pacienţilor)

p* Primul an de

boală

n = 306

1 - 5 ani de boală

n = 306

Nerespectarea dietei şi/sau consumul de

alcool

18 (5,9%)

35 (11,4%)

< 0,05

Stresul psiho-emoţional 18 (5,9%) 19 (6,2%) > 0,05

Administrarea medicamentelor, inclusiv

antibacteriene

AINS

12 (3,9%)

2 (0,7%)

4 (1,3%)

10 (3,35)

3 (1,0%)

2 (0,7%)

> 0,05

> 0,05

> 0,05

Efortul fizic excesiv 15 (4,9%) 15 (4,9%) > 0,05

Intervenţii chirurgicale 9 (2,9%) 4 (1,1%) > 0,05

Condiţii de viaţă şi de muncă în

străinătate

3(1,0%) 2 (0,7%) > 0,05

Altele 14(4,6%) 14 (4,6%) > 0,05

În total bolnavi 58 (19,0%) 55 (18,0%) > 0,05

* - criteriul χ2

Pe parcursul a 5 ani de monitorizare, aproape la jumătate din pacienţi (150; 49,0%) s-a

înregistrat o evoluţie relativ favorabilă cu recidive rare - o dată pe an sau mai rar (tab. 4.10).

98

Tabelul 4.10. Caracteristicile clinice ale CU în primul an de boală

şi în următorii 5 ani de monitorizare

Factorul

Numărul cazurilor,

(% din numărul total al pacienţilor)

р* Primul an de

boală

n = 306

1 - 5 ani de

boală

n = 306

Frecvenţa recidivelor în mediu:

0 (remisiune)

≤ 1 dată pe an

≥ 2 ori pe an

48 (15,7%)

122 (39,9%)

136 (44,4%)

34 (11,1%)

150 (49,0%)

122 (39,9%)

<0,05

Gradul maxim al activităţii recidivelor:

uşoară

moderată

severă

remisiune

90 (29,4%)

145 (47,4%)

23 (7,5%)

48 (15,7%)

67 (21,9%)

172 (56,2%)

33 (10,8%)

34 (11,1%)

<0,05

Localizarea maximă în caz de recidivă:

distală

extensivă


remisiune

127 (41,5%)

96 (31,4%)

35 (11,4%)

48 (15,7%)

121(39,5%)

151 (49,4%)

0 (0,0%)

34 (11,1%)

<0,001

Complicaţii:

hormonodependenţă

colectomie

„tub inert”

stenoză

pseudopolipoză pronunţată

cancerul intestinului

altele (leziuni anorectale cronice,

sepsis etc.)

Total cazuri

Total bolnavi

17 (5,5%)

2 (0,7%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

24 (7,8%)

43 (14,1%)

33 (10,8%)

45(14,7%)

12 (3,9%)

5 (1,6%)

5 (1,6%)

26 (8,5%)

0 (0,0%)

29 (9,5%)

122 (39,9%)

79 (25,8%)

<0,001

<0,05

>0,05

>0,05

<0,001

-

>0,05

<0,001

<0,001

99

continuare tab. 4.10

Terapia de inducţie:



citostatice

73 (23,9%)

15 (4,9%)

2 (0,8%)

144 (47,1%)

18 (5,9%)

6 (2,0%)

<0,001

>0,05

>0,05

Terapia de menţinere:



citostatice

175 (57,2%)

50 (16,3%)

0 (0,0%)

2 (0,7%)

232 (75,8%)

77 (25,2%)

0 (0,0%)

6 (2,0%)

<0,001

<0,05

-

>0,05

* - criteriul χ2

Evoluţia frecvent recidivantă a fost diagnosticată la 122 pacienţi (39,9%), inclusiv la 5

pacienţi (1,6%) – neîntrerupt progresivă, ceea ce la 4 pacienţi a dus la colectomie (peste 2-3 ani

de la debutul bolii) şi la 1 pacient - la formarea „tubului inert”. 34 (11,1%) de pacienţi se aflau în

stare de remisiune clinică în această perioadă de timp sau aveau perioade scurte de recidivă cu

evoluţii autolimitante, în timpul cărora nu se adresau la medic şi nu administrau tratament.

Recidiva CU la unul şi acelaşi pacient poate avea diferite grade de activitate în anumite

perioade ale bolii. Pentru clasificarea severităţii noi am luat în considerare gradul maxim de

activitate, diagnosticat pe o perioadă de cinci ani. La majoritatea pacienţilor a fost înregistrat

grad moderat de activitate a CU (172; 56,2%); recidive severe au fost diagnosticate la un număr

relativ mic de pacienţi - 33 (10,8%); exacerbare uşoară - la 67 (21,9%) de persoane. În mediu,

gradul recidivelor a devenit mai sever comparativ cu primul an al bolii (p <0,05).

Localizarea distală a CU s-a menţinut la 121 pacienţi (39,5%), în timp ce formele

extensive au devenit mai frecvente, fiind diagnosticate la 151 pacienţi (49,4% comparativ cu

31,4%, p <0,001). Mult mai frecvent au fost diagnosticate complicaţiile bolii: 79 de pacienţi

(25,8% fiecare al patrulea pacient) comparativ cu 33 (10,8%) în primul an de boală (p <0,001).

La 45 de pacienţi (14,7%) s-a dezvoltat hormonodependenţa, 12 pacienţi (3,9%) au fost supuşi

colectomiei.

Agravarea generală a evoluţiei bolii în grupul de studiu se confirmă şi prin faptul că un

număr mai mare de pacienţi a necesitat terapie hormonală. Astfel, pentru inducţia remisiunii au

luat corticosteroizi sistemici 144 pacienţi (47,1%), faţă de 73 de pacienţi, 23,9% în primul an al

bolii (p<0,001).

100

Citostatice (azatioprină şi metotrexat) au luat 6 pacienţi (2,0%), ceea ce, probabil, nu

reflectă necesitatea reală în tratament imunosupresiv de menţinere, deoarece un număr mare de

pacienţi urmau terapia de menţinere cu corticosteroizi sistemici (77, 25,2%).

Datele despre manifestările extraintestinale pe parcursul a cinci ani de monitorizare a

bolii sunt reflectate în tabelul. 4.11.

Tabelul 4.11. Manifestările extraintestinale în primul an şi în următorii 5 ani de boală

Manifestările extraintestinale

Numărul cazurilor (% din numărul

total al pacienţilor)

р* Primul an de

boală

n = 306

1 - 5 ani de boală

n = 306

Articulare:

- artropatii centrale

- artropatii periferice:

- oligoartrite

- poliartrite

38 (12,4%)

11 (3,6%)

25 (8,2%)

2 (0,7%)

57 (18,6%)

14 (4,6%)

36 (11,8%)

7 (2,3%)

< 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05

Orale 0 (0,0%) 6 (2,0%) < 0,05

Cutanate 0 (0,0%) 3 (1,0%) > 0,05

Hepatice 17 (5,6%) 11 (3,6%) > 0,05

Oculare 2 (0,7%) 4 (1,3%) > 0,05

Altele 20 (6,5%) 10 (3,3%) > 0,05

Total cazuri 77 (25,2%) 91 (29,7%) > 0,05

Total pacienţi 52 (17,0%) 54 (17,6%) > 0,05

* - criteriul χ2

Numărul total al pacienţilor cu simptome extraintestinale, ca şi numărul de manifestări

sistemice, nu s-a schimbat în mod semnificativ pe parcursul perioadei studiate. Excepţii fac

diverse forme de artropatie în ansamblu, care au devenit mai frecvente (p <0,05). Artropatiile

centrale, leziunile oculare, cutanate şi ale cavităţii bucale au apărut la pacienţi, de regulă, în

debut sau în timpul primului an de boală, recidivând mai târziu la pacienţii cu recidive

pronunţate. În acelaşi timp, astfel de manifestări cum ar fi artropatiile periferice şi hepatopatiile

deseori se diagnosticau pentru prima dată la termeni mult mai tardivi. De exemplu, la 5 din 7

pacienţi cu poliartrite periferice simptomele au apărut la 2 ani şi mai târziu de la debutul bolii.

101

Concluzie. Analiza datelor privind evoluţia CU pe durata de cinci ani a arătat că boala la

majoritatea pacienţilor (88,9%) are o evoluţie recidivantă. În general, se atestă o creştere în

continuare a activităţii bolii şi agravarea evoluţiei în grupul de studiu:

raportul activitate uşoară/moderată/înaltă a CU a constituit 2,0/5,2/1, în comparaţie cu

3,9/6,3/1 la prima recidivă (p <0,05);

raportul colită distală/extensive a fost de 0,8/1 comparativ cu 1,3/1 la prima recidivă

(p<0,01);

aproape jumătate din pacienţi (47,1%) necesitau tratament hormonal pentru inducerea

remisiunii comparativ cu 23,9% în primul an de boală (p<0,001);

hormonodependenţa s-a dezvoltat la 14,7% din pacienţi comparativ cu 6,6% la prima

recidivă (p<0,001);

colectomia a fost efectuată la 12 pacienţi (3,9%) [330].

Cu toate acestea, la o serie de pacienţi CU a avut o evoluţie favorabilă cu recidive rare şi

fără complicaţii. Pentru clasificarea evoluţiei CU au fost evidenţiate convenţional 4 variante:

I – rar recidivantă (≤ 1 recidivă/an), fără extinderea inflamaţiei în intestin şi fără

complicaţii (153 de pacienţi; 50,0%);

II – rar recidivantă cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu complicaţii (31; 10,1%);

III – frecvent recidivantă (≥ 2 recidive/an), fără extinderea inflamaţiei în intestin şi fără

complicaţii (36; 11,8%);

IV – frecvent recidivantă cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu complicaţii (86;

28,1%).

Astfel, la 50,0% din pacienţi CU a evoluat relativ favorabil cu recidive rare şi fără

complicaţii. Cu toate acestea, la fiecare al treilea pacient (10,1% + 28,1% = 38,2%) pe parcursul

a 5 ani de monitorizare boala a progresat, înregistrându-se extinderea inflamaţiei si/sau

complicaţii.

4.4. Caracteristicile CU pe durata a 10 ani de evoluţie şi mai mult

Evoluţia bolii pe perioadă de până la 10 ani a fost monitorizată la 172 de pacienţi, iar la

79 de pacienţi durata de monitorizare a depăşit 10 ani (inclusiv, la 41 de pacienţi - mai mult de

15 ani, la 18 - mai mult de 20 de ani). Particularităţile CU pe perioade monitorizate sunt

prezentate în tabelul 4.12.

102

Tabelul 4.12. Caracteristicile clinice ale CU pe durata a 5, 10 ani de monitorizare şi mai mult

Factorul

Numărul cazurilor

(% din numărul bolnavilor din grup) р*

I/II

р*

I/III 1 - 5 ani

n = 306

5 - 10 ani

n = 172

10-15 ani

n = 79

I II III

Frecvenţa recidivelor în

mediu:

0 (remisiune)

≤ 1 dată pe an

≥ 2 ori pe an

34 (11,1%)

150 (49,0%)

122 (39,9%)

7 (4,1%)

100 (58,1%)

65 (37,8%)

6 (7,6%)

44 (55,7%)

29 (36,7%)

<0,05 >0,05

Gradul maxim al

activităţii recidivelor:

uşoară

moderată

severă

remisiune

67 (21,9%)

172 (56,2%)

33 (10,8%)

34 (11,1%)

39 (22,7%)

110 (63,9%)

16 (9,3%)

7 (4,1%)

16 (20,2%)

48 (60,8%)

9 (11,4%)

6 (7,6%)

>0,05 >0,05

Localizarea maximă în caz

de recidivă:

distală

extensivă

remisiune

121(39,5%)

151 (49,4%)

34 (11,1%)

64 (37,2%)

101 (58,7%)

7 (4,1%)

15 (19,0%)

58 (73,4%)

6 (7,6%)

<0,05 <0,001

Complicaţii :

hormonodependenţă

colectomie

„tub inert”

stenozare

pseudopolipoză

cancer coloretal

alte

Total cazuri

Total bolnavi

45(14,7%)

12 (3,9%)

5 (1,6%)

5 (1,6%)

26 (8,5%)

0 (0,0%)

29 (9,5%)

122 (39,9%)

79 (25,8%)

34 (19,8%)

4 (2,3%)

18 (10,5%)

8 (4,7%)

21 (12,2%)

0 (0,0%)

14 (8,1%)

99 (57,6%)

62 (36,0%)

16 (20,3%)

4 (5,1%)

12 (15,2%)

8 (10,1%)

16 (20,3%)

3 (3,8%)

11 (13,9%)

70 (88,6%)

40 (50,6%)

>0,05

>0,05

<0,001

>0,05

>0,05

-

>0,05

<0,001

<0,05

>0,05

>0,05

<0,001

<0,001

<0,01

<0,01

>0,05

<0,001

<0,001

* - criteriul χ2

103

În următorii 5 ani de supraveghere (al 5-10-lea an de boală) a scăzut semnificativ

proporţia pacienţilor în stare de remisiune stabilă a bolii de la 11,1% până la 4,1% (p<0,05) din

contul creşterii proporţiei pacienţilor cu evoluţie rar recidivantă (de la 49,0% la 58,1%, p<0,05).

În această perioadă, precum şi în anii următori, se înregistrează tendinţa de reducere a proporţiei

pacienţilor cu evoluţie frecvent recidivantă. Astfel, dacă în primul an de boală 2 sau mai multe

recidive pe an s-au înregistrat la 44,4% din pacienţi (tab. 4.10), pe parcursul primilor cinci ani -

la 39,9%, atunci în perioadele ulterioare - la 37,8%, şi 36,7% (p>0,05).

Gradul de activitate al CU în al 5-lea - 10-lea an al bolii şi în anii următori nu s-a deosebit

esenţial de perioadele anterioare. În acelaşi timp continuă să crească substanţial proporţia de

pacienţi cu forme extensive ale CU: 31,4% - în primul an de boală, 49,4% - pe parcursul a 5-10

ani, 58,7% şi respectiv 73,4% - în perioadele ulterioare (p<0,05 şi mai puţin). De rând cu

extinderea proximală a colitei s-a observat o creştere semnificativă a proporţiei pacienţilor cu

complicaţii ale bolii: de la 25,8% până la 36,0% şi 50,6% (p<0,05 şi mai puţin). O creştere mai

progresivă s-a înregistrat pentru astfel de complicaţii cum ar fi formarea „tubului inert”

afuncţional şi stenoza, care au fost diagnosticate la 15,2% şi 10,1% din pacienţi după 10 ani de

evoluţie a bolii şi mai mult. În acelaşi timp nu a crescut numărul pacienţilor cu dezvoltarea

hormonodependenţei şi al cazurilor de colectomie. În medie colectomia a fost efectuată la 3-4%

din pacienţi la fiecare cinci ani. La 3 pacienţi cu evoluţia progresivă a CU s-a dezvoltat cancer de

colon. La 2 pacienţi transformarea malignă a avut loc după 16 şi, respectiv, 18 de ani de evoluţie

severă frecvent recidivantă a CU. Ambii pacienţi nu au respectat recomandările medicilor,

refuzau investigaţiile şi tratamentul de rutină şi, în consecinţă, cancerul de colon a fost

diagnosticat în stadii tardive, ceea ce a dus la deces. La un pacient a fost remarcată o evoluţie

complexă a bolii, care este descrisă în cazul clinic nr. 4.3.

Cazul clinic nr. 4.3. Pacientul Grigore B., născut în 1965, locuitor al or. Râbniţa. Se

consideră bolnav din anul 1985, când în timpul serviciului militar a observat hiperemia şi

edemul articulaţiilor, la care ulterior s-a asociat diaree şi rectoragii. În urma examinării la

Institutul de Gastroenterologie din Rusia a fost diagnosticat cu colită ulceroasă cu grad de

activitate sever şi afectarea totală a colonului. Pacientul a fost spitalizat timp de 3 luni, urmând

un tratament cu corticosteroizi şi sulfasalazină. Starea s-a ameliorat. Mai bine de 6 luni a

urmat tratament de menţinere cu corticosteroizi.

Cu toate acestea, pe parcursul următorilor 9 ani a avut recidive frecvente, de 2 ori pe an

şi mai frecvent, în timpul cărora majora doza de sulfasalazină şi de hormoni. Până în anul 1994,

în timpul recidivelor severe se interna la Institutul de Proctologie din or. Moscova. În timpul

104

unui astfel de tratament, în 1991, a fost diagnosticat cu colangită sclerozantă primară şi a

început tratamentul cu citostatice – azatioprină, 100 mg/zi. Din cauza greutăţilor financiare n-a

urmat tratamentul de menţinere adecvat, limitându-se la corticosteroizi pe parcursul a 2-3 luni.

Peste 10-12 ani de la debutul bolii a observat o oarecare ameliorare: recidivele au devenit mai

rare şi mai puţin severe. Totuşi perioadele de remisiune nu erau de lungă durată (mai mult de 12

luni). Din anul 1994 până în 1999 nu s-a adresat la medici, tratând recidivele de sine stătător,

deseori fără administrarea medicamentelor specifice. În anul 1999 starea de sănătate s-a

agravat, au apărut: astenia fizică pronunţată, pierderea peste 10 kg din greutatea corporală,

creşterea temperaturii corpului pe fondul rectoragiilor moderate cu scaun instabil. S-a adresat

la Clinica de Gastroenterologie a Spitalului Clinic Republican. După irigoscopie a fost

suspectat cancerul de colon - proces infiltrativ în rect, pe fondul leziunii totale a colonului,

precum şi a formării tubului inert. Diagnosticul a fost confirmat la examenul endoscopic şi

histologic. Adresarea tardivă a pacientului a dus la diagnosticare cancerului în stadiu tardiv, şi

deşi a fost operat a decedat în anul 2000.

Astfel, la pacientul cu un debut sever al bolii şi în lipsa unui tratament adecvat de

menţinere s-a atestat o perioadă de circa 9 ani cu evoluţia progresivă frecvent recidivantă. Apoi

a survenit o perioadă de ameliorare clinică aparentă, fără recidive severe, dar fără o remisiune

totală. Ca rezultat a avut loc malignizarea procesului în colon, ceea ce a dus la deces.

După cum s-a menţionat mai sus, gradul de activitate al CU pe parcursul a 5-10 ani de

monitorizare şi mai mult nu s-a deosebit substanţial de indicii din perioada anterioară. Acest fapt

este în concordanţă cu datele privind administrarea corticosteroizilor şi preparatelor citostatice

pentru inducerea remisiunii CU. Proporţia pacienţilor, care au beneficiat de această terapie, de

asemenea, nu s-a modificat semnificativ pe parcursul perioadelor de studiu. Corticosteroizi

sistemici pentru inducerea remisiunii au fost administraţi la 47,1%, 44,8% şi 45,6% din pacienţii

în perioadele respective (p > 0,05), iar imunosupresoare - la 2,0%, 2,9% şi 2,5% (p>0,05). În

privinţa terapiei de menţinere se înregistrează o creştere semnificativă a proporţiei pacienţilor, a

căror stare de remisiune se menţine cu preparatele citostatice (în principal cu azatioprină): 2,0%,

5,8% şi, respectiv, 7,6% (p<0,05). Cu toate acestea, terapia cu imunosupresoare este indicată,

probabil, unui număr mai mare de pacienţi, deoarece o parte semnificativă de bolnavi (25,2;

30.8%) au primit corticosteroizi sistemici pentru a menţine remisiunea, ceea ce nu este

recomandată de ghiduri internaţionale (tab. 4.13).

105

Tabelul 4.13. Necesitatea terapiei hormonale şi imunosupresive în tratamentul CU pe parcursul a

5-10 ani de monitorizare şi mai mult.

Factorul

Numărul cazurilor

(% din numărul total al pacienţilor) р*

I/II

р*

I/III 1 - 5 ani

n = 306

5 - 10 ani

n = 172

10-15 ani

n = 79

I II III

Terapia de inducţie:



citostatice

144 (47,1%)

18 (5,9%)

6 (2,0%)

77 (44,8%)

12 (6,9%)

5 (2,9%)

36 (45,6%)

6 (7,6%)

2 (2,5%)

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

Terapia de menţinere:


citostatice

232 (75,8%)

77 (25,2%)

6 (2,0%)

158 (91,9%)

53 (30,8%)

10 (5,8%)

62 (78,5%)

22 (27,8%)

6 (7,6%)

<0,001

>0,05

<0,05

>0,05

>0,05

<0,05

* - criteriul χ2

În studiul nostru nu s-a înregistrat o creştere a numărului de pacienţi cu manifestări

extraintestinale în perioadele de studiu (tab 4.14).

Tabelul 4.14. Manifestările extraintestinale pe durata a 5-10 ani de monitorizare şi mai mult

Manifestările

extraintestinale

Numărul cazurilor

(% din numărul bolnavilor din grup) р*

I/II

р*

I/III 1 - 5 ani

n = 306

5 - 10 ani

n = 172

10-15 ani

n = 79

I II III

Articulare, inclusiv:

- artropatii centrale

- artropatii periferice:

- oligoartrite

- poliartrite

57 (18,6%)

14 (4,6%)

36 (11,8%)

7 (2,3%)

40 (23,3%)

7 (4,1%)

24 (13,9%)

9 (5,2%)

19 (24.1%)

5 (6,3%)

8 (10,1%)

6 (7,6%)

>0,05

>0,05

>0,05

<0,05

>0,05

>0,05

>0,05

<0,01

Orale 6 (2,0%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) >0,05 >0,05

106


Cutanate 3 (1,0%) 3 (1,7%) 0 (0,0%) >0,05 >0,05

Hepatice 11 (3,6%) 6 (3,5%) 2 (2,5%) >0,05 >0,05

Oculare 4 (1,3%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) >0,05 >0,05

Altele 10 (3,3%) 6 (3,5%) 3 (3,8%) >0,05 >0,05

Total cazuri 91 (29,7%) 58 (33,7%) 24 (30,4%) >0,05 >0,05

Total pacienţi 54 (17,6%) 36 (20,9%) 17 (21,5%) >0,05 >0,05

* - criteriul χ2

Excepţie fac poliartropatiile periferice cu leziunea, de regulă, a articulaţiilor mici şi

activitate ce nu depinde de activitatea inflamaţiei în intestin şi care se menţine chiar şi în timpul

perioadelor de remisiune completă a CU. Proporţia pacienţilor cu poliartropatie a crescut de la

2,3% la 5,2% şi 7,6% în perioada de studiu (p < 0,05 şi mai puţin).

Concluzie. Analiza datelor privind evoluţia CU în al 5-lea – al 10-lea an de boală şi mai

târziu a demonstrat că în aceste perioade nu are loc o agravare semnificativă a situaţiei generale

din punct de vedere al frecvenţei şi gradului de activitate a recidivelor. Mai mult decât atât, s-a

atestat tendinţa de scădere a proporţiei pacienţilor cu evoluţie frecvent recidivantă. În acelaşi

timp, a crescut semnificativ numărul pacienţilor cu forme extensive de colită (49,4%, 58,7% şi

73,4%, p <0,05) şi cu complicaţii (25,8%, 36, 0% şi 50,6%, p<0,05).

Din cauza evoluţiei severe a bolii, în medie la 15-20% din pacienţi din fiecare perioadă

de studiu s-a dezvoltat hormonodependenţa, iar la 3-4% din pacienţi în fiecare 5 ani de evoluţie

s-a efectuat colectomia. Cancerul de colon a fost diagnosticat la 3 pacienţi (1,0% din numărul

iniţial de pacienţi şi 3,8% - din numărul de pacienţi monitorizaţi într-o perioadă mai mare de 10

de ani de evoluţie a bolii).

Distribuirea pacienţilor în funcţie de tipul evoluţiei bolii nu s-a schimbat semnificativ în

perioadele de studiu, cu excepţia evoluţiei de tip III (frecvent recidivantă, ≥ 2 recidive/an, fără

extinderea inflamaţiei în intestin şi fără complicaţii), care s-a menţinut doar la 1 pacient după 10

ani de monitorizare. Acest fapt permite a concluziona, că evoluţia frecvent recidivantă a CU,

chiar şi la o activitate minimă, duce, în cele din urmă, la progresarea bolii şi la apariţia

complicaţiilor evolutive (tab. 4.15).

107

Tabelul 4.15. Distribuirea pacienţilor în funcţie de tipul evoluţiei bolii

în perioadele de studiu

Tipul evoluţiei

Numărul cazurilor

(% din numărul bolnavilor din

grup) р*

I/II

р*

I/III 1 - 5 ani

n = 306

5 - 10 ani

n = 172

10-15 ani

n = 79

I II III

I – evoluţie rar recidivantă (≤ 1

recidivă/an), fără extinderea

inflamaţiei în intestin şi fără

complicaţii

153

(50,0%)

85

(49,4%)

43

(54,4%) > 0

,05

> 0

,05

II – evoluţie rar recidivantă cu

extinderea infecţiei în intestin şi/sau

cu complicaţii

31

(10,1%)

15

(8,7%)

7

(8,9%) > 0

,05

> 0

,05

III – evoluţie frecvent recidivantă (≥ 2

recidive/an), fără extinderea

inflamaţiei în intestin şi fără

complicaţii

36

(11,8%)

17

(9,9%)

1

(1,3%) > 0

,05

< 0

,01

IV – evoluţie frecvent recidivantă cu

extinderea infecţiei în intestin şi/sau

cu complicaţii

86

(28,1%)

55

(32,0%)

28

(35,4%) > 0

,05

> 0

,05

* - criteriul χ2

Aproximativ la fiecare al doilea pacient (54,4%) s-a înregistrat o evoluţie relativ

favorabilă cu recidive rare şi fără complicaţii pe parcursul unei perioade îndelungate, mai mult

de 10 ani, a CU.

108

4.5. Legităţile evoluţiei CU pe o perioadă de 5, 10 ani de monitorizare şi mai mult

Analiza dinamicii caracteristicilor clinice reflectată în compartimentele 4.1 - 4.4 permite

a trage anumite concluzii despre legităţile evoluţiei CU pe o perioadă îndelungată de timp.

Pentru claritate, aceste legităţi sunt prezentate sub formă de diagrame.

I. Evoluţia recidivantă, cu recidive rare ≤ 1/an, este cea mai răspândită formă de evoluţie

a CU, a cărei frecvenţa creşte semnificativ cu trecerea timpului (p<0,05). Pe de altă parte, s-a

înregistrat tendinţa de reducere a frecvenţei remisiunilor stabile, precum şi a formelor cu evoluţie

frecvent recidivantă (fig. 4.3).

15,711,1

4,17,6

39,9

49

58,1 55,7

44,439,9

37,836,7

0

10

20

30

40

50

60

Remisiune ≤ 1/an ≥ 2/an

%

1-ul an≥ 1 şi < 5 ani≥ 5 şi < 10 ani≥ 10 ani

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

p 1 / 3 < 0,001;

1 / 4 > 0,05;

5 / 7 < 0,001;

5 / 8 < 0,05;

9 / 12 > 0,05;

II. În caz de recidivă a CU, cel mai frecvent se determină gradul moderat de activitate.

Frecvenţa recidivelor cu grad moderat de activitate creşte cu timpul (p<0,05) din contul

micşorării semnificative a frecvenţei remisiunilor îndelungate şi a unei oarecare reduceri a

frecvenţei formelor uşoare de recidivă (fig. 4.4).

Fig. 4.3. Distribuirea pacienţilor în funcţie de frecvenţa recidivelor în perioadele de

timp studiate.

109

15,711,1

4,17,6

29,4

21,9 22,7

20,2

47,4

56,2

63,960,8

7,5

10,89,3

11,4

0

10

20

30

40

50

60

70

Remisiune Usoară Moderată Severă

%


5 6 7 8 9 10 11 12

p 1 / 3 < 0,001;

1 / 4 > 0,05;

5 / 8 > 0,05;

9 / 11 < 0,001;

9 / 12 < 0,05

13 / 16 > 0,05 ;1 2 3 4 13 14 15 16

III. Evoluţia CU are un caracter progresiv, cu o creştere semnificativă a frecvenţei

formelor extensive, p<0,001 (figura 4.5). Cu toate acestea, chiar şi pe parcursul a 10 ani de

monitorizare şi mai mult, la 19% din pacienţi se menţine localizarea distală a colitei.

15,711,1

4,1 7,6

41,5 39,537,2

19

31,4

49,4

58,7

73,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Remisiune Distală Extinsă

%

1-ul an≥ 1 şi < 5 ani≥ 5 şi < 10ani≥ 10 ani

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

p 1 / 3 < 0,001;

1 / 4 > 0,05;

5 / 7 > 0,05;

5 / 8 < 0,001;

9 / 10 < 0,001;

9 / 11 < 0,001;

9 / 12 < 0,001

Fig. 4.4. Distribuirea pacienţilor în funcţie de gradul severităţii acutizărilor în

perioadele de timp studiate.

Fig. 4.5. Distribuirea pacienţilor în funcţie de localizarea CU în perioadele de timp

studiate.

110

IV. Manifestările extraintestinale sunt diagnosticate la 17,0 – 21,5% din pacienţi. Cu

timpul numărul pacienţilor cu astfel de simptome nu creşte semnificativ (fig. 4.6). Excepţie fac

artropatiile, în special poliartropatiile periferice, a căror frecvenţa creşte progresiv după 10 ani şi

mai mult de evoluţie a bolii (p<0,05). Leziuni oculare, cutanate şi ale cavităţii bucale sunt

caracteristice pentru debutul bolii şi se diagnostică mult mai rar la o evoluţie îndelungată a CU.

1717,6

20,921,5

12,4

18,6

23,3 24,1

5,63,6

3,5 2,5

6,5

3,33,5 3,8

0

5

10

15

20

25

Total Artropatii Hepatopatii Alte

%


5 6 7 8 9 10 11 12

p 1 / 3 > 0,05;

1 / 4 > 0,05;

5 / 7 < 0,05;

5 / 8 < 0,05;

9 / 11 > 0,05;

9 / 12 > 0,05;

13 / 14 > 0,05;

13 / 16 > 0,05.

1 2 3 4 13 14 15 16

Fig. 4.6. Frecvenţa manifestărilor extraintestinale în perioadele de timp studiate.

111

V. La o evoluţie îndelungată a bolii creşte semnificativ frecvenţa complicaţiilor CU,

р<0,05 (fig. 4.7). Numărul pacienţilor cu complicaţii creşte cu 10-15% la fiecare 5 ani,

constituind 50,6% după o monitorizare de 10 ani şi mai mult. Cele mai frecvente complicaţii în

grupul de studiu au fost hormonodependenţa şi modificările morfologice postinflamatorii ale

intestinului (pseudopolipoza pronunţată, stenoza, formarea intestinului afuncţional inert). Relativ

rar s-a recurs la colectomie (la 3-5% dintre pacienţi în fiecare 5 ani) şi s-a dezvoltat cancerul de

colon (3,8% din numărul de pacienţi monitorizaţi mai mult de 10 ani).

10,8

25,8

36

50,6

5,5

14,7

19,8 20,3

0,73,9

2,35,1

0 0 03,8

0

10

20

30

40

50

60

Total Horm.dep. Colectomie Cancer

%

1-ul an≥ 1 şi< 5 ani≥ 5 şi < 10 ani≥ 10 ani

5 6 7 8 9 10 11 12

p 1 / 3 < 0,001;

1 / 4 < 0,001;

5 / 7 < 0,001;

5 / 8 < 0,001;

9 / 12 < 0,05;

13 / 16 < 0,01.

1 2 3 413 14 15 16

Fig. 4.7. Frecvenţa complicaţiilor CU în perioadele de timp studiate.

112

VI. Cea mai frecventă (50% şi mai mult) formă de evoluţie a CU printre pacienţii

cohortei studiate a fost cea mai favorabilă – cu recidive rare, fără complicaţii şi fără extinderea

procesului inflamator în intestin (fig. 4.8). Cu toate acestea, aproximativ la jumătate din pacienţi

s-a înregistrat o evoluţie nefavorabilă, asociată cu recidive frecvente şi/sau cu progresarea bolii şi

dezvoltarea complicaţiilor.

52,350

49,4

54,4

3,3

10,1 8,7 8,9

15,711,8

9,9

1,3

28,7 28,1

3235,4

0

10

20

30

40

50

60

I II III IV

%

1-ul an≥ 1 şi < 5 ani≥ 5 şi< 10 ani≥ 10 ani

5 6 7 8 9 10 11 12

p 1 / 3 >0,05;

1 / 4 >0,05;

5 / 7 < 0,05;

5 / 8 < 0,05;

9 / 11 >0,05;

9 / 12 < 0,01;

13 / 16 >0,05.

1 2 3 413 14 15 16

Fig. 4.8. Distribuirea pacienţilor după tipul evoluţiei CU în perioadele de timp studiate:

I – evoluţie rar recidivantă, fără extinderea inflamaţiei în intestin şi fără complicaţii;

II – evoluţie rar recidivantă, cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu complicaţii;

III – evoluţie frecvent recidivantă, fără extinderea inflamaţiei în intestin şi fără complicaţii;

IV – evoluţie frecvent recidivantă, cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu complicaţii.

113

4.6. Factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU

CU poate avea o evoluţie diferită: de la benignă cu recidive rare şi fără extinderea

procesului patologic în colon până la rapid progresivă cu recidive frecvente şi apariţia

complicaţiilor în termen scurt. Pentru practica clinică o importanţă majoră ar avea posibilitatea

de a prognoza evoluţia bolii pe perioadă îndelungată. O astfel de prognozare ar permite alegerea

tacticii de tratament şi managementul pacientului nu numai în funcţie de severitatea unei recidive

concrete, dar şi de şansele unei sau altei forme de evoluţie a CU. În acest sens au fost studiaţi

factorii de risc pentru evoluţia nefavorabilă (frecvent recidivantă şi progresivă) a CU, precum şi

factorii asociaţi cu dezvoltarea complicaţiilor bolii pe parcursul a 5 ani de monitorizare.

Factorii de risc ai evoluţiei frecvent recidivante

Pe durata a 5 ani de la debutul bolii, la 184 pacienţi (60,1%) s-a înregistrat o evoluţie

favorabilă cu perioade îndelungate de remisiune şi/sau cu recidive rare (≤ 1 pe an), iar la 122 de

pacienţi (39,9%) o evoluţie cu recidive frecvente, de 2 ori pe an şi mai frecvent. În aceste 2

grupuri de pacienţi a fost efectuată o analiză comparativă a diferitor factori, inclusiv demografici,

anamnestici, a caracteristicilor debutului bolii şi particularităţilor evoluţiei CU în primul an al

bolii şi în următorii 5 ani (conform anexei 4). Analiza unifactorială a permis de a releva o gamă

largă de indicatori, asociaţi cu evoluţia recidivantă (tab. A4.1). Cei mai importanţi factori

nefavorabili în debutul bolii au fost, după cum urmează:

durata scurtă a primei remisiuni (perioada până la prima recidivă ≤ 6 luni (χ2 = 95,09);

perioada îndelungată, > 6 luni, până la remisiune (χ2 = 67,60);

diagnosticul incorect, deseori diagnosticul eronat al infecţiei intestinale acute (χ2 =

45,18);

prezenţa manifestărilor extraintestinale (χ2 = 43,72) şi a complicaţiilor (χ

2 = 41,09);

sarcina şi naşterea, ca factor de declanşare a bolii (χ2 = 41,46);

nivelul înalt al activităţii (χ2 = 38,59) şi debutul acut/subacut al CU (χ

2 = 38,07);

perioada îndelungată până la indicarea unui tratament specific (χ2 = 21,98);

vârsta fragedă la debutul bolii (χ2 = 18,03) etc. (tab. 4.16) [331].

114

Tabelul 4.16. Factorii la debutul bolii, asociaţi cu recidive rare sau frecvente timp de 5 ani

Parametrii

Recidive rare,

≤ 1/an

n=184

Recidive frecvente,

≥ 2/ani

n=122 χ

2 p*

Nr. % Nr. %

Fumător:

nu

da

a lăsat

148

26

10

80,43

14,13

5,43

114

5

3

93,44

4,10

2,46

10,27 < 0,05

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

39

98

47

21,20

53,26

25,54

52

54

16

42,62

44,26

13,11

18,03 < 0,001

Severitatea debutului:

uşoară

medie

severă

118

62

4

64,13

33,70

2,17

39

64

19

31,97

52,46

15,57

38,59 < 0,001

Caracterul debutului:

acut

subacut

treptat

6

33

145

3,26

17,93

78,80

20

46

56

16,39

37,70

45,90

38,07 < 0,001

Factori declanşatori:

nu

da

104

80

56,52

43,48

44

78

36,07

63,93

12,29 < 0,001

Inclisiv:

Naşterea (dintre femei):

nu

da

101

4

96,04

3,96

50

14

78,13

21,87

41,46 < 0,001

Diagnoza la debut:

CU

infecţie intestinală

hemoroizi

altele

52

19

53

60

28,26

10,33

28,80

32,61

10

48

36

28

8,20

39,34

29,51

22,95

45,18 < 0,001

115


Complicaţii la debut:

nu

da

160

24

86,96

13,04

66

56

54,10

45,90

41,09 < 0,001


(numărul pacienţilor):

nu

da

177

7

96,20

3,80

84

38

68,85

31,15

43,72 < 0,001

Durata până la tratament

specific:

< 1 lună


> 6 luni

41

80

63

22,28

43,48

34,24

6

49

67

4,92

4,16

54,92

21,98 < 0,001


< 1 lună


> 6 luni

57

108

19

30,98

58,70

10,33

14

44

64

11,48

36,07

52,46

67,60 < 0,001

Durata până la recidivă:

≤ 6 luni

> 6 luni şi ≤ 12 luni

> 12 luni

40

64

80

21,74

34,78

43,48

92

25

5

75,41

20,49

4,10

95,09 < 0,001

* - criteriul χ2

În acest studiu n-a fost evidenţiată influenţa anamnezei familiale asupra caracterului

evoluţiei CU, probabil din cauza numărului mic de pacienţi cu anamneză familială (3 pacienţi).

Cu toate acestea, la toţi 3 pacienţi cu anamneză familială s-a înregistrat e evoluţie severă cu

recidive frecvente. N-a fost identificat de asemenea rolul apendictomiei (tab. A5.1) care,

conform datelor literaturii de specialitate [56], are un efect protector. Statutul de fumător s-a

dovedit a avea un efect protector: majoritatea fumătorilor au avut o evoluţie rar recidivantă, ceea

ce corespunde datelor altor studii [31]. Comorbiditătile nu au avut un impact asupra frecvenţei

recidivelor.

Printre caracteristicile primului an al bolii cu influenţă maximă asupra frecvenţei de

recidivare în următorii 5 ani pot fi menţionate (tab. 4.17):

116

numărul recidivelor în primul an (χ2 = 98,64), fiind evidenţiată o corelaţie strânsă

între frecvenţa recidivelor în primul şi în următorii 5 ani;

localizarea colitei: localizarea extensivă a procesului inflamator este asociată cu

recidivele frecvente (χ2 = 68,34);

severitatea recidivei (χ2 = 63,93);

prezenţa manifestărilor extraintestinale (χ2 = 56,91), complicaţiilor (χ2 = 35,56).

Neaşteptată a fost lipsa influenţei terapiei medicamentoase în recidive pe parcursul

primului an de boală. Acest „fenomen” se explică, probabil, prin faptul că în ambele grupuri un

procent mare de pacienţi (30% sau mai mult) nu administrau tratamentul sau administrau un

tratament neadecvat (tab. A5.1). În acelaşi timp, administrarea corticosteroizilor, în special,

parenterală, a fost asociată cu evoluţia ulterioară nefavorabilă a bolii, ceea ce poate fi explicat

prin dezvoltarea hormonorezistenţei şi hormonodependenţei la pacienţi cu forme severe a CU.

Tabelul 4.17. Factorii primului an de evoluţie a CU asociaţi cu recidive rare sau frecvente

timp de 5 ani

Parametri

Recidive rare,

≤ 1/an

n=184

Recidive frecvente,

≥ 2/ani

n=122 χ

2 p*

Nr. % Nr. %

Evoluţia timp de 1an:

remisiune

1 recidivă

≥ 2 recidive

45

99

40

24,46

53,80

21,74

3

23

96

2,46

18,85

78,69

98,64 < 0,001

Severitatea recidivei:

uşoară/remisiune

medie

severă

116

63

5

63,04

34,24

2,72

22

82

18

18,03

67,21

14,75

63,93 < 0,001

Localizarea:

distală

extensivă

inform. lipseşte

139

29

16

75,54

15,76

8,70

35

68

19

28,69

55,74

15,57

68,34 < 0,001

117


Complicaţii evolutive:

nu

da

180

4

97,83

2,17

93

29

76,23

23,77

35,56 < 0,001

Afectări extraintestin.


nu

da

177

7

96,20

3,80

77

45

63,11

36,89 56,91 < 0,001

Tratament de menţinere:

inclusiv:

prednisolon inadecvat:

nu

da

176

8

95,65

4,35

100

22

81,97

18,03

15,54 < 0,001

* - criteriul χ2

Analiza multifactorială discriminantă a permis evidenţierea a 9 indicatori care

caracterizează debutul bolii şi care determină frecvenţa recidivelor:

1) statutul de fumător;

2) vârsta la debutul bolii;

3) severitatea debutului

4) complicaţiile;

5) manifestările extraintestinale;

6) durata până la tratamentul specific;

7) caracterul adecvat al tratamentului la debutul bolii;

8) durata până la remisiune;

9) durata tratamentului de menţinere.

Conform rezultatelor analizei discriminante, cunoaşterea celor nouă factori, enumeraţi

mai sus, permite a prognoza o evoluţie favorabilă cu recidive rare în 84,24% din cazuri şi o

evoluţie nefavorabilă cu recidive frecvente în 73,77% din cazuri, ceea ce corespunde unui nivel

înalt al semnificaţiei de prognozare.

La asocierea unor factori mai informativi, conform analizei discriminante multifactoriale

care caracterizează primul an al evoluţiei CU (frecvenţa recidivelor, manifestările

extraintestinale şi tratamentul de menţinere), precizia de prognozare creşte până la 85,33% şi,

respectiv, 74,59%, (tab. 4.18).

118

Tabelul 4.18. Factorii informativi pentru prognozarea frecvenţei recidivelor pe parcursul a 5 ani

de la debutul bolii

Factorii

Frecvenţa (%)

p

Recidive rare,

≤ 1/an

n=184

Recidive

frecvente,

≥ 2/ani

n=122

Fumător:

nu

da

a lăsat

80,43

14,13

5,43

93,44

4,10

2,46

< 0,05

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

21,20

53,26

25,54

42,62

44,26

13,11

< 0,001


uşoară

medie

severă

64,13

33,70

2,17

31,97

52,46

15,57

< 0,001

Complicaţiile la debut:

nu

da

86,96

13,04

54,10

45,90

< 0,001

Afectări extraintestinale la debut:

nu

da

96,20

3,80

68,85

31,15

< 0,001

Durata până la tratamentul specific:

< 1 lună


> 6 luni

22,28

43,48

34,24

4,92

4,16

54,92

< 0,001

Tratamentul la debut:

adecvat

inadecvat

27,17

72,83

7,38

92,62

< 0,001

119



< 1 lună


> 6 luni

30,98

58,70

10,33

11,48

36,07

52,46

< 0,001

Durata tratamentului de menţinere:

< 1 lună


> 6 luni

75,5

19,6

4,9

86,9

10,7

2,5

0,052

>0,05

Prognoza 84,24% 73,77%

Evoluţia timp de 1 an:

remisiune

1 recidivă

≥ 2 recidive

24,46

53,80

21,74

2,46

18,85

78,69

< 0,001


persistente/repetate timp de 1 an:

nu

da

96,20

3,80

63,11

36,89

< 0,001


nu

da

38,04

61,96

50,00

50,00

< 0,05

Prognoza 85,33% 74,59%

Concluzie. Analiza discriminantă a identificat 9 factori, prezenţi la debutul bolii, care

permit a prognoza frecvenţa recidivelor în următorii 5 ani cu o precizie de peste 75%. Statutul de

nefumător, vârsta la debutul bolii sub 30 de ani, gradul sever al activităţii debutului CU,

complicaţiile şi manifestările extraintestinale, durata până la administrarea tratamentului specific

mai mare de 6 luni, tratamentul neadecvat la debutul bolii, durata până la remisiune mai mare de

6 luni şi durata scurtă a terapiei de menţinere sunt factorii de risc ai evoluţiei nefavorabile. La

existenţa acestor factori în ansamblu probabilitatea prognozării evoluţiei frecvent recidivante

este de 73,77%. Corespunzător, valorile opuse ale indicilor enumeraţi mai sus, corespund

evoluţiei favorabile, rar recidivante cu o precizie a prognozei de 84,24% [331].

120

Factorii de risc ai evoluţiei progresive

După gradul de extindere a colitei după 5 ani de la debutul bolii toţi pacienţii au fost

divizaţi în 2 grupuri: 155 pacienţi cu forme distale ale leziunii (proctită şi proctosigmoidită) şi

151 pacienţi cu colită extensivă (colită pe stânga, subtotală şi totală). Analiza unifactorială

efectuată în aceste grupuri a relevat, de asemenea, o gamă largă de indicatori asociaţi cu tendinţa

de extindere a inflamaţiei în intestin (tab. A5.2). Cei mai importanţi factori nefavorabili ai

evoluţiei progresive în debutul bolii au fost:


durata scurtă a primei remisiuni (perioada până la prima recidivă de ≤ 6 luni (χ2 =

67,61);

nivelul înalt de activitate (χ2 = 50,81) şi debutul acut/subacut al CU (χ

2 = 35,19);

vârsta fragedă la debutul bolii (χ2 = 42,38);

diagnosticul incorect, deseori diagnosticul eronat al infecţiei intestinale acute

(χ2=41,88);

prezenţa manifestărilor extraintestinale (χ2 = 36,81) şi complicaţiilor (χ

2 = 34,34);

perioada îndelungată până la administrarea tratamentului specific (χ2 = 13,25) etc.

(tabelul 4.19).

Tabelul 4.19. Factorii specifici debutului bolii, asociaţi cu localizarea distală sau extensivă

la 5 ani de la debut

Parametrii

Localizare

distală

n=155

Localizare

extensivă

n=151 χ

2 p*

Nr. % Nr. %

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

21

89

45

13,55

57,42

29,03

70

63

18

46,36

41,72

11,92

42,38 < 0,001


uşoară

medie

severă

109

44

2

70,32

28,39

1,29

48

82

21

31,79

54,30

13,91

50,81 < 0,001

121



acut

subacut

treptat

3

27

125

1,94

17,42

80,65

23

52

76

15,23

34,44

50,33

35,19 < 0,001

Diagnoza la debut:

CU


hemoroizi

alte (SII, pancreatită)

47

14

52

42

30,32

9,03

33,55

27,10

15

53

37

46

9,93

35,10

24,50

30,46

41,88 < 0,001

Localizare la debut:

distală

extensivă

inform. lipseşte

69

4

82

44,52

2,58

52,90

31

12

108

20,53

7,95

71,52

21,94 < 0,001


nu

da

137

18

88,39

11,61

89

62

58,94

41,06

34,34 < 0,001


(numărul pacienţilor)

nu

da

151

4

97,42

2,58

110

41

72,85

27,15

36,81 < 0,001

Durata până la tratament

specific:

< 1 lună


> 6 luni

34

67

54

21,94

43,23

34,84

13

62

76

8,61

41,06

50,33

13,25 < 0,05

Tratament la debut.

adecvat

inadecvat

43

112

27,74

72,26

16

135

10,60

89,40

14,44 < 0,001


< 1 lună


> 6 luni

59

83

13

38,06

53,55

8,39

12

69

70

7,95

45,70

46,36

71,50 < 0,001

122



≤ 6 luni

>6 luni şi ≤ 12 luni

> 12 luni

33

54

68

21,29

34,84

43,87

99

35

17

65,56

23,18

11,26

67,61 < 0,001

* - criteriul χ2

Astfel, gradul de extindere a colitei la 5 ani de la debutul bolii a fost influenţat practic de

aceeaşi factori care au influenţat şi frecvenţa recidivelor, cu unele modificări ale gradului de

semnificaţie.

Trebuie menţionat faptul că statutul de fumător, care a arătat un oarecare efect protector

în privinţa frecvenţei recidivelor, n-a influenţat gradul de extindere al colitei.

Printre factorii, care caracterizează primul an al bolii, o însemnătate maximă pentru

extinderea inflamaţiei în următorii 5 ani au avut:

localizarea colitei (χ2 = 116,7): 57,52% din pacienţii din al doilea grup aveau colită

extensivă deja în primul an de boală;

numărul recidivelor în primul an de boală (χ2 = 80,47);

severitatea recidivelor (χ2 = 62,29);

prezenţa manifestărilor extraintestinale (χ2 = 42,21), complicaţiilor (χ

2 = 37,96) etc.

(tab. 4.20).

Tabelul 4.20. Factorii primului an de evoluţie a CU, asociaţi cu localizarea distală sau extensivă

la 5 ani de la debut

Parametrii

Localizare

distală

n=155

Localizare

extensivă

n=151 χ2 p*

Nr. % Nr. %

Evoluţia timp de 1 an:

remisiune

1 recidivă

≥ 2 recidive

37

88

30

23,87

56,77

19,35

11

34

106

7,28

22,52

70,20

80,47 < 0,001


uşoară

medie

severă

102

52

1

65,81

33,55

0,65

36

93

22

23,84

61,59

14,57

62,29 < 0,001

123


Localizarea:

distală

extensivă

inform. lipseşte

134

10

11

86,45

6,45

7,10

40

87

24

26,49

57,62

15,89

116,7 < 0,001


nu

da

155

0

100,0

0,0

118

33

78,15

21,85

37,96 < 0,001



nu

da

150

5

96,77

3,23

104

47

68,87

31,13

42,21 < 0,001

Tratament medicamentos:

inclusiv:

prednisolon parenteral:

nu

da

148

7

95,48

4,52

122

29

80,79

19,21

15,89 < 0,001

Antibacteriene:

nu

da

144

11

92,90

7,10

114

37

75,50

24,50

17,52 < 0,001


nu

da

57

98

36,77

63,23

74

77

49,01

50,99

4,67 < 0,05

Inclusiv:

prednisolon inadecvat:

nu

da

149

6

96,13

3,87

127

24

84,11

15,89

12,50 < 0,001

* - criteriul χ2

124

Analiza multifactorială discriminantă a permis identificarea a 9 indicatori, care

caracterizează debutul bolii, conform cărora se deosebesc semnificativ grupurile cu colită distală

si extensivă după 5 ani de evoluţie a bolii:

1. vârsta la debutul bolii;

2. gradul de severitate a debutului;

3. caracterul debutului;

4. durata până la terapia specifică;

5. diagnosticul la debutul bolii;

6. complicaţiile;

7. caracterul adecvat al

tratamentului la debutul bolii;

8. durata până la remisiune;

9. durata până la prima recidivă

(tab. 4.21)

Tabelul 4.21. Factorii specifici debutului bolii informativi pentru prognozarea localizării

CU după 5 ani de evoluţie

Factorii

Frecvenţa (%)

P Localizare

distală

n=155

Localizare

extensivă

n=151

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

13,55

57,42

29,03

46,36

41,72

11,92

< 0,001


uşoară

medie

severă

70,32

28,39

1,29

31,79

54,30

13,91

< 0,001


acut

subacut

treptat

1,94

17,42

80,65

15,23

34,44

50,33

< 0,001


< 1 lună


> 6 luni

23,87

46,45

29,68

9,27

43,71

47,02

< 0,001

125


Diagnoza la debut:

CU


hemoroizi


30,32

9,03

33,55

27,10

9,93

35,10

24,50

30,46

< 0,001


nu

da

88,39

11,61

58,94

41,06

< 0,001

Tratament la debut:

adecvat

inadecvat

27,74

72,26

10,60

89,40

< 0,001


< 1 lună


> 6 luni

38,06

53,55

8,39

7,95

45,70

46,36

< 0,001


≤ 6 luni

>6 luni şi ≤12 luni

> 12 luni

21,29

34,84

43,87

65,56

23,18

11,26

< 0,001

Prognoza 85,16 74,83

Conform rezultatelor analizei discriminante, cunoaşterea celor 9 factori enumeraţi mai

sus permite a prognoza localizarea distală a colitei peste 5 ani cu o precizie de 85,16% şi a colitei

extensive - cu o precizie de 74,83%, ceea ce corespunde unui nivel înalt al valorii de prognozare.

Includerea în analiza detaliată multifactorială a indicatorilor care caracterizează primul an

de evoluţie a CU a permis evidenţierea a 7 factori cu o valoare predictivă şi mai înaltă - peste

80%:


2. gradul de severitate a debutului;

3. durata până la tratament specific;


5. durata până la prima

recidivă;

6. localizarea CU;

7. complicaţiile CU (tab. 4.22)

126

Tabelul 4.22. Factorii debutului şi primului an de evoluţie a CU informativi pentru prognozarea

localizării după 5 ani de la debut

Factorii

Frecvenţa (%)

p Localizare

distală

n=155

Localizare

pe stânga şi

extensivă

n=151

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

13,55

57,42

29,03

46,36

41,72

11,92

< 0,001


uşoară

medie

severă

70,32

28,39

1,29

31,79

54,30

13,91

< 0,001


< 1 lună


> 6 luni

23,87

46,45

29,68

9,27

43,71

47,02

< 0,001


< 1 lună


> 6 luni

38,06

53,55

8,39

7,95

45,70

46,36

< 0,001


≤ 6 luni


> 12 luni

21,29

34,84

43,87

65,56

23,18

11,26

< 0,001

Localizare:

distală

extensivă

inform. lipseşte

86,45

6,45

7,10

26,49

57,62

15,89

< 0,001


nu

da

100,0

0,0

78,15

21,85

< 0,001


127

Concluzie. Analiza multifactorială discriminantă a identificat 7 factori care

caracterizează debutul şi primul an de evoluţie a CU şi care permit de a prognoza localizarea

colitei peste 5 ani cu o precizie mai mare de 80%. Vârsta la debutul bolii sub 30 de ani, gradul

sever al activităţii debutului CU, durata până la confirmarea diagnosticului şi administrarea

tratamentului specific mai mare de 6 luni, durata până la remisiune mai mare de 6 luni, perioada

scurtă până la următoarea recidivă, localizarea extensivă şi prezenţa complicaţiilor în primul an

al bolii sunt factorii de risc pentru evoluţia progresivă a CU. Având în vedere aceşti factori în

ansamblu, probabilitatea prognozei localizării extensive peste 5 ani constituie 80,13%.

Respectiv, valorile opuse ale indicatorilor enumeraţi mai sus pledează în favoarea leziunii distale

şi peste 5 ani de evoluţie cu o precizie de 88,39%.

Factorii de risc ai dezvoltării complicaţiilor

După 5 ani de evoluţie a CU, la 227 de pacienţi (74,2%) n-au fost diagnosticate

complicaţii-consecinţele bolii, la 79 de pacienţi (25,8%) progresarea CU a dus la dezvoltarea

hormonorezistenţei, la formarea stenozei, pseudopolipozei pronunţate, tubului „inert”,

colectomiei şi altor consecinţe evolutive. Analiza unifactorială efectuată la aceste grupuri a pus

în evidenţă o gamă largă de indicatori, asociaţi cu complicaţii-consecinţele CU (tabelul A5.3).

În debutul bolii, cei mai importanţi factori nefavorabili, care contribuie la dezvoltarea

complicaţiilor sunt:


durata scurtă a primei remisiuni (perioada până la prima recidivă ≤ 6 luni, χ2 = 51,36);

prezenţa manifestărilor extraintestinale (χ2 = 51,11) şi complicaţiilor (χ

2 = 36,59);

nivelul înalt de activitate (χ2 = 43,05) şi debutul acut/subacut al CU (χ

2 = 35,63);

diagnosticul incorect, deseori diagnosticul eronat al infecţiei intestinale acute (χ2 =

39,63);

vârsta fragedă la debutul bolii (χ2 = 21,43);

perioada îndelungată până la confirmarea diagnosticului si administrarea

tratamentului specific (χ2 = 8,54) etc. (tab. 4.23).

Aceşti factori sunt similari cu factorii asociaţi cu frecvenţa recidivelor şi gradul de

extindere a inflamaţiei în colon, ceea ce denotă o corelaţie strânsă a ultimilor cu dezvoltarea

complicaţiilor evolutive ale CU.

128

Tabelul 4.23. Factorii debutului bolii asociaţi cu dezvoltarea complicaţiilor

după 5 ani de evoluţie a CU

Parametrii

Fără complicaţii

evolutive

n=227

Cu complicaţii

evolutive

n=79 χ

2 p*

Nr. % Nr. %

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

53

117

57

23,35

51,54

25,11

38

35

6

48,10

44,30

7,59

21,43 <0,001


uşoară

medie

severă

139

80

8

61,23

35,24

3,52

18

46

15

22,78

58,23

18,99

43,05 <0,001


acut

subacut

treptat

11

46

170

4,85

20,26

74,89

15

33

31

18,99

41,77

39,24

35,63 <0,001

Factorii declanşatori:

nu

da

122

105

53,74

46,26

26

53

32,91

67,09

10,19 <0,001

Inclusiv:

intoxicaţia alimentară:

nu

da

197

30

86,78

13,22

51

28

64,56

35,44

18,85 <0,001

Naştere (dintre femei):

nu

da

126

4

96,92

3,08

32

7

82,05

17,95

8,60 <0,01

Diagnoza la debut:

CU


hemoroizi


57

31

68

71

25,11

13,66

29,96

31,28

5

36

21

17

6,33

45,57

26,58

21,52

39,63 <0,001

129



nu

da

188

39

82,82

17,18

38

41

48,10

51,90

36,59 <0,001



nu

da

213

14

93,83

6,17

48

31

60,76

39,24

51,11 <0,001

Tratament la debut:

adecvat

inadecvat

54

173

23,79

76,21

5

74

6,33

93,67 11,48 <0,001


< 1 lună


> 6 luni

67

126

34

29,52

55,51

14,98

4

26

49

5,06

32,91

62,03

68,95 <0,001


≤ 6 luni


> 12 luni

71

77

79

31,28

33,92

34,80

61

12

6

77,22

15,19

7,59

51,36 <0,001

* - criteriul χ2

Printre factorii, care caracterizează primul an al bolii, o importanţă maximă pentru

dezvoltarea complicaţiilor în următorii 5 ani au avut:

numărul recidivelor în primul an (χ2 = 70,33);

prezenţa manifestărilor extraintestinale (χ2 = 67,23);

prezenţa complicaţiilor (χ2 = 60,57);

severitatea recidivelor (χ2 = 54,02) etc. (tab. 4.24).

130

Tabelul 4.24. Factorii primului an de CU asociaţi cu dezvoltarea complicaţiilor

după 5 ani de evoluţie

Parametrii

Fără complicaţii

evolutive

n=227

Cu complicaţii

evolutive

n=79 χ

2 p*

Nr. % Nr. %

Evoluţie timp de 1 an:

remisiune

1 recidivă

≥ 2 recidive

44

114

69

19,38

50,22

30,40

4

8

67

5,06

10,13

84,81

70,33 <0,001


uşoară

medie

severă

124

98

5

54,63

43,17

2,20

14

47

18

17,72

59,49

22,78

54,02 <0,001

Localizarea:

distală

extensivă

inform. lipseşte

149

53

25

65,64

23,35

11,01

25

44

10

31,65

55,70

12,66

31,39 <0,001


nu

da

221

6

97,36

2,64

52

27

65,82

34,18

60,57 <0,001



nu

da

212

15

93,39

6,61

42

37

53,16

46,84

67,23 <0,001

Antibacteriene:

nu

da

201

26

88,55

11,45

57

22

72,15

27,85

11,91 <0,001

Tratament neadecvat cu

prednisolon:

nu

da

219

8

96,48

3,52

57

22

72,15

27,85

39,21 <0,001

* - criteriul χ2

131

Analiza multifactorială discriminantă a permis evidenţierea a 6 indicatori, care

caracterizează debutul bolii, după care se deosebesc semnificativ grupurile cu complicaţii şi fără

după 5 ani de evoluţie a bolii:


2. severitatea debutului;

3. durata până la tratamentul

specific;

4. manifestările extraintestinale;


6. durata până la prima recidivă

(tab. 4.25).

Tabelul 4.25. Factorii debutului bolii informativi pentru prognozarea complicaţiilor CU

după 5 ani de evoluţie

Factorii

Frecvenţa (%)

P

Fără

complicaţii

evolutive

n=227

Cu complicaţii

evolutive

n=79

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

23,35

51,54

25,11

48,10

44,30

7,59

<0,001


uşoară

medie

severă

61,23

35,24

3,52

22,78

58,23

18,99

<0,001


< 1 lună


> 6 luni

20,26

44,05

35,68

6,33

48,10

45,57

<0,001



nu

da

93,83

6,17

60,76

39,24

<0,001


< 1 lună


> 6 luni

29,52

55,51

14,98

5,06

32,91

62,03

<0,001

132



≤ 6 luni


> 12 luni

31,28

33,92

34,80

77,22

15,19

7,59

<0,001


Conform rezultatelor analizei discriminante cunoaşterea celor 6 factori, enumeraţi mai

sus, permite a pronostica apariţia unor complicaţii în timp de 5 ani cu precizia de până la 72,15%,

iar absenţa consecinţelor CU - cu o precizie de 82,38%, ceea ce corespunde unui nivel înalt al

semnificaţiei de pronosticare.

Includerea în analiza multifactoriaă detaliată a indicatorilor, care caracterizează primul an

al evoluţiei CU, n-a schimbat esenţial precizia prognozei (tab. 4.26).

Tabelul 4.26. Factorii primului an de CU informativi pentru prognozarea complicaţiilor CU după

5 ani de evoluţie

Factorii

Frecvenţa (%)

P

Fără

complicaţii

evolutive

n=227

Cu complicaţii

evolutive

n=79

Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

23,35

51,54

25,11

48,10

44,30

7,59

<0,001


uşoară

medie

severă

61,23

35,24

3,52

22,78

58,23

18,99

<0,001


< 1 lună


> 6 luni

20,26

44,05

35,68

6,33

48,10

45,57

< 0,001

133



< 1 lună


> 6 luni

29,52

55,51

14,98

5,06

32,91

62,03

<0,001


≤ 6 luni


> 12 luni

31,28

33,92

34,80

77,22

15,19

7,59

<0,001


nu

da

97,36

2,64

65,82

34,18

< 0,001

Afectări extraintestinale:

nu

da

93,39

6,61

53,16

46,84

< 0,001


Inclisiv:

prednisolon neadecvat:

nu

da

96,48

3,52

72,15

27,85

<0,001

Prognoză 88,99 70,89

Concluzii. Analiza multifactorială discriminantă pas cu pas a arătat că pentru

prognozarea dezvoltării complicaţiilor după 5 ani de evoluţie a bolii sunt suficient de informativi

şase indicatori prezenţi în debutul bolii. Vârsta la debutul bolii sub 30 de ani, gradul maximal de

severitate a activităţii debutului CU, durata până la confirmarea diagnosticului şi până la

administrarea tratamentului specific mai mare de 6 luni, prezenţa manifestărilor extraintestinale,

durata până la remisiune mai mare de 6 luni, perioada scurtă până la următoarea recidivă sunt

factorii de risc pentru evoluţia progresivă. La prezenţa acestor factori în ansamblu, probabilitatea

dezvoltării complicaţiilor pe parcursul a 5 ani constituie 70,89%. Corespunzător, valorile opuse

ale indicatorilor de mai sus în ansamblu pledează în favoarea lipsei complicaţiilor şi după 5 ani

de evoluţie, cu o precizie de prognozare de 88,99%.

În tabelul 4.27. sunt comparaţi factorii de risc pentru diferite variante de evoluţie a CU.

134

Tabelul 4.27. Factorii de risc asociaţi cu recidivele frecvente, localizarea extensivă şi

dezvoltarea complicaţiilor pe parcursul a 5 ani de evoluţie a CU.

Factorii în debut şi în primul an de

boală

Particularităţile evoluţiei pe parcursul a 5 ani

Recidive

frecvente

Localizare

extensivă

Complicaţii

Nemodificabili:

Severitatea activităţii în debutul CU + + +

Prezenţa manifestărilor extraintestinale + +

Vârsta la debutul bolii ≤ 30 ani + + +

Modificabili convenţional:

Prezenţa complicaţiilor + +

Localizarea răspândită a colitei +

Statutul de nefumător +

Modificabili:

Durata până la tratamentul specific mai

mare de 6 luni

+ + +

Durata până la remisiune mai mare de 6

luni

+ + +

Durata terapiei de menţinere ≤ 1 lună +

Durata primei remisiuni ≤ 6 luni + +

Unii dintre aceşti factori (vârsta la debutul bolii ≤ 30 de ani, gradul de severitate al

activităţii debutului CU) nu sunt modificabili. Astfel de factori cum ar fi prezenţa complicaţiilor

şi localizarea extensivă a colitei au fost atribuiţi la modificabili convenţional, deoarece într-un şir

de cazuri acestea pot fi influenţaţi de administrarea precoce a tratamentului adecvat. La

modificabil convenţional este atribuit şi statutul de nefumător, deoarece, în ciuda faptului că

fumatul este un factor de protecţie pentru reducerea frecventei de recidivare, dar acesta nu poate

fi recomandat pacienţilor în legătură cu riscul bolilor cardiovasculare etc.

Cei mai importanţi factori de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU - durata până la

tratamentul specific mai mare de 6 luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata până la

remisiune mai mare de 6 luni etc. - sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce şi

administrarea oportună a tratamentului adecvat pot preveni evoluţia nefavorabila a CU. Scopul

terapiei trebuie să fie obţinerea cât mai rapidă şi menţinerea cât mai îndelungată a remisiunii

clinice şi endoscopice.

135

4.7. Rolul infecţiei intestinale secundare în CU

În ultimii ani este pe larg discutată microflora obligatorie şi facultativă, care poate deţine

un rol de trigger în dezvoltarea patologiei şi în provocarea recidivelor [7, 61, 160, 184]. Însă

frecvenţa şi rolul infecţiei intestinale secundare în evoluţia CU sunt studiate insuficient.

Pentru evaluarea frecvenţei şi rolului infecţiei intestinale secundare în CU a fost efectuat

un studiu special. Studiul a fost deschis, prospectiv şi s-a efectuat în secţia Gastroenterologie a

Spitalului Clinic Republican. Pacienţii cu colită ulceroasă internaţi în secţie în perioada anilor

2005–2008 au fost investigaţi complex pentru confirmarea diagnosticului, determinarea gradului

de recidivă şi localizării afectării, precum şi cu scopul determinării semnelor infecţiei intestinale

secundare şi/sau creşterii excesive a florei condiţionat-patogene. Depistarea florei patogene

(Staphylococcus aureus, Clostridium) sau a florei condiţionat–patogene în titre înalte (> 105-10

7)

în coprocultură au reprezentat criterii pentru confirmarea infecţiei secundare intestinale.

La necesitate (în debutul bolii) pentru excluderea infecţiei acute intestinale (Salmonella,

Shigella, Yersinia) s-au efectuat investigaţii microbiologice şi serologice. Coprocultura se

efectua pentru depistarea florei patogene şi condiţionat-patogene: tulpinile E. coli şi

Staphylococcus cu proprietăţi hemolizante, Acinetobacter, Proteus, Clostridium, Enterococcus,

Klebsiella şi altele. Pentru aprecierea activităţii bolii şi determinarea corelaţiilor clinico-

biologice s-au cercetat numărul de celule sangvine, nivelul de Hb, creatinină serică, albumină,

ALT, AST, GGTP, fosfatază alcalină, VSH, proteina C-reactivă, nivelul plasmatic al Na, K, Ca,

Cl, Fe etc.

În studiu au fost incluşi 156 de bolnavi cu colită ulceroasă nespecifică: 63 de bărbaţi

(40,4%) şi 93 de femei (59,6%), cu vârstă cuprinsă între 16 şi 77 de ani, vârsta medie 40,9 ±

12,4. La 47 de pacienţi (30,1%) a fost determinată infecţia secundară intestinală cu depistarea

florei patogene (Stafilococcus aureus – 7 pacienţi; alţi stafilococci hemolitici – 5; E. coli

hemolitică – 18) şi/sau a titrelor înalte ale unui sau mai multor microorganisme condiţionat-

patogene: Enterococcus – 11 bolnavi; Citrobacter – 10; Klebsiella – 6; Proteus mirabilis – 7;

Clostridium – 2; Acinetobacter – 2 şi altele.

În tabelul 4.28 sunt prezentate caracteristicile demografice şi clinice în aceste două

grupuri de pacienţi: A – cu semne de infecţie intestinală secundară şi B – fără acestea.

136

Tabelul 4.28. Caracteristicile demografice şi clinice ale pacienţilor cu colită ulceroasă din

grupuri studiate

Caracteristicile

Pacienţi cu

infecţie

secundară

intestinală,

А (n = 47)

Pacienţi fără

semne de

infecţie

secundară

intestinală,

В (n = 109)

Р

Sexul:

masculin 27 (57,5%) 36 (33,0%) <0,01

1

feminin 20 (42,5%) 73 (67,0%)

Populaţia:

urbană 20 (42,6%) 48 (44,0%) >0,05

1

rurală 27 (57,4%) 61 (56,0%)

Vârsta medie (ani) 39,15±12,82 41,68±12,30 >0,05 2

Vârsta medie în debutul bolii (ani) 35,36±12,84 37,82±13,10 >0,05 2

Durata bolii (ani) 3,82±5,77 3,69±3,61 >0,052

Indicele modificat Truelove & Witts 9,34±2,48 6,74±2,35 <0,0012

Indicele МАYО 8,91±1,87 6,83±2,30 <0,0012

Numărul de pacienţi cu:

indicele modificat Truelove &Witts

≥11

14 (29,79%) 9 (8,26%) <0,013

indicele МАYО ≥11 9 (19,15%) 4 (3,67%) <0,013

Localizarea afectării:

colita distală 13 (27,66%) 48 (44,04%)

>0,053 colita pe stânga 18 (38,30%) 40 (36,70%)

colita subtotală şi cea totală 16 (34,04%) 21 (19,26%)

1 = criteriul χ

2 cu corecţie la continuitate;

2 = criteriul Student;

3 = criteriul χ

2

După cum se vede din tab. 4.28., vârsta pacienţilor în momentul recidivei şi în debutul

bolii, durata bolii nu se deosebeau în ambele grupuri. Este inopinat faptul prevalenţei infecţiei

intestinale secundare la bărbaţi (p<0,01). La bolnavii cu infecţia intestinală secundară s-a

depistat mai frecvent afectarea mai extensivă a colonului. De exemplu, rata colitei totale şi celei

subtotale este de 34,04% în grupul A şi de 19,26% în grupul B, tendinţa nefiind semnificativă

statistic (p>0,05). Indicele activităţii după Truelove Witts şi după MAYO a fost în medie mai

137

înalt în grupul de pacienţi cu infecţii intestinale secundare (p < 0,001). Numărul de bolnavi cu

indicele activităţii maxim ≥11 a fost mai mare, de asemenea, în grupul A: 29,79% şi 8,26%, după

Truelove & Witts, (p < 0,01), 19,15% şi 3,67%, după MAYO (p < 0,01). Aceste date permit să

concluzionăm că suprapunerea unei infecţiei secundare agravează evoluţia CU.

Cele mai informative criterii ale infecţiei secundare sunt, după rezultatele noastre,

leucocitoza cu devierea formulei leucocitare spre stânga şi mărirea VSH (tab. 4.29).

Tabelul 4.29. Caracteristicile biologice ale pacienţilor cu colită ulceroasă

Caracteristicile

Pacienţi cu

infecţie

secundară

intestinală,

А (n = 47)

Pacienţi fără

semne de

infecţie

secundară

intestinală,

В (n = 109)

Р

Numărul de pacienţi, (%) cu:

leucocitoză (> 9×109/mm

3) 26 (55,32%) 10 (9,17%) <0,001

3

deviere spre stânga în leucogramă

(nesegmentate > 6%)

31 (65,96%) 9 (8,26%) <0,0013

trombocitoză (> 320 × 103/mm

3) 11 (23,40%) 13 (11,93%) >0,05

3

VSH > 10 la bărbaţi şi > 15 la femei 34 (72,34%) 41(37,61%) <0,0013

majorarea nivelului de α2-globuline 38 (80,85%) 75 (68,81%) >0,053

majorarea nivelului de γ-globuline 30 (63,83%) 57 (52,29%) >0,053

proteina С-reactivă pozitivă 16 (34,04%) 29 (26,61%) >0,053

anticorpi antifosfolipidici pozitivi 3 (6,38%) 36 (33,03%) <0,0013

Hemoglobina (g/l) 112,98±17,89 121,04±22,16 >0,052

Eritrocitele (1012

/l) 3,91±0,60 4,10±0,63 >0,052

Leucocitele (109/l) 9,68±3,04 6,74±1,90 <0,001

2

nesegmentate (%) 11,00±9,09 2,55±2,56 <0,0012

segmentate (%) 55,24±12,66 61,09±8,06 <0,0012

limfocite (%) 23,11±9,31 27,80±6,72 <0,0012

monocite (%) 6,33±3,33 5,83±2,88 >0,052

Trombocitele (109/l) 379,75±149,75 285,46±108,45 <0,001

2

VSH (mm/oră) 26,50±16,08 14,57±11,33 <0,0012

Hematocritul (%) 33,16±5,64 37,06±6,41 <0,0012

138


Proteina totală (g/l) 68,39±8,72 71,75±8,39 <0,052

albumină (%) 45,28±8,41 48,17±6,88 <0,052

globuline (%):

α1 (%) 7,47±2,46 7,21±1,82 >0,05 2

α2 (%) 12,48±2,44 11,45±2,38 <0,052

β (%) 12,41±2,23 13,31±2,77 >0,05 2

γ (%) 21,61±5,61 19,33±3,71 <0,012

ALT (UI/l) 36,55±17,63 40,31±23,05 >0,052

AST (UI/l) 26,43±12,56 29,26±13,06 >0,052

Fosfataza alcalină (UI/l) 182,36±57,30 195,56±41,17 >0,052

Gamaglutamiltranspeptidaza (UI/L) 26,26±14,83 30,67±17,00 >0,052

К+

(nmol/l) 4,33±0,45 4,58±0,41 <0,0012

Na+

(nmol/l) 140,86±3,79 144,51±6,57 <0,0012

Fe seric (mmol/l) 12,33±9,90 9,41±5,18 <0,052

CIC (UO) 130,11±40,43 133,63±33,50 >0,052

Ig G (mg/ml) 1659,50±598,80 1809,81±612,45 >0,052

Ig A (mg/ml) 261,17±101,17 270,19±107,74 >0,052

Ig M (mg/ml) 169,75±68,73 170,19±60,77 >0,052

1 - criteriul χ


2 - criteriul Student;

3 - criteriul χ

2

Mărirea VSH corelează cu indicele activităţii, îndeosebi cu indicele Truelove & Witts

(r=0,59, p<0,001). Numărul semnificativ mai mare al bolnavilor cu VSH mărit în grupul A,

comparativ cu grupul B (72,34% şi 37,61% respectiv; p < 0,001) poate fi explicat prin numărul

mai mare de bolnavi cu grad înalt al activităţii bolii în grupul A. Cantitatea de leucocite şi de

neutrofile nu are o corelaţie certă cu gradul activităţii bolii: coeficientul corelaţiei Pearson între

indicele de activitate Truelove & Witts şi nivelul de leucocite/neutrofile este 0,2/0,22, respectiv.

În acelaşi timp, numărul de pacienţi cu leucocitoză şi cu deviere spre stânga a formulei

leucocitare este mult mai mare în grupul A, comparativ cu grupul B: 55,32% şi 65,96%,

comparativ cu 9,17% şi cu 8,26%, p < 0,001. Probabil leucocitoza pronunţată şi devierea spre

stânga a formulei leucocitare reflectă nu atât gradul de activitate al colitei ulceroase, cât

suprapunerea unei infecţii intestinale secundare.

139

Numărul de pacienţi cu nivel ridicat al altor indici ai sindromului inflamator general, aşa

ca 2-, γ-globulinele, trombocitele, proteina C-reactivă pozitivă, a fost acelaşi în ambele grupuri.

Însă analiza comparativă a datelor medii a arătat scăderea semnificativă a hematocritului (p <

0,01), a proteinei generale (p < 0,05), a albuminelor (p < 0,05) şi mărirea nivelului trombocitelor

(p < 0,001), a 2 şi γ-globulinelor (p < 0,01) în grupul A. Probele biochimice ale ficatului şi

indicii imunologici nu se deosebeau veridic în grupurile supuse studiului (tab. 4.29).

Concluzii. Studiul a demonstrat că infecţia intestinală secundară deseori agravează

recidivele moderate şi severe ale CU (30,1% din cazuri). Leucocitoza cu deviere a formulei

leucocitară spre stânga şi mărirea considerabilă a VSH reprezintă criterii informative în infecţia

intestinală secundară. Pentru depistarea infecţiei intestinale secundare este necesar de a efectua

analiza bacteriologică a maselor fecale.

Severitatea bolii poate fi cauzată de suprapunerea infecţiei intestinale secundare şi în

cazul dat, probabil, este indicat tratamentul antibacterian. Eficacitatea tratamentului antibacterian

este analizată în compartimentul 6.1.


1. Colita ulceroasă este o boala cu un spectru larg de manifestări clinice si cu diverse

variante de evoluţie. În cele mai multe cazuri, boala debuta prin rectoragii (88,9%) şi diaree

(84,6%). Cu toate acestea, la 65,7% din pacienţi debutul bolii are un caracter treptat, iar

simptomele sindromului general inflamator se întâlnesc relativ rar, de exemplu, creşterea

temperaturii corpului s-a atestat doar la 15% din pacienţi. Aceste particularităţi ale debutului

provoacă anumite dificultăţi în diagnostic, întârziind administrarea terapiei specifice. Pentru

diagnosticul oportun al debutului CU este necesară efectuarea examinării endoscopice a

intestinului (cel puţin, rectoromanoscopie sau rectosigmoscopie) la toţi pacienţii cu rectoragii,

indiferent de prezenţa sau absenţa altor simptome ale CU.

2. Indiferent de tratament la majoritatea pacienţilor (72,9%) în decurs de 6 luni se obţine

remisiunea clinică. Cu toate acestea, la 43,1% din pacienţi s-a înregistrat recidiva deja în primele

6 luni după remisiune, şi încă la 41,2% - în următoarele 6 luni. Mai mult decât atât, la recidivele

ulterioare în mediu creşte activitatea şi extensiunea leziunii. Aceste fapte indică la necesitatea

administrării tratamentului de menţinere pentru a preveni progresia bolii.

140

3. Monitoring-ul particularităţilor clinice şi evolutive ale CU pe parcursul unei perioade

îndelungate (peste 13-15 ani) au scos în evidenţă legităţile evoluţiei bolii:

varianta cea mai frecventă a evoluţiei CU este cea cu recidive rare; cu timpul

frecvenţa acestei variante creşte, în timp ce rata variantei cu recidive frecvente tinde

să scadă;

CU are în general un caracter progresiv de evoluţie:

- creşte semnificativ proporţia recidivelor cu grad moderat de activitate paralel

cu scăderea frecvenţei recidivelor cu grad uşor de activitate;

- creşte semnificativ frecvenţa formelor extensive ale CU (cu toate acestea, chiar

şi pe parcursul a 10 ani de monitorizare şi mai mult, la 19% din pacienţi se

păstrează localizarea distală a colitei);

- creşte semnificativ frecvenţa complicaţiilor CU, numărul pacienţilor cu

complicaţii ale bolii creşte cu 10-15% la fiecare 5 ani de evoluţie şi ajunge la

50,6% peste 10 ani şi mai mult;

manifestările extraintestinale sunt diagnosticate la 17,0 – 21,5% din pacienţi:

- cu trecerea timpului numărul pacienţilor cu astfel de simptome nu creşte

esenţial;

- excepţie fac artropatiile, îndeosebi poliartropatiile periferice căror frecvenţă

creşte progresiv după 10 ani de evoluţie a bolii;

- în acelaşi timp, leziunile oculare, cutanate şi ale cavităţii bucale sunt

caracteristice pentru debutul bolii si sunt diagnosticate rar la evoluţia

îndelungată a CU.

4. Monitorizarea îndelungată a dinamicii progresării CU a permis a elabora clasificarea

variantelor evoluţiei CU:

I - evoluţie rar recidivantă (≤ 1 recidivă/an), fără extinderea inflamaţiei în intestin

şi fără complicaţii;

II - evoluţie rar recidivantă, cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu

complicaţii;

III - evoluţie frecvent recidivantă (≥ 2 recidive/an), fără extinderea inflamaţiei în

intestin şi fără complicaţii;

IV - evoluţie frecvent recidivantă, cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu

complicaţii.

141

5. Aproximativ la fiecare al doilea pacient se menţionează o evoluţie relativ favorabilă cu

recidive rare şi fără complicaţii (varianta I) pe parcursul unei perioade îndelungate, mai mare de

13-15 ani. În acelaşi timp, aproximativ la fiecare al treilea pacient (28-35% din bolnavi în

diferite perioade ale bolii) se înregistrează o evoluţie nefavorabilă cu recidive frecvente şi

progresarea bolii (IY variantă). Astfel de deosebiri radicale în variantele evolutive ale bolii

dictează necesitatea unui management distinct, individualizat al pacienţilor. Pentru acest scop

este necesară evidenţierea criteriilor prognostice ale evoluţiei CU.

6. Studierea diverselor caracteristici demografice, sociale, igienice, anamnestice n-au

evidenţiat factorii asociaţi cu diferite variante ale evoluţiei bolii (cu excepţia vârstei pacientului

la debutul bolii). Mult mai informativi sunt factorii clinici, care determină particularităţile

debutului bolii şi tratamentul acesteia.

7. Cu ajutorul analizei multifactoriale discriminante au fost evidenţiaţi factorii, asociaţi

cu evoluţia frecvent recidivantă şi progresivă a bolii. Factorii evidenţiaţi ai evoluţiei

nefavorabile sunt clasificaţi în funcţie de posibilitatea corecţiei lor terapeutice după cum

urmează:

nemodificabili:

o vârsta la debutul bolii ≤ 30 ani;

o severitatea activităţii debutului CU;

o prezenţa manifestărilor extraintestinale;

modificabili condiţionat:

o prezenţa complicaţiilor;

o localizarea extensivă a colitei;

o statutul de nefumător;

modificabili:

o durata până la administrarea terapiei specifice mai mare de 6 luni;

o tratamentul inadecvat la debutul bolii;

o durata până la remisiune mai mare de 6 luni;

o durata terapiei de menţinere ≤ 1 lună;

o durata primei remisiuni ≤ 6 luni.

142

Astfel de factori cum ar fi prezenţa complicaţiilor şi localizarea extensivă a colitei au fost

calificaţi drept la modificabili convenţional, deoarece într-un şir de cazuri administrarea precoce

a tratamentului adecvat poate influenţa asupra acestor parametri. Astfel s-a demonstrat că în caz

de asociere a infecţiei intestinale secundare, care se întâlneşte la 30,1% din cazurile colitei

ulceroase cu grad moderat şi înalt de activitate, administrarea terapiei antibacteriene poate

îmbunătăţi prognosticul bolii. La modificabili convenţional este atribuit şi statutul de nefumător,

deoarece, în ciuda faptului că statutul de fumător este un factor de protecţie pentru reducerea

frecventei recidivante, nu poate fi recomandat pacienţilor din cauza riscului bolilor

cardiovasculare etc.

8. O atenţie deosebită trebuie acordată faptului că cei mai importanţi factori de risc ai

evoluţiei nefavorabile a CU - durata până la administrarea tratamentului specific mai mare de 6

luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata până la remisiune mai mare de 6 luni etc. -

sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce şi administrarea oportună a

tratamentului adecvat pot preveni evoluţia nefavorabilă a CU. Scopul terapiei trebuie să fie

obţinerea cât mai curând posibil şi menţinerea cât mai îndelungată a remisiunii clinice şi

endoscopice. Este inadmisibilă persistenţa CU active, chiar şi cu un grad uşor, deoarece s-a

demonstrat că şi în acest caz se observă agravarea bolii şi dezvoltarea complicaţiilor.

143

5. ROLUL DIVERŞILOR INDICI DE LABORATOR ÎN DIAGNOSTICUL COLITEI

ULCEROASE

Testele de laborator, aşa cum s-a demonstrat în analiza literaturii, nu au o importanţă

primordială în diagnosticul şi diagnosticul diferenţial al CU, rolul lor fiind esenţial în

determinarea gradului de activitate al bolii şi, prin urmare, pentru alegerea strategiei adecvate de

tratament. Pentru practica clinică o importanţă primordială are selectarea celor mai informative

metode pentru determinarea activităţii CU utilizând teste necostisitoare, minim invazive, şi

stabilirea specificităţii şi sensibilităţii analizelor de laborator de rutină.

5.1. Specificitatea şi sensibilitatea indicatorilor hemoleucogramei in CU

Indicatorii hemoleucogramei sunt datele cele mai frecvent utilizate pentru evaluarea

gradului de activitate al sindromului inflamator, inclusiv, un asemenea indicator ca viteza de

sedimentare a hematiilor face parte din scările de bază ale determinării activităţii CU [76]. Pentru

a determina indicii informativităţii hemoleucogramei în CU a fost realizat un studiu comparativ

descriptiv. Studiul a inclus 582 analize clinice de sânge la diferite grade de activitate al CU: 84 -

în remisiune, 150 – grad uşor, 290 - grad moderat şi 58 - grad maxim de activitate al bolii.

Analiza dispersională monofactorială a fost efectuată pentru a identifica diferenţele

statistic semnificative între indicii la patru grupuri comparate. Pentru o analiză mai exactă s-a

efectuat compararea între două grupuri cu aplicarea criteriului Student. Coeficientul de corelaţie

Pearson a fost folosit pentru a determina legătura dintre un anumit indice şi gradul de activitate a

bolii. Pentru datele cele mai semnificative s-a investigat specificitatea şi sensibilitatea

indicatorului pentru determinarea activităţii severe a bolii.

Indicatorii medii ai hemoleucogramei în grupurile de comparaţie sunt prezentaţi în tab.

5.1. Analiza dispersională monofactorială a detectat existenţa deosebirilor statistic importante în

grupele de comparaţie practic pentru toţi indicatorii hemoleucogramei, cu excepţia nivelului de

monocite.

144

Tabelul 5.1. Indicatorii hemoleucogramei în grupurile de pacienţi cu diferite grade de activitate a

CU

Indicele

Activitatea CU după indexul Truelove&Witts

p* p**

≤ 2

remisiune

n=84

3-5

minimă

n=150

6-10

moderată

n=290

≥ 11

maximă

n=58

1 2 3 4

Eritrocite

(1012

/L)

4,54±0,70 4,29±0,51 4,01±0,64 3,61±0,70

< 0,001

1/2 < 0,01

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

Hemoglobină

(g/L)

132,67±

18,43

129,05±

14,79

116,25±

20,52

103,31±

22,30 < 0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

Leucocite

(109/L)

6,62±1,74 6,75±1,99 7,50±2,71 8,98±3,20

< 0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,01

3/4 < 0,001

Leucocite

nesegmentate

(%)

2,40±1,89 2,33±2,21 4,88±5,56 10,29±10,12

< 0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

Leucocite

segmentate

(%)

58,70±6,79 61,15±8,15 60,05±9,10 54,53±10,16

< 0,001

1/2 > 0,05

2/3 > 0,05

3/4 < 0,001

Limfocite

(%)

29,43±5,58 27,94±7,27 25,93±8,06 24,46±10,18

< 0,001

1/2 > 0,05

2/3 > 0,05

3/4 > 0,05

2/4 < 0,01

1/4 < 0,001

Monocite (%) 6,03±2,81 6,01±2,90 6,52±3,80 6,80±3,16 > 0,05 > 0,05

Trombocite

(109/L)

232,58±

42,99

248,81±

62,50

376,02±

54,64

510,06±

139,33 < 0,001

1/2 < 0,05

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

145

continuare tab. 5.1

Hematocrit

(%)

40,99±3,83 39,48±4,04 34,56±5,78 31,84±6,25

< 0,001

1/2 < 0,01

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

Trombocite/

hematocrit

5,89±1,37 6,38±1,98 11,49±6,47 16,96±7,44

< 0,001

1/2 < 0,05

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

VSC

(mm/oră)

9,49±5,58 12,05±8,56 18,61±12,58 36,04±14,52

< 0,001

1/2 < 0,05

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

n= 48 n= 75 n= 107 n=35

MCV

(fL)

86,87±3,46 88,30±7,02 80,67±10,68 84,14±5,65 < 0,001

nu este o

relaţie liniară

MCH

(pg/celulă)

29,42±2,21 27,99±2,51 25,73±4,42 25,98±2,99

< 0,001

1/2 < 0,01

2/3 < 0,01

3/4 > 0,05

MCHC

(g/dL)

33,87±1,83 31,58±2,36 31,48±2,30 30,84±2,75

< 0,001

1/2 < 0,01

2/3 > 0,05

3/4 > 0,05

* - criteriul F pentru analiza dispersională monofactorială a 4 grupe

** - criteriul Student la compararea a 2 grupe

Pe măsura măririi gradului de activitate a CU se determină reducerea semnificativă a

numărului de eritrocite, a nivelului de hemoglobină şi hematocrit (p între grupe este cel puţin

<0,01), ceea ce este natural, deoarece o activitate mai înaltă a bolii este asociată cu hemoragii

mai masive. Cu toate acestea, gradul de corelare dintre activitatea CU şi nivelul de eritrocite şi

hemoglobină este slab sau moderat (-0,35 şi -0,43), şi mai semnificativ pentru hematocrit (-0,53).

Asemenea caracteristici ale indicatorilor eritrogramei ca MCV, MCH, MCHC nu sunt mai

informative şi indică la o corelare slabă cu activitatea bolii (tab. 5.2).

146

Tabelul 5.2. Coeficientul de corelare între indicatorii hemoleucogramei

şi indicii de activitate a CU

Indicele

Coeficientul de corelare Pearson

(n=582)

cu indexul

Truelove&Witts p

cu indexul

Mayo p

Eritrocite -0,35 < 0,001 -0,35 < 0,001

Hemoglobină -0,43 < 0,001 -0,42 < 0,001

Leucocite 0,27 < 0,001 0,27 < 0,001

Leucocite nesegmentate 0,41 < 0,001 0,42 < 0,001

Leucocite segmentate -0,17 < 0,05 -0,17 < 0,05

Limfocite -0,17 < 0,05 -0,17 < 0,05

Monocite 0,10 > 0,05 0,08 > 0,05

Trombocite 0,66 < 0,001 0,63 < 0,001

Hematocrit -0,53 < 0,001 -0,54 < 0,001

Trombocite/ hematocrit 0,64 < 0,001 0,61 < 0,001

MCV -0,27 < 0,001 -0,32 < 0,001

MCH -0,32 < 0,001 -0,35 < 0,001

MCHC -0,24 < 0,001 -0,22 < 0,001

VSC 0,56 < 0,001 0,52 < 0,001

S-a studiat specificitatea si sensibilitatea metodei de determinare a activităţii înalte a CU

după nivelul hematocritului, ca cel mai informativ dintre indicatorii enumeraţi (tab. 5.3).

Tabelul 5.3. Specificitatea şi sensibilitatea metodei de determinare a activităţii înalte a CU după

nivelul celor mai informativi indicatori ai hemoleucogramei

Indicatorul Specificitatea Sensibilitatea

Hematocritul < 35% 71,4 36,6

Numărul trombocitelor ≥ 400 х 109/L 81,5 75,3

Raportul numărului de trombocite la hematocrit ≥ 11 81,0 77,5

VSH ≥ 20 mm/oră 70,1 93,0

Numărul de trombocite ≥ 400 х 109/L

în combinaţie cu VSH ≥ 20 mm/oră

85,3 89,3

147

Nivelul hematocritului sub 35% ca metodă de determinare a activităţii înalte a CU a

arătat o specificitate relativ înaltă (71,4) şi o sensibilitate joasă (36,6). Astfel, indicatorul

hematocritului sub 35 indică destul de sigur la activitatea înaltă a bolii, în timp ce valoarea mai

înaltă de 35 nu exclude o astfel de activitate, ceea ce nu permite a recomanda această metodă

pentru practica clinică.

Pe măsura creşterii gradului de activitate al CU se determină creşterea semnificativă a

numărului de leucocite, inclusiv nesegmentate, şi de trombocite (p între grupuri este, cel puţin,

<0,01), ceea ce reflectă o creştere a severităţii sindromului inflamator general. Cu toate acestea,

nivelul mediu al leucocitelor, chiar şi la o activitate înaltă a bolii (8,98 ± 3,20) rămâne în limitele

normei fiziologice, limitând valoarea diagnostică a testului. În acelaşi timp, numărul de

trombocite depăşeşte semnificativ indicatorii normali în cazul gradului moderat şi, mai ales, a

gradului sever de activitate al CU. Gradul de corelare între activitatea CU şi numărul de

leucocite este scăzut (0,27) pentru leucocitele totale, şi moderat (0,41) - pentru leucocitele

nesegmentate. Numărul de trombocite corelează mai strâns, printre toţi indicatorii

hemoleucogramei, cu activitatea bolii, r = 0,66.

S-a studiat specificitatea şi sensibilitatea metodei de diagnostic a activităţii severe a CU

după numărul de trombocite (tab. 5.3). Creşterea numărului de trombocite ≥ 400 х 109/L este un

marker al activităţii severe a bolii cu specificitate şi sensibilitate înaltă (81,5% şi 75,3%). Astfel,

acest criteriu indică destul de sigur la activitatea severă a bolii şi poate fi recomandat ca metodă

suplimentară de diagnostic.

Deoarece 2 indicatori mai informativi ai eritrogramei şi leucogramei aveau tendinţe

inverse la creşterea activităţii CU, noi am presupus, că valoarea de diagnostic poate fi

îmbunătăţită de calculul indicelui surogat condiţionat: raportul dintre numărul de trombocite şi

hematocrit. Acest indice se deosebea statistic semnificativ în grupele de comparaţie, mai mult

decât atât, la activitatea înaltă a bolii el era de 3 şi de 2,5 ori mai mare comparativ cu activitate

minimă şi remisiunea CU (tab. 5.1). Coeficientul de corelare dintre indicatorul de

trombocite/hematocrit şi gradul de activitate al CU constituia 0,64, ceea ce corespunde gradului

semnificativ de corelare, dar acest coeficient n-a depăşit nivelul analogic pentru numărul de

trombocite. Specificitatea metodei de determinare a activităţii înalte a CU după indexul

trombocite/hematocrite ≥ 11 constituia 81,0%, iar sensibilitatea - 77,5%, ceea ce reflectă un grad

înalt de informativitate (tab. 5.3). Cu toate acestea, cifrele acestea nu diferă în mod semnificativ

de datele rezultate din determinarea numărului de trombocite, şi indexul studiat nu are un grad

mai înalt de informativitate în comparaţie cu nivelul de trombocite.

148

Cele mai semnificative schimbări au loc cu VSH pe măsura creşterii activităţii CU. La

gradul moderat şi sever al CU nivelul acestui indicator depăşeşte de 2 şi, respectiv, de 4 ori

nivelul în remisiunea bolii (tab. 5.1). Cu toate acestea, coeficientul de corelare dintre VSH şi

gradul de activitate a CU (0,56) cedează în faţa indicatorului analogic de trombocite (tab. 5.2).

Metoda de determinare a activităţii CU conform VSH ≥ 20 mm/oră are o sensibilitate ridicată

(93,0%), însă posedă o specificitate relativ joasă (70,1%). Adică nivelul VSH mai mare de 20

mm/h destul de frecvent se întâlneşte nu numai la activitatea înaltă a bolii, în timp ce VSH mai

jos de 20 mm/h exclude eficient activitatea înaltă a bolii.

Metoda cea mai sigură pentru determinarea activităţii înalte a CU după indicatorii

hemoleucogramei este determinarea combinată a VSH ≥ 20 mm/h şi numărului de trombocite ≥

400 х 109/L: specificitatea de 85,3 şi sensibilitatea de 89,3 (tab. 5.3).

Concluzie. Pentru determinarea gradului de activitate a CU indicatorii cei mai

informativi ai hemoleucogramei sunt numărul de trombocite şi VSH. Numărul de trombocite mai

mare de ≥ 400 х 109/L şi VSH mai mare de 20 mm/oră sunt criterii informative ale activităţii

severe a CU cu specificitatea de 85,3 şi sensibilitatea de 89,3.

5.2. Specificitatea şi sensibilitatea testelor biochimice în CU

Pentru a determina informativitatea şi valoarea diagnostică a testelor biochimice de rutină

s-a efectuat un studiu comparativ al probelor de sânge în cazuri de activitate diversă a CU.

Numărul probelor de sânge este reflectat în tabelele respective. Analiza statistică a fost realizată,

folosind metodele, descrise în compartimentul 5.1.

Un interes mai mare îl prezintă studierea indicatorilor sindromului inflamator general în

cazul activităţii diverse a CU. Nivelul de proteină C-reactivă creşte în mod dramatic odată cu

creşterea gradului de inflamaţie la nivelul intestinului. La un grad moderat de activitate el

depăşeşte de 2-2,5 ori indicatorii fiziologici, şi la un grad sever de activitate - mai mult de 10 ori.

La un grad de activitate moderat şi sever nivelul proteinei C-reactive este mult mai înalt, decât în

remisiunea sau activitatea minimă a bolii: p < 0,05 (tab. 5.4).

149

Tabelul 5.4. Indicatorii sindromului inflamator general în grupurile de pacienţi cu grad diferit de

activitate a CU.

Indice


p* p**

≤ 2

remisiune

n=21

3-5

minimă

n=36

6-10

moderată

n=51

≥ 11

maximă

n=28

1 2 3 4

Proteina C-

reactivă

(mg/L)

2,31±1,28 4,28±4,05 17,60±10,79 63,86±24,80 <0,001

1/2 < 0,05

2/3 < 0,05

3/4 < 0,001

Fibrinogen

(g/L) 2,93±0,53 2,96±0,60 4,14±1,34 6,25±2,56 <0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001


** - criteriul Student la comparare a 2 grupe

A fost relevat gradul semnificativ de corelare dintre nivelul de proteina C-reactivă şi

gradul de activitate al CU, r = 0,59 (tab. 5.5).

Tabelul 5.5. Coeficientul de corelare dintre indicatorii sindromului inflamator general

şi indicii activităţii CU

Indicele


n=136

cu indexul

Truelove&Witts p

cu indexul

Mayo p

Proteina C-reactivă 0,59 <0,001 0,56 <0,001

Fibrinogen 0,62 <0,001 0,60 <0,001

Ţinându-se cont de majorarea substanţială al nivelului de proteina C-reactivă la

activitatea înaltă a bolii, s-a stabilit valoarea diagnostică a acestui test. Specificitatea metodei de

determinare a activităţii severe a CU după nivelul de proteină C-reactivă mai mare de 18 mg/l,

constituia 85,6, iar sensibilitatea 100 (tab. 5.6).

150

Tabelul 5.6. Specificitatea şi sensibilitatea metodei de determinare a activităţii severe a CU după

nivelul indicatorilor sindromului inflamator general.

Indicatorul Specificitatea Sensibilitatea

Proteina C-reactivă > 18 mg/L 85,6 100

Fibrinogen > 4 g/L 71,6 85,7

Nivelul fibrinogenului, de asemenea, a crescut semnificativ, pe măsura agravării

procesului inflamator şi în cazul gradului moderat şi sever de activitate depăşea nivelurile

normale, dar nu la fel de critic ca şi nivelul de proteina C-reactivă: de 1,03 şi, respectiv, de 1,6

ori. Concentraţia de fibrinogen în serul sanguin în cazul activităţii moderate şi severe a CU era

semnificativ mai mare, decât în remisiune sau în cazul activităţii minime a bolii, p <0,001 (tab.

5.4). Coeficientul de corelare dintre acest indicator şi activitatea CU era de 0,62, ceea ce

corespunde unui grad semnificativ de corelaţie. Cu toate acestea, valoarea de diagnostic a acestui

indicator este puţin mai joasă, decât a proteinei C-reactivă. Specificitatea metodei de determinare

a activităţii severe a CU după nivelul de fibrinogen mai înalt de 4 g/l constituia 71,6, iar

sensibilitatea 85,7.

În analiza dispersională monofactorială nu s-au depistat diferenţe semnificative (p>0,05),

în grupurile cu grad divers de activitate a CU după indicatorii markerilor principali ai

sindroamelor de citoliza hepatica (ALT, AST) şi de insuficienţă hepatocelulară (protrombină)

(tab. 5.7).

Tabelul 5.7. Parametri biochimici în grupurile de pacienţi cu grade diferite de activitate a CU

Indicele


p* p**

≤ 2

remisiune

n=84

3-5

minimă

n=150

6-10

moderată

n=290

≥ 11

maximă

n=58

1 2 3 4

ALT

(U/L) 28,65±17,13 37,77±25,94 34,43±26,29 34,50±16,94 >0,05

1/2 < 0,05

2/3 > 0,05

3/4 > 0,05

AST

(U/L) 23,31±10,49 25,49±12,84 27,66±17,85 28,86±16,19 >0,05 > 0,05

151

continuare tab. 5.7

FA

(U/L) 148,80±

53,57

173,72±

71,16

208,35±

89,56

231,40±

132,45 <0,001

1/2 < 0,01

2/3 < 0,001

3/4 > 0,05

GGTP

(U/L) 34,48±12,32 34,59±25,78 43,86±30,20 53,60±34,70 <0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,05

3/4 > 0,05

1/4 < 0,001

Protrombină

(%) 88,53±8,83 88,34±8,19 88,41±7,89 86,77±7,04 >0,05 >0,05

Uree

(μmol/L) 4,76±1,16 5,19±1,26 4,68±1,60 5,02±2,03 <0,001

nu este o

relaţie

liniară

Creatinină

(μmol/L) 81,53±5,86 83,65±23,38 85,40±15,45 91,10±51,88 >0,05

1/2 > 0,05

2/3 > 0,05

1/4 < 0,05


** - criteriul Student la comparare a 2 grupe

Analiza de corelare n-a relevat, de asemenea, relaţii semnificative între aceşti indicatori şi

activitatea bolii, r < 0,1 (tab. 5.8).

Tabelul 5.8. Coeficientul de corelare între indicatorii biochimici şi indicii de activitate a CU.

Indicele


(n=582)

cu indexul

Truelove&Witts p

cu indexul

Mayo p

ALT -0,04 >0,05 -0,06 >0,05

AST 0,03 >0,05 0,04 >0,05

FA 0,25 <0,001 0,20 <0,001

GGTP 0,20 <0,001 0,15 <0,001

Protrombină -0,04 >0,05 -0,03 >0,05

Uree -0,05 >0,05 -0,02 >0,05

Creatinină 0,04 >0,05 0,02 >0,05

152

Mai semnificative au fost schimbările nivelurilor de markeri principali de colestază odată

cu creşterea activităţii CU. În cazul activităţii severe a CU indicatorii medii FA şi GGTP

depăşeau nivelurile fiziologice şi erau mult mai înalte decât în remisiune sau în activitatea

minimă a bolii, p <0,001 (tab. 5.4). Cu toate acestea, analiza de corelare a arătat doar un grad

minim de corelare între FA, GGTP şi gradul de activitate a CU, r = 0,25 şi 0,20, respectiv (tab.

5.5). Nivelul de uree si creatinină a variat în grupurile cu activitatea diversă a bolii fie

nesemnificativ, fie fără anumite legităţi şi n-a avut corelări cu gradul de activitate a CU, r mai

mic de 0,1 (tab. 5.4 şi 5.5).

Nivelurile proteinei aveau tendinţa de scădere pe măsura creşterii activităţii CU, dar

analiza dispersională monofactorială n-a relevat deosebiri semnificative între grupurile de

comparaţie (tab. 5.9).

Tabelul 5.9. Indicatorii proteinei totale şi a fracţiunilor de proteine în grupurile de pacienţi cu

diversă activitate a CU.

Indicele


p* p**

≤ 2

remisiune

n=27

3-5

minimă

n=59

6-10

moderată

n=83

≥ 11

maximă

n=28

1 2 3 4

Proteină

(g/L) 72,36±8,86 72,56±8,09 70,58±8,72 67,51±10,33 > 0,05 > 0,05

Albumină

(g/L) 51,95±9,93 50,15±6,68 46,46±8,51 43,94±8,87 < 0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,01

3/4 > 0,05

Alfa-1-

globuline

(%)

4,66±2,05 6,84±2,04 6,95±2,09 6,79±2,78 < 0,001

nu este o

relaţie

liniară

Alfa-2-

globuline

(%)

11,20±1,71 10,35±2,48 11,50±2,48 12,91±3,44 < 0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,05

3/4 < 0,05

Beta-

globuline

(%)

14,40±4,27 12,87±1,96 12,87±2,63 13,59±3,22 > 0,05

nu este o

relaţie

liniară

153

continuare tab. 5.9

Gama-

globuline

(%)

16,93±3,15 17,64±2,96 20,18±4,55 22,25±5,55 < 0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,001

3/4 > 0,05



Analiza statistică a relevat o slabă corelare inversă între concentraţia de proteine din serul

sanguin şi gradul de activitate a CU, r = - 0,22 (tab. 5.10).

Tabelul 5.10. Coeficientul de corelaţie dintre indicatorii proteinelor serice

şi indicii de activitate a CU.

Indicele


(n=197)

cu indexul

Truelove&Witts p

cu indexul

Mayo p

Proteină -0,22 < 0,01 -0,25 < 0,01

Albumină -0,32 < 0,001 -0,30 < 0,001

Alfa-1-globuline 0,18 < 0,05 0,14 < 0,05

Alfa-2-globuline 0,28 < 0,01 0,25 < 0,01

Beta-globuline 0,05 > 0,05 0,03 > 0,05

Gama-globuline 0,26 < 0,01 0,22 < 0,01

Fracţiuni de proteine alfa-1-globulina si beta-globulina, de asemenea, nu au o corelaţie

specială cu activitatea UC.

Mai multe schimbări semnificative se produc cu nivelul de albumină. Concentraţia de

albumină în serul sanguin scade pe măsura creşterii gradului de inflamaţie, iar în activitatea

moderată şi înaltă a CU acest indicator este mult mai mic, decât în remisiune sau în activitatea

minimă a bolii, p <0,01. Coeficientul de corelaţie între acest indice şi gradul de activitate a CU

este -0,32, ceea ce reflectă un grad moderat de corelare. Cu toate acestea, nivelul mediu al

concentraţiei acestei proteine este sub norma fiziologică în toate grupurile studiate, ceea ce

limitează semnificativ valoarea ei diagnostică.

Nivelul fracţiunilor proteice: alfa-2-globulină şi gamma-globulină, care conţin proteine

C-reactive şi imunoglobuline, se măreşte semnificativ pe măsura creşterii gradului de inflamaţie,

154

însă coeficientul de corelaţie dintre aceşti parametri şi gradul de activitate al CU nu este mare:

0,28 şi 0,26, ceea ce reflectă un grad de dependenţă slabă.

Nivelul mediu al fierului seric la un grad moderat şi înalt de activitate este mult mai mic

decât indicatorii fiziologici şi indicatorii în remisiune sau în activitatea minimă a bolii, p <0.001

(tab. 5.11).

Tabelul 5.11. Nivelul mediu al fierului seric şi indicatorilor ionogramei în grupurile de pacienţi

cu diferite grade de activitate a CU.

Indicele


p* p**

≤ 2

remisiune

n=44

3-5

minimă

n=98

6-10

moderată

n=148

≥ 11

maximă

n=36

1 2 3 4

Fe seric

(μmol/L) 19,48±2,51 16,03±8,47 9,25±7,57 4,39±3,09 <0,001

1/2 < 0,01

2/3 < 0,001

3/4 < 0,001

K+

(nmol/L) 4,25±0,64 4,61±0,48 4,49±0,45 4,29±0,46 <0,001

nu este o

relaţie

liniară

Na+

(nmol/L)

143,00±

2,55

144,13±

6,73

143,23±

5,57

141,34±

6,41 >0,05 > 0,05

Ca+

(nmol/L) 2,45±0,07 2,17±0,30 2,17±0,42 1,84±0,41 <0,001

1/2 < 0,001

2/3 > 0,05

3/4 < 0,001

Cl-

(nmol/L) 102,00±

8,49

104,46±

6,39

101,38±

4,60

100,36±

5,81 <0,001

1/2 > 0,05

2/3 < 0,01

3/4 > 0,05

1/4 > 0,05



Acest fapt firesc ţine de mărirea volumului hemoragiei odată cu creşterea activităţii

inflamaţiei. Nivelul fierului seric are un grad moderat de corelaţie inversă cu activitatea CU, r = -

0,47 (tab. 5.12).

155

Tabelul 5.12. Coeficientul de corelare între indicatorii fierului seric, ionogramei şi indicii

activităţii CU

Indicele


(n=326)

cu indexul

Truelove&Witts p

cu indexul

Mayo p

Fe+ seric -0,47 < 0,001 -0,51 < 0,001

K+

-0,21 < 0,001 -0,21 < 0,001

Na+

-0,15 > 0,05 -0,13 > 0,05

Ca+

-0,34 < 0,001 -0,31 < 0,001

Cl-

-0,20 < 0,001 -0,24 < 0,001

Astfel de indicatori ai ionogramei ca nivelul K+

şi Na+ în serul sanguin nu se schimbă în

mod semnificativ odată cu creşterea gradului de inflamaţie şi nu au o corelaţie semnificativă cu

activitatea bolii (tab. 5.8 şi 5.9). Cea mai înaltă corelare inversă cu activitatea inflamaţiei a fost

descoperită pentru nivelul calciului, r = -0,34. Nivelul acestui element la o activitate înaltă este

sub norma fiziologică şi semnificativ mai scăzut, decât în cazul remisiunii sau activităţii uşoare a

CU, p <0,001. Cu toate acestea, nivelul Fe+ şi Ca

+ în serul sanguin nu au o valoare de diagnostic

semnificativă la stabilirea gradului activităţii bolii (specificitatea şi sensibilitatea în toate cazurile

e mai mică de 70).

Concluzie. Nivelul proteinei C-reactive variază în mod cel mai semnificativ pe măsura

creşterii activităţii CU si are o valoare de diagnostic maximă. Specificitatea metodei pentru

determinarea activităţii severe a CU după nivelul proteinei C-reactive mai mare de 18 mg/l

constituie 85,6; iar sensibilitatea - 100.

Un grad semnificativ de corelare cu activitatea CU a fost determinat pentru fibrinogen.

Cu toate acestea, valoarea lui de diagnostic cedează în faţa valorii proteinei C-reactive.

Specificitatea metodei determinării activităţii înalte a CU după nivelul fibrinogenului mai înaltă

de 4 g/l constituie 71,6; iar sensibilitatea – 85,7.

Un grad moderat de corelare cu activitatea CU a fost descoperit pentru astfel de indicatori

cum ar fi fierul seric, albumina şi calciul. Cu toate acestea, valoarea de diagnostic a acestor teste

pentru determinarea gradului de activitate a CU nu este înaltă.

156

5.3. Specificitatea şi sensibilitatea testelor imunologice în CU

Caracteristicile imunităţii umorale

Pentru analiza caracteristicilor statutului imunologic la 123 de pacienţi cu diferite grade

de activitate a CU s-au studiat indicatorii imunităţii umorale (nivelurile IgA, IgM, IgG şi CIC).

Nivelul CIC avea tendinţa de creştere pe măsura creşterii activităţii CU de la

118,75±67,31 U/L la o activitate minimă până la 159,57±94,82 U/L la o activitate maximă, dar

aceste deosebiri s-au dovedit a fi statistic nesemnificative atât în cazul analizei dispersionale

monofactoriale a 4 grupe, precum şi la compararea a 2 grupe, p>0,05 (tab. 5.13).

Tabelul 5.13. Indicatorii imunităţii umorale în grupurile de pacienţi

cu diverse grade de activitate a CU

Indicele


p* p**

≤ 2

remisiune

n=21

3-5

minimă

n=37

6-10

moderată

n=43

≥ 11

maximă

n=22

1 2 3 4

CIC (U/L)

120,00±

28,33

118,75±

67,31

130,90±

55,59

159,57±

94,82 >0,05

1/2 > 0,05

2/3 > 0,05

3/4 > 0,05

IgA (g/L)

2,61±

0,12

2,62±

0,12

2,75±

0,11

2,50±

0,13 >0,05

nu este o

relaţie

liniară

>0,05

IgM (g/L)

1,56±

0,62

1,73±

0,74

1,81±

0,81

1,52±

0,63 >0,05

nu este o

relaţie

liniară

>0,05

IgG (g/L)

14,58±

3,9,9

14,85±

3,60

18,41±

5,27

15,83±

6,51 >0,05

nu este o

relaţie

liniară

>0,05



157

Acest fapt se datorează semnificaţiei mari a erorii valorii medii, ceea ce este condiţionat

de dispersia largă a datelor în fiecare grup.

Dispersia largă a datelor n-a permis a obţine diferenţe statistic semnificative în grupurile

de comparare conform nivelurilor medii ale claselor principale de imunoglobuline (p>0,05). Cu

toate acestea, se observă prezenţa anumitor tendinţe. Nivelurile IgA, IgM, IgG au tendinţa de a

creşte odată cu creşterea activităţii CU de la remisiune până la activitatea moderată, iar la

activitatea maximă aceşti indicatori se reduc semnificativ, ceea ce, probabil, se datorează

epuizării verigii imunităţii umorale. Lipsa dependenţei liniare a indicatorilor imunităţii umorale

şi activităţii CU se confirmă de valorile scăzute ale coeficientului de corelare, r este mai mic de

0,1 (tab. 5.14). Datele expuse mai sus fac nesemnificativă valoarea informaţională a acestor

teste.

Tabelul 5.14. Coeficientul de corelare între indicatorii imunităţii umorale

si indicii activităţii UC

Indicele


(n=123)

cu indexul

Truelove&Witts p

cu indexul

Mayo p

CIC 0,09 >0,05 0,04 >0,05

IgA -0,09 >0,05 -0,08 >0,05

IgM -0,05 >0,05 -0,07 >0,05

IgG 0,03 >0,05 0,05 >0,05

Astfel, tendinţele identificate, precum şi legităţile privind schimbarea indicatorilor

imunităţii umorale caracteristice pentru CU reflectă caracterul autoimun al bolii. Cu toate acestea

nu s-a stabilit o corelare semnificativă între gradul de activitate al bolii şi severitatea

schimbărilor imunităţii umorale. Valoarea de diagnostic a testelor imunologice pentru CU este

relativă din cauza dispersării mari a indicatorilor în cadrul aceleiaşi subgrupe şi nu poate servi

drept criteriu pentru diagnostic sau aprecierea gradului de severitate al CU.

158

Autoanticorpii in colita ulceroasă

Caracterul autoimun al bolii se confirmă prin prezenţa autoanticorpilor. Noi am realizat

un studiu privind două tipuri de anticorpi în CU:

autoanticorpii pANCA specifici pentru CU (47 pacienţi);

anticorpii antifosfolipidici, participanţi la formarea trombilor in bolile inflamatorii

cronice de geneză imună (56 pacienţi).

Printre pacienţii cu colită ulceroasă anticorpii pANCA au fost diagnosticaţi în 46,81% din

cazuri, ceea ce e semnificativ mai frecvent, decât în grupul de control - 5,26%, p<0,05 (tab.

5.15).

Tabelul 5.15. Autoanticorpii pANCA în grupul de control şi la diverse grade de activitate a CU

pANCA

Grupul

de

control

n=19

Total

CU

n=47

p

Activitatea CU după indexul

Truelove&Witts

p*** ≤ 2

remisiune

n=8

3-5

minimă

n=13

6-10

moderată

n=17

≥ 11

maximă

n=9

Numărul

pacienţilor cu

anticorpi pozitivi

1

5,26%

22

46,81% <0,05*

3

37,50%

7

53,85%

9

52,94%

3

33,33%

> 0,05

nu este

o relaţie

liniară Valoarea medie,

U/L

3,02±

2,47

4,73±

2,58 <0,05**

3,95±

0,25

4,35±

2,43

5,07±

2,95

4,88±

1,84

* - criteriul χ2 la compararea grupului de bolnavi şi grupului de control

** - criteriul Student la compararea grupului de bolnavi şi grupului de control

*** - criteriul F pentru analiza dispersională monofactorială a 4 grupe de bolnavi cu grad divers

de activitate a CU

Valoarea medie a titrului de anticorpi este, de asemenea, semnificativ mai mare la grupul

de pacienţi (p<0,05).

Anumite corelaţii între frecvenţa de depistare, titrele pANCA şi gradul de activitate a CU

n-au fost depistate: p>0,05. Mai mult decât atât, aceşti parametri nu au o relaţie liniară.

Anticorpii pANCA s-au depistat mai frecvent în formele mai răspândite de colită: 57,14% - în

colită totală şi 42,86% - în colita distală (tab. 5.16). Însă, această tendinţă a fost statistic

nesemnificativă.

159

Tabelul 5.16. Autoanticorpii pANCA în diverse localizări ale CU

pANCA Total

n=47

Localizarea CU

p* Distală

n=21

Pe stângă

n=19

Totală

n=7

Numărul pacienţilor cu

anticorpi pozitivi

22

46,81%

9

42,86%

9

47,37%

4

57,14% >0,05

Valoarea medie, U/L 4,73±

2,58

4,70±

3,37

4,48±

1,37

5,47±

2,61

>0,05

nu este o

relaţie

liniară

* - criteriul F pentru analiza dispersională monofactorială a 3 grupe de pacienţi cu diverse

localizări ale CU

Lipsa anumitor legături reciproce între titrurile pANCA şi gradul de activitate / localizare

a CU confirmă analiza de corelare. Coeficientul de corelare este slab (r este de la 0,15 până la

0,18) şi statistic nu este veridic (tab. 5.17).

Tabelul 5.17. Coeficientul de corelare între titrurile de autoanticorpi

şi indicii de activitate şi extinderea CU

Indicele

Coeficientul de corelaţie Pearson

cu indexul

Truelove&Witts p cu indexul

Mayo p

сu

extinderea

CU

p

pANCA 0,18 >0,05 0,15 >0,05 0,16 >0,05

Anticorpii

antifosfolipidici -0,36 <0,05 -0,41 <0,05 -0,39 <0,05

Anticorpii antifosfolipidici au fost diagnosticaţi în 30,36% din cazuri de CU, cea ce este

mai frecvent, decât în grupul de control (10,53%), dar această diferenţă nu este statistic veridică,

p>0,05 (tab. 5.18).

160

Tabelul 5.18. Autoanticorpii antifosfolipidici din grupul de control

şi la diverse grade de activitate a CU

Anticorpii

antifosfolipidici

Grupul

de

control

n=19

Total

CU

n=56

p

Activitatea CU după indexul

Truelove&Witts

p*** ≤ 2

remisiune

n=12

3-5

minimă

n=9

6-10

moderată

n=28

≥ 11

maximă

n=7

Numărul pacienţilor

cu anticorpi pozitivi

2

10,53%

17

30,36% >0,05*

3

25,00%

5

55,50%

8

28,57%

1

14,30% >0,05

Valoarea medie,

U/L 18,11±

4,13

22,18±

5,05 <0,01**

23,17±

6,54

24,0±

3,54

21,21±

4,22

22,11±

4,43

>0,05

nu este

o relaţie

liniară

* - criteriul χ2 la compararea grupului de bolnavi şi grupului de control

** - criteriul Student la compararea grupului de bolnavi şi grupului de control

*** - criteriul F pentru analiza dispersională monofactorială a 4 grupe de bolnavi cu grad

divers de activitate a CU

Se deosebeau veridic titrurile medii ale acestor anticorpi în grupurile de pacienţi şi de

control (p<0,01). Anticorpii antifosfolipidici se diagnosticau mai frecvent la o activitate minimă

a procesului (55,5%) şi mult mai rar la o activitate maximă (14,3%), dar această tendinţă statistic

nu este veridică (p>0,05). Neveridică s-a dovedit a fi şi tendinţa de corelare inversă între

frecvenţa de detectare a anticorpilor antifosfolipidici şi extinderea CU (tab. 5.19).

Tabelul 5.19. Autoanticorpii antifosfolipidici în diferite localizări ale CU

Anticorpii

antifosfolipidici

Total

n=56

Localizarea CU

p* Distală

n=28

Pe stângă

n=17

Totală

n=11

Numărul pacienţilor cu

anticorpi pozitivi

17

30,36%

10

35,70%

6

35,30%

1

9,11% >0,05

Valoarea medie, U/L 22,18±

5,05

23,07±

5,88

22,41±

4,06

19,55±

3,24 >0,05

* - criteriul F pentru analiza dispersională monofactorială a 3 grupe de pacienţi cu diverse

localizări ale CU

161

Analiza corelativă a relevat o corelare inversă între titrurile anticorpilor antifosfolipidici

şi activitatea/localizarea UC: r de la -0,36 până la -0,41 (tab. 5.17).

Concluzie. Prin metoda analizei imunoenzimatice a fost demonstrată prezenţa frecventă

(practic în 50% din cazuri) a anticorpilor pANCA în CU, ceea ce corespunde datelor din

literatura de specialitate [12, 33]. Conform literaturii de specialitate, utilizarea metodei mai

sensibile – analizei imunofluorescente - contribuie la creşterea detectării acestor anticorpi până la

80-85%. Anumite corelaţii între frecvenţa de detectare, titrurile acestor anticorpi şi gradul de

activitate/localizare a CU n-au fost identificate. Astfel, anticorpii pANCA pot fi utilizaţi în

diagnosticul complex şi diagnosticul diferenţial al CU, dar nu pot servi drept criteriu de

severitate sau extindere al bolii.

În CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistaţi anticorpi antifosfolipidici.

Surprinzător este faptul, că frecvenţa de detecţie şi titrurile acestor anticorpi au o corelare inversă

moderată cu activitatea şi extinderea CU. Poate că acest fapt se datorează epuizării verigii

imunităţii umorale în cazul activităţii înalte a CU, care a fost observată şi după numărul

imunoglobulinelor claselor de bază (compartimentul 5.3.1). Astfel, titrurile mai puţin înalte de

anticorpi antifosfolipidici pot fi atât la activitatea minimă a CU sau la localizarea distală, cât şi la

activitatea maximă şi afectarea totală, ceea ce limitează esenţial informativitatea de diagnostic a

lor.

5.4. Rolul indicilor de stres oxidativ şi de sistem antioxidant in diagnosticul CU

Deşi există un număr mare de lucrări, dedicate SO în BII, în sursele Medline au fost

găsite doar câteva studii consacrate acestui fenomen în evoluţia BII [224]. Pentru stabilirea

valorii diagnostice a determinării indicilor de stres oxidativ şi a activităţii sistemului antioxidant

în dinamica CU s-a realizat un studiu clinic [299]. În studiu au fost incluşi 62 de pacienţi cu

colita ulceroasă activă. Drept criterii de excludere din grupul de studiu au servit: colectomia în

anamneză, infecţia acută sau recidiva infecţiei cronice, bolile cronice inflamatorii în exacerbare,

administrarea medicamentelor pe parcursul ultimei luni (cu excepţia medicamentelor pentru

tratamentul CU).

Toţi pacienţii s-au aflat sub supraveghere medicală îndelungată (de la 1 până la 5 ani, în

mediu 2,7 ani) sau până la remisiunea completă a bolii. Remisiunea completă a CU, fără

intervenţie chirurgicală si tratament imunomodulator a fost obţinută la 22 de pacienţi. Grupul de

control a fost constituit din 32 de persoane sănătoase. Parametrii demografici şi clinici în grupul

de pacienţi şi datele demografice ale persoanelor din grupul de control sunt prezentate în tabelul

5.20.

162

Tabelul 5.20. Indicii demografici şi clinici în grupurile de studiu

Indicele Grupul de pacienţi Grupul de

control Recidivă Remisiune

Numărul 62 22 32

Genul (F/M) 32/30 13/9 19/13

Vârsta medie (ani) 44,5±13,4 45,3±12,7 37,2±9,7

Vârsta la debutul bolii (ani) 39,8±13,8 39,9±13,2

Localizarea CU:

proctosigmoidita 29 (46,8%)

colită pe stângă 19 (30,6%)

colită subtotală/totală 14 (22,6%)

Indicele de activitate:

Truelove & Witts 7,5±2,6 1,5±0,5

Mayo 7,6±2,3 1,5±0,5

Tratamentul recidivei:

5-ASA 48 (77,4%) 11 (50,0%)

corticosteroizi 15 (24,2%) 4 (18,2%)

fără medicamente 14 (22,6%) 7 (31,8%)

Gradul de peroxidare a lipidelor a fost evaluat prin dozarea dialdehidei malonice -

produsul principal al POL. Pentru evaluarea activităţii sistemului antioxidant au fost determinate

nivelurile catalazei şi SOD – antioxidanţii enzimatici principali. Pentru a determina raportul

dintre stresul oxidativ şi activitatea antioxidantilor s-a calculat indicele de adaptare condiţionat:

IA = catalaza × SOD / DAM × 100.

Nivelul DAM a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu boala activă comparativ cu

grupul de control (6,2±0,6 µmol/ml şi 4,5±0,3 µmol/ml respectiv, р<0,001) (tab. 5.21).

163

Tabelul 5.21. Nivelurile DAM, SOD si catalazei sângelui în grupurile de studiu

Indicele

Grupul de

control

(I)

n=32

CU p

activă

(II)

n=62

remisiune

(III)

n=22

I/II I/III II/III

DAM (µmol/ml) 4,5±0,3 6,2±0,6 4,6±0,3 <0,001 >0,05 <0,001

SOD eritrocitară

(Un/mg Hb) 31,2±3,8 47,0±5,8 34,0±3,9 <0,001 >0,05 <0,001

Catalaza

eritrocitară

(Un/mg Hb)

332,1±29,4 452,7±60,1 337,8±33,4 <0,001 >0,05 <0,001

IA

(catalază x SOD /

DAM x 100)

23,0±2,5 34,4±5,4 25,1±3,8 <0,001 >0,05 <0,001

La remisiunea bolii, nivelul DAM a fost semnificativ mai mic, decât la CU activă

(4,6±0,3 µmol/ml vs 6,2±0,6 µmol/ml, р<0,001) şi nu diferă semnificativ de indicii din grupul de

control.

Coeficienţii de corelaţie între nivelurile DAM şi indicii activităţii CU conform scării

Truelove&Witts şi Mayo au constituit 0,76 şi 0,78 respectiv.

La pacienţii cu colita ulceroasă activă au fost înregistrate niveluri mult mai înalte ale

antioxidanţilor enzimatici SOD si catalazei comparativ cu bolnavii în faza de remisiune a bolii

(p<0,001) şi comparativ cu grupul de control (p<0,001). Nivelul catalazei nu diferă în mod

semnificativ în grupul de control şi la pacienţii în remisiunea CU. La remisiunea bolii SOD s-a

redus mai puţin şi se deosebea semnificativ de datele din grupul de control (p<0,01). Coeficienţii

de corelaţie dintre antioxidanţii enzimatici studiaţi şi indicii activităţii CU conform scării

Truelove&Witts şi Mayo au constituit 0,72 şi 0,61, respectiv pentru SOD şi 0,62 şi 0,64 - pentru

catalază.

IA condiţionat a fost semnificativ mai mare la boală activă comparativ atât cu grupul de

control (p <0,001), cât şi cu pacienţii în faza de remisiune (p<0,001).

La pacienţii în faza de remisiune completă a bolii, nivelurile DAM şi catalazei

eritrocitelor nu se deosebeau de indicii normali, ceea ce a permis a presupune că aceşti markeri

pot fi propuşi drept criterii pentru diagnosticul remisiunii complete (clinice si endoscopice) a

bolii. Remisiunea clinică a bolii, care se manifestă prin dispariţia tuturor cauzelor şi simptomelor

164

fizicale, în multe cazuri nu este însoţită de remisiunea completă, şi anume, de vindecarea

mucoasei intestinale. În acelaşi timp, pentru a determina tactica de tratament a pacientului,

alegerea medicamentelor şi termenelor terapiei de menţinere o importanţă mare are diagnosticul

remisiunii complete a bolii. Cu toate acestea, investigarea endoscopică repetată pentru

diagnosticul ei este dificilă în condiţii clinice. Determinarea în sânge a conţinutului DAM şi/sau

activităţii SOD eritrocitară este o metoda minim invazivă (proba de sânge), relativ ieftină şi

sensibilă pentru determinarea remisiunii complete. Sensibilitatea metodei de determinare a

remisiunii cu ajutorul nivelului DAM constituie 95%, specificitatea - 93%; pentru SOD

eritrocitară - respectiv, 72% şi 95%.

Nivelurile DAM, SOD, catalazei şi IA la pacienţii cu diverse grade de activitate a CU nu

diferă semnificativ (tab. 5.22).

Tabelul 5.22. Nivelurile DAM, SOD şi catalazei sângelui în grupurile de pacienţi cu diferite

grade de activitate CU

Indicele

Activitatea CU

p Uşoară

(A)

Moderată

(B)

Severă

(C)

n=11 n=42 n=9 A/B B/C A/C

DAM (µmol/ml) 5,7±0,9 6,2±0,5 6,6±0,5 >0,05 <0,05 <0,05

SOD eritrocitară

(Un/mg Hb) 43,3±7,1 47,2±5,1 50,8±4,9 <0,05 >0,05 <0,05

Catalaza

eritrocitară

(Un/mg Hb)

436,4±76,6 449,2±54,5 488,7±56,1 >0,05 >0,05 >0,05

IA

(catalază x SOD /

DAM x 100)

33,2±6,6 34,1±5,2 37,1±4,7 >0,05 >0,05 >0,05

Aceasta se explică prin faptul, că la o parte din bolnavii cu un grad sever de activitate a

CU se înregistrează niveluri ridicate de antioxidanţi enzimatici, în timp ce la altă parte aceiaşi

indici sunt reduşi, probabil, din cauza epuizării mecanismelor de rezervă. Astfel, nivelurile

markerilor SO şi activităţii antioxidante nu pot fi folosite pentru a determina gradul de activitate

a CU.

Stresul oxidativ are o mare importanţă în mecanismele leziunilor tisulare în inflamaţii,

inclusiv, în leziunea membranelor mucoase. De rând cu diferiţi factori imunomodulatori, în CU

165

sunt determinate nivelurile înalte ale compuşilor reactivi de oxigen. Deşi există unele divergenţe,

în majoritatea cercetărilor experimentale şi clinice a fost demonstrată prezenţa unor concentraţii

mari de metaboliţi reactivi de oxigen în plasmă şi ţesuturile pacienţilor cu BII active [145, 310].

Studiul actual confirmă creşterea semnificativă a concentraţiei DAM – metabolitului de bază al

POL în CU activă.

Sistemele antioxidante enzimatice şi neenzimatice servesc la protejarea celulelor şi

ţesuturilor de radicalii liberi şi metaboliţii lor. Într-un şir de studii este indicată reducerea

activităţii sistemului neenzimatic antioxidant în BII: reducerea nivelului de vitamine C si E,

glutationului si mineralelor antioxidante [145, 222]. SO prelungit, probabil, epuizează rezervele

de antioxidanţi neenzimatici chiar şi la un grad uşor şi moderat al activităţii BII. O situaţie

oarecum diferită se formează cu antioxidanţii enzimatici. Probabil, rezervele sistemului

antioxidant enzimatic sunt mai semnificative şi în majoritatea cazurilor în BII active se

înregistrează niveluri ridicate de glutation peroxidază [181], SOD şi catalază [224]. În studiul

nostru, de asemenea, s-a înregistrat o creştere semnificativă a nivelului activităţii SOD şi

catalazei eritrocitare în CU activă comparativ cu grupul de control. Doar la unii pacienţi cu

recidive severe prelungite ale CU nivelul activităţii catalazei şi SOD era mai scăzut, decât în

grupul de control. Probabil, la aceşti pacienţi au fost epuizate rezervele sistemului antioxidant

enzimatic. Creşterea IA condiţionat la pacienţii cu boala activă confirmă posibilităţile adaptive

largi ale sistemului antioxidant enzimatic.

Deşi există un număr mare de lucrări dedicate SO în BII, în sursele MedLine sunt

operabile doar lucrări unice, în care s-a studiat acest fenomen în dinamica BII. În studiul nostru,

ca şi în unele alte lucrări [181, 224], s-a constata că concentraţia crescută de markeri SO,

caracteristică pentru CU activă şi BC, revine la indicii normali în perioada remisiunii complete a

bolii. Astfel, indicii normali ai markerilor SO şi antioxidanţilor enzimatici la bolnavii de CU pot

servi drept criteriu pentru confirmarea remisiunii complete a bolii.

Concluzie. Pentru CU activă este caracteristic stresul oxidativ pronunţat care se

manifestă prin creşterea semnificativă a DAM - metabolitul principal al peroxidării lipidelor. În

CU activă are loc activarea sistemului antioxidant enzimatic, manifestată prin activitatea crescută

a SOD şi a catalazei eritrocitare. Cu toate acestea, la unii pacienţi cu activitate severă prelungită

a CU este posibilă reducerea nivelurilor acestor indicatori din cauza epuizării rezervelor

sistemului antioxidant. În remisiunea completă a CU nivelurile DAM şi catalazei eritrocitare se

normalizează. Astfel, nivelurile normale ale acestor compuşi pot servi drept marker pentru

remisiunea completă a bolii.

166


1. Pentru determinarea gradului de activitate a CU indicatorii cei mai informativi ai

leucogramelor sunt numărul de trombocite şi VSH. Numărul de trombocite mai mare de ≥ 400 х

109/L şi viteza de sedimentare a eritrocitelor mai mare de 20 mm/oră sunt criterii informative ale

activităţii severe a CU.

2. Nivelul proteinei C-reactive are o valoare de diagnostic maximă. Specificitatea

metodei pentru determinarea activităţii severe a CU după nivelul proteinei C-reactive mai mare

de 18 mg/l, constituie 85,6; iar sensibilitatea - 100.

3. Valoarea diagnostică a altor teste biochimice în CU nu este înaltă.

4. A fost demonstrată prezenţa frecventă (≈50%) a anticorpilor pANCA în CU, însă

anumite corelaţii între frecvenţa de detectare, titrele acestor anticorpi şi gradul de

activitate/localizare a CU n-au fost identificate.

5. În CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistaţi anticorpi antifosfolipidici.

6. Pentru CU activă este caracteristic stresul oxidativ pronunţat şi activarea sistemului

antioxidant enzimatic.

7. Nivelurile normale ale DAM şi catalazei eritrocitare pot servi drept marker pentru


167

6. PERFECŢIONAREA TRATAMENTULUI ŞI ABORDĂRI NOI ÎN

MANAGEMENTUL PACIENTULUI CU COLITA ULCEROASĂ

6.1. Indicaţiile şi eficacitatea tratamentului antibacterian în CU

Rolul negativ al infecţiei intestinale secundare a fost demonstrat în compartimentul 4.7.

Pentru evaluarea eficacităţii terapiei de scurtă durată cu medicamente antibacteriene în inducţia

şi menţinerea remisiunii în CU a fost efectuat un studiu special. 47 pacienţi cu colită ulceroasă

moderată sau severă asociată cu infecţia secundară intestinală au fost distribuiţi în mod aleatoriu

în 2 grupuri.

Primul grup a fost tratat cu mesalazină, prednisolon, ciprofloxacină şi metronidazol (grup

de tratament), al doilea grup – cu mesalazină şi prednisolon (grup de control). Criteriile de

excludere din investigaţie au fost activitatea bolii mai mică de 6 puncte după indicele Truelove &

Witts şi/sau Mayo şi stările severe ale pacienţilor care necesitau introducerea dozelor înalte de

steroizi parenteral, cu risc înalt de intervenţii chirurgicale, patologia concomitentă decompensată.

Tratamentul cu medicamente antibacteriene începea după colonoscopie şi examinarea

bacteriologica a maselor fecale pe o durată de 10 zile. Ciprofloxacina a fost indicată în doză de

1000 de mg în 2 prize, iar metronidazolul – 1500 mg în 3 prize.

În acest studiu pacienţii administrau prednisolon în doze de 40-60 mg, în primele 10 zile;

30-40 – în următoarele 2 săptămâni, cu scăderea treptata a dozei cu 5 mg per săptămâna.

Mesalazina a fost indicat în doza de 3-4 grame per zi, iar în cazurile afectării distale a fost

utilizat tratament combinat: 3-4 grame per os, şi un gram, în microclisme sau în supozitoare.

După obţinerea remisiunii clinice, de obicei peste 4-8 săptămâni, se trecea la tratamentul

de menţinere: 1-2 grame de mesalazină per zi. Gradul de activitate al bolii a fost determinat la

internare, peste 10 zile, peste 6 şi 12 luni.

Din 47 de bolnavi cu infecţie intestinală secundară, tratamentului antibacterian au fost

supuşi 25 de bolnavi (grupul de tratament), 22 de bolnavi au constituit grupul de control.

Caracteristicile demografice şi clinice ale grupurilor sunt expuse în tab. 6.1.

168

Tabelul 6.1. Caracteristice demografice şi clinice ale pacienţilor din grupul de tratament şi din

cel de control

Caracteristici

Grupul de

tratament

(n = 25)

Grupul de

control

(n = 22)

Р

Sexul

masculin 15 (60,00%) 13 (59,09%) >0,05

1

feminin 10 (40,00%) 9 (40,91%)

Vârsta medie (ani) 38,88±13,35 39,45±12,51 >0,052

Vârsta medie la debutul bolii (ani) 35,16±13,10 35,60±12,83 >0,052

Durata bolii (ani) 3,50±6,04 4,18±5,56 >0,052

Indicele modificat Truelove & Witts 9,44±2,16 9,23±2,84 >0,052

Indicele МАYО 9,04±1,62 8,77±2,16 >0,052


indicele modificat Truelove & Witts

≥11

7 (28,00%) 6 (27,27%) >0,053

indicele МАYО ≥11 5 (20,00%) 4 (18,18%) >0,053

flora patogenă 17 (68,00%) 13 (59,09%) >0,05

3

flora condiţionat-patogenă 8 (32,00%) 9 (40,91%)

Localizarea afectării:

colita distală 12 (48,00%) 7 (31,81%)

>0,053 colita pe stânga 8 (32,00%) 10 (45,45%)

colita subtotală şi cea totală 5 (20,00%) 5 (22,73%)

1 = criteriul χ



3 = criteriul χ

2;

4= criteriul

Fisher

Nu a fost depistată o diferenţă semnificativă în grupurile de tratament şi de control în

funcţie de sex, vârstă, durata bolii, localizarea procesului patologic în colon şi gradul de

severitate al bolii. De asemenea, nu a fost atestată o diferenţă semnificativă conform indicilor

principali de laborator, ceea ce permite de a conchide că distribuirea pacienţilor a fost adecvată

(tab. 6.2).

169

Tabelul 6.2. Caracteristice biologice ale pacienţilor din grupul de tratament şi din cel de control

Caracteristici

Grup de

tratament

(n = 25)

Grup de

control

(n = 22)

Р


leucocitoză (> 9 × 109/mm

3) 17 (68,00%) 9 (40,91%) >0,05

3

deviere spre stânga în leucogramă (>

6%)

17 (68,00%) 14 (63,64%) >0,053

trombocitoză (> 320 × 103/mm

3) 8 (32,00%) 3 (13,64%) >0,05

4

VSH – > 10 la bărbaţi,

şi > 15 la femei

20 (80,00%) 14 (63,64%) >0,053

Hemoglobina (g/l) 112,75±21,51 113,23±13,37 >0,052

Eritrocitele (1012

/l) 4,02±0,72 3,79±0,42 >0,052

Leucocitele (109/l) 10,42±3,09 9,88±2,84 >0,05

2

nesegmentate (%) 12,54±10,68 9,32±6,81 >0,052

segmentate (%) 52,46±13,97 58,27±10,54 >0,052

limfocite (%) 23,65±10,08 22,55±8,63 >0,052

monocite (%) 6,78±3,34 5,86±3,33 >0,052

Trombocitele (109/l) 390,50±168,61 364,67±101,08 >0,05

2

VSH (mm/oră) 27,08±16,57 25,86±15,88 >0,052

Hematocritul (%) 32,72±5,86 34,67±5,26 >0,052

Proteina totală (g/l) 66,86±7,24 69,71±8,88 >0,052

albumină (%) 45,52±9,45 45,12±8,08 >0,052

globuline (%):

α1 (%) 7,03±1,97 8,33±2,39 >0,05

α2 (%) 11,88±2,78 12,84±2,29 >0,052

β (%) 13,14±1,76 12,98±2,45 >0,052

γ (%) 23,45±7,33 20,60±4,51 >0,052

ALT (UI/l) 38,17±9,89 35,85±14,87 >0,052

AST (UI/l) 27,58±12,86 24,92±12,46 >0,052

Fosfataza alcalină (UI/l) 143,00±46,51 197,13±56,20 <0,0012

Gamaglutamiltranspeptidaza (UI/L) 24,33±7,05 26,80±9,88 >0,052

170

continuare tab. 6.2

К+

(nmol/l) 4,21±0,46 4,47±0,41 >0,052

Na+

(nmol/l) 139,9±3,60 142,01±3,82 >0,052

Fe seric 10,07±9,07 13,99±8,39 >0,052

CIC 133,50±55,74 125,60±40,58 >0,052

Ig G 1558,03±542,36 1720,91±627,71 >0,052

Ig A 256,25±124,68 272,13±144,02 >0,052

Ig M 177,03±63,12 153,42±82,12 >0,052

1 = criteriul χ



3 = criteriul χ

2;

4= criteriul Fisher.

În urmă tratamentului efectuat starea pacienţilor peste 10 zile s-a ameliorat semnificativ

în ambele grupuri (tab. 6.3).

Tabelul 6.3. Gradul activităţii bolii şi indicii principali de laborator după 10 zile de tratament

Caracteristici

Grupul de

tratament

(n = 25)

Grupul de

control

(n = 22)

Р

Indicele Truelove & Witts 3,56±1,92 5,09±3,21 <0,051

Numărul de pacienţi cu indicele

Truelove & Witts:

≥ 11 (boală severă) 0 1(4,5%)

>0,052

6-10 (boală moderată) 2 (8,0%) 5(22,7%)

3-5 (boală uşoară) 12(48,0%) 10(45,5%)

≤ 2 (remisiune) 11(44,0%) 6(27,3%)



3) 8(32,0%) 9(40,9%) >0,05

2

deviere spre stânga ( > 6%) 8(32,0%) 11(50,0%) >0,052

trombocitoză ( > 320 × 103/mm

3) 8(32,0%) 3(13,6%) >0,05

3

VSH >10 la bărbaţi şi >15 la femei 14(56,0%) 9(40,9%) >0,052

Leucocitele (109/l) 8,46±4,01 8,98±3,64 >0,05

1


2 = criteriul χ

2;

3 = criteriul Fisher

În grupul de tratament au fost depistate rezultate mai semnificative: indicele modificat de

activitate după Truelove & Witts peste 10 zile s-a redus până la 3,56 ± 1,92 în grupul de

171

tratament, şi până la 5,09 ± 3,21 în grupul de control (p<0,05). Deja după 10 zile în grupul de

tratament nu erau pacienţi cu grad sever de activitate, 2 bolnavi (8,0%) aveau un grad moderat şi

11 bolnavi (44,0%) au fost în stare de remisiune clinică. În acelaşi timp, în grupul de control au

rămas 6 pacienţi (27,3%) cu activitate severă şi moderată, iar remisiunea clinică a fost obţinută

numai la 6 bolnavi (27,3%). În această perioadă nu a fost evidenţiată diferenţă semnificativă în

grupurile studiate conform indicilor principali de laborator. Probabil indicii biologici se

normalizează mai lent, comparativ cu semnele clinice.

După 30 de zile de tratament s-a înregistrat o diferenţă veridic mai semnificativă dintre

grupurile de tratament şi de control (tab. 6.4).

Tabelul 6.4. Gradul activităţii bolii şi indicii principali de laborator după 30 zile de tratament

Caracteristici

Grupul de

tratament

(n = 24)

Grupul de

control

(n = 22)

Р

Indicele Truelove & Witts 2,38±1,25 4,73±2,41 <0,0011

Numărul de pacienţi cu indicele

Truelove & Witts:

≥ 11 (boala severă) 0 0

<0,0012

6-10 (boala moderată) 0 6(27,3%)

3-5 (boala uşoară) 5(20,8%) 12(54,5%)

≤ 2 (remisiune) 19(79,2%) 4(18,2%)



3) 0 6(27,3%) <0,01

3

deviere spre stânga ( > 6%) 0 12(54,5%) <0,0013

trombocitoză ( > 320 × 103/mm

3) 3(12,5%) 5(22,7%) >0,05

3

VSH >10 la bărbaţi şi >15 la femei 0 6(27,3%) <0,013

Leucocitele (109/l) 6,15±3,93 9,43±4,53 <0,05

1


2 = criteriul χ

2;


Indicele modificat de activitate după Truelove & Witts s-a redus până la 2,38 ± 1,25 în

grupul de tratament, şi până la 4,73 ± 2,41 în grupul de control (p<0,001). În grupul de tratament

pacienţi cu grad sever şi moderat de activitate nu au rămas, iar la 19 bolnavi (79,2%) a fost

obţinută remisiunea clinică. În acelaşi timp, în grupul de control la 6 pacienţi (27,3%) se

menţinea activitatea moderată a CU şi numai la 4 bolnavi (18,2%) a fost obţinută remisiunea

172

stabilă (p<0,001). În grupul de tratament, după 30 de zile de tratament nu a rămas niciun pacient

cu leucocitoză şi cu deviere a formulei leucocitare sau cu accelerarea VSH, în timp ce în grupul

de control aceiaşi indici au fost majoraţi în > 25% din cazuri, iar devierea formulei leucocitare s-

a păstrat la 54,5% dintre bolnavi.

Numărul mediu al leucocitelor în grupul de tratament a fost de 6,15 ± 3,93x109/mm

3, în

grupul de control – de 9,43 ± 4,53x109/mm

3 (p<0,01). Deci remisiunea a fost obţinută mai

repede şi la un număr mai mare de pacienţi în grupul de tratament, pe când în grupul de control,

la a 30-a zi de monitorizare, 6 bolnavi (27,3%) au fost transferaţi la alte scheme de tratament din

lipsa de răspuns adecvat la terapie.

Evoluţia bolii în grupurile de studiu pe parcursul următoarelor 6 şi 12 luni este redată în

tab. 6.5 şi 6.6.

Tabelul 6.5. Evoluţia bolii pe parcursul a 6 luni de supraveghere

Indice Grupul de tratament

(n = 24)

Grupul de control

(n = 22) Р

Menţinere a remisiunii 20 (83,3%) 9 (40,9%) <0,011

O recidivă 4 (16,7%) 4 (18,2%) >0.052

Două şi mai multe recidive sau

schimbare a schemei de tratament

0 9 (40,9%) <0,0012

Colectomie 0 0 >0,052

1 = criteriul χ

2;


Tabelul 6.6. Evoluţia bolii pe parcursul a 12 luni de monitorizare

Indice Grupul de tratament

(n = 24)

Grupul de control

(n = 22)

Р

Menţinere a remisiunii 13 (54,2%) 0 <0,0012

O recidivă 9 (37,5%) 4 (18,2%) >0,052

Două şi mai multe recidive sau

schimbare a schemei de tratament

2 (8,3%) 18 (81,8%) <0,0012

Colectomie 0 2 (9,1%) >0,052

1 = criteriul χ

2;


Observaţiile ulterioare au arătat: peste 6 luni în remisiunea menţinută se aflau 20 de

bolnavi (83,3%) din grupul de tratament, şi numai 9 (40,9%) din grupul de control (p<0,01). Pe

parcursul primelor 6 luni de supraveghere niciun bolnav din grupul de tratament nu a prezentat

173

mai mult de o recidivă şi nici la un pacient nu a fost modificată schema de tratament. În acelaşi

timp, în grupul de control la 9 bolnavi s-a atestat mai mult decât o recidivă sau nu s-a obţinut

remisiunea completă; fapt care a necesitat schimbarea schemei de tratament (inclusiv adăugarea

tratamentului antibacterian şi a corticosteroizilor parenteral).

Peste 12 luni de monitorizare, menţinerea remisiunii s-a depistat la 13 bolnavi (54,2%), în

grupul de tratament, iar în grupul de control remisiunea nu a fost obţinută nici la un pacient

(p<0,001). Majoritatea bolnavilor din grupul de control (18 bolnavi, 81,8%) au avut 2 şi mai

multe recidive, iar 17 dintre ei (77,3%) au fost transferaţi la alte scheme de tratament şi la 2

bolnavi (9,1%) a fost efectuată colectomia după indicaţii absolute (la 1 pacient – hemoragie

profuză, la altul – perforaţia colonului). În acelaşi timp, în grupul de tratament au fost doar 2

bolnavi cu mai mult decât o recidivă şi la ambii în analiza bacteriologică repetată a maselor

fecale s-a depistat o disbioză pronunţată, din care cauza a fost efectuat tratamentul antibacterian

repetat (cu rifaximină).

Aşadar, în grupul de tratament se înregistrează o diminuare mai expresivă a bolii,

comparativ cu grupul de control. Introducerea ciprofloxacinei şi a metronidazolului în schemele

standard de tratament al recidivelor severe şi moderate ale colitei ulceroase nespecifice a

contribuit la reducerea relativă a riscului de o recidivă cu 72% (tab. 6.7), iar riscul de două şi mai

multe recidive – cu 89,9%.

Tabelul 6.7. Reducere absolută şi relativă a riscului de recidive pe parcursul a 12 luni de

monitorizare

Risc Reducere absolută

a riscului

Reducere relativă

a riscului

O recidivă 42,4 72%

Două şi mai multe recidive sau schimbare

a schemei de tratament

73,5 89,9%

Datele din literatura de specialitate despre eficacitatea tratamentului antibacterian în CU

sunt contradictorii. Tradiţional, încă din anii 70-80 ai secolului XX, antibioticele au fost folosite

în tratamentul combinat al recidivelor severe în CU. Însă investigaţiile controlate ulterioare au

arătat lipsa efectului de la introducerea în schemele standard a tratamentului de 7 zile cu

vancomicină peroral [72], de 5 zile cu metronidazol intravenos [47], de 10 zile cu ciprofloxacină

peroral [179] sau intravenos [180]. Aceasta a contribuit la excluderea tratamentului antibacterian

din ghidurile naţionale şi internaţionale de management al CU [43, 155]. În Consensus de

174

management al bolilor inflamatorii intestinale pentru regiunea Asia-Pacific se specifică

introducerea antibioticelor în complicaţiile infecţioase ale CU [219].

În investigaţiile sus-numite tratamentul antibacterian era indicat la toţi pacienţi cu colita

ulceroasă nespecifică, forma severă şi cea foarte severă, fără a ţine cont de prezenţa sau de

absenţa semnelor infecţiei secundare. Acest fapt, probabil, nu a permis obţinerea rezultatelor

pozitive statistic veridice, cu toate că toţi autorii observau o tendinţă de ameliorare a evoluţiei

bolii în rezultatul tratamentului antibacterian.

Conform datelor din literatura de specialitate [201, 274] şi din studiul actual, prezenţa

infecţiei bacteriene secundare nu este obligatorie la pacienţii cu activitate severă şi moderată a

CU (după datele noastre – 30,1%). Deci, numai la aceşti pacienţi severitatea bolii poate fi

cauzată de suprapunerea infecţiei intestinale secundare, care necesită tratament antibacterian. La

majoritatea pacienţilor severitatea recidivelor este condiţionată, probabil, de alte cauze, inclusiv

de agresiunea autoimună, şi administrarea suplimentară a antibioticelor nu este eficientă.

Studiul efectuat în ţările scandinave de către Turunen U. et al. [291] a demonstrat efectul

benefic al tratamentului de lungă durată (6 luni) cu ciprofloxacină în obţinerea şi menţinerea

remisiunii în CU. Rezultatele veridic mai semnificative au fost obţinute după 3 luni de tratament,

după ce diferenţele dintre grupurile de tratament şi de control s-au redus considerabil. Posibil

tratamentul antibacterian îndelungat cauzează o disbioză intestinală care influenţează nociv

evoluţia bolii.

Concluzie. Tratamentul antibacterian de scurtă durată (10 zile) cu ciprofloxacină şi cu

metronidazol ameliorează esenţial evoluţia bolii la bolnavii cu recidive severe şi moderate ale

colitei ulceroase, complicate cu o infecţie intestinală secundară.

6.2. Terapia intermitentă de menţinere

Experienţa clinică denotă perioade de remisiuni îndelungate, indiferent de administrarea

medicamentelor, după instalarea remisiunii clinice la pacienţii cu forme evolutive uşoare. Unii

pacienţi, în pofida recomandărilor medicului, îşi elaborează strategii terapeutice proprii:

administrează aminosalicilate în cure scurte în perioada activă a bolii, extinzându-le pe o durată

de 2-3 săptămâni – 3 luni. Această strategie poate fi eficientă la pacienţii cu forme evolutive

uşoare şi moderate în caz de remisiune completă. Tratamentul intermitent poate servi ca strategie

alternativă la această categorie de bolnavi.

Pentru aprobarea ipotezei sus descrise a fost efectuat un studiu special [296, 329]. Studiul

a fost realizat în perioada anilor 2006-2010. În cercetare au fost incluşi pacienţii la care s-a

obţinut remisiune clinică după tratamentul perioadei active a CU. Criterii de includere au servit:

175

- vârsta mai mare de 18 ani;

- remisiune clinică stabilă mai mult de 4 săptămâni, menţinută prin administrare de

aminosalicilate;

- remisiune endoscopică (lipsa semnelor macroscopice de inflamaţie activă);

- extindere a leziunii în perioada ultimului puseu mai distal de unghiul lienal al

colonului (rectită, rectosigmoidită cu sau fără implicarea colonului descendent);

- grad uşor sau moderat de activitate în timpul ultimei recidive.

Criterii de excludere:

- forme extensive de CU (proximal de la unghiul lienal al colonului);

- pusee cu grad sever (inclusiv în anamnestic);

- obţinerea remisiunii în urma corticoterapiei parenterale şi/sau administrarea de durată

a corticosteroizilor (mai mult de 3 luni);

- maladii cronice cu necesitatea administrării de durată a medicamentelor;

- afecţiuni grave ale tractului gastrointestinal, indiferent de administrarea

medicamentelor (ciroza hepatică, sindrom de malabsorbţie etc.).

Remisiunea stabilă clinică şi endoscopică după perioada activă de grad uşor şi moderat în

caz de afectare distală a intestinului a fost diagnosticată la 68 pacienţi. La 7 dintre aceşti bolnavi

au fost prezente criterii de excludere, iar 2 persoane au refuzat să fie incluse în cercetare. Restul

pacienţilor (n=59) au fost distribuiţi în mod aleatoriu în raport 1:1. Astfel, 29 bolnavi au

constituit grupul cu tratament de menţinere permanent (TP) şi 30 – grupul cu tratament

intermitent (TI). Pacienţii din grupul TP au administrat zilnic câte 1,5-2,0 g

mesalazină/sulfasalazină în toată perioada studiului sau până la următorul puseu. Pacienţii din

grupul TI au administrat zilnic câte 1,5-2,0 g mesalazină/sulfasalazină pe parcurs a 3 luni, după

care tratamentul era sistat. Bolnavilor acestui grup le-a fost recomandat ca în caz de apariţie a

primelor simptome sugestive pentru recrudescenţă a bolii să înceapă administrarea 1,5-2,0 g/zi

de mesalazină/sulfasalazină timp de 7-10 zile şi, în caz de remisiune clinică, să mai prelungească

administrarea preparatului încă 3 săptămâni. În caz de imposibilitate de obţinere a unei remisiuni

clinice stabile, pacientul a fost considerat ca bolnav în perioada activă a bolii.

Doi dintre pacienţii grupului TP, aflaţi în remisiune stabilă după 3 luni de tratament, au

refuzat administrarea ulterioară a aminosalicilatelor şi au fost transferaţi în grupul TI. Astfel,

după 3 luni s-a conturat repartizarea definitivă a pacienţilor: 27 pacienţi în grupul TP şi 32

bolnavi în grupul TI. Caracteristicele demografice ale pacienţilor acestor două grupuri sunt

prezentate în tab. 6.8.

176

Tabelul 6.8. Caracteristice demografice ale grupurilor studiate

Caracteristice

Terapia de

menţinere

(n = 27)

Terapia

intermitentă

(n = 32)

Р

Sexul, n (%):

masculin 15 (55,6%) 18 (56,3%) >0,05

1

feminin 12 (44,4%) 14 (43,7%)

Indexul masei corporale (kg/m2) 23,7 ± 3,9 24,1 ± 4,2 >0,05

2

Vârsta medie (ani) 41,3 ± 15,6 41,7 ± 15,0 >0,052

Vârsta medie la debutul bolii (ani) 36,4 ± 15,3 36,5 ± 14,3 >0,052

Durata bolii (ani) 4,9 ± 5,8 5,2 ± 5,2 >0,052

Fumatul, n (%):

nefumător 21 (77,8%) 26 (81,2%)

>0,051 fost fumător 4 (14,8%) 3 (9,4%)

fumător 2 (7,4%) 3 (9,4%)

1 = testul χ

2;

2 = t testul Student

Grupurile de cercetare au fost comparabile după datele demografice (sexul, vârsta, vârsta

la debutul bolii etc.) şi după caracteristicele clinice (activitatea şi extinderea CU, tratamentul

etc.): pentru toate cazurile p>0,05 (tab. 6.8 şi 6.9).

Tabelul 6.9. Caracteristice clinice ale grupurilor studiate

Caracteristice

Terapia de

menţinere

(n = 27)

Terapia

intermitentă

(n = 32)

Р

Localizarea afectării, n (%):

proctită 2 (7,4%) 2 (6,3%)

>0,051 proctosigmoidită 20 (74,1%) 27 (84,3%)

colită pe stânga 5 (18,5%) 3 (9,4%)

Severitatea bolii, n (%):

uşoară 10 (37,0%) 13 (40,6%) >0,05

3

moderată 17 (63,0%) 19 (59,4%)

177

continuare tab. 6.9

Tratamentul medicamentos , n (%):

mesalazin/ sulfasalazin oral 6 (22,2%) 5 (15,6%)

>0,051 mesalazin rectal 2 (7,4%) 3 (9,4%)

mesalazin/ sulfasalazin oral şi rectal 19 (70,4%) 24 (75,0%)

Necesitatea corticosteroizilor 6 (22,2%) 5 (15,6%) >0,053

1 = testul χ

2;

2 = t testul Student;

3 = testul exact Fisher

Dinamica bolii şi starea pacienţilor au fost apreciate după 6 şi 12 luni, după 2 ani de

monitorizare sau în caz de recidivă a bolii. În caz de recidivă a puseului se apreciau indicatorii

CU pentru a fi comparate între cele două grupuri de studiu. Pacienţii pierduţi din urmărire au fost

consideraţi ca pacienţi în stare de recidivă (abordare intention to treat).

59 bolnavi cu colită ulceroasă în stadiul de remisiune stabilă clinică şi endoscopică mai

mult de 4 luni, menţinută prin administrarea de aminosalicilate în doza nictimerală de 1,5-2,0 g

au, participat la prima etapă a cercetării (6 luni de monitorizare). Repartizarea pacienţilor pe

grupuri şi subgrupuri pe parcursul cercetării este reflectată în fig. 6.1.

Fig. 6.1. Repartizarea pacienţilor pe durata cercetării

Tratament de menţinere (n=27)

(n=59)

Tratament intermitent (n=32)

9)

Monito-

rizare

6 luni

12 luni

24 luni

Remisiune

(n=22)

Recidivă

(n=5) Pierduţi din

urmărire

(n=0)

Remisiune completă stabilă (n=59)

Remisiune

(n=25)

Recidivă

(n=7) Pierduţi din

urmărire

(n=0)

Remisiune

(n=14)

Recidivă

(n=7) Pierduţi din

urmărire

(n=1)

Remisiune

(n=15)

Recidivă

(n=7) Pierduţi din

urmărire

(n=2)

Remisiune

(n=9)

Recidivă

(n=2) Pierduţi din

urmărire

(n=3)

Remisiune

(n=10)

Recidivă

(n=2) Pierduţi din

urmărire

(n=3)

178

La prima etapă nici un pacient nu a fost pierdut din urmărire. Din grupul TI remisiunea s-

a menţinut la 25 persoane (78,1%), iar recidiva puseului CU a survenit la 7 bolnavi (21,9%).

Diferenţe veridice între grupurile de comparaţie nu au fost obţinute, p>0,05 (tab. 6.10).

Tabelul 6.10. Frecvenţa remisiunilor în grupurile studiate

Tratament de

menţinere

(n = 27)

Tratament

intermitent

(n = 32)

Р *

După 6 luni, n (%):

remisiune persistentă 22 (81,5%) 25 (78,1%) >0,05

pierduţi din urmărire 0 0

După 12 luni, n (%):


pierduţi din urmărire 1 2

Dup 24 luni, n (%):


pierduţi din urmărire 1+3 2+3

* = testul χ

2

Pusee de recidivă de grad uşor, care au remis după 4-5 săptămâni de tratament cu

aminosalicilate, au fost prezente la 8 persoane pe parcursul primelor 6 luni, la 1 pacient recidiva

puseului a remis fără administrare de medicamente.

După 12 luni dinamica bolii a fost apreciată la 21 bolnavi din grupul TP şi la 22 bolnavi

din grupul TI (au ieşit din studiu: 1 pacient din grupul TP şi 2 din grupul TI). La moment

remisiunea era prezentă la 14 pacienţi din grupul TP (51,9% din numărul de pacienţi incluşi

iniţial în grup) şi la 15 bolnavi din grupul TI (46,9% respectiv). Analiza comparativă a acestor

indici nu arată diferenţe statistic veridice, p>0,05. Pe parcursul perioadei analizate (ultimele 6

luni) recidive de grad uşor, care au răspuns la cure scurte de aminosalicilate, au raportat încă 5

pacienţi, dintre care 2 au suportat recidive uşoare repetate pe parcursul a 12 luni.

La evaluarea dinamicii după 24 luni de supraveghere remisiunea clinică s-a menţinut la 9

bolnavi din grupul TP (33,3% de la numărul de pacienţi incluşi iniţial în grup) şi la 10 pacienţi

(31,3%) din grupul TI (p>0,05). Pe parcursul acestei perioade în grupul TI au fost menţionate

încă 7 pusee cu grad uşor al recidivei, 2 au avut recidive repetate pe parcursul anului, cu răspuns

favorabil la cure scurte de aminosalicilate.

179

În această cercetare la pacienţii ambelor grupuri a fost apreciat gradul de activitate şi

extinderea procesului în recidiva bolii (tab. 6.11).

Tabelul 6.11. Caracteristica recidivelor ulterioare

Tratament de

menţinere

(n = 14)

Tratament

intermitent

(n = 16)

Р *

Extinderea leziunii, n (%):

cu extindere continuă 5 (35,7%) 9 (56,3%) >0,05

fără extindere continuă 9 (64,3%) 7 (43,7%)

Severitatea bolii, n (%):

uşoară 8 (57,1%) 6 (37,5%) >0,05

moderată 6 (42,9%) 10 (62,5%)

Complicaţii, n (%) 0 (0 %) 0 (0 %)

* = testul exact Fisher

În total recidiva puseelor a fost înregistrată la 14 bolnavi din grupul TP (51,9% din

numărul celor incluşi iniţial în grup) şi la 16 (50,0%) din grupul TI (p>0,05). Pusee cu grad uşor

al recidivei au fost prezente la 8 pacienţi TP (57,1% din numărul tuturor recidivelor din grup) şi

la 6 bolnavi cu TI (37,5% respectiv). Pusee cu grad moderat s-au înregistrat la 6 persoane din

grupul TP (42,9%) şi la 10 pacienţi pe TI (62,5%). Cu toate că există tendinţa creşterii gradului

de severitate a recidivelor în grupul de pacienţi cu TI, diferenţele apreciate statistic nu sunt

semnificative, p>0,05. O situaţie similară se observă şi referitor la extinderea leziunii în timpul

puseului recidivant. În grupul TI s-a înregistrat un număr mai mare de pacienţi (9; 56,3%) cu

extinderea proximală a zonei de inflamaţie, apreciată endoscopic, comparativ cu grupul TP (5;

35,7%), deşi diferenţele nu au semnificaţie statistică, p>0,05. În grupurile studiate nu au fost

înregistrate cazuri de recidivă a puseelor cu grad sever şi complicaţii ale CU.

În literatura de specialitate relevantă nu am găsit lucrări consacrate studierii eficacităţii

tratamentului de menţinere intermitentă. Însă, datele obţinute de noi corespund rezultatelor

publicate de Ardizzone S. şi coautorii, care nu au găsit avantaje ale terapiei de menţinere cu

aminosalicilate faţă de administrarea placebo la pacienţii cu remisiune stabilă şi extindere

limitată a CU [8].

180

Concluzie. La pacienţii cu forme uşoare şi moderate de CU, în cazurile de obţinere a

remisiunii clinice şi endoscopice stabile nu au fost observate avantaje ale aplicării tratamentului

permanent de menţinere faţă de terapia intermitentă. Acestei categorii de bolnavi tratamentul

intermitent poate fi recomandat după obţinerea remisiunii clinice şi endoscopice stabile (mai

mult de 4 luni).

6.3. Algoritm de management

Principalele obiective şi sarcini ale tratamentului CU sunt controlul simptomelor bolii,

ameliorarea calităţii vieţii, reducerea frecvenţei recidivelor şi îmbunătăţirea prognosticului bolii.

În mod ideal, scopul tratamentului este remisiunea rapidă şi completă a bolii pe un termen cât

mai îndelungat. În unele cazuri acest obiectiv poate fi atins cu ajutorul terapiei de menţinere cu

salicilaţi sau chiar fără un tratament medical specific, în alte cazuri - numai prin administrarea

terapiei de menţinere pe termen lung cu imunomodulatori. Strategia terapiei de iniţiere şi de

menţinere trebuie să fie strict individualizată în funcţie de extinderea leziunilor, gradul de

activitate al CU, caracterul evoluţiei bolii şi al patologiei asociate etc. Pentru selectarea unei

strategii adecvate de tratament prezentăm algoritmul de tratament al pacienţilor, elaborat luând în

considerare particularităţile clinice, evolutive şi prezenţa sau absenţa factorilor de risc pentru

evoluţia nefavorabilă (fig. 6.2).

181

p

oн9

Algoritmul selectării terapiei de inducţie şi de menţinere a remisiunii în CU

Gradul uşor de activitate Gradul moderat de activitate Gradul sever de activitate

Fără dinamică pozitivă

Dinamică pozitivă şi remisiunea

completă în decurs de 3 luni

Fără dinamică

pozitivă

în decurs de 5-7 zile

Factorii de risc

6

Dinamică pozitivă în

decurs de 5-7 zile

Fără dinamică

pozitivă

îmbunătăţiri

Dinamică

pozitivă

Fără dinamică

pozitivă

Factorii de risc

- +

Dinamică pozitivă

şi remisiunea

completă

Fără dinamică

pozitivă

5-ASA per rectum şi/sau per os

/combinat

Majorarea dozei 5-ASA/

Administrarea combinată 5-ASA +


Corticosteroizi sistemici i/v sau per os

Corticosteroizi sistemici per os cu

reducerea treptată a dozei Colectomie

Ciclosporină/

Infliximab

Terapie intermitentă

de menţinere peste 6

luni de remisiune

stabilă

Terapie

îndelungată de

menţinere cu

5-ASA

Anularea hormonilor

în decurs de 3-6 luni

Terapia îndelungată

de menţinere cu

5-ASA

+Azatioprină

Anularea hormonilor în

decurs de 3 luni. Terapie

de menţinere cu

azatioprină

Terapie de

menţinere cu

azatioprină sau

infliximab

Dinamică pozitivă în

decurs de 5-7 zile

Fig. 6.2. Algoritmul de strategie terapeutică în CU

- + + -

Infecţia intestinală secundară

+ Tratament

antibacterian

182


1. Tratamentul antibacterian de scurtă durată (10 zile) cu ciprofloxacină şi cu

metronidazol ameliorează esenţial evoluţia bolii la bolnavii cu recidive severe şi moderate ale

colitei ulceroase, complicate cu o infecţie intestinală secundară.

2. La pacienţii cu forme uşoare şi moderate de CU în cazurile de obţinere a remisiunii

clinice şi endoscopice stabile (mai mult de 4 luni) poate fi recomandat tratamentul de menţinere

intermitent.

3. Strategia curativă a terapiei de iniţiere şi menţinere trebuie să fie strict individualizată.

Pentru selectarea unei strategii adecvate de tratament poate fi recomandat algoritmul elaborat

care ia în considerare factorii de risc pentru evoluţia nefavorabilă a bolii.

183

SINTEZA REZULTATELOR OBŢINUTE

Bolile inflamatorii intestinale, către care se referă colita ulceroasă şi boala Crohn,

reprezintă una dintre cele mai dificile şi complexe probleme ale gastroenterologiei moderne. Din

punct de vedere epidemiologic, BII sunt mai puţin răspândite comparativ cu alte maladii

gastrointestinale, însă impactul lor medico-social este major, fiind determinat de evoluţia severă,

asociată cu diverse complicaţii, de abordări şi tactici terapeutice imperfecte.

Distribuţia geografică a CU este foarte neuniformă: incidenţa CU variază de la 0,4 până

la 24,5 la 100 mii populaţie, dar prevalenţa - de la 7 până la 248 în funcţie de zona geografico-

economică [258]. Incidenţa patologiei este mai mare în regiunile nordice, în ţările dezvoltate

economic cu nivel înalt de standarde igienice – 12-25 cazuri/100 mii de locuitori [29]. În statele

Europei de Est şi de Sud indicii de incidenţă sunt mai mici – 2,5-9 cazuri/100 mii de locuitori

[258, 306].

Conform datelor Centrului Naţional de Management în Sănătate al Ministerului Sănătăţii

curba de incidenţă a CU şi a BC în anii 1998-2008 are caracter relativ stabil cu devieri de la 2,9

până la 4,1 cazuri noi la 100000 de locuitori fără o tendinţă semnificativă de creştere. Situaţia

analogică se observă şi în caz de prevalenţă a BII: devierile moderate de la 16,9 până la 21,1 fără

o creştere semnificativă. Aşadar, Republica Moldova se referă la regiunile cu incidenţă şi

prevalenţă a BII medie comparabilă cu indicii respectivi din alte ţări din Europa de Est şi de

Sud [295].

Pe parcursul ultimelor decenii se observă tendinţa de stabilizare a indicilor de incidenţă şi

prevalenţă prin CU în zonele cu răspândire înaltă a BII, dar o creştere lentă şi continuă a

răspândirii BC [43, 155]. Cercetările mai vechi relatează un raport CU:BC de 8-10:1, iar în

publicaţiile mai recente acest raport este de 3,5-2:1 [29]. Astfel, Munkholm şi coautorii relatează

răspândirea în creştere a BC (de şase ori) în Danemarca (Copenhaga) în perioada anilor 1960-

1987, concomitent cu situaţia relativ stabilă pentru CU [196].

Creşterea esenţială a incidenţei bolilor inflamatorii intestinale a fost demonstrată în unele

ţări ale Europei Centrale şi de Est, care sunt în mod tradiţional considerate a fi regiuni cu o

incidenta scazută [158, 260, 282, 302]. În acelaşi timp n-a fost demonstrată dinamica

semnificativă a indicilor epidemiologici în România: incidenţa CU constituie în mediu 3-

4/100000 de locuitori [106]. În Republica Moldova tot nu se observă o creştere esenţială a

cazurilor noi şi a răspândirii BII, în perioada anilor 1998-2010. Din cauza lipsei datelor despre

incidenţa şi prevalenţa BII până în anul 1998 nu este posibilă analiza dinamicii pe parcursul unei

perioade mai îndelungate. Dar conform analizei datelor proprii se observă creşterea progresivă a

184

numărului de cazuri noi de CU, diagnosticate în clinica de gastroenterologie a SCR pe parcursul

ultimelor trei decenii: de la 3-4 cazuri noi în anii 1979-1984 până la 15-18 în anii 2005-2010.

Spitalul Clinic Republican reprezintă o instituţie medicală terţă, ceea ce sugerează, că dinamica

indicatorilor în SCR reflectă dinamica situaţiei în ţară şi permite a concluziona, cu probabilitate

înaltă, că creşterea răspândirii CU a avut loc în Moldova în perioada anilor 70-90 cu stabilirea

relativă a situaţiei în ultimul deceniu.

Se presupune că creşterea semnificativă a BII demonstrată în unele ţări din Europa

Centrală şi de Est este cauzată de „vesternizarea” modului de viaţă (ridicarea nivelului de

industrializare, creşterea ritmului de viaţă, schimbările esenţiale în alimentaţie: creşterea

consumului de produse rafinate, de glucide uşor asimilabile şi de grăsimi, paralel cu micşorarea

consumului de produse naturale etc.). Toţi aceşti factori, concomitent cu schimbările mediului

ambiant, cu folosirea largă a preparatelor antibacteriene şi a altor remedii farmacoterapeutice,

duc la devieri în sistemele organismului uman, în particular, în sistemul imun şi în

microbiocenoză intestinală, creând condiţii patogene, „favorabile” pentru dezvoltarea bolilor

inflamatorii intestinale. Probabil, fenomenul numit nu are influenţă semnificativă în Moldova

până la momentul actual.

Raportul pacienţilor în funcţie de sex (1/1 cu tendinţă de predominare minimă a sexului

feminin) şi în funcţie de locul de trai (prevalenţa CU de 1,7 ori mai înaltă în rândul locuitorilor

din mediul urban), demonstrat în lotul studiat, corespunde datelor altor autori: CU şi BC sunt mai

frecvente în familiile mai favorabile din punct de vedere socio-economic, din localităţile urbane

comparativ cu mediul rural, preponderent printre „lucrătorii de oficiu” comparativ cu cei

antrenaţi în agricultură [88, 159].

Un fapt foarte interesant reprezintă devierea vârstei la debutul bolii spre o vârstă mai

mare în perioada ultimelor trei decenii. Majoritatea pacienţilor cu debutul bolii până în anul 1989

au fost în vârstă de 21-30 de ani (29,7%) şi 31-40 de ani (28,3%), ceea ce corespunde datelor

despre vârstă la debutul bolii raportate din ţările cu răspândirea joasă a BII. Dar în grupul III –

pacienţii cu debutul bolii în anii 2000-2009 picul de incidenţă a bolii se observă la vârsta de 41-

50 de ani (30,4%) şi de 31-40 (22,3%), ceea ce este caracteristic pentru regiunile cu răspândire

înaltă a BII [265].

Studierea impactului fumatului asupra diverselor forme de BII a arătat rezultate extrem de

interesante. Fumatul sporeşte riscul apariţiei BC şi-i agravează evoluţia. Fumătorii mai frecvent

necesită tratament steroid şi imunosupresiv, dar şi intervenţii chirurgicale, rezultatele terapeutice

fiind mai modeste [26, 197, 255]. Renunţarea la fumat ameliorează evoluţia BC [58]. În cazul

CU situaţia este inversă: fumatul scade riscul dezvoltării bolii, ameliorează evoluţia, reduce

185

riscul colonectomiei [48, 58, 303]. Renunţarea la fumat în CU agravează evoluţia şi prognosticul

bolii [22]. În rândul pacienţilor din lotul studiat în teză erau mult mai puţini fumători (31; 10,1%)

comparativ cu grupul de control (79; 25,9%, p <0,001). Astfel, studiul nostru a confirmat

indirect efectul protector al statutului de fumător în CU, identificat şi în alte studii [48, 59,

303]. Indiferent de rezultatele obţinute, fumatul nu poate fi recomandat bolnavilor din cauza

acţiunii negative asupra sistemelor cardiovascular şi respirator.

Pentru BII este caracteristică agregarea familială, anamneza familială agravată fiind unul

din cele mai importanţi factori de risc ai BC şi CU în regiunile cu răspândire largă a BII [151]. În

studiul nostru nu s-a observat influenţa anamnezei familiale agravate asupra apariţiei CU. O

explicaţie poate fi numărul redus de bolnavi cu anamneză agravată (3; 0,98 %). Probabil, pentru

populaţia din Moldova sunt caracteristice nu cazurile familiale de CU, ci cele sporadice,

caracteristice regiunilor cu răspândire relativ scăzută a BII [277].

Rezultatele studiului indirect confirmă rolul protector al apendicectomiei în anamneză,

identificat în lucrările lui Cosnes J. şi coaut. [56]. În grupul de control apendicectomiei au fost

supuşi 79 de pacienţi (25,9%), iar în grupul de bolnavi - doar 8 pacienţi (2,6%, p < 0,001).

Pentru pacienţii cu colită ulceroasă este caracteristică frecvenţa ridicată a comorbidităţii

tractului gastrointestinal, care depăşeşte semnificativ acest indicator în grupul de control (p

<0,001). În acelaşi timp, asemenea boli ca hipertensiunea arterială, diabetul zaharat,

manifestările alergice sunt diagnosticate la fel de frecvent în grupul de studiu şi de control.

Colita ulceroasă este o boala cu un spectru larg de manifestări clinice si cu diverse

variante de evoluţie. Simptomul dominant, documentat în 90% cazuri de CU, este eliminarea

sângelui cu scaunul [43]. În studiul nostru, în cele mai multe cazuri, boala debuta prin rectoragii

(88,9%) şi diaree (84,6%). Cu toate acestea, la 65,7% din pacienţi debutul bolii a avut un

caracter treptat, iar simptomele sindromului general inflamator se întâlneau relativ rar, de

exemplu, creşterea temperaturii corpului s-a atestat doar la 15% din pacienţi. În cazul unui astfel

de debut, deseori se diagnostica neargumentat inflamarea venelor hemoroidale (29,1%) şi chiar

se efectuau intervenţii chirurgicale (2,6%), care agravau evoluţia bolii.

Conform datelor literaturii de specialitate, CU debutează acut în ≈15% cazuri,

manifestându-se prin toxemie, însoţită de pierdere ponderală, febră, tahicardie, uneori greţuri şi

vomă [20]. În studiul nostru cea mai severă formă de debut a CU - debutul acut grav – a fost

identificată relativ rar (7,5%), dar şi în acest caz diagnosticul CU a fost stabilit tardiv, de regulă,

după examinarea şi tratamentul în secţia de boli infecţioase. În cazul unui debut grav al bolii se

observă o extindere distală rapidă a procesului inflamator la nivelul intestinului şi deja în debutul

186

bolii se atestă formele extensive ale CU (5,2%). Aceste particularităţi ale debutului provoacă

anumite dificultăţi în diagnostic, întârziind administrarea terapiei specifice. Pentru diagnosticul

oportun al debutului CU este necesară efectuarea examinării endoscopice a intestinului (cel

puţin, rectoromanoscopie sau rectosigmoscopie) la toţi pacienţii cu rectoragii repetate,

indiferent de prezenţa sau absenţa altor simptome ale CU.

Complicaţiile CU pot fi locale şi sistemice. Perforaţia intestinului, deseori asociată

megacolonului toxic, apare, de obicei, în stadiile iniţiale ale bolii [198]. Însă, în studiul nostru

aceste complicaţii în debutul bolii n-au fost diagnosticate. Cele mai frecvente complicaţii în

debutul bolii au fost hemoragiile gastrointestinale inferioare (9,5%) şi leziunile anorectale

(4,9%).

În 20-30% cazuri de CU, în special cu grad sever al activităţii, sunt posibile manifestări

extraintestinale: artropatii centrale şi periferice, afectări oculare, cutanate, leziuni ale mucoasei

cavităţii bucale etc. [64, 110]. Conform datelor din lotul studiat manifestările extraintestinale

sunt caracteristice pentru debutul bolii (14,7%), cele mai frecvente fiind artropatiile (8,2%),

leziunile cutanate (2,9%) şi ale cavităţii bucale (3,9%). Manifestările extraintestinale, de obicei,

au fost asociate cu o vârstă fragedă şi un grad înalt sau moderat de activitate; apăreau în diverse

asocieri, şi mai rar, ca o manifestare sistemică unică, ceea ce corespunde concluziilor savanţilor

din Germania, care au demonstrat că apariţia unei manifestări extraintestinale este factor de risc

pentru dezvoltarea altor simptome extraintestinale [28].

Analiza calităţii asistenţei medicale în debutul bolii a arătat rezultate nesatisfăcătoare. La

38,2% (mai mult decât la fiecare al treilea) se stabileşte diagnosticul corect şi se administrează

tratamentul specific numai peste ≥ 6 luni de la apariţia primelor semne ale bolii. Doar 16,7% din

pacienţii sunt diagnosticaţi pe parcursul primei luni ale bolii şi doar 19,3% din pacienţi primesc

tratamentul adecvat pe parcursul primelor luni ale bolii.

La jumătate dintre pacienţi (49,7%) în primele 6 luni de la debutul bolii s-a obţinut

remisiunea clinică, indiferent de tratamentul administrat. Cu toate acestea, ca urmare a faptului,

că majoritatea pacienţilor (80,1%) n-au administrat tratamentul de menţinere, la 43,1% din

pacienţi s-a înregistrat o agravare a bolii deja în primele 6 luni după obţinerea remisiunii.

Remisiunea pe termen lung, în decurs de mai mult de 12 luni, s-a obţinut doar la 15,7% din

pacienţi, în timp ce conform datelor studiilor europene remisiunea clinică se menţine la ≈50%

timp de un an. Aproape la jumătate din pacienţi (44,4%) s-a diagnosticat mai mult de o recidivă

în primul an de boală.

187

Mai mult decât atât, în timpul recidivei, s-a agravat activitatea CU în comparaţie cu

debutul bolii:

în debut raportul activităţii uşoară/moderată/înaltă a CU a fost 6,8/5,5/1, iar la prima

recidivă - 3,9/6,3/1 (p <0,001);

în debut raportul colită distală/extensivă a fost 6,25/1, iar în caz de prima recidivă –

1,3/1 (p<0,001);

în recidivă fiecare al patrulea pacient necesita terapie hormonală (23,9% - cu

corticosteroizi sistemici şi 4,9% - locali), în timp ce la debutul bolii hormonii se

administrau doar la 11,1% din pacienţi (p <0,001).

Aceste fapte indică necesitatea administrării tratamentului de menţinere pentru a

preveni progresia bolii.

Monitoring-ul particularităţilor clinice şi evolutive ale CU pe parcursul unei perioade

îndelungate (peste 13-15 ani) au scos în evidenţă legităţile evoluţiei bolii.

1. Evoluţia recidivantă, cu recidive rare ≤ 1/an, este cea mai răspândită variantă de

evoluţie a CU (>50% în lotul studiat şi după datele altor cercetări [76]). Cu timpul frecvenţa

acestei variante creşte, în timp ce rata variantei cu recidive frecvente tinde să scadă.

2. CU are în general un caracter progresiv de evoluţie:

creşte semnificativ proporţia recidivelor cu grad moderat de activitate (p<0,05)

paralel cu scăderea frecvenţei recidivelor cu grad uşor;

creşte semnificativ frecvenţa formelor extensive ale CU (cu toate acestea, chiar şi

pe parcursul a 10 ani de monitorizare şi mai mult, la 19% din pacienţi se păstrează

localizarea distală a colitei).

3. Manifestările extraintestinale sunt diagnosticate la 17,0 – 21,5% din pacienţi. Cu

trecerea timpului numărul pacienţilor cu astfel de simptome nu creşte esenţial. Excepţie fac

artropatiile, îndeosebi poliartropatiile periferice căror frecvenţă creşte progresiv după 10 ani de

evoluţie a bolii. În acelaşi timp, leziunile oculare, cutanate şi ale cavităţii bucale sunt

caracteristice pentru debutul bolii şi sunt diagnosticate rar la evoluţia îndelungată a CU.

4. La o evoluţie îndelungată a bolii creşte semnificativ frecvenţa complicaţiilor CU,

р<0,05. Numărul pacienţilor cu complicaţii creşte cu 10-15% la fiecare 5 ani, constituind 50,6%

după o monitorizare de 10 ani şi mai mult. Cele mai frecvente complicaţii în grupul de studiu au

fost hormonodependenţa şi modificările morfologice postinflamatorii ale intestinului

(pseudopolipoza pronunţată, stenoza, formarea intestinului afuncţional inert). Relativ rar s-a

recurs la colectomie (la 3-5% dintre pacienţi în fiecare 5 ani) Conform datelor studiilor europene

188

la colonectomie se recurge în 20-30% cazuri de colite extensive din cauza complicaţiilor şi/sau a

ineficienţei terapeutice [43]. În regiunile cu prevalenţă joasă a CU, spre exemplu în ţările Asiei,

boala are o evoluţie mai favorabilă şi riscul cumulativ pentru colonectomie este de 2,4% şi 7,6%

pe parcursul a 1 şi,respectiv, a 10 ani de evidenţă a pacienţilor [51]. Cancerul de colon s-a

dezvoltat la 3,8% din numărul de pacienţi monitorizaţi mai mult de 10 ani, ce corespunde datelor

metaanalizei, ce cuprinde 194 lucrări publicate în MedLine: cancerul colorectal a fost

diagnosticat în mediu la 3,7% pacienţi [214].

Monitorizarea îndelungată a dinamicii bolii a permis a elabora clasificarea variantelor

evoluţiei CU:

I - evoluţie rar recidivantă (≤ 1 recidivă/an), fără extinderea inflamaţiei în intestin şi

fără complicaţii;

II - evoluţie rar recidivantă, cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu complicaţii;

III - evoluţie frecvent recidivantă (≥ 2 recidive/an), fără extinderea inflamaţiei în intestin


IV - evoluţie frecvent recidivantă, cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu

complicaţii [295].

Aproximativ la fiecare al doilea pacient se menţionează o evoluţie relativ favorabilă cu

recidive rare şi fără complicaţii (varianta I) timp de mai mult de 13-15 ani. În acelaşi timp,

aproximativ la fiecare al treilea pacient (28-35% din bolnavi în diferite perioade ale bolii) se

înregistrează o evoluţie nefavorabilă cu recidive frecvente şi progresarea bolii (IY variantă).

Astfel de deosebiri radicale în variantele evolutive ale bolii dictează necesitatea unui

management distinct, individualizat al pacienţilor. Pentru acest scop este necesară evidenţierea

criteriilor prognostice ale evoluţiei CU. Cercetările ştiinţifice nu au demonstrat corelaţii esenţiale

între factorii demografici, sociali, alimentari, igienici etc. şi varianta de evoluţie a CU [48, 143,

304]. Rezultate mai esenţiale s-au obţinut în evaluarea interrelaţiilor între particularităţile

debutului şi evoluţia îndelungată a bolii. De exemplu, evaluarea dinamicii CU în lotul pacienţilor

din Copenhaga a permis de a concluziona că caracterul sever al debutului bolii condiţionează

evoluţia progresivă în următorii 5 ani [161].

În studiul nostru analiza diverselor caracteristici demografice, sociale, igienice,

anamnestice n-au evidenţiat factorii asociaţi cu diferite variante ale evoluţiei bolii (cu excepţia

vârstei pacientului la debutul bolii). Mult mai informativi au fost factorii clinici, care determinau

particularităţile debutului bolii şi tratamentul acesteia. Cu ajutorul analizei multifactoriale

discriminante au fost evidenţiaţi factorii, asociaţi cu evoluţia frecvent recidivantă şi progresivă a

189

bolii. Factorii evidenţiaţi ai evoluţiei nefavorabile au fost clasificaţi în funcţie de posibilitatea

corecţiei lor terapeutice după cum urmează:

nemodificabili:

o vârsta la debutul bolii ≤ 30 ani;

o severitatea activităţii debutului CU;

o prezenţa manifestărilor extraintestinale;

modificabili condiţionat:

o prezenţa complicaţiilor;

o localizarea extensivă a colitei;

o statutul de nefumător;

modificabili:

o durata până la administrarea terapiei specifice mai mare de 6 luni;

o tratamentul inadecvat la debutul bolii;

o durata până la remisiune mai mare de 6 luni;

o durata terapiei de menţinere ≤ 1 lună;

o durata primei remisiuni ≤ 6 luni [295].

Astfel de factori cum ar fi prezenţa complicaţiilor şi localizarea extensivă a colitei la

debutul bolii au fost calificaţi drept la modificabili convenţional, deoarece într-un şir de cazuri

administrarea precoce a tratamentului adecvat poate influenţa asupra acestor parametri. La

modificabili convenţional este atribuit şi statutul de nefumător, deoarece, în ciuda faptului că

fumatul este un factor de protecţie pentru reducerea frecvenţei recidivelor, el nu poate fi

recomandat pacienţilor din cauza riscului bolilor cardiovasculare etc.

O atenţie deosebită trebuie acordată faptului că cei mai importanţi factori de risc ai

evoluţiei nefavorabile a CU - durata până la administrarea tratamentului specific mai mare de 6

luni, tratamentul inadecvat la debutul bolii, durata până la remisiune mai mare de 6 luni etc. -

sunt factori modificabili. Prin urmare, diagnosticul precoce şi administrarea oportună a

tratamentului adecvat pot preveni evoluţia nefavorabilă a CU. Scopul terapiei trebuie să fie

obţinerea cât mai curând posibil şi menţinerea cât mai îndelungată a remisiunii clinice şi

endoscopice. Este inadmisibilă persistenţa CU active, chiar şi cu un grad uşor, deoarece s-a


În ultimii ani este pe larg discutată influenţa microflorei obligatorii şi facultative şi a

infecţiei concomitente, care poate deţine un rol de trigger în dezvoltarea patologiei şi în

provocarea recidivelor [52, 138, 184, 188, 190, 227]. Pentru evaluarea frecvenţei şi a rolului

infecţiei concomitente în CU s-a efectuat un studiu clinic special, care a demonstrat că infecţia

190

intestinală secundară deseori agravează recidivele moderate şi severe ale CU (30,1% din cazuri).

Leucocitoza cu deviere a formulei leucocitară spre stânga şi mărirea considerabilă a VSH

reprezintă criterii informative pentru suspectarea infecţiei intestinale secundare. Pentru

confirmarea complicaţiei este necesar de a efectua analiza bacteriologică a maselor fecale.

În pofida tabloului clinic caracteristic, a semnelor tipice instrumentale şi de laborator, în

prezent nu există semne patognomonice ale bolii, lipseşte „standardul de aur” diagnostic.

Diagnosticul de CU se stabileşte pe baza complexului de simptome clinice, endoscopice şi

histologice. Testele de laborator nu au o importanţă primordială în diagnosticul şi diagnosticul

diferenţial al CU, dar rolul lor este esenţial pentru determinarea gradului de activitate a bolii şi,

prin urmare, pentru alegerea strategiei adecvate de tratament [76, 265]. În ultimele decenii au

fost propuşi numeroşi markeri ai inflamaţiei în CU: haptoglobina, inhibitorul pancreatic secretor

al tripsinei, neopterina ş. a. [114, 176, 307]. Însă aceste metode nu au fost recomandate pentru

utilizare în practica clinică din motivul sensibilităţii şi/sau specificităţii joase în raport cu

costurile crescute şi complexitatea investigaţiei. Pentru practica clinică o importanţă primordială

o are selectarea celor mai informative metode pentru determinarea activităţii CU utilizând teste

necostisitoare, minim invazive, şi stabilirea specificităţii şi sensibilităţii analizelor de laborator

de rutină.

În teza s-a analizat valoarea diagnostică a testelor de laborator clinice şi biochimice

utilizate pe larg în practica medicală şi s-a demonstrat că:

pentru determinarea gradului de activitate a CU indicatorii cei mai informativi ai

hemoleucogramei sunt numărul de trombocite şi VSH: numărul de trombocite mai

mare de ≥ 400 х 109/L şi VSH mai mare de 20 mm/oră sunt criterii informative ale

activităţii severe a CU cu specificitatea de 85,3 şi sensibilitatea de 89,3;

nivelul proteinei C-reactive variază în modul cel mai semnificativ pe măsura creşterii

activităţii CU şi are o valoare de diagnostic maximă: specificitatea metodei pentru

determinarea activităţii severe a CU după nivelul proteinei C-reactive mai mare de 3

valori normale, adică peste 18 mg/l, constituie 85,6; iar sensibilitatea 100;

un grad moderat de corelare cu activitatea CU a fost determinat pentru astfel de

indicatori cum ar fi fierul seric, albumina şi calciul, cu toate acestea, valoarea de

diagnostic a acestor teste pentru determinarea gradului de activitate a CU nu este

înaltă;

191

analiza statistică nu a demonstrat valoarea diagnostică pentru diferenţierea gradului de

activitate al CU pentru: teste biochimice hepatice (ALT, AST, GGTP, fosfataza

alcalină, protrombina), proteina totală şi fracţiile proteice, macroelementele serice;

Analiza caracteristicilor statutului imunologic nu a confirmat valoarea diagnostică a

testelor imunologice pentru CU (din cauza a dispersării mari a indicatorilor), astfel testarea

imunologică de rutină nu poate servi drept criteriu pentru diagnostic sau aprecierea gradului de

severitate a CU.

Prin metoda analizei imunoenzimatice a fost demonstrată prezenţa frecventă (46,81%) a

anticorpilor pANCA în CU, ceea ce corespunde datelor altor studii – 50-60% [12, 33, 239].

Conform literaturii de specialitate utilizarea metodei mai sensibile – analizei imunofluorescente -

contribuie la creşterea detectării acestor anticorpi până la 80-85% [176]. Anumite corelaţii între

frecvenţa de detectare, titrurile acestor anticorpi şi gradul de activitate/localizare a CU n-au fost

identificate. Astfel, anticorpii pANCA pot fi utilizaţi în diagnosticul complex şi diagnosticul

diferenţial al CU, dar nu pot servi drept criteriu de severitate sau extindere a bolii.

În CU aproape la fiecare al treilea pacient au fost depistaţi anticorpi antifosfolipidici

(30,36%). Surprinzător este faptul, că frecvenţa de detecţie şi titrurile acestor anticorpi au o

corelare inversă moderată cu activitatea şi extinderea CU (r=-0,36 şi, respective, -0,39). Poate că

acest fapt se datorează epuizării verigii imunităţii umorale în cazul activităţii înalte a CU, care a

fost observată şi după numărul imunoglobulinelor claselor de bază. Astfel, titrurile mai puţin

înalte de anticorpi antifosfolipidici pot fi atât la activitatea minimă a CU sau la localizarea

distală, cât şi la activitatea maximă şi afectarea totală, ceea ce limitează esenţial valoarea

diagnostică a lor.

Stresul oxidativ are o mare importanţă în mecanismele leziunilor tisulare în inflamaţii,

inclusiv, în leziunea membranelor mucoase. De rând cu diferiţi factori imunomodulatori, în CU

sunt determinate nivelurile înalte ale compuşilor reactivi de oxigen. Deşi există unele divergenţe,

în majoritatea cercetărilor experimentale şi clinice a fost demonstrată prezenţa unor concentraţii

mari de metaboliţi reactivi de oxigen în plasmă şi ţesuturile pacienţilor cu BII active [145, 310].

Studiul actual confirmă creşterea semnificativă a concentraţiei DAM – metabolitului de bază al

POL în CU activă.

Sistemele antioxidante enzimatice şi neenzimatice servesc la protejarea celulelor şi

ţesuturilor de radicalii liberi şi metaboliţii lor. Într-un şir de studii este indicată reducerea

activităţii sistemului neenzimatic antioxidant în BII: reducerea nivelului de vitamine C si E,

glutationului si mineralelor antioxidante [145, 222, 310]. SO prelungit, probabil, epuizează

192

rezervele de antioxidanţi neenzimatici chiar şi la un grad uşor şi moderat al activităţii BII. O

situaţie oarecum diferită se formează cu antioxidanţii enzimatici. Probabil, rezervele sistemului

antioxidant enzimatic sunt mai semnificative şi în majoritatea cazurilor în BII active se

înregistrează niveluri ridicate de glutation peroxidază [181], SOD şi catalază [224]. În studiul

nostru, de asemenea, s-a înregistrat o creştere semnificativă a nivelului activităţii SOD şi

catalazei eritrocitare în CU activă comparativ cu grupul de control. Doar la unii pacienţi cu

recidive severe prelungite ale CU nivelul activităţii catalazei şi SOD era mai scăzut, decât în

grupul de control. Probabil, la aceşti pacienţi au fost epuizate rezervele sistemului antioxidant

enzimatic. Creşterea IA condiţionat la pacienţii cu boala activă confirmă posibilităţile adaptive

largi ale sistemului antioxidant enzimatic.

Deşi există un număr mare de lucrări dedicate SO în BII, în sursele MedLine sunt

operabile doar lucrări unice, în care s-a studiat acest fenomen în dinamica BII. În studiul nostru,

ca şi în unele alte lucrări [181, 224], s-a constata că concentraţia crescută de markeri SO,

caracteristică pentru CU activă şi BC, revine la indicii normali în perioada remisiunii complete a

bolii. Astfel, indicii normali ai markerilor SO şi antioxidanţilor enzimatici la bolnavii de CU

pot servi drept criteriu pentru confirmarea remisiunii complete a bolii.

Rolul negativ al infecţiei intestinale secundare a fost demonstrat în capitolul 4. Pentru

evaluarea eficacităţii terapiei de scurtă durată cu medicamente antibacteriene în inducţia şi

menţinerea remisiunii în CU s-a efectuat un studiu clinic special. Studiul a demonstrat că

tratamentul antibacterian de scurtă durată (10 zile) cu ciprofloxacină şi cu metronidazol

ameliorează esenţial evoluţia bolii la bolnavii cu recidive severe şi moderate ale CU,

complicate cu o infecţie intestinală secundară. Introducerea ciprofloxacinei şi a

metronidazolului în schemele standard de tratament la aceşti pacienţi a contribuit la reducerea

relativă a riscului de o recidivă cu 72%, iar riscul de două şi mai multe recidive – cu 89,9%.

Datele din literatura de specialitate despre eficacitatea tratamentului antibacterian în CU

sunt contradictorii. Tradiţional, încă din anii 70-80 ai secolului XX, antibioticele au fost folosite

în tratamentul combinat al recidivelor severe în CU. Însă investigaţiile controlate ulterioare au

arătat lipsa efectului de la introducerea în schemele standard a tratamentului de 7 zile cu

vancomicină peroral [72], de 5 zile cu metronidazol intravenos [47], de 10 zile cu ciprofloxacină

peroral [179] sau intravenos [180]. Aceasta a contribuit la excluderea tratamentului antibacterian

din ghidurile naţionale şi internaţionale de management al CU [43, 155]. În Consensus de

management al bolilor inflamatorii intestinale pentru regiunea Asia-Pacific se specifică

introducerea antibioticelor în complicaţiile infecţioase ale CU [219]. În investigaţiile sus-numite

193

tratamentul antibacterian era indicat la toţi pacienţi cu forme severe a CU, fără a ţine cont de

prezenţa sau de absenţa semnelor infecţiei secundare. Acest fapt, probabil, nu a permis obţinerea

rezultatelor pozitive statistic veridice, cu toate că toţi autorii observau o tendinţă de ameliorare a

evoluţie bolii în rezultatul tratamentului antibacterian. Conform datelor din literatura de

specialitate [201, 274] şi din studiul actual, prezenţa infecţiei bacteriene secundare nu este

obligatorie la pacienţii cu activitate severă şi moderată a CU (după datele noastre – 30,1%).

Deci, numai la aceşti pacienţi severitatea bolii poate fi cauzată de suprapunerea infecţiei

intestinale secundare, care necesită tratament antibacterian. La majoritatea pacienţilor severitatea

recidivelor este condiţionată, probabil, de alte cauze, inclusiv de agresiunea autoimună, şi

administrarea suplimentară a antibioticelor nu este eficientă. Studiul efectuat în ţările scandinave

de către Turunen U. et al. [291] a demonstrat efectul benefic al tratamentului de lungă durată (6

luni) cu ciprofloxacină în obţinerea şi menţinerea remisiunii în CU. Rezultatele veridic mai

semnificative au fost obţinute după 3 luni de tratament, după ce diferenţele dintre grupurile de

tratament şi de control s-au redus considerabil. Posibil, tratamentul antibacterian îndelungat

cauzează o disbioză intestinală care influenţează nociv evoluţia bolii.

Experienţa clinică denotă perioade de remisiuni îndelungate, indiferent de administrarea

medicamentelor, după instalarea remisiunii clinice la pacienţii cu forme evolutive uşoare. Unii

pacienţi, în pofida recomandărilor medicului, îşi elaborează strategii terapeutice proprii:

administrează aminosalicilate în cure scurte în perioada activă a bolii, extinzându-le pe o durată

de 2-3 săptămâni – 3 luni. Această strategie poate fi eficientă la pacienţii cu forme evolutive

uşoare şi moderate în caz de remisiune completă. Tratamentul intermitent poate servi ca strategie

alternativă la această categorie de bolnavi. Pentru aprobarea ipotezei sus descrise a fost efectuat

un studiu clinic controlat, care a comparat două metode de tratament de menţinere: terapia

permanentă şi intermitentă cu mesalazină. Pacienţii din grupul tratamentului permanent au

administrat zilnic câte 1,5-2,0 g mesalazină/sulfasalazină în toată perioada studiului sau până la

următorul puseu. Pacienţii din grupul tratamentului intermitent au administrat zilnic câte 1,5-

2,0g mesalazină/sulfasalazină pe parcurs a 3 luni, după care tratamentul era sistat. Bolnavilor

acestui grup le-a fost recomandat ca în caz de apariţie a primelor simptome sugestive pentru

recidivă a bolii să înceapă administrarea 1,5-2,0 g/zi de mesalazină/sulfasalazină timp de 7-10

zile şi, în caz de remisiune clinică, să mai prelungească administrarea preparatului încă 3

săptămâni. În caz de imposibilitate de obţinere a unei remisiuni clinice stabile, pacientul a fost

considerat ca bolnav în perioada activă a bolii.

194

La pacienţii cu forme uşoare şi moderate de CU, în cazurile de obţinere a remisiunii

clinice şi endoscopice stabile (mai mult de 4 luni) nu au fost observate avantaje tratamentului

permanent de menţinere faţă de terapia intermitentă: frecvenţa şi severitatea recidivelor CU în

grupurile studiate nu difera peste 6, 12 şi 24 luni de monitorizare. Acestei categorii de bolnavi

tratamentul intermitent poate fi recomandat după obţinerea remisiunii clinice şi endoscopice

stabile.

În literatura de specialitate relevantă nu am găsit lucrări consacrate studierii eficacităţii

tratamentului de menţinere intermitentă cu aminosalicilate. Însă, datele obţinute de noi

corespund rezultatelor publicate de Ardizzone S. şi coautorii, care nu au stabilit avantaje ale

terapiei de menţinere cu aminosalicilate faţă de administrarea placebo la pacienţii cu remisiune

stabilă şi extindere limitată a CU [8].

Aşadar, pacienţilor cu forme uşoare şi moderate de CU, în cazurile de obţinere a

remisiunii clinice şi endoscopice stabile, poate fi recomandat tratamentul intermitent de

menţinere cu mesalazină.

Principalele obiective şi sarcini ale tratamentului CU sunt controlul simptomelor bolii,

ameliorarea calităţii vieţii, reducerea frecvenţei recidivelor şi îmbunătăţirea prognosticului bolii.

În mod ideal scopul tratamentului este remisiunea rapidă şi completă a bolii pe un termen cât mai

îndelungat. În unele cazuri acest obiectiv poate fi atins cu ajutorul terapiei de menţinere cu

salicilaţi sau chiar fără un tratament medical specific, în alte cazuri - numai prin administrarea

terapiei de menţinere pe termen lung cu imunomodulatori. Strategia terapiei de iniţiere şi de

menţinere trebuie să fie strict individualizată în funcţie de extinderea leziunilor, gradul de

activitate al CU, caracterul evoluţiei bolii şi al patologiei asociate etc. Pentru selectarea unei

strategii adecvate de tratament s-a prezentat algoritmul de tratament al pacienţilor, elaborat

luând în considerare particularităţile clinice, evolutive şi prezenţa sau absenţa factorilor de

risc pentru evoluţia nefavorabilă a CU (fig. 6.2).

195

CONCLUZII GENERALE ŞI RECOMANDĂRI

Concluzii

1. Analiza dinamicii datelor epidemiologice şi demografice a relevat că Republica

Moldova este o regiune cu o incidenţă şi prevalenţă medie a BII (3-4 şi, respectiv, 20-25 cazuri

la 100000 de locuitori), comparabile cu indicii respectivi din alte ţări din Europa de Est şi de

Sud.

2. Studierea factorilor demografici, sociali, igienici, anamnestici a demonstrat că factorii

de risc pentru CU sunt mediul urban de reşidinţă şi genul de activitate „lucrător de birou”, iar

factorii cu potenţial protector – statutul de fumător şi apendicectomia în anamneză.

3. Evaluarea partucularităţilor clinice ale debutul CU a demonstrat că la mai mult de

jumătate din pacienţi, debutul bolii are un caracter treptat cu activitate minimă, ce determină un

diagnostic tardiv cu tratamentul specific întârziat.

4. Monitorizarea clinică în decurs de > 10 ani a stabilit legităţile evoluţiei CU:

evoluţia recidivantă, cu recidive rare ≤ 1/an, este cea mai răspândită formă de evoluţie

a CU, a cărei frecvenţă creşte semnificativ pe parcursul evoluţiei bolii;

activitatea cea mai frecventă în exacerbarea bolii este medie;

evoluţia CU are un caracter progresiv, cu o creştere semnificativă a frecvenţei

formelor extensive;

manifestările extraintestinale sunt diagnosticate la ≈20% din pacienţi: leziunile

oculare, cutanate şi ale cavităţii bucale sunt caracteristice pentru debutul bolii, spre

deosebire de artropatiile, în special poliartropatiile periferice, a căror frecvenţa creşte

progresiv pe parcursul evoluţiei bolii;

numărul pacienţilor cu complicaţii creşte cu 10-15% la fiecare 5 ani, constituind

50,6% după > 10 ani;

raportul evoluţiei relativ favorabile (cu recidive rare, fără extinderea inflamaţiei în

intestin şi fără complicaţii) şi nefavorabile (cu recidive frecvente şi/sau cu extinderea

inflamaţiei în intestin şi/sau cu complicaţii) a CU constituie, în medie, 1:1.

196

5. Evaluarea dinamicii CU în decurs de 5 ani a identificat factorii de risc ai evoluţiei

nefavorabile (cu recidive frecvente şi/sau cu extinderea inflamaţiei în intestin şi/sau cu

complicaţii) a bolii:

nemodificabili: vârsta la debutul bolii ≤ 30 ani, activitatea severă şi manifestările

extraintestinale în debutul bolii;

modificabili condiţionat: prezenţa complicaţiilor şi localizarea extensivă la debutul

bolii, statutul de nefumător;

modificabili: durata până la iniţierea terapiei specifice mai mare de 6 luni, durata până

la remisiune mai mare de 6 luni, durata terapiei de menţinere ≤ 1 lună, durata primei remisiuni ≤

6 luni.

6. Estimarea datelor de laborator a confirmat rolul secundar al marcherilor biochimici,

metabolici, imunologici în diagnosticul CU, rolul lor fiind esenţial în determinarea gradului de

activitate al bolii, în special, în determinarea gradului sever de activitate a CU valoarea

diagnostică maximă au nivelul proteinei C-reactive, numărul de trombocite şi VSH.

7. Studil clinic controlat a demonstrat că tratamentul antibacterian de scurtă durată (10

zile) cu ciprofloxacină şi cu metronidazol ameliorează esenţial evoluţia CU la bolnavii cu

recidive severe şi moderate complicate cu o infecţie intestinală secundară care deseori agravează

evoluţia bolii.

8. Analiza evoluţiei CU în studiul clinic prospectiv a demonstrat că tratamentul

permanent de menţinere nu are avantaje faţă de terapia intermitentă la pacienţii cu forme uşoare

şi moderate de CU în cazurile de obţinere a remisiunii clinice şi endoscopice stabile.

9. Rezultatele principial noi pot fi rezumate în identificarea legităţilor dimanicii CU, a

deosebirilor radicale în variantele evolutive ale bolii, fapt care dictează necesitatea unui

management distinct, individualizat al pacientului în funcţie de particularităţile clinice şi de

factorii de risc, indentificaţi în lucrare. Algoritmul elaborat pentru acest scop permite alegerea

tacticii terapeutice adecvate, ceea ce ameliorează evoluţia bolii şi are un efect economic

semnificativ.

197

Recomandări practice

1. Luând în considerare frecvenţa înaltă a debutului treptat cu activitate uşoară al CU se

recomandă efectuarea examinării endoscopice a intestinului cu biopsia şi analiza histologică

ulterioară la toţi pacienţii cu rectoragii repetate, indiferent de prezenţa sau absenţa altor

simptome ale bolii.

2. Pentru confirmarea activităţii severe a CU se recomandă următoarele criterii: numărul

de trombocite ≥ 400 х 109/L, VSH ≥ 20 mm/oră, nivelul proteinei C-reactive ≥ 18 mg/L.

3. Nivelurile normale ale DAM şi catalazei eritrocitare pot servi drept markeri pentru


4. Scopul terapiei trebuie să fie obţinerea cât mai curând posibil şi menţinerea cât mai

îndelungată a remisiunii clinice şi endoscopice deoarece durata recidivei > 3 luni, iar a remisiunii

< 6 luni sunt factori de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU.

5. Este inadmisibilă persistenţa CU active, chiar şi cu un grad minim, deoarece s-a


6. Deosebirile radicale în variantele evolutive ale CU indică necesitatea unui management

distinct, individualizat al pacienţilor în funcţie de criteriile pronostice:

prezenţa factorilor de risc ai evoluţiei nefavorabile a CU este o indicaţie strictă pentru

tratamentul de menţinere permanent;

în caz de CU uşoară sau moderată, după obţinerea remisiunii clinice şi endoscopice

stabile (>4 luni) poate fi utilizată tactica intermitentă de tratament de menţinere.

7. Tratamentul antibacterian de scurtă durată (10 zile) cu ciprofloxacină şi cu

metronidazol este recomandat la bolnavii cu recidive severe şi moderate ale colitei ulceroase,

complicate cu o infecţie intestinală secundară.

8. Pentru alegerea tacticii terapeutice individualizate se recomandă un algoritm elaborat

pe baza rezultatelor studiului.

Pentru cercetările de perspectivă se propune: evaluarea rolului diverselor infecţii

(oportuniste, virale) în apariţia şi evoluţia CU; studierea particularităţilor clinice şi evolutive ale

CU în asociere cu parazitoze şi helmintoze; elaborarea modelelor predictive de stabilire a

riscurilor de complicaţii şi crearea metodelor asistate de calculator pentru prognozarea evoluţiei

bolii şi alegerea tacticii de tratament în CU.

198

BIBLIOGRAFIE

1. Achkar J. IL23R and ATG16L1 SNPs in IBD: alphabet soup or something more? Am. J.

Gastroenterol., 2008, 103, p. 628-630.

2. Ajaj W. et al. Magnetic resonance colonography for the detection of inflammatory diseases of

the large bowel: quantifying the inflammatory activity. Gut, 2005, 54, p. 257–263.

3. Allison J. et al. Natural history of severe ulcerative colitis in a community-based health plan.

Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 6, p. 999-1003.

4. Altstock R. et al. Improved IBD diagnosis via ELISA detecting novel antibodies: ACCA,

ALCA and AMCA. Gastroenterol., 2005, 128 (suppl. 4), A 303.

5. Amre D. et al. Imbalances in dietary fatty acids, vegetables, and fruits are associated with risk

for Crohn’s disease in children. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 2016-2025.

6. Anderson C. et al. Investigation of Crohn’s disease risk loci in ulcerative colitis further defines

their molecular relationship. Gastroenterol., 2009, 136, p. 523-529.

7. Antonelli E. et all. Intestinal superinfections in patients with inflammatory bowel diseases. J.

Crohn’s Colitis, 2012, 6(2), p. 154-160.

8. Ardizzone S. et al. Is maintenance therapy always necessary for patients with ulcerative colitis

in remission? Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13, p. 373-379.

9. Ardizzone S. et al. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for

treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut, 2006, 55, p. 47-53.

10. Armuzzi A. et al. Results of the 2nd scientific workshop of the ECCO: Therapeutic

strategies to enhance intestinal healing in IBD. J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(4), p. 492-502.

11. Asakura H. et al. Is there a link between food and intestinal microbes and the occurrence of

Crohn’s disease and ulcerative colitis? J. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 23, p. 1794-1801.

12. Atreya R., Neurath M.F. Chemokines in IBD. Dig. Dis., 2010, 28, p. 386-394.

13. Avagi S. et al. Interleukin-10 expression in intestine of Crohn’s disease. Int. J. Mol. Med.,

2000, 5, p. 389-395.

14. Bach J.F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N.

Engl. J. Med., 2002, 347, p. 911-920.

15. Bardhan K. et al. A United Kingdom inflammatory bowel disease database: making the

effort worthwhile. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(4), p. 405-412.

16. Baron J. et al. Variation between observers in describing mucosal appearances in

proctocolitis. Br. Med. J., 1964, 1, p. 89–92.

199

17. Baron S. et al. Enviromental risk factors in pediatric inflammatory bowel disease: a

population based case control study. Gut, 2005, 54, p. 357-363.

18. Barreiro-de Acosta, Castro A., Souto R. Emigration to western industrialized countries: A

risk factor for developing IBD. J. Crohn’s Colitis, 2011, 5(6), p. 566-569.

19. Baskol M. et al. Advanced oxidation protein products: a novel marker of oxidative stress in

ulcerative colitis. J. Clin. Gastroenterol., 2008, 42(6), p. 687-691.

20. Baumgart D., Sandborn W. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established

and evolving therapies. Lancet, 2007, 369, p. 1641–1657.

21. Bayraktaroglu S. et al. A rare extraintestinal manifestation of ulcerative colitis:

tracheobronchitis assotiated with ulcerative colitis. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(6), p. 679-682.

22. Beaugerie L. et al. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis. Am. J.

Gastroenterol., 2001, 96, p. 2113-2116.

23. Bengtson M.-B. et al. Inflammatory bowel disease in a Norwegian population-based twin

cohort. In: Inflammation in the intestinal tract: pathogenesis and treatment. Falk symp. 169,

15-16 may 2009, Kiev, A 5.

24. Bentley E. et al. How could pathologists improve the initial diagnosis of colitis? Evidence

from an international workshop. J. Clin. Pathol., 2002, 55, p. 955–960.

25. Berndtsson I., Oresland T. Quality of life before and after proctocolectomy and IPAA in

patients with ulcerative proctocolitis. Colorectal Dis. ,2003, 5, p. 173 - 179.

26. Bernstein C. et al. A population-based case control study of potential risk fctors for IBD.

Am. J. Gastroenterol., 2006, 101, p. 993-1002.

27. Bernstein C. et al. Epidemiology of Crohn’s disease and ulcerative colitis in the central

Canadian province: a population-based study. Am. J. Epidemiol., 1999, 149(10), p. 916-924.

28. Bernstein C. et al. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease:

a population-based study. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, p. 1116–1122.

29. Bernstein C. New insights into IBD epidemiology: are there any lessons for treatment? Dig.

Dis., 2010, 28, p. 406-410.

30. Biancone L., Michetti P., Travis S. European evidence-based Consensus on the management of

ulcerative colitis: Special situations. J. Crohn's and Colitis, 2008, 2(1), p. 63–92.

31. Birrenbach T., Bocker U. IBD and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology,

and therapeutic implications. Inflamm. Bowel Dis., 2004, 10, p. 848–859.

32. Bjornsson S., Johannson J.O., Oddsson E. Inflammatory bowel disease in Iceland, 1980-

1989. Scand. J. Gastroenterol., 1998, 33(1), p. 71-77.

200

33. Blumberg R. Immunoregulatory disturbances in IBD. In: Inflammation in the intestinal tract:

pathogenesis and treatment. Falk symposium 169. Kiev, 2009, p. 22-24.

34. Bokemeyer B. et al. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: Efficacy analyses from the

PODIUM trial. J Crohn’s Colitis, 2012, 6(4), p. 476-482.

35. Bossa F. et al. Continuous infusion vs bolus administration of steroids in severe ulcerative

colitis: a randomized, double-blind trial. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 601 - 608.

36. Brakenhoff L. et al. The joint-gut axis in inflammatory bowel disease. J. Crohn’s Colitis,

2010, 4(3), p. 257-268.

37. Brant S. et al. A population-based case-control study of CARD15 and other risk factors in

Crohn’s disease and ulcerative colitis. Am. J. Gasteroenterol., 2007, 102, p. 313-323.

38. Brignola C. et al. A laboratory index for predicting relapse in asymptomatic patients with

Crohn’s disease. Gastroenterology, 1986, 91, p. 1490-1494.

39. Buening J. et al. Helmints as governors of IBD. Gut, 2008, 57, p. 1182-1183.

40. Burisch J. et al. Construction and validation of a web-based epidemiological database for

inflammatory bowel diseases in Europe. J. Crohn’s Colitis, 2011, 5(4), p. 342-349.

41. Calabrese E. et all. Low-dose smoking resumption in ex-smokers with refractorz ulcerative

colitis. J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(7), p. 756-763.

42. Carr I., Mayberry J. The effects of migration on ulcerative colitis: a three year prospective

study among Europeans and first and second-generation Suoth Asians in Leicester (1991-

1994). Am. J. Gastroenterol., 1999, 94(10), p. 2918-2922.

43. Carter M., Lobo A., Travis S. Guidelines for the management of inflammatory bowel

disease in adults. Gut, 2004, 53(suppl. V), p. 1-16.

44. Casella G. et al. Pulmonary disease associated with inflammatory bowel disease. J. Crohn’s

Colitis 2010, 4(4), p. 384-389.

45. Cassinotti A. et al. HLA and autoimmune digestive disease: a clinically oriented review for

gastroenterologist. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 195-217.

46. Castiglione F. et al. Risk factors for inflammatoru bowel disease according to the “hygiene

hypothesis”. J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(3), p. 324-329.

47. Chapman R., Selby W., Jewell D. Controlled trial of intravenous metronidazole as an

adjunct to corticosteroids in severe ulcerative colitis. Gut., 1986; 27, p. 1210-1212.

48. Chatzicostas C. et al. Factors associated with disease evolution in Greek patients with

inflammatory bowel disease. BMC Gastroenterol, 2006, 6, p. 21.

49. Cho J. Genetic polymorphisms in the IL-23R locus and susceptibility to IBD. In:

Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p.17-18.

201

50. Cho J.H., Weaver C.T. The genetics of IBD. Gastroenterol., 2007, 133, p.1327-1339.

51. Chow D. et al. Long-term follow-up of ulcerative colitis in the Chinese population. Am. J.

Gastroenterol., 2009, 104, p. 647-654.

52. Clayton E. et al. The vexed relationship between Clostridium difficile and inflammatory

bowel disease: an assessment of carriage in an outpatient setting among patients in remission.

Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 1162-1169.

53. Collins P., Rhodes J. Ulcerative colitis: diagnosis and management. British Medical J., 2006,

333(7563), p. 340–343.

54. Colombel J., Salomaz J., Cortot A. Incidence of IBD in Northwestern France. Preliminary

results in region Pas-de-Calais. Scand. J. Gastroenterol., 1989, 24 (suppl. 170), p. 22-24.

55. Cornish J. et al. The risk of oral contraceptives in the tiology of inflammatory bowel disease: a

meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 2394-2400.

56. Cosnes J. et al. Effects of appendicectomy on the course of ulcerative colitis. Gut, 2002, 51,

p. 803-807.

57. Cosnes J. et al. Prior appendectomy and the phenotype and course of Crohn’s disease. World

J. Gastroenterol., 2006, 12, p.1235-1242.

58. Cosnes J. et al. Smoking cessation and the course of Crohn’s disease: an intervention study.

Gastroenterol., 2001, 120, p. 1093-1099.

59. Cosnes J. Smoking, physical activity, nutrition and lifestyle: environmental factors and their

impact on IBD. Dig. Dis., 2010, 28, p.411-417.

60. Costantino G. et al. Thiopurine treatment in IBD: response predictors, safety and withdrawal

in follow-up. J. Crohn’s Colitis 2012, 6(5), p. 588-596.

61. Cucchiara S. et al. The microbiota in inflammatory bowel disease in different age groups.

Dig. Dis., 2009, 27, p. 252-258.

62. D’Haens G. et al. Intravenous cyclosporine vs intravenous corticosteroids as single therapy

for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology, 2001, 120, p. 1323 - 1329.

63. Dalle-Donne I. et al. Protein carbonylation in human diseases. Trend. Mol. Med., 2003, 9(4),

p. 169-176.

64. Danese S. et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J.

Gastroenterol., 2005, 11, p. 7227–7236.

65. Danese S. et al. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: the clot

thickens. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 174–186.

66. Danese S. New therapies for inflammatory bowel disease: from the bench to the bedside.

Gut, 2012, 61, p. 918-932.

202

67. Dejaco C. et al. Diagnosing colitis: a prospective study on essential parameters for reaching

a diagnosis. Endoscopy, 2003, 35, p. 1004–1008.

68. Deretic V. Links between autophagy, innate immunity, inflammation and Crohn’s disease.

Dig. Dis., 2009, 27, p. 246-251.

69. Desreumaux P., Ghosh S. Review article: mode of action and delivery of 5-aminosalicylic

acid-new evidence. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 24(Suppl 1), p. 2 - 9.

70. D'Haens G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of

medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology, 2007, 132, p.763–786.

71. D'Haens G., Daperno M.. Advances in biologic therapy for ulcerative colitis and Crohn's

disease. Curr. Gastroenterol. Rep., 2006, 8, p. 506 - 512.

72. Dickinson R. et al. Double blind controlled trial of oral vancomycin as adjunctive treatment

in acute exacerbations of ulcerative colitis. Gut., 1985, 26, p. 1380-1384.

73. Dignass A. et al. Improved remission rates from once vs twice-daily mesalazine (Pentasa®)

granules for the maintenance of remission in ulcerative colitis: results from a multinational

randomised controlled trial. UEGW; 2007.

74. Dignass A. et al. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and

management of Crohn’s disease. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(1), p. 28-62.

75. Dignass A. et al.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management

of ulcerative colitis Part 1: definitions and diagnosis. In: J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(10), p. 965-

990.

76. Dignass A. et al.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management

of ulcerative colitis Part 2: Current management. In: J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(10), p. 991-1030.

77. Dinesen L. et al. The pattern and outcome of acute severe colitis. J. Crohn’s Colitis, 2010,

4(3), p. 431-437.

78. Dixit R., Chowdhury V., Kumar N. Hydrocolonic sonography in the evaluation of colonic

lesions. Abdom. Imaging., 1999, 24, p. 497–505.

79. Dotan I. New serologic markers for inflammatory bowel disease diagnosis. Dig. Dis., 2010,

28, p. 418-423.

80. Dubinsky M. Can serological markers help determinate prognosis and guide therapy? Dig.

Dis., 2010, 28, p. 424-428.

81. Dubinsky M. What is the role of serological markers in IBD? Pediatric and adult data. Dig.

Dis., 2009, 27, p. 259-268.

82. Dubois P.C. et al. New susceptibility genes for ulcerative colitis. Nat Genet., 2008, 6, p. 686-

688.

203

83. Duer R. et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel

disease gene. Science, 2006, 314, p. 1461–1463.

84. Duer R.H. Genome-wide association studies herald a new era of rapid discoveries in

inflammatory bowel disease research. Gastroenterol., 2007, 132, p. 2045-2062.

85. Dumbrava V., Ţurcan S. Bolile inflamatorii intestinale. In: Medicina internă. Ediţia a 2-a.

Vol. II: gastroenterologie, hepatologie, reumatologie. Sub red. Babiuc C., Dumbrava V.

Chişinău: Medicina, 2008, p. 133-193.

86. Eckmann L., Karin M. NOD2 and Crohn’s disease: loss or gain of function? Immunity,

2005, 22, p. 661-667.

87. Ekbom A. et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. National

Engl. J. Med., 1990, 323, p. 1228–1233.

88. Ekbom A. The IBD epidemiology. In: A report from the 1-st International meeting on

chronic Inflammatory Bowel Disease. Madrid, 2000, 124p.

89. Feagan B. et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the α4β7

integrin. N. Engl. J. Med., 2005, 352, p. 2499–507.

90. Fefferman D.S., Farrell R.J. Endoscopy in inflammatory bowel disease: indications,

surveillance, and use in clinical practice. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3, p.11–24.

91. Fina D., Pallone F. What is the role of cytokines and chemocynes in IBD? Inflamm. Bowel

Dis., 2008, 14 (suppl. 2), S117-S118.

92. Fiocchi C. Susceptibility Genes and overall pathogenesis of inflammatory bowel disease:

where do we stand? Dig. Dis., 2009, 27, p. 226-235.

93. Fiocchi C. The multifactorial pathogenesis of IBD. In: Inflammatory bowel disease –

Diagnostic and therapeutic strategies. Falk Symposium 154. Moscow, 2006, p. 21-22.

94. Fonager K, Sorensen H.T., Olsen J. Change in incidence of Crohn’s disease and ulcerative

colitis in Denmark. Int J. Epidemiol., 1997, 26, p. 1003-1008.

95. Forrest K., Symmons D., Foster P. Systemic review: is ingestion of paracetamol or non-

steroidal anti-inflammatory drugs associated with exacerbations of inflammatory bowel

disease? Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 20, p.1035–1043.

96. Fraser A.G., Orchard T.R., Jewell D.P. The efficacy of azathioprine for the treatment of

inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut, 2002, 50, p. 485 - 489.

97. Fuss I.J. The role og IL-13 and the IL-13Rα2 in experimental and human ulcerative colitis.

In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p. 29.

98. Gan S.I., Beck P.L. A new look at toxic megacolon: an update and review of incidence,

etiology, pathogenesis, and management. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, p. 2363 - 2371.

204

99. Garcia-Sanchez V. et al. Does fecal calprotectin predict relapse in patients with Crohn’s

disease and ulcerative colitis? J. Crohn’s Colitis, 2010, 4 (2), p. 144-152.

100. Gasche C. et al. Iron, anemia, and IBD. In: Gut, 2004, 53, p. 1190-1197.

101. Genunche-Dumitrescu A. et al. The serum level of cytokines (IL-1, IL-6) and TNF-alfa in

patients with inflammatory bowel disease. In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk

Workshop. Dresden, 2007, A 14.

102. Gheorghe C. et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults who refer to

gastroenterology care in Romania: a multicenter study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2004,

16, p.1153-1159.

103. Gioncketti P. et al. Interleukin-1 release in patients with ulcerative colitis. The Italian J.

Gastroenterol., 1991, 23, p. 127.

104. Gisbert J.P., Gomollon F. Common Misconceptions in the diagnosis and management of

anemia in inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 1299-1307.

105. Glas J. et al. The ATG16L1 gene variants rs2241879 and rs2241880 (T300A) are strongly

associated with susceptibility to Crohn’s disease in the German population. Am. J.

Gastroenterol., 2008, 103, p. 682-691.

106. Goldis A. et al. Epidemiological aspects of IBD in the western part of Romania. J. Crohn’s

Colitis, 2010, 4(1), S111.

107. Goodhand J., Hedin C., Croft N. et al. Adolescents with inflammatory bowel disease. J

Crohn’s Colitis, 2011, 5(6), p. 509-519.

108. Greenbloom S. L., Steinhart H. A., Greenberg G. R. Ciprofloxacin and metronidazole for

active Crohn’s disease. Can. J. of Gastroenterol., 1998; 12, p. 53-56.

109. Gross U. et al. Tumor necrosis factor and its receptors. In: Inflammatory Bowel Disease – from

Bench to Bedside. Ed. Andus T. et al. Proceeding of the Falk Sympos. N96, 1997, p. 175-183.

110. Guitart J. Management of dermatologic complications of inflammatory bowel disease. Am.

J. Gastroenterol., 2007, 102, S68-S71.

111. Ha Ch. et al. Risk of arterial thrombotic events in inflammatory bowel disease. Am. J.

Gastroenterol., advance online publication, 21 April 2009.

112. Habeeb M. et al. HLA association and occurrence of autoantibodies in Asian-Indian

patients with ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 1997, 92(5), p. 772-776.

113. Hafner S. et al. The role of domestic hygiene in inflammatory bowel disease: hepatitis A and

worm infestation. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2008, 20, p. 561-566.

114. Halme L. et al. Concentrations of pancreatic secretory trypsin inhibitor, acute phase

proteins, and neopterin in Crohn’s disease. J. Clin. Lab. Invest., 1993, 53, p. 359-366.

205

115. Hanauer S. B. The role of biologics in ulcerative colitis. Dig. Dis. 2010, 28, p. 497-500.

116. Hanauer S. et al. AGA institute consensus development conference on the use of biologics

in the treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterol., 2007, 133, p. 312 - 339.

117. Hanauer S. et al. Long-term use of mesalamine (Rowasa) suppositories in remission

maintenance of ulcerative proctitis. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, p. 1749 - 1754.

118. Hansen T. et al. Environmental factors in inflammatory bowel disease. J Crohn’s Colitis,

2011, 5(6), p. 577-584.

119. Hardy T.L., Bulmer E. Ulcerative colitis: survey of 95 cases. Br. Med. J., 1933, ii, p. 812 - 815.

120. Harris J. et al. T helper 2 cytokines inhibit autophagic control of intracellular

Mycobacterium tuberculosis. Immunity, 2007, 27, p. 505-517.

121. Herfart H., Long M. Capsule and balloon endoscopy: when are they really needed in patients

with inflammatory bowel disease? Dig. Dis., 2010, 28, p. 439-444.

122. Herrinton L. et al. Incidence and Prevalence of IBD in a Northern California Managed Care

Organization, 1996-2002. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 1998-2006.

123. Heuft-Dorenbosch L. et al. Combining information obtained from magnetic resonance

imaging and conventional radiographs to detect sacroiliitis in patients with recent onset

inflammatory back pain. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, p. 804–808.

124. Higgins P. New keys to maintenance treatment in ulcerative colitis. Dig. Dis., 2010, 28, p. 483-489.

125. Hindorf U. et al. Pharmacogenetics during standardised initiation of thiopurine treatment in

inflammatory bowel disease. Gut, 2006, 55, p. 1423 - 31.

126. Ho G. et al. Allelic variations of the multidrug resistance gene determine susceptibility and

disease behavior in ulcerative colitis. Gastroenterol., 2005, 128, p. 288–296.

127. Hosokawa T. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in the colonic mucosa of

inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. Hepatol.,1999, 14, p. 987-996.

128. Hotineanu V. et al. Patologia chirurgicală a colonului. În: Hotineanu V. Chirurgie: curs

selectiv. Chişinău: CEP Medicina, 2008, p. 606-668.

129. Hotineanu V., Timiş T. Atitudinea medico-chirurgicală în colita ulceroasă nespecifică. Arta

Medică, 2010, 3, p. 22-28.

130. Hugot J. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to

Crohn’s disease. Nature, 2001, 411, p. 599-603.

131. Hugot J. et al. Mapping of a susceptibility locus for Crohn’s disease on chromosome 16.

Nature, 1996, 379, p. 821-822.

132. Hugot J. et al. Prevalence of CARD15/NOD2 mutations in Caucasian healthy people. Am. J.

Gastroenterol., 2007, 102, p. 1259-1267.

206

133. IBD in Different Age Groups. Editors: Rogler G., Gassul M., Levine A., Lopez San Roman

A. Falk Symposium 168, March 27-28, 2009, Madrid: Karger, 2009, 422 p.

134. Ingram J. et al. Nicotine enemas: smoke and mirrors in the treatment of active ulcerative

colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3, p. 1107-1114.

135. Irving P., Pasi K., Rampton D. Thrombosis and inflammatory bowel disease. Clin.

Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3, p. 617 - 628.

136. Isaacs K., Herfarth H. Role of probiotic therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm.

Bowel Dis., 2008, 14, p. 1597-1605.

137. Islam M., Grainger S. Do we know how to use corticosteroids in acute severe ulcerative

colitis. Frontline Gastroenterol., 2012, 3, p. 248-251.

138. Issa M. et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Clin.

Gastroenterol. Hepatol., 2007, 5, p. 345–351.

139. Jain S., Pithadia A. Pathogenesis of inflammatory bowel disease. The Internet J of

Gastroenterol., 2009; 8(1) ISSN: 1528-8323.

140. Jakobovits S., Travis S. The management of acute severe ulcerative colitis. Br. Med. Bull.,

2006, 75, p. 131 - 144.

141. Jess T. et al. Overall and cause-specific mortality in ulcerative colitis: meta-analysis of

population-based inception cohort studies. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 609-617.

142. Jewell D.P. Genetic basis of inflammatory bowel disease. In: Inflammation in the intestinal

tract: pathogenesis and treatment. Falk symposium 169. Kiev, 2009, p.17.

143. Jowett S.. et al. Influence of dietary factors on the clinical course of ulcerative colitis: a

prospective cohort study. Gut, 2004, 53, p. 1479-1484.

144. Kane S.V., Bjorkman D.J. The efficacy of oral 5-ASAs in the treatment of active ulcerative

colitis: a systematic review. Rev. Gastroenterol. Disord., 2003, 3, p.210 - 218.

145. Karp S., Koch T. Oxidative stress and antioxidants in IBD. Dis. Mon., 2006; 52(5): 199-207.

146. Kaser A. et al. Innate immunity in inflammatory bowel disease. In: Inflammatory bowel

disease – Diagnostic and therapeutic strategies. Falk Symposium 154. Moscow, 2006, p. 23.

147. Kaser A., Zeissig S., Blumberg R.S. Genes and environment: how will our concepts on the

pathophysiology of IBD develop in the future? Dig. Dis., 2010, 28, p. 395-405.

148. Katsanos K. et al. Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after

diagnosis. Digestion, 2007, 75, p. 113–121.

149. Kiesslich R. Chromoendoscopy: what is its true value for ulcerative colitis surveillance?

Dig. Dis., 2010, 28, p. 445-451.

207

150. Kildebo S. et al. The incidence of ulcerative colitis in Northern Norway fron 1983 to 1986.

Scand. J. Gastroenterol., 1990, 25, p. 890-896.

151. Kirsner J.B., Spencer J.A. Family occurrence of ulcerative colitis, regional enteritis, and

ileocolitis. Ann. Intern. Med., 1963, 59, p. 133-144.

152. Klement E. et al. Breastfeeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review

with meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr., 2004, 80, p. 1342-1352.

153. Kobayashi T. et al. IL23 differentially regulates the Th1/Th17 balance in ulcerative colitis

and Crohn’s disease. Gut, 2008, 57, p. 1682-1689.

154. Koch T. et al. Total antioxidant capacity of colon in patients with chronic ulcerative colitis.

Dig. Dis. Sci., 2000; 45(9), p. 1814-1819.

155. Kornbluth A., Sachar D. B. Ulcerative Colitis Practice Guidelines in Adults (Update). Am.

J. Gastroenterol., 2004; 99, p. 1371-1385.

156. Kruidenier L. et al. Intestinal oxidative damage in inflammatory bowel disease: semi-

quantification, localization, and association with mucosal antioxidants. J. Pathol., 2003;

201(1), p.28-36.

157. Kruis W. et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli

Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut, 2004, 53, p.1617 - 1623.

158. Lakatos L. et al. Striking elevation in incidence and prevalence of IBD in a province of

western Hungary between 1977-2001. World J. Gastroenterol., 2004, 10, p. 405-409.

159. Lakatos P. Environmental factors affecting inflammatory bowel disease: have we made

progress? Dig. Dis., 2009, 27, p. 215-225.

160. Lakatos P. et al. Current concept on the pathogenesis of IBD: crosstalk between genetic and

microbial factors. World J. Gastroenterol., 2006, 12, p. 1829-1840.

161. Langholz E. et al. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over

years. Gastroenterol., 1994, 107, p. 3–11.

162. Latella G., Fiocchi C., Caprili R. News from the “5th

international meeting on inflammatory

bowel disease” CAPRI 2010. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(6), p. 690-702.

163. Latiano A. et al. Polymorphism of the IRGM gene might predispose to fistulizing behavior

in Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 110-116.

164. Lee N., Radford-Smith G., Taaffe D. Bone loss in Crohn’s disease: exercise as a potential

countermeasure. Inflamm. Bowel Dis., 2005, 11, p. 1108-1118.

165. Lee T. et al. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron

deficiency anemia. J. Crohn’s Colitis 2012, 6(3), p. 267-276.

208

166. Leidenius M. et al. HLA antigens in ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis.

Acta Path. Microbiol. Immunol. Scandinavica, 1995, 103 (7-8), p. 519-524.

167. Lennard-Jones J., Shivananda S., the EC-IBD Study Group. Clinical uniformity of

inflammatory bowel disease at presentation and during the first year of disease in the north

and south of Europe. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1997, 9, p. 353–359.

168. Lerebours E. et al. Stressful events as a risk factor for inflammatory bowel disease onset: a

population-based case-control study. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p. 122-131.

169. Levine B., Deretic V. Unveiling the roles of autophagy in innate and adaptive immunity.

Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, p. 767-777.

170. Lichtenstein G. et al. AGA Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators,

and infliximab in IBD. Gastroenterol., 2006, 130, p. 940 - 987.

171. Limbergen J. et al. The Genetics of inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol.,

2007, 102, p. 2820-2831.

172. Lofberg R. et al. Oral budesonide vs prednisolone in patients with active extensive and left-

sided ulcerative colitis. Gastroenterol., 1996, 110, p. 1713 - 1718.

173. Loftus E. et al. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993; incidence,

prevalence, and survival. Gut, 2000, 46(3), p. 336-343.

174. Loftus Jr. et al. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in

the treatment of ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 19, p. 179 - 189.

175. Lok K. et al. Epidemiology and clinical characteristics of ulcerative colitis in Chinese

population: J. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 22, p. 1450-1455.

176. Lorenz-Meyer H. Inflammatory bowel disease. Laboratory diagnostics. Germany:

Stadtisches Krankenhaus Friedrichshafen. 2008. 51 p.

177. Makharia G.K., Sood A. Midha V. A randomized double blind, placebo-controlled trial of a

probiotic preparation, VSL#3, for the treatment of mild to moderate active ulcerative colitis.

Gastroenterol., 2008, 701, p. 861-866.

178. Manninen P. Mortality in ulcerative colitis and Crohn’s disease. A population based study in

Finland. J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(5), p. 524-528.

179. Mantzaris G. et al. A prospective randomized controlled trial of oral ciprofloxacin in acute

ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 1997; 92, p. 454-456.

180. Mantzaris G. et al. А prospective randomized controlled trial of ciprofloxacin as an adjunct to

corticosteroids in acute severe ulcerative colitis. Scand. J. Gastroenterol., 2001; 36, p. 971-974.

181. Maor I. et al. Oxidative stress, inflammation and neutrophil superoxide release in patients

with Crohn’s disease. Dig. Dis. Sci., 2008, 53(8), p. 2208-2214.

209

182. Marcelletti J. et al. Anti-microbial antibody markers as prognostic indicators of

inflammatory bowel disease course. Gastroenterol., 2005, 128 (suppl. 4), A 305.

183. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-

analysis. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, 9, p. 293 - 300.

184. Marteau P, Chaput U. Bacteria as trigger for chronic gastrointestinal disorders. Dig. Dis.,

2011, 29, p.166-171.

185. Marteau P. et al. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior

to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a

randomised, double blind, placebo controlled study. Gut, 2005, 54, p. 960 - 965.

186. Martinez C. et al. Unstable composition of the fecal microbiota in ulcerative colitis during

clinical remission. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 643-648.

187. Masuda H.et al. Distinct relationship between HLA-DR genes and intractability of ulcerative

colitis. J. Gastroenterol., 1994, 89, p. 1957-1962.

188. Matsuoka K. et al. Cytomegalovirus is frequently reactivated and disappears without

antiviral agents in ulcerative colitis patients. Am. J. Gastroenterol., 2007, 102, p.331–337.

189. Mazor Y. et al. Prediction of disease complication occurrence in Crohn’s disease using

phenotype and genotype parameters at diagnosis. J Crohn’s Colitis, 2011,5(6), p.592-597.

190. Minami M. et al. Cytomegalovirus infection in severe ulcerative colitis patients undergoing

continuous intravenous cyclosporine treatment. World J. Gastroenterol., 2007, 13, p.754–760.

191. Mintz R. et al. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis.,

2004, 10, p. 135–139.

192. Molodecky N. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel

diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012, 142, p. 46-54.

193. Moody G. et al. Oral or rectal administration of drugs in IBD? Aliment. Pharmacol. Ther.,

1997, 11, p. 999 - 1000.

194. Morita N. et al. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in Japan:

Nationalwide epidemiological survey during the year 1991. J. Gastroenterol., 1995, 30,

(suppl. 8), p. 1-4.

195. Mulder C. et al. Beclomethasone dipropionate (3mg) vs 5-aminosalicylic acid (2g) vs the

combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur. J.

Gastroenterol. Hepatol., 1996, 8, p. 549 - 553.

196. Munkholm P. et al. Incidence and prevalence of Crohn’s disease in Copenhagen, 1962-87: a

sixfold increase in incidence. Scan. J. Gastroenterol., 1992, 27, p. 609-614.

210

197. Narula N., Fedorak R.. Does smoking reduce infliximab’s effectiveness against Crohn’s

disease? Can. J. Gastroenterol., 2009, 23, p. 121-125.

198. Navaneethan U. et al. Prevalence and risk factors for colonic perforation in hospitalized

inflammatory bowel disease patients. J Crohn’s Colitis, 2011, 5(5), p. 189-195.

199. Navaneethan U. et al. Severe disease on endoscopy and steroid use increase the risk for

bowel perforation during colonoscopy in IBD. J Crohn’s Colitis, 2012, 6(4), p. 470-475.

200. Neurath M.F. T-lymphocyte dysregulation. In: Inflammatory bowel disease. 6th edition. Ed.

Sartor R., Sandborn W., 2004, p. 202-203.

201. Ng S. et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm. Bowel Dis.,

2009, 15 (2), p. 300-310.

202. Ng V. et al. Low-intensity exercise improves quality of life in patients with Crohn’s disease.

Clin. J. Sport Med., 2007, 17, p. 384-388.

203. Nguyen G. et al. A national survey of the prevalence and impact of Cl. difficile infection

among hospitalized IBD patients. Am J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 1443-1450.

204. Niv Y., Abuksis G., Fraser G. Epidemiology of ulcerative colitis in Israel: A survey of Israel

kibbutz settlements. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, p. 693-698.

205. Noble C. et al. Regional variation in gene expression in the healthy colon is deregulated in

ulcerative colitis. Gut, 2008, 57, p. 1398-1405.

206. O’Hara A. M., Shanahan F. Кишечная микрофлора: анализ терапевтического потенциала.

Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание, 2008, 1, p. 236-247.

207. O’Sullivan M., O’Morain C. Nutrition in inflammatory bowel disease. Best Pract. Res. Clin.

Gastroenterol., 2006, 20, p. 561-573.

208. Ogura Y. et al. NOD2, a NOD1-Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and

activates NF-kB. J. Biol. Chem., 2001, 276, p. 4812-4818.

209. Ohkusa T. et al. Effectiveness of antibiotic combination therapy in patients with active

ulcerative colitis: a randomized, controlled pilot trial with long-term follow-up. Scand. J.

Gastroenterol., 2005;.40, p. 1334 - 1342.

210. Opheim R. et al. Complementary and alternative medicine in patients with inflammatory

bowel diseas. J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(3), p. 345-353.

211. Oren R. et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized,

Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996, 110, p. 1416 - 1421.

212. Parente F. et al. Bowel ultrasound and mucosal healing in ulcerative colitis. Dig. Dis., 2009,

27, p. 285-290.

211

213. Parkes M. et al. Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating

loci contribute to Crohn’s disease susceptibility. Nat. Genet., 2007, 39, p. 830-832.

214. Pasha S., Leighton J. Comment to “Risk factors and protective measures for colorectal

cancer in patients with ulcerative colitis”. Gastroenterol., 2006, 130, p. 98-99.

215. Peeters M. et al. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil

cytoplasmic autoantibodies in IBD. Am. J. Gastroenterol., 2001, 96, p. 730–734.

216. Perri F. et al. HLA antigens and pANCA define ulcerative colitis as a genetically

heterogeneous disorder. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998, 30(1), p. 56-61.

217. Prantera C. et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: a

randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am. J.

Gastroenterol., 1996, 91, p. 328-332.

218. Pua H. et al. A critical role for the autophagy gene Atg5 in T cell survival and proliferation.

J. Exp. Med., 2007, 204, p. 25-31.

219. Qin Ouyang et al. Management consensus of inflammatory bowel disease for the Asia-

Pacific region. J. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 21, p. 1772-1782.

220. Quinton J.. et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae manna antibodies combined with

antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and

diagnostic role. Gut, 1998, 42, p. 788-791.

221. Regueiro M. et al. Medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis:

critical evaluation of therapeutic trials. Inflamm. Bowel Dis., 2006, 12, p. 979 - 994.

222. Reimund J. et al. Antioxidant and immune status in active Crohn’s disease: a possible

relashionship. Clin. Nutr., 2000, 19(1), p. 43-48.

223. Reinisch W. et all. Recommendation for the treatment of ulcerative colitis with infliximab:

A gastroenterology expert group consensus. J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(2), p. 248-259.

224. Rezaie A., Parker R., Abdollahi M. Oxidative stress and pathogenesis of inflammatry bowel

disease: an epiphenomenon or the cause? Dig. Dis. Sci., 2007; 52, p. 2015-2021.

225. Rieder F. et al. Results of the 2nd Scientific Workshop of the ECCO (III): Basic

mechanisms of intestinal healing. J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(3), p. 373-385.

226. Rioux J. et al. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn’s

disease. Nat. Genet., 2007, 39, p. 596-604.

227. Rodemann J. et al. Incidence of Clostridium difficile infection in inflammatory bowel

disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 5, p. 339–344.

228. Rodgers A., Cummins A. CRP correlates with clinical score in ulcerative colitis but not in

Crohn's disease. Dig. Dis. Sci., 2007, 52, p. 2063–2068.

212

229. Rogler G. Interaction between susceptibility and environment: examples from the digestive

tract. Dig. Dis., 2011, 29, p. 136-143.

230. Rubin G., et al. Epidemiological features of inflammatory bowel disease in North of

England. Gastroenterol., 1999, 110, A:1004.

231. Russel M. et al. “Modern life” in the epidemiology of IBD: a case-control study with special

emphasis on nutritional factors. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998, 10, p. 243-249.

232. Rutgeerts P. et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N.

Engl. J. Med., 2005, 233, p. 2462 - 2473.

233. Rutgeerts P., Vermeire S., Van Assche G. Mucosal healing in inflammatory bowel disease:

impossible ideal or therapeutictarget? Gut ,2007, 56, p. 453–455.

234. Rutter M.. et al. Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic

appearances help predict cancer risk. Gut, 2004, 53, p. 1813–1816.

235. Safdi M. et al. A double-blind comparison of oral vs rectal mesalamine vs combination therapy

in the treatment of distal ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 1997, 92, p. 1867 - 1871.

236. Sandborn W. et al. Multi Matrix System mesalazine for the induction of remission in

patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized,

double-blind, placebo-controlled trials. Aliment. Pharmacol. Ther., 2007, 26, p.205 - 215.

237. Sandborn W. et al. Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission:

placebo-controlled pilot study. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 4, p. 203–211.

238. Sandborn W. Preliminary data on the use of apheresis in inflammatory bowel disease.

Inflamm. Bowel Dis., 2006, 12(suppl 1), S15 - 21.

239. Sandborn W. Serologic markers in inflammatory bowel disease: state of the art. Rev.

Gastroenterol. Disord., 2004, 4, p. 167–174.

240. Sandborn W. State-of-the-art: immunosuppressions and biologic therapy. Dig. Dis., 2010,

28, p. 536-542.

241. Sandborn W., Hanauer S. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral

mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative

colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 17, p. 29 - 42.

242. Sanjuan M. et al. Toll-like receptor signaling in macrophages links the autophagy pathway

to phagocytosis. Nature, 2007, 450, p. 1253-1257.

243. Sanka S. Use of small bowel MRI enteroclysis in the management of pediatric IBD. J.

Crohn’s Colitis, 2012, 6(5), p. 550-556.

244. Satsangi J. et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies,

consensus and implications. Gut, 2006, 55, p. 749–53.

213

245. Satsangi J. et al. Two stage genome-wide searches in IBD provides evidence for

susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12. Nat. Genet., 1996, 14, p. 199-202.

246. Satsanji J. et al. The genetics of inflammatory bowel disease. Gut, 1997, 40 (5), p. 572-574.

247. Sawada K. et al. Leukocytapheresis in ulcerative colitis: results of a multicenter double-

blind prospective case-control study with sham apheresis as placebo treatment. Am. J.

Gastroenterol., 2005, 100, p. 1362 - 1369.

248. Schoepfer A. Monitoring inflammatory bowel disease activity. J. Crohn’s Colitis, 2012;

6(4), p. 412-418.

249. Schreiber S. Clinical implications of genetic findings in inflammatory bowel disease.

Inflammation in the intestinal tract. Falk symposium 169. Kiev, 2009, p.18-19.

250. Schreider S. New genetic defects in IBD and their relation to epithelial barrier function. In:

Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p. 15-16.

251. Schreyer A. et al. MR colonography in inflammatory bowel disease. Abdom. Imaging.,

2006, 31, p. 302–307.

252. Schroeder K., Tremaine W., Ilstrup D. Coated oral 5-aminosalcylic acid therapy for mildly

to moderately active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 1987, 317, p. 1625–1631.

253. Schwarz S. et al. Identification of indeterminate colitis using pANCA and ASCA.

Gastroenterol., 2000, 118 (suppl.2), A 1891.

254. Seksik P. et al. Alterations of dominant fecal bacterial groups in patients with Crohn’s

disease of the colon. Gut, 2003, 52, p. 237-242.

255. Seksik P. et al. Effects of light smoking consumption on the clinical course of Crohn’s

disease. Inflamm. Bowel Dis., 2009, 15, p. 734-741.

256. Serra I. et al. Systemic amyloidosis in inflammatory bowel disease: retrospevtive study on

its prevalence, clinical presentation, and outcome. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(3), p. 269-274.

257. Sharkey L. et al. The use of Cyclosporin A in acute steroid-refracory ulcerative colitis: long

term outcomes. J Crohn’s Colitis, 2011, 5(2), p. 91-94.

258. Shivanada S., Lennard-Jones J., Logan R. Incidence of inflammatory bowel disease across

Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative

Study of the Inflammatory Bowel Disease EC-IBD. Gut, 1996, 39(5), p. 690-697.

259. Silverberg. et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of

inflammatory bowel disease: report of a working party of the 2005 Montreal World Congress

of Gastroenterology. Can. J. Gastroenterol., 2005, 19(suppl. A), р. 5-36.

260. Sincic B. et al. Incidence of inflammatory bowel disease in Primorsko-Goranska County,

Croatia, 2000-2004. Scand. J. Gastroenterol., 2006, 41, p. 437-444.

214

261. Singh S., Graff L., Bernstein Ch. Do NSAIDs, antibiotics, infections or stress trigger flares

in IBD. Am. J. Gastroenterol., 2009, 104, p. 1298-1313.

262. Sonnenberg A., McCarty D.J., Jacobsen S.J. Geographic variation of inflammatory bowel

disease within the United States. Gastroenterol., 1991, 100 (1), p. 143-149.

263. Sood A. et al. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Punjab, North India. Gut,

2003, 52, p. 1587-1590.

264. Spehlmann M. et al. Risk factors in German twins with inflammatory bowel disease: Results

of a questionnaire-based survey. J. Crohn’s Colitis, 2012; 6(1), p. 29-42.

265. Stange E. et al. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of

ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J. Crohn’s Colitis, 2008, 2(1), p. 1-23.

266. Stoll M. et al. Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease.

Nat. Genet., 2004, 36, p. 476–480.

267. Su C et al. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of

active ulcerative colitis. Gastroenterology, 2007, 132 , p. 516 - 526.

268. Summers R. et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized

controlled trial. Gastroenterol., 2005, 128, p. 825-832.

269. Summers R. et al. Trichuris suis therapy in Crohn’s disease. In: Gut, 2005, 54, p. 87-90.

270. Sutherland L., MacDonald J. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in

ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2006, 2, CD000543.

271. Swidsinski A. et al. Mucosal flora in IBD. Gastroenterol., 2002, 122, p.44-54.

272. Sydora M. et all. Validation of a point-of-care desc top device to guantitate fecal

calprotectin and distinguish IBD from IBS. J. Crohn’s Colitis, 2012; 6(2), p. 207-215.

273. Takeuchi K. et al. Prevalence and mechanisms of nonsteroidal anti-inflammatory drug-

induced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol.

Hepatol., 2006, 4, p. 196–202.

274. Tamboli C. et al. Dysbiosis in inflammatory bowel disease. Gut, 2004, 53, p. 1-4.

275. Tannock G.W. Molecular analysis of the intestinal microflara in IBD. In: Mechanisms of

intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p. 33.

276. Taurog J.D. et al. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory

disease in HLA-B27 transgenic rats. J. Exp. Med., 1994, 180, p. 2359-2364.

277. Thia K. et al. An update on the Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease in Asia. Am.

J. Gastroenterol., 2008, 103, p. 3167-3182.

278. Thompson N. et al. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel disease?

Lancet, 1995, 345, p. 1071-1074.

215

279. Timiş T. Tratamentul farmacoterapeutic şi chirurgical în colita ulceroasă nespecifică.

Autoref. tezei de dr. med. Chişinău, 2000, 20 p.

280. Togashi H. et al. Analysis of hepatic oxidative stress status by electron spin resonance

spectroscopy and imaging. Free Radic. Biol. Med., 2000, 28(6), p. 846-853.

281. Torio M. et al. Nephrolithiasis as an extra-intestinal presentation of pediatric inflammatory

bowel disease unclassified. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(6), p.674 - 678.

282. Torres Y. et al. Epidemiological prospective study in inflammatory bowel disease in

Aljarafe region (Seville). J. Crohn’s Colitis, 2010; 4(1), S107.

283. Travis S. et al. Developing an instrument to assess the endoscopic severity of ulcerative colitis:

the Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS). Gut, 2012, 61, p. 535-542.

284. Travis S. et al. European evidence-based Consensus on the management of ulcerative colitis:

Current management. J. Crohn’s Colitis, 2008, 2(1), p. 24-62.

285. Travis S. et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut, 1996, 38, p. 905–910.

286. Travis S., Dinesen L. Remission in trials of ulcerative colitis - what does it mean? Pract.

Gastroenterol., 2006, 30, p. 17–20.

287. Trost L., Mc Donnel J. Important cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease.

Postgrad. Med. J., 2005, 81, p. 580–585.

288. Truelove S., Witts L. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br.

Med. J., 1955, ii, p. 1041 - 1048.

289. Turner D. et al. C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate or both? A systematic

evaluation in pediatric ulcerative colitis. J. Crohn’s Colitis, 2011, 5(5), p. 423-429.

290. Turner D. et al. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review

of the literature and a meta-regression. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 5, p. 103-110.

291. Turunen U. et al. Long-term treatment of ulcerative colitis with ciprofloxacin: a prospective,

double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterol., 1998; 115, p. 1072-1078.

292. Tuzun A. et al. Oxidative stress and antioxidant capacity in patients with inflammatory

bowel disease. Clin. Biochem., 2002, 35, p. 569-572.

293. Tysc C., Jarnerot G. Ulcerative proctocolitis in Orebro, Sweden – a retrospective

epidemiologic study, 1963-87. Scand. J. Gastroenterol., 1992, 27, p. 945-950.

216

294. Ţurcan S. Ce s-a schimbat în manifestările clinice şi în evoluţia colitei ulceroase în

Republica Moldova timp de 30 de ani? În: Curierul medical. Chişinău, 2011, nr. 1 (319),

p.33-37.

295. Ţurcan S. Colita ulceroasă. Centrul Editorial-Poligrafic Medicina, Chişinău, 2012, 192 p.

296. Ţurcan S. Dumbrava V.T., Tanase R., Bârca S., Romanciuc I. Când terapia de menţinere nu

este necesară pentru pacienţii cu colita ulceroasă? În: Buletinul Academiei de Ştiinţe a

Moldovei. Ştiinţe medicale. Chişinău, 2011, nr. 3 (31), p. 225-229.

297. Ţurcan S. Rolul factorilor de mediu în apariţia şi evoluţia bolilor inflamatorii intestinale. În:

Curierul medical. Chişinău, 2012, nr. 3 (327), p. 362-365.

298. Ţurcan S., Dumbrava V.-T. Dinamica indicilor epidemiologici şi factorii de risc ai colitei

ulceroase în Republica Moldova. În: Archives of the Balkan Medical Union. Bucureşti, 2012,

vol. 47, no. 3, suppl. 3, p. 155-159.

299. Ţurcan S., Dumbrava V.-T., Tofan-Scutaru L., Peltec A. Lipid peroxidation and enzymatic

antioxidants in ulcerative colitis. În: Curierul medical. Chişinău, 2011, nr. 2(320), p. 10-13.

300. Vanderpool Ch., Yan F., Polk D.B. Mechanisms of probiotic action: implication for

therapeutic application in IBD. Inflamm. Bowel Dis., 2008, 14 (11), p. 1585-1596.

301. Vasiliauskas E. et al. Marker antibody expression stratifies Crohn’s disease into

immunologically homogeneous subgroups. Gut, 2000, 47, p. 487-496.

302. Vazquez-Rodruguez S. et al. IBD in Pontevedra, northwest of Spain: Higher incidence and

prevalence than previously reported. J. Crohn’s Colitis, 2010; 4(1), S112.

303. Verchuere S. et al. The effect of smoking on intestinal inflammation: What can be learned

from animal models? J. Crohn’s Colitis, 2012, 6(1), p. 1-12.

304. Vidal A. et al. Life events and inflammatory bowel disease relapse: a prospective study of

patients enrolled in remission. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101, p. 775-781.

305. Voegtlin M. et al. Prevalence of anemia in IBD in Switzerland: a cross-section study in

patients from private practices. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(6), p. 642-648.

306. Vucelic B. IBD in Southern Europe. In: IBD-2007 – Achievements in research and clinical

practice. Istanbul, 2007, p. 28-31.

307. Vucelic B. Inflammatoty bowel disease: controversies in the use of diagnostic procedures.

Dig. Dis., 2009, 27, p. 269-277.

308. Weersma R. et al. Molecular prediction of disease risc and severity in a large Dutch Crohn’s

disease cohort. Gut, 2009, 58, p. 388-395.

309. Weinstock J., Elliot D. Helmints and the IBD hygiene hypothesis. Inflamm. Bowel Dis.,

2009, 15 (1), p. 128-133.

217

310. Wendland B. et al. Lipid peroxidation and plasma antioxidant micronutrients in Crohn

disease. Am. J. Clin. Nutrition, 2001, 74(2), p. 259-264.

311. Wierska-Drapalo A. et al. Epidemiological characteristics of inflammatory bowel disease in

North-Eastern Poland. World J. Gastroenterol., 2005, 11, p. 2630-2633.

312. Wildt S. et al. A randomised double-blind placebo-controlled trial with Lactobacillus

acidophilus La-5 and Bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB-1 for maintenance of

remission in ulcerative colitis. J Crohn’s Colitis, 2011, 5(2), p. 115-21.

313. World Gastroenterology Organization Global Guideline: inflammatory bowel disease: a

global perspective. Munich (Germany), World Gastroenterology Organization. 2009, 23 p.

314. Yang S. et al. Epidemiology of IBD in the Songpa-Kangdong district, Seoul, Korea, 1986-

2005: A KASID study. Inflamm. Bowel Dis., 2008, 14, p. 542-549.

315. Yufang Wang, Qin Ouyang and APDW 2004 Chinese IBD working group. Ulcerative colitis

in Chine: analysis of 3100 hospitalized patients. J. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 22, p. 1450-1455.

316. Zeitz M. Immunoregulation: Crohn’s disease versus ulcerative colitis. In: Inflammatory bowel

disease – Diagnostic and therapeutic strategies. Falk Symposium 154. Moscow, 2006, p. 25-26.

317. Zois C. et al. Neorologic manifestation in inflammatory bowel disease: Current knowledge

and novel insights. J. Crohn’s Colitis, 2010, 4(2), p. 115-124.

318. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: Триада, 2002. 274 с.

319. Бочков Н.П. Генетические основы болезней кишечника. Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1999, 6, стр. 7-13.

320. Ивашкин В.Т., Денисов Н.Л. Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях

кишечника. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии

2009, 6, с. 11-16.

321. Иммунология и аллергология. Под ред. Воробьева А.А., Быкова А.С., Караулова А.В.

Москва: Практическая медицина, 2006, 288с.

322. Конович Е.А., Халиф И.Л. Иммунология язвенного колита и болезни Крона. В кн.:

Воспалительные заболевания кишечника. Под ред. Воробьева Г.И., Халифа И.Л.

Москва: Миклош, 2008, с. 39-70.

323. Корнева Т.К. Микрофлора кишечника при язвенном колите и болезни Крона. В кн.


Москва: Миклош, 2008, с. 106-135.

324. Лоранская И.Д. Генетические исследования при неспецифических воспалительных

заболеваниях кишечника. В: Воспалительные заболевания кишечника. Под ред.

Воробьева Г.И., Халифа И.Л. Москва: Миклош, 2008, с. 26-38.

218

325. Михайлова Т.Л., Халиф И.Л. Язвенный колит. Клинические характеристики. В кн.:


Москва: Миклош, 2008, с. 136-147.

326. Серов В.В. Реакции гиперчувствительности и воспаление. В кн.: Воспаление. Москва,

1995, стр. 225-240.

327. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Москва, 2000, с. 207-212.

328. Халиф И.Л., Михайлова Т.Л., Белоусова Е.А. Консервативное лечение язвенного

колита и болезни Крона. В кн.: Воспалительные заболевания кишечника. Под ред.

Воробьева Г.И., Халифа И.Л. Москва: Миклош, 2008, с. 247-287.

329. Цуркан С.И., Думбрава В.А. Всегда ли нужна поддерживающая терапия при

неспецифическом язвенном колите? В: Клiнiчна та експериментальна патологiя.

Черновцы, Украина, 2012, № 4 (42), с. 143-146.

330. Цуркан С.И. Клиническая характеристика язвенного колита на различных этапах

эволюции заболевания. В: Медицина. Минск, Беларусь, 2012, № 4, с. 68-72.

331. Цуркан С.И. Факторы риска часто рецидивирующего язвенного колита. В: Казанский

медицинский журнал, Казань, Россия, 2013, № 1 (94), с. 128-130.

219

ANEXE

Anexa 1. Protocoale standardizate de studiu

220

Fig. A1.1. Protocol de evoluţie a CU

221

222

Fig. A1.2. Protocol clinic

223

Anexa 2. Date demografice şi epidemiologice

Fig. A2.1. Populaţia Republicii Moldova în profil teritorial (conform: Valcov V., Cesnocova N.,

Mazur J. Populaţia Republicii Moldova pe vârste şi sexe, în profil teritorial la 1 ianuarie 2010.

Biroul Naţional de Statistică al Republicii Moldova, Chişinău, 2010.)

Total: 3563695

persoane

Nord 1181499

Mun. Bălţi 148156

Briceni 75708

Donduşeni 45603

Drochia 90620

Edineţ 83324

Făleşti 92907

Floreşti 90627

Glodeni 62176

Ocniţa 56312

Rezina 52930

Rişcani 70515

Singerei 93670

Soroca 100699

Şoldăneşti 43613

Teleneşti 74639

Centru 1679802

Mun.Chişinău 786232

Anenii Noi 83088

Calaraşi 79064

Criuleni 72992

Dubăsari 35204

Hinceşti 122791

Ialoveni 98596

Nisporeni 67084

Orhei 125866

Străşeni 91481

Ungheni 117404

Sud 702394

Basarabeasca 29398

Cahul 124395

Cantemir 63111

Căuşeni 92613

Cimişlia 62219

Leova 53820

Ştefan Vodă 72275

Taraclia 44397

U.T.A.

Gagauzia 160166

Populaţia rurală – 2087,0 mii (58,6%) urbană – 1476,7 mii (41,4%)

Populaţia de sex femenin – 1850,2 mii (51,9%) masculin – 1713,4 mii

(48,1%)

224

Fig. A2.2. Prevalenţa (la 100 000 locuitori) a BII în Republica Moldova în profil teritorial în

2010 (conform datelor de Centrul Ştiinţifico-Practic Sănătate Publică şi Management Sanitar)

Total 870

cazuri

Mun. Bălţi 35,7

Briceni 49,0

Donduşeni 2,2

Drochia 5,5

Edineţ 26,5

Făleşti 0,0

Floreşti 6,6

Glodeni 27,4

Ocniţa 67,6

Rezina 73,9

Rişcani 78,3

Sîngerei 38,5

Soroca 27,8

Şoldăneşti 0,0

Teleneşti 20,2 Mun.Chişinău 33,3

Anenii Noi 13,2

Calaraşi 12,7

Criuleni 1,4

Dubăsari 17,0

Hinceşti 16,3

Ialoveni 1,0

Nisporeni 3,0

Orhei 3,2

Străşeni 9,8

Ungheni 22,1

Basarabeasca 20,5

Cahul 0,0

Cantemir 0,0

Căuşeni 6,5

Cimişlia 1,6

Leova 31.6

Ştefan Vodă 31,9

Taraclia 47.4

U.T.A.

Gagauzia 50,5

Total pe Republica – 24,4

Total pe municipii - 33,6 Total pe raione – 20,7

225

Fig. A2.3. Incidenţa (la 100 000 locuitori) a BII în Republica Moldova în profil teritorial în 2010

(conform datelor de Centrul Ştiinţifico-Practic Sănătate Publică şi Management Sanitar)

Total 142

cazuri noi

Mun. Bălţi 9,4

Briceni 5,3

Donduşeni 2,2

Drochia 0,0

Edineţ 2,4

Făleşti 0,0

Floreşti 0,0

Glodeni 6,4

Ocniţa 1,8

Rezina 11,4

Rişcani 5,7

Singerei 9,1

Soroca 5,0

Şoldăneşti 0,0

Teleneşti 5,4 Mun.Chişinău 3,6

Anenii Noi 6,0

Calaraşi 6,3

Criuleni 1,4

Dubăsari 5,7

Hinceşti 0,0

Ialoveni 0,0

Nisporeni 0,0

Orhei 1,6

Străşeni 0,0

Ungheni 5,1

Basarabeasca 0,0

Cahul 0,0

Cantemir 0,0

Căuşeni 4,3

Cimişlia 0,0

Leova 3,7

Ştefan Vodă 1,4

Taraclia 6,8

U.T.A.

Gagauzia 8,1

Total pe Republica – 4,0

Total pe municipii - 4,5 Total pe raione – 3,7

226

Anexa 3. Ancheta pentru prelucrare statistică

00. DATE DEMOGRAFICE

01 Nume

02 Domiciliu

1. nord: Ocnita, Briceni, Donduş,

Edinet, Soroca, Drochia, Riscani,

Floresti, Soldanesti, Rezina, Glodeni,

Balti, Singerei, Falesti, Telenesti

2. centru: Orhei, Dubasari, Călăraşi,

Ungheni, Straşeni, Criuleni,

Nisporeni, Anenii Noi, Ialoveni,

Hînceşti, Tighina

3. sud: Leova, Cimişlia, Căuşeni,

Ştefan-Vodă, Basarabeasca, Comrat,

Cantemir, Taraclia, Cahul

03 Zonă

1. rurală 2. urbană

04. Sex

1. f 2. m

05. Vârstă

06. Profesie

1. slujbaş

2. lucr. sec. industrial

3. lucr. sec. argicult.

4. alţii

08. IMC

1. N

2. subponderal

3. supraponderal

09. Tutun

1. nu 2. da

3. a lepadat

010. Alcool

1. nu 2. da

A0. ANAMNEZĂ

A2. Vârsta la debutul bolii

1. ≤ 30

2. 31-49

3. ≥ 50

A4. Severitatea debutului

1. uşoară (3-5 puncte)

2. medie (6-10 puncte)

3. severă (≥11 puncte)

A5. Caracterul debutului

1. acut (ore)

2. subacut (1-3 zile)

3. treptat

A6. Factori declanşatori:

0. nu 1. da

A6.1. efort fizic

0. nu 1. da

A6.2. alcool

0. nu 1. da

A6.3. intox. alim

0. nu 1. da

A6.5. naştere

0. nu 1. da

A6.6. stress

0. nu 1. da

A6.7. însolare

0. nu 1. da

A6.8. migraţie temporară

0. nu 1. da

A6.9. antibioterapie

0. nu 1. da

227

A6.9.1. alte medicamente

0. nu 1. da

A6.9.2. intervenţii chirurgicale

0. nu 1. da

A6.9.3. altele

0. nu 1. da

A7. Durata până la 1 consultaţie

1. < 1 lună

2. ≤ 6 luni

3. > 6 luni

A8. Durata până la confirm. diagn.

1. < 1 lună

2. ≤ 6 luni

3. > 6 luni

A9. Diagnoza la debut

1. CU

2. infecţie intestinală

3. hemoroizi

4. alte (SII, pancreatită etc.)

A10. Localizarea la debut

1. distală

2. extensivă

3. inform. lipseşte

A11. Complicaţii la debut

0. nu 1. da

A11.1. hemoragie

0. nu 1. da

A11.2. infecţie secundară

0. nu 1. da

A11.3. afectări anale

0. nu 1. da

A11.4. altele

0. nu 1. da

A12. Afectări extraintestinale

0. nu 1. da

A12.1. în cav.buc.

0. nu 1. da

A12.2. oculare

0. nu 1. da

A12.3. cutanate

0. nu 1. da

A12.4. articulare

0. nu 1. da

A12.5. hepatice

0. nu 1. da

A12.6. altele

0. nu 1. da

A13. Durata până la trat. adecvat

1. ≤ 1 lună

2. ≤ 6 luni

3. > 6 luni

A14. Tratament la debut

1. adecvat 2. neadecvat

A15. Durata până la remisiune

1. ≤ 1 lună 2.≤ 6 luni

3. > 6 luni

A16. Durata tratament. de menţinere

1. ≤ 1 lună 2. ≤ 6 luni

3. > 6 luni

A17. Durata până la a 2 acutizare

1. ≤ 6 luni

2. ≤ 1 an

3. > 1 an

A18.1. Sezonul acutizării: iarnă

0. nu 1. da

A18.2. primăvară

0. nu 1. da

228

A18.3. vară

0. nu 1. da

A18.4. toamnă

0. nu 1. da

A19. Anam. familiară

0. nu 1. da

A20. Apendectomie

0. nu 1. da

A21. Boli concomitente

0. nu 1. da

A21.1. BRGE

0. nu 1. da

A21.2. gastrita, duoden.

0. nu 1. da

A21.3. ulcer

0. nu 1. da

A21.4. patologia biliară

0. nu 1. da

A21.5. litiază biliară

0. nu 1. da

A21.6. pancreatită cr.

0. nu 1. da

A21.7. steatoză hepatică

0. nu 1. da

A21.8. hepatită

0. nu 1. da

A21.9. ciroză hep

0. nu 1. da

A21.9.1. HA

0. nu 1. da

A21.9.2. diabet zahar.

0. nu 1. da

A21.9.3. alergie

0. nu 1. da

I0. EVOLUŢIE TIMP DE 1 AN

I1. Evoliţie

1. remisiune

2. o acutizare

3. ≥ 2 acutizări

I2. Factori declanşatori:

0. nu 1. da

I2.1. efort fizic

0. nu 1. da

I2.2. alcool

0. nu 1. da

I2.3. intox. alim.

0. nu 1. da

I2.5. naştere

0. nu 1. da

I2.6. stress

0. nu 1. da

I2.7. însolare

0. nu 1. da

I2.8. migraţie temporară

0. nu 1. da

I2.9. antibioterapie

0. nu 1. da

I2.11. alte medicamente

0. nu 1. da

I2.12. intervenţii chirurgicale

0. nu 1. da

I2.13. altele

0. nu 1. da

I3. Severitatea puseului

1. remisiune sau uşoară (3-5 puncte)

2. medie (6-10 puncte)

3. severă (≥11 puncte)

229

I4. Localizarea

1. distală 2. extensivă

3. inf. lipseşte

I5. Complicaţii evolutive

0. nu 1. da

I5.1. hormonodependenţă

0. nu 1. da

I5.2. colectomie

0. nu 1. da

I5.3. rezecţie

0. nu 1. da

I5.4. tub inert

0. nu 1. da

I5.5. stenozare

0. nu 1. da

I5.6. altele

0. nu 1. da

I6.. Afectări extraintestin

0. nu 1.da

I6.1. în cav. bucală

0. nu 1. da

I6.2. oculare

0. nu 1. da

I6.3. eritem nodos

0. nu 1. da

I6.4. piodermie

0. nu 1. da

I6.5. artropatii centrale

0. nu 1. da

I6.6. oligoartropatii periferice

0. nu 1. da

I6.7. poli artropatii periferice

0. nu 1. da

I6.8. hepatopatii

0. nu 1. da

I6.9. alte

0. nu 1. da

I7. Tratament medicamentos

0. nu 1. da

I7.1. sulfasalazină

0. nu 1. da

I7.2. mesalazină în past.

0. nu 1. da

I7.3. mesalazină în sup.

0. nu 1. da

I7.4. mesalazină în clister

0. nu 1. da

I7.5. prednizolon în past.

0. nu 1. da

I7.6. prednizolon parenteral

0. nu 1. da

I7.7. hidrocortizon local

0. nu 1. da

I7.8. antibacteriale

0. nu 1. da

I7.9. probiotice

0. nu 1. da

I7.91. citostatice

0. nu 1. da

I8. Tratamentul acutizării

1. neadecvat 2. adecvat

I9. Trat. menţin.

0. nu 1. da

I9.1. mesal/sulfas. adecvat

0. nu 1. da

I9.2. mesal/sulfas. neadecvat

0. nu 1. da

230

I9.3. prednizolon adecvat

0. nu 1. da

I9.4. prednizolon neadecvat

0. nu 1. da

I9.5. probiotice

0. nu 1. da

I9.6. citostatice

0. nu 1. da

K0. EVOLUŢIE TIMP DE 5 ANI

K1. Evoliţie

1. remisiune

2. acut. ≤ 1/an

3. acut. ≥ 2/an

K2. Factori declanşatori:

0. nu 1. da

K2.1. efort fizic

0. nu 1. da

K2.2. alcool

0. nu 1. da

K2.3. intox. alim

0. nu 1. da

K2.5. naştere

0. nu 1. da

K2.6. stress

0. nu 1. da

K2.7. însolare

0. nu 1. da

K2.9. antibioterapie

0. nu 1. da

K2.11. alte medicamente

0. nu 1. da

K2.12. intervenţii chirurgicalr

0. nu 1. da

K2.13. alte

0. nu 1. da

K3. Severitatea puseului

1. uşoară (3-5)

2. medie (6-10)

3. severă (≥11)

K4. Localizarea

1. distală 2. extensivă

K5. Complicaţii evolutive

0. nu 1. da

K5.1. hormonodependenţă

0. nu 1. da

K5.2. colectomie

0. nu 1. da

K5.3. rezecţie

0. nu 1. da

K5.4. tub inert

0. nu 1. da

K5.5. stenozare

0. nu 1. da

K5.6. pseudopolipoză

0. nu 1. da

K57. cancer colorectal

0. nu 1. da

K58. alte

0. nu 1. da

K6. Afectări extraintestin

0. nu 1. da

K6.1. cav. bucală

0. nu 1. da

K6.2. oculare

0. nu 1. da

K6.3. eritem nodos

0. nu 1. da

231

K6.4. piodermie

0. nu 1. da

K6.5. artropatii centr

0. nu 1. da

K6.6. artropatii perif. oligo

0. nu 1. da

K6.7. artropatii perif. poli

0. nu 1. da

K6.8. hepatopatii

0. nu 1. da

K6.9. alte

0. nu 1. da

K7. Medicaţie.

0. nu 1. da

K7.1. sulfasalazină

0. nu 1. da

K7.2. mesalazină past.

0. nu 1. da

K7.3. mesalazină sup.

0. nu 1. da

K7.4. mesalazină clist.

0. nu 1. da

K7.5. prednizolon past.

0. nu 1. da

K7.6. prednizolon parenter.

0. nu 1. da

K7.7. hidrocortizon local

0. nu 1. da

K7.8. antibioterapie

0. nu 1. da

K7.9. probiotice

0. nu 1. da

K7.91. citostatice

0. nu 1. da

K8. Tratamentul acutizării

1. neadecvat

2. adecvat

K9. Tratament de menţinere

0. nu 1. da

K9.1. mesal/sulfas. adecvat

0. nu 1. da

K9.2. mesal/sulfas. neadecvat

0. nu 1. da

K9.3. prednizolon adecvat

0. nu 1. da

K9.4. prednizolon neadecvat

0. nu 1. da

K9.5. probiotic

0. nu 1. da

K9.6. citostatic

0. nu 1. da

K10. Caracterul evoluţiei timp de 5 ani

1. acutizări rare ≤ 1 în an, fără

răspândirea procesului patologic


2. acutizări rare ≤ 1 în an, cu


şi/sau cu complicaţii;

3. acutizări dese ≥ 2 în an, fără



4. acutizări dese ≥ 2 în an, cu


şi/sau cu complicaţii.

L0 EVOLUŢIE TIMP DE 10 ANI şi

M0 EVOLUŢIE TIMP DE 15 ANI

(similar)

232

Anexa 4. Analiza monofactorială în grupuri cu diverse forme de evoluţie

Tabelul A4.1. Factori asociaţi cu acutizări rare sau frecvente timp de 5 ani

Parametri

Acutizări rare,

≤ 1/an

n=184

Acutizări frecvente,

≥ 2/an

n=122 χ

2 p

Nr. % Nr. %

0. Date demografice şi anamnestice

02. Regiune:

nord

centru

sud

43

97

44

23,37

52,72

23,91

2

7

3

26,23

54,92

18,85

1,17 0,557

03. Zonă:

rurală

urbană

91

93

49,46

50,54

49

73

40,16

59,84

2,55 0,110

04. Sex:

f

m

105

79

57,07

42,93

64

58

52,46

47,54

0,63 0,428

06. Profesie:

slujbaş

lucr. sec. industrial

lucr. sec. agricult.

alţii

74

38

14

58

40,22

20,65

7,61

66,67

37

30

7

48

30,33

24,59

5,74

39,34

4,16 0,245

08. IMC:

normoponderal

subponderal

supraponderal

120

29

35

65,22

15,76

19,02

72

35

15

59,02

28,69

12,30

8,34 0,015

< 0,05

09. Fumator:

nu

da

a lepădat

148

26

10

80,43

14,13

5,43

114

5

3

93,44

4,10

2,46

10,27 0,006

< 0,05

010. Alcool: 6,05 0,015

233

nu

da

126

58

68,48

31,52

99

23

81,15

18,85

< 0,05

A19. Agravare familială:

nu

da

184

0

100,0

0,0

119

3

97,54

2,46

2,38 0,122

A20. Apendectomie:

nu

da

178

6

96,74

3,26

120

2

98,36

1,64

0,76 0,384*

A. Caracteristaca debutului CU

A2.Vârsta la debut:

≤ 30

31 – 49

≥ 50

39

98

47

21,20

53,26

25,54

52

54

16

42,62

44,26

13,11

18,03 0,000

< 0,001

A4. Severitatea debutului:

uşoară

medie

severă

118

62

4

64,13

33,70

2,17

39

64

19

31,97

52,46

15,57

38,59 0,000

< 0,001

A5. Caracterul debutului:

acut

subacut

treptat

6

33

145

3,26

17,93

78,80

20

46

56

16,39

37,70

45,90

38,07 0,000

< 0,001


nu

da

104

80

56,52

43,48

44

78

36,07

63,93

12,29 0,000

< 0,001

Inclisiv:

A61. Efort fizic:

nu

da

175

9

95,11

4,89

117

5

95,90

4,10

0,11 0,745

A62. Alcool:

nu

da

173

11

94,02

5,98

115

7

94,26

5,74

0,01 0,930

A63. Intox. alimentară:

nu

162

88,04

86

70,49 14,71

0,000

< 0,001

234

da 22 1,96 36 29,51

A65. Naştere:

nu

da

101

4

96,04

3,96

50

14

78,13

21,87

41,46 0,000

< 0,001

A66. Stress:

nu

da

171

13

92,93

7,07

112

10

91,80

8,20

0,14 0,713

A68. Migraţie temporară:

nu

da

179

5

97,28

2,72

119

3

97,54

2,46

0,02 0,890*

A69. Admin. medic. antib.

nu

da

175

9

95,11

4,89

120

2

98,36

1,64

2,24 0,135*

A691. Admin. altor med.

nu

da

169

15

91,85

8,15

113

9

92,62

7,38

0,06 0,805

A692. Interven. chirurg.:

nu

da

173

11

94,02

5,98

121

1

99,18

0,82

5,18 0,023*

< 0,05

A693. Alte:

nu

da

177

7

96,20

3,80

116

6

95,08

4,92

0,22 0,636

A7. Durata până la 1

consult.

< 1 lunâ

≤ 6 luni

> 6 luni

90

63

31

48,91

34,24

16,85

63

33

26

51,64

27,05

21,31

2,10 0,349

A8. Durata până la conf.

diagn.:

< 1 lună


> 6 luni

44

83

57

23,91

45,11

30,98

7

55

60

5,74

45,08

49,18

20,90 0,000

< 0,001

A9. Diagnoza la debut: 45,18 0,000

235

CU


hemoroizi

alte (SII,

pancreatită)

52

19

53

60

28,26

10,33

28,80

32,61

10

48

36

28

8,20

39,34

29,51

22,95

< 0,001

A10. Localizare la debut:

distală

extensivă

inform. lipseşte

74

10

100

40,22

5,43

54,35

26

6

90

21,31

4,92

73,77

12,52 0,002

< 0,01

A11. Complicaţii la debut:

nu

da

160

24

86,96

13,04

66

56

54,10

45,90

41,09 0,000

< 0,001

Inclisiv:

A111. Hemoragie

nu

da

175

9

95,11

4,89

102

20

83,61

16,39

11,31 0,001

< 0,001

A112. Infecţie secundară:

nu

da

167

17

90,76

9,24

72

50

59,02

40,98

43,22 0,000

< 0,001

A113. Afectări anale:

nu

da

180

4

97,83

2,17

111

11

90,98

9,02

7,37 0,007

< 0,01

A12.Afectări extraintestin.


nu

da

177

7

96,20

3,80

84

38

68,85

31,15

43,72 0,000

< 0,001

Inclisiv:

A121. În cav. bucală:

nu

da

181

3

98,37

1,63

113

9

92,62

7,38

6,43 0,011*

< 0,01

A122. Oculare:

nu

da

183

1

99,46

0,54

118

4

96,72

3,28

1,92 0,165

236

A123. Cutanate:

nu

da

183

1

99,46

0,54

114

8

93,44

6,56

7,31 0,007

< 0,05

A124. Articulare:

nu

da

179

5

97,28

2,72

102

20

83,61

16,39

18,29 0,000

< 0,001

A125. Hepatice:

nu

da

183

1

99,46

0,54

118

4

96,72

3,28

1,92 0,165

A126. Alte:

nu

da

182

2

98,91

1,09

104

18

85,25

14,75

22,43 0,000

< 0,001

A13. Durata până la

tratament adecvat:

< 1 lună


> 6 luni

41

80

63

22,28

43,48

34,24

6

49

67

4,92

4,16

54,92

21,98 0,000

< 0,001

A14. Tratament la debut.

adecvat

neadecvat

50

134

27,17

72,83

9

113

7,38

92,62

18,47 0,000

< 0,001


remisiune:

< 1 lună


> 6 luni

57

108

19

30,98

58,70

10,33

14

44

64

11,48

36,07

52,46

67,60 0,000

< 0,001

A16. Durata tratamentului

de menţinere

0

≤ 1 lună

≤ 3 luni

≤ 6 luni

≤ 1 an

permanent

117

22

15

21

4

5

63,59

11,96

8,15

11,41

2,17

2,72

101

5

8

5

1

2

82,79

4,10

6,56

4,10

0,82

1,64

14,99 0,01*

< 0,01

237


de menţinere

< 1 lună


> 6 luni

139

36

9

75,5

19,6

4,9

106

13

3

86,9

10,7

2,5

5,92 0,052


acutizare:

≤ 6 luni

> 6 luni şi ≤ 12 luni

> 12 luni

40

64

80

21,74

34,78

43,48

92

25

5

75,41

20,49

4,10

95,09 0,000

< 0,001

A18. Sezonul acutizării:

A181. Iarna:

nu

da

122

62

66,30

33,70

56

66

45,90

54,10

12,55 0,000

< 0,001

A182. Primăvara:

nu

da

78

106

42,39

57,61

33

89

27,05

72,95

7,47 0,006

< 0,01

A183. Vara:

nu

da

121

63

65,76

34,24

57

65

46,72

53,28

10,93 0,001

< 0,001

A184. Toamna:

nu

da

85

99

46,20

53,80

36

86

29,51

70,49

8,54 0,003

< 0,01

A21. Boli concomitente:

nu

da

36

148

19,57

80,43

24

98

19,67

80,33

0,01 0,982

Inclusiv:

A211. BRGE:

nu

da

178

6

96,74

3,26

109

13

89,34

10,66

6,89 0,009

< 0,01

A212. Gastroduodenită:

nu

da

92

92

50,00

50,00

66

56

54,10

45,90

0,49 0,482

238

A213. Ulcer:

nu

da

166

18

90,22

9,78

111

11

90,98

9,02

0,05 0,823

A214. Patologie biliară:

nu

da

133

51

72,28

27,72

87

35

71,31

28,69

0,03 0,853

A215. Litiază biliară:

nu

da

177

7

96,20

3,80

118

4

96,72

3,28

0,06 0,809*

A216. Pancreatită cr.:

nu

da

123

61

66,85

33,15

92

30

75,41

24,59

2,57 0,109

A217. Steatoză hepatică:

nu

da

165

19

89,67

10,33

106

16

86,89

13,11

0,56 0,453

A218. Hepatită:

nu

da

155

29

84,24

15,76

99

23

81,15

18,85

0,49 0,481

A219. Ciroză hepatică:

nu

da

179

5

97,28

2,72

120

2

98,36

1,64

0,38 0,537*

A2191. Hipertensiune

arterială:

nu

da

166

18

90,22

9,78

114

8

93,44

6,56

0,98 0,322

A2192. Diabet zaharat:

nu

da

181

3

98,37

1,63

120

2

98,36

1,64

0,00 0,995*

A2193. Alergia:

nu

da

179

5

97,28

2,72

119

3

97,54

2,46 0,02 0,890*

A2194. Alte: 0,02 0,895

239

nu

da

122

62

66,30

33,70

80

42

65,57

34,43

I. Evoluţie timp de 1 an

I1. Evoluţie timp de 1an:

remisiune

o acutizare

≥ 2 acutizări

45

99

40

24,46

53,80

21,74

3

23

96

2,46

18,85

78,69

98,64 0,000

< 0,001


nu

da

156

28

84,78

15,22

92

30

75,41

24,59

4,20 0,041

< 0,05

Inclusiv:

I21. Efort fizic:

nu

da

177

7

96,20

3,80

114

8

93,44

6,56

1,19 0,275

I22. Alcool:

nu

da

176

8

95,65

4,35

116

6

95,08

4,92

0,06 0,815

I23. Intoxicaţie alim.:

nu

da

176

8

95,65

4,35

109

13

89,34

10,66

4,57 0,033

< 0,05

I26. Stress:

nu

da

178

6

96,74

3,26

110

12

90,16

9,84

5,73 0,017

< 0,05

I3. Severitate acutiării:

remisiune, uşoară

medie

severă

116

63

5

63,04

34,24

2,72

22

82

18

18,03

67,21

14,75

63,93 0,000

< 0,001

I4. Localizarea:

distală

extensivă

inform. lipseşte

139

29

16

75,54

15,76

8,70

35

68

19

28,69

55,74

15,57

68,34 0,000

< 0,001

I5. Complicaţii evolutive: 35,56 0,000

240

nu

da

180

4

97,83

2,17

93

29

76,23

23,77

< 0,001

Inclusiv:

I51. Hormonodepend.:

nu

da

182

2

98,91

1,09

114

8

93,44

6,56

6,94 0,008*

< 0,01

I52. Colectomie:

nu

da

184

0

100,0

0,0

121

1

99,18

0,82

0,04 0,836

I53. Rezecţie:

nu

da

184

0

100,0

0,0

121

1

99,18

0,82

0,04 0,836

I56. Altele:

nu

da

182

2

98,91

1,09

100

22

81,97

18,03

29,15 0,000

< 0,001

I6. Afectări extraintestin.


nu

da

177

7

96,20

3,80

77

45

63,11

36,89 56,91

0,000

< 0,001

Inclisiv:

I61. În cavitate bucală:

nu

da

183

1

99,46

0,54

116

6

95,08

4,92

4,47 0,031

< 0,05

I62. Oculare:

nu

da

184

0

100,0

0,0

120

2

98,36

1,64

1,04 0,309

I63. Eritem nodular:

nu

da

184

0

100,0

0,0

120

2

98,36

1,64

1,04 0,309

I65. Artropatii centrale:

nu

da

184

0

100,0

0,0

111

11

90,98

9,02

14,71 0,000

< 0,001

I66. Oligoartrop. perif.: 20,16 0,000

241

nu

da

180

4

97,83

2,17

101

21

82,79

17,21

< 0,001

I67. Poliartrop. perif.:

nu

da

184

0

100,0

0,0

120

2

98,36

1,64

1,04 0,309

I68. Hepatopatii:

nu

da

180

4

100,0

0,0

109

13

89,34

10,66

0,51 0,004

< 0,05

I69. Alte:

nu

da

183

1

99,46

0,54

103

19

84,43

15,57

19,63 0,000

< 0,001

I7.Tratament

medicamentos:

nu

da

61

123

33,15

66,85

33

89

27,05

72,95 1,28 0,257

Inclusiv:

I71. Sulfasalazină:

nu

da

113

71

61,41

38,59

63

59

51,64

48,36 2,87 0,090

I72. Mesalazină past.:

nu

da

135

49

73,37

26,63

94

28

77,05

22,95

0,53 0,468

I73. Mesalazină supozit.:

nu

da

168

16

91,30

8,70

119

3

97,54

2,46

4,90 0,027

< 0,05

I74. Mesalazină, clister:

nu

da

164

20

89,13

10,87

116

6

95,08

4,92

3,34 0,068

I75. Prednisolon past.:

nu

da

154

30

83,70

16,30

79

43

64,75

35,25

14,49 0,000

< 0,001

I76.Prednisolon parenteral:

nu

14,88

0,000

< 0,001

242

da 173

11

94,02

5,98

97

25

79,51

20,49

I77. Hidrocortizon local:

nu

da

175

9

95,11

4,89

116

6

95,08

4,92

0,00 0,992

I78. Antibacteriale:

nu

da

163

21

88,59

11,41

95

27

77,87

22,13

6,37 0,012

< 0,05

I79. Probiotice:

nu

da

169

15

91,85

8,15

111

11

90,98

9,02

0,07 0,791

I791. Citostatice:

nu

da

183

1

99,46

0,54

121

1

99,18

0,82

0,19 0,667

I8. Tratament acutizării:

neadecvat

adecvat

69

115

37,50

62,50

62

60

50,82

49,18

5,32 0,021

< 0,05

I9 . Tratament de

menţinere:

nu

da

70

114

38,04

61,96

61

61

50,00

50,00 4,28

0,038

< 0,05

Inclisiv:

I91. Mes/sulf. adecvat:

nu

da

137

47

74,46

25,54

110

12

90,16

9,84

11,63 0,001

< 0,001

I92. Mes/sulf. neadecvat:

nu

da

117

67

63,59

36,41

74

48

60,66

39,34

0,26 0,604

I93. Prednis. adecvat:

nu

da

173

11

94,02

5,98

113

9

92,62

7,38

0,23 0,628

I94. Predis. neadecvat:

nu

176

95,65

100

81,97 15,54

0,000

< 0,001

243

da 8 4,35 22 18,03

I96. Citostatice:

nu

da

183

1

99,46

0,54

121

1

99,18

0,82

0,19 0,667

K. Evoluţie timp de 5 ani

K3. Severitate acutizării:

uşoară

medie

severă

93

87

4

50,54

47,28

2,17

8

85

29

6,56

69,67

23,77

81,27 0,000

< 0,001

K4. Localizare:

distală

extensivă

139

45

75,54

24,46

16

106

13,11

86,89

114,3

8

0,000

< 0,001

K5. Complicaţii:

nu

da

172

12

93,48

6,52

55

67

45,08

54,92

89,71 0,000

< 0,001

Inclusiv:

K51. Hormonodepend.:

nu

da

180

4

97,83

2,17

81

41

66,39

33,61 57,78

0,000

< 0,001

K52. Colectomie:

nu

da

184

0

100,0

0,0

112

10

91,80

9,2

13,11 0,000

< 0,001

K53. Rezecţie:

nu

da

184

0

100,0

0,0

120

2

98,36

1,67

1,04 0,309

K54. Tub inert:

nu

da

184

0

100,0

0,0

118

4

96,72

3,28

3,84 0,05

< 0,05

K55. Stenozare:

nu

da

184

0

100,0

0,0

117

5

95,90

4,10

5,33 0,021

< 0,05

K56. Pseudopolipoză:

nu

177

96,20

103

84,43 11,60

0,000

< 0,001

244

da 7 3,80 19 15,57

K58. Altele:

nu

da

179

5

97,28

2,72

108

24

88,52

11,48

20,24 0,000

< 0,001

K6. Afectări extraintestin.


nu

da

177

7

96,20

3,80

75

47

61,48

38,52 60,86

0,000

< 0,001

Inclusiv:

K61. În cav. bucală:

nu

da

184

0

100,0

0,0

116

6

95,08

4,92

6,85 0,009

< 0,01

K62. Oculare:

nu

da

184

0

100,0

0,0

118

4

96,72

3,28

3,84 0,05

< 0,05

K63. Eritem nodos:

nu

da

184

0

100,0

0,0

120

2

98,36

1,64

1,04 0,309

K64. Piodermie:

nu

da

184

0

100,0

0,0

120

2

98,36

1,64

1,04 0,309

K65. Artropatii centrale:

nu

da

184

0

100,0

0,0

108

14

88,52

11,48

4,25 0,039

K66. Oligoartrop. perif.:

nu

da

180

4

97,83

2,17

90

32

73,77

26,23

38,61 0,000

< 0,001

K67. Poliartrop. perif.:

nu

da

184

0

100,0

0,0

115

7

94,26

5,74 1,76 0,165

K68. Hepatopatii:

nu

182

98,91

113

92,62 6,66

0,010

< 0,01

245

da 2 1,09 9 7,38

K69. Alte:

nu

da

182

2

98,91

1,09

114

8

93,44

6,56

5,32 0,021

< 0,05

K7. Tratament medicam.:

nu

da

39

145

21,20

78,80

9

113

7,38

92,62

10,59 0,001

< 0,001

Inclusiv:

K71. Sulfasalazină:

nu

da

95

89

51,63

48,37

55

67

45,08

54,92

1,26 0,262

K72. Mesalazină past.:

nu

da

127

57

69,02

30,98

75

47

61,48

38,52

1,86 0,172

K73. Mesalazină supozit.:

nu

da

164

20

89,13

10,87

116

6

95,08

4,92

3,34 0,068

K74. Mesalazină clistere:

nu

da

163

2

88,59

11,41

106

16

86,89

13,11

0,20 0,655

K75. Prednisolon past.:

nu

da

157

27

85,33

14,67

55

67

45,08

54,92

55,83 0,000

< 0,001

K76.Prednisolon

parenteral:

nu

da

173

11

94,02

5,98

83

39

68,03

31,97

36,25 0,000

< 0,001

K77. Hidrocortizon local:

nu

da

178

6

96,74

3,26

110

12

90,16

9,84 5,73

0,017

< 0,05

K78. Antibioterapia:

nu

175

95,11

91

74,59 27,18

0,000

< 0,001

246

da 9 4,89 31 25,41

K79. Probiotice:

nu

da

174

10

94,57

5,43

108

14

88,52

11,48

3,70 0,054

K791. Citostatice:

nu

da

183

1

99,46

0,54

117

5

95,90

4,10

3,15 0,076

K8. Tratamentul acutizării:

neadecvat

adecvat

54

130

29,35

70,65

31

91

25,41

74,59

0,57 0,451

K9.Tratament de

menţinere:

nu

da

47

137

25,54

74,46

27

95

22,13

77,87 0,47 0,495

Inclusiv:

K91.Mesal./sulfasal.

adecvat:

nu

da

150

34

81,52

18,48

95

27

77,87

22,13

0,61 0,434


neadecv:

nu

da

82

102

44,57

55,43

53

69

43,44

56,56

0,04 0,846

K93. Prednisolon adecv.:

nu

da

175

9

95,11

4,89

97

25

79,51

20,49

18,08 0,000

< 0,001

K94.Prednisolon

neadecvat:

nu

da

174

10

94,57

5,43

89

33

72,95

27,05

8,38 0,000

< 0,001

* - Х2 poate fi statistic nesemnificativ, deoarece > 25% de indicatori au numărul estimat < 5.

247

Tabelul A4.2. Factori asociaţi cu localizare distală sau extensivă peste 5 ani de evoluţie

Parametri

Localizare distală

n=155

Localizare

extensivă

n=151 χ

2 p

Nr. % Nr. %


02. Regiune:

nord

centru

sud

38

80

37

24,52

51,61

23,87

37

84

30

24,50

55,63

19,87

0,79 0,674

03. Zonă:

rurală

urbană

80

75

51,61

48,39

60

91

39,74

60,26

4,34 0,037

< 0,05

04. Sex:

f

m

88

67

56,77

43,23

81

70

53,64

46,36

0,30 0,582

06. Profesie:

slujbaş



alţii

63

35

10

47

40,65

22,58

6,45

30,32

48

33

11

59

31,79

21,85

7,28

39,07

3,44 0,329

08. IMC:

normoponderal

subponderal

supraponderal

104

21

30

67,10

13,55

19,35

88

43

20

58,28

28,48

13,25

10,84 0,004

< 0,005

09. Fumator:

nu

da

a lepădat

126

22

7

81,29

14,19

4,52

136

9

6

90,07

5,96

3,97

5,85 0,053

010. Alcool:

nu

da

105

50

67,74

32,26

120

31

79,47

20,53

5,40 0,02

< 0,05

248

A. Caracteristica debutului CU


≤ 30

31 – 49

≥ 50

21

89

45

13,55

57,42

29,03

70

63

18

46,36

41,72

11,92

42,38 0,000

< 0,001


uşoară

medie

severă

109

44

2

70,32

28,39

1,29

48

82

21

31,79

54,30

13,91

50,81 0,000

< 0,001


acut

subacut

treptat

3

27

125

1,94

17,42

80,65

23

52

76

15,23

34,44

50,33

35,19 0,000

< 0,001


nu

da

87

68

56,13

43,87

61

90

40,40

59,60

7.58 0,006

< 0,05

Inclisiv:

A61. Efort fizic:

nu

da

149

6

96,13

3,87

143

8

94,70

5,30

0,35 0,550

A62. Alcool:

nu

da

146

9

94,19

5,81

142

9

94,04

5,96

0,01 0,954

A63. Intox. alimentară:

nu

da

132

23

85,16

14,84

116

35

76,82

23,18

3,46 0,063

A65. Naştere (dintre femei):

nu

da

84

4

95,45

4,55

67

14

82,71

17,29

5.91 0,015

< 0,05

A66. Stress:

nu

146

94,19

137

90,73 1,32 0,250

249

da 9 5,81 14 9,27

A68. Migraţie temporară:

nu

da

152

3

98,06

1,94

146

5

96,69

3,31

0,56 0,451*


nu

da

147

8

94,84

5,16

148

3

98,01

1,99

2,22 0,136


nu

da

144

11

92,90

7,10

138

13

91,39

8,61

0,24 0,623


nu

da

145

10

93,55

6,45

149

2

98,68

1,32

5,33 0,021

< 0,05

A693. Alte:

nu

da

148

7

95,48

4,52

145

6

96,03

3,97

0,05 0,814


consult.

< 1 lună


> 6 luni

69

57

29

44,52

36,77

18,71

84

39

28

55,63

25,83

18,54

4,81 0,090


conf. diagn.:

< 1 lună


> 6 luni

37

72

46

23,87

46,45

29,68

14

66

71

9,27

43,71

47,02

15,96 0,000

< 0,001

A9. Diagnoza la debut:

CU


hemoroizi


47

14

52

42

30,32

9,03

33,55

27,10

15

53

37

46

9,93

35,10

24,50

30,46

41,88 0,000

< 0,001


distală

69

44,52

31

20,53 21,94

0,000

< 0,001

250

extensivă

inform. lipseşte

4

82

2,58

52,90

12

108

7,95

71,52


nu

da

137

18

88,39

11,61

89

62

58,94

41,06

34,34 0,000

< 0,001

Inclisiv:

A111. Hemoragie

nu

da

148

7

95,48

4,52

129

22

85,43

14,57

9,01 0,003

< 0,01


nu

da

143

12

92,26

7,74

96

55

63,58

36,42

36,79 0,000

< 0,001


nu

da

152

3

98,06

1,94

139

12

92,05

7,95

5,92 0,015

< 0,05

A12. Afectări extraintestin.

(numărul pacienţilor)

nu

da

151

4

97,42

2,58

110

41

72,85

27,15

36,81 0,000

< 0,001

Inclisiv:


nu

da

153

2

98,71

1,29

141

10

93,38

6,62

5,77 0,016

< 0,05

A122. Oculare:

nu

da

154

1

99,35

0,65

147

4

97,35

2,65

0,87 0,352

A123. Cutanate:

nu

da

154

1

99,35

0,65

143

8

94,70

5,3

4,29 0,038

< 0,05

A124. Articulare:

nu

da

152

3

98,06

1,94

129

22

85,43

14,57

16,27 0,000

< 0,001

A125. Hepatice: 0,01 0,982

251

nu

da

154

1

99,35

0,65

149

2

98,68

1,32

A126. Alte:

nu

da

155

0

100,0

0,0

131

20

86,75

13,25

21,96 0,000

< 0,001

A13.Durata până la

tratament adecvat:

< 1 lună


> 6 luni

34

67

54

21,94

43,23

34,84

13

62

76

8,61

41,06

50,33

13,25 0,001

< 0,05

A14. Tratament la debut.

adecvat

neadecvat

43

112

27,74

72,26

16

135

10,60

89,40

14,44 0,000

< 0,001


remisiune:

< 1 lună


> 6 luni

59

83

13

38,06

53,55

8,39

12

69

70

7,95

45,70

46,36

71,50 0,000

< 0,001


de menţinere

0

≤ 1 lună

≤ 3 luni

≤ 6 luni

≤ 1 an

permanent

100

21

11

14

4

5

64,52

13,55

7,10

9,03

2,58

3,23

118

6

12

12

1

2

78,15

3,97

7,95

7,95

0,66

1,32

13,05 0,023*

< 0,05


de menţinere

< 1 lună


> 6 luni

121

25

9

78,06

16,13

5,81

124

24

3

82,12

15,89

1,99

3,00 0,223


acutizare:

67,61

0,000

< 0,001

252

≤ 6 luni


> 12 luni

33

54

68

21,29

34,84

43,87

99

35

17

65,56

23,18

11,26


A181. Iarna:

nu

da

102

53

65,81

34,19

76

75

50,33

49,67

7,52 0,006

< 0,05

A182. Primăvara:

nu

da

65

90

41,94

58,06

46

105

30,46

69,54

4,35 0,037

< 0,05

A183. Vara:

nu

da

102

53

65,81

34,19

76

75

50,33

49,67

7,52 0,006

< 0,05

A184. Toamna:

nu

da

73

82

47,10

52,90

48

103

31,79

68,21

7,49 0,006

< 0,05


nu

da

155

0

100,0

0,0

148

3

98,01

1,99

1,40 0,237

A20. Apendectomie:

nu

da

149

6

96,13

3,87

149

2

98,68

1,32

1,94 0,163*


nu

da

27

128

17,42

82,58

33

118

21,85

78,15

0,95 0,329

Inclusiv:

A211. BRGE:

nu

da

150

5

96,77

3,23

137

14

90,73

9,27

4,80 0,028

< 0,05


nu

da

72

83

46,45

53,55

86

65

56,95

43,05

3,37 0,066

A213. Ulcer: 1,67 0,196

253

nu

da

137

18

88,39

11,61

140

11

92,72

7,28


nu

da

104

51

67,10

32,90

116

35

76,82

23,18

3,58 0,058


nu

da

148

8

94,84

5,16

148

3

98,01

1,99

2,22 0,136


nu

da

95

60

61,29

38,71

120

31

79,47

20,53

12,09 0,001

< 0,05

A217. Steatiză hepatică:

nu

da

134

21

86,45

13,55

137

14

90,73

9,27

1,38 0,240

A218. Hepatită:

nu

da

130

25

83,87

16,13

124

27

82,12

17,88

0,16 0,683


nu

da

152

3

98,06

1,94

147

4

97,35

2,65

0,17 0,676*

A2191.Hipertensiune

arterială:

nu

da

136

19

87,74

12,26

144

7

95,36

4,64

5,71 0,017


nu

da

152

3

98,06

1,94

149

2

98,68

1,32

0,17 0,673*

A2193. Alergia:

nu

da

150

5

96,77

3,23

148

3

98,01

1,99

0,46 0,497*

A2194. Alte:

nu

da

107

48

69,03

30,97

95

56

62,91

37,09

1,27 0,259

254



remisiune

o acutizare

≥ 2 acutizări

37

88

30

23,87

56,77

19,35

11

34

106

7,28

22,52

70,20

80,47 0,000

< 0,001


nu

da

133

22

85,81

14,19

115

36

76,16

23,84

4,63 0,031

< 0,05

Inclusiv:

I21. Efort fizic:

nu

da

149

6

96,13

3,87

142

9

94,04

5,96

0,71

0,397

I22. Alcool:

nu

da

149

6

96,13

3,87

143

8

94,70

5,30

0,35 0,550


nu

da

147

8

94,84

5,16

138

13

91,39

8,61

1,42 0,233

I26. Stress:

nu

da

153

2

9871

1,29

135

16

89,40

10,60

11,96 0,001

< 0,05

I3. Severitate acutizării:

uşoară

medie

severă

102

52

1

65,81

33,55

0,65

36

93

22

23,84

61,59

14,57

62,29 0,000

< 0,001

I4. Localizarea:

distală

extensivă

inform. lipseşte

134

10

11

86,45

6,45

7,10

40

87

24

26,49

57,62

15,89

116,7 0,000

< 0,001

I5. Complicaţii evolutive:

nu

da

155

0

100,0

0,0

118

33

78,15

21,85

37,96 0,000

< 0,001

Inclusiv: 10,61 0,001*

255


nu

da

155

0

100,0

0,0

141

10

93,38

6,62

< 0,05

I52. Colectomie:

nu

da

155

0

100,0

0,0

150

1

99,34

0,66

0,00 0,990

I53. Rezecţie:

nu

da

155

0

100,0

0,0

150

1

99,34

0,66

0,00 0,990

I56. Altele:

nu

da

155

0

100,0

0,0

127

24

84,11

15,89

26,73

2

0,000

< 0,001



nu

da

150

5

96,77

3,23

104

47

68,87

31,13

42,20

9

0,000

< 0,001

Inclisiv:


nu

da

154

1

99,35

0,65

145

6

96,03

3,97

2,45 0,118

I62. Oculare:

nu

da

155

0

100,0

0,00

149

2

98,68

1,32

0,53 0,467


nu

da

155

0

100,00,00

149

2

98,68

1,32

0,53 0,467


nu

da

154

1

99,35

0,65

141

10

93,38

6,62

6,26 0,012

< 0,05

I66. Oligoartrop. perif.:

nu

da

151

4

97,42

2,58

130

21

86,09

13,91

11,61 0,000

< 0,001

I67. Poliartrop. perif.: 0,53 0,467

256

nu

da

155

0

100,0

0,00

149

2

98,68

1,32

I68. Hepatopatii:

nu

da

153

2

98,71

1,29

136

15

90,07

9,93

9,31 0,002

< 0,01

I69. Alte:

nu

da

155

0

100,0

0,00

131

20

86,75

13,25

19,65 0,000

< 0,001

I7.Tratament medicamentos:

nu

da

50

105

32,26

67,74

44

107

29,14

70,86

0,350 0,554

Inclusiv:


nu

da

90

63

58,06

41,94

86

65

56,95

43,05

0,039 0,844


nu

da

116

39

74,84

25,16

113

38

74,83

25,17

0,000 0,999


nu

da

142

13

91,61

8,39

145

6

96,03

3,97

2,55 0,110

I74. Mesalazină, clister:

nu

da

142

13

91,61

8,39

138

13

91,39

8,61

0,01 0,944


nu

da

130

25

83,87

16,13

103

48

68,21

31,79

10,32 0,001

< 0,05

I76. Prednisolon parenteral:

nu

da

148

7

95,48

4,52

122

29

80,79

19,21

15,89 0,000

< 0,001


nu

da

149

6

96,13

3,87

142

9

94,04

5,96

0,71 0,397

257

I78. Antibacteriale:

nu

da

144

11

92,90

7,10

114

37

75,50

24,50

17,52 0,000

< 0,001

I79. Probiotice:

nu

da

144

11

92,90

7,10

136

15

90,07

9,93

0,79 0,374

I791. Citostatice:

nu

da

155

0

100,0

0,0

149

2

98,68

1,32

0,53 0,467


neadecvat

adecvat

55

100

35,48

64,52

76

75

50,33

49,67

6,88 0,009

< 0,05

I9 . Tratament de menţinere:

nu

da

57

98

36,77

63,23

74

77

49,01

50,99

4,67 0,031

< 0,05

Inclisiv:


nu

da

119

36

76,77

23,23

128

23

84,77

15,23

3,14 0,076


nu

da

93

62

60,00

40,00

98

53

64,90

35,10

0,78 0,376


nu

da

146

9

94,19

5,81

140

11

92,72

7,28

0,27 0,601

I94. Predis. neadecvat:

nu

da

149

6

96,13

3,87

127

24

84,11

15,89

12,50 0,000

< 0,001

I95. Probiotice:

nu

da

153

2

98,71

1,29

149

2

98,68

1,32

0,288 0,633

I96. Citostatice:

nu

155

100,0

149

98,68 0,530 0,467

258

da 0 0,00 2 1,32


K1. Frecvenţa acutizării

remisiune

≤ 1/an

≥ 2 /an

33

102

20

21,29

65,81

12,90

1

49

101

0,66

32,45

66,89

102,9

0

0,000

< 0,001


uşoară

medie

severă

88

64

3

56,77

41,29

1,94

13

108

30

8,61

71,52

19,87

89,03 0,000

< 0,001

K5. Complicaţii:

nu

da

143

12

92,26

7,74

84

67

55,63

44,37

53,58 0,000

< 0,001

Inclusiv:

K51. Hormonodepend.:

nu

da

150

5

96,77

3,23

111

40

73,51

26,49

33,03 0,000

< 0,001

K52. Colectomie:

nu

da

155

0

100,0

0,00

141

10

93,38

6,62

8,620 0,003

<0,01

K53. Rezecţie:

nu

da

155

0

100,0

0,00

149

2

98,68

1,32

0,530 0,467

K54. Tub inert:

nu

da

155

0

100,0

0,00

146

5

96,69

3,31

3,361 0,067

K55. Stenozare:

nu

da

155

0

100,0

0,00

146

5

96,69

3,31

3,361 0,067

K56. Polipe:

nu

da

151

4

97,42

2,58

129

22

85,43

14,57

12,64 0,000

< 0,001

K58. Altele: 12,87 0,000

259

nu

da

150

5

96,77

3,23

127

24

84,11

15,89

< 0,001

K6. Afectări extraintestin.


nu

da

150

5

96,77

3,23

102

49

67,55

32,45

44.95 0,000

< 0,001

Inclusiv:


nu

da

154

1

99,35

0,65

146

5

96,69

3,31

1,61 0,204

K62. Oculare:

nu

da

155

0

100,0

0,00

147

4

97,35

2,65

2,36 0,124

K63. Eritem nodos:

nu

da

155

0

100,0

0,00

149

2

98,68

1,32

0,53 0,467

K64. Piodermie:

nu

da

155

0

100,0

0,00

150

1

99,34

0,66

0,01 0,990


nu

da

154

1

99,35

0,65

138

13

91,39

8,61

9,36 0,002

< 0,01

K66. Oligoartrop. perif.:

nu

da

153

2

98,71

1,29

117

34

77,48

22,52

31,17 0,000

< 0,001


nu

da

155

0

100,0

0,00

144

7

95,36

4,64

5,43 0,020

< 0,05

K68. Hepatopatii:

nu

da

153

2

98,71

1,29

142

9

94,04

5,96

2,56 0,059

K69. Alte:

nu

154

99,35

142

94,04 5,26

0,022

< 0,05

260

da 1 0,65 9 5,96


nu

da

37

118

23,87

76,13

11

140

7,28

92,72

15,91 0,000

< 0,001

Inclusiv:

K71. Sulfasalazină:

nu

da

83

72

53,55

46,45

67

84

44,37

55,63

2,578 0,108


nu

da

108

47

69,68

30.32

94

57

62,25

37,75

1,880 0,170


nu

da

136

19

87,74

12,26

144

7

95,36

4,64

5,716 0,017


nu

da

140

15

90,32

9,68

129

22

85,43

14,57

1,722 0,189


nu

da

135

20

87,10

12,90

77

74

50,99

49,01

46.84 0,000

< 0,001

K76.Prednisolon parenteral:

nu

da

145

10

93,55

6,45

111

40

73,51

26,49

22,46 0,000

< 0,001


nu

da

151

4

97,42

2,58

137

14

90,73

9,27

6,185 0,013

<0,05


nu

da

146

9

94,19

5,81

120

31

79,47

20,53

14.59 0,000

< 0,001

K79. Probiotice:

nu

da

147

8

94,84

5,16

135

16

89,40

10,60

3,126 0,077

K791. Citostatice: 4,385 0,036*

261

nu

da

155

0

100,0

0,00

145

6

96,03

3,97

<0,05


neadecvat

adecvat

44

111

28,39

71,61

41

110

27,15

72,85

0,05 0,809

K9.Tratament de menţinere:

nu

da

43

112

27,74

72,26

31

120

20,53

79,47

2,17 0.141

Inclusiv:


adecvat:

nu

da

126

29

81,29

18,71

119

32

78,81

21,19

0,29 0,587


neadecv:

nu

da

72

83

46,45

53,55

63

88

41,72

58,28

0,69 0,405


nu

da

148

7

95,48

4,52

124

27

82,12

17,88

13,83 0,000

< 0,001

K94.Prednisolon neadecvat:

nu

da

149

6

96,13

3,87

114

37

75,50

24,50

26,95 0,000

< 0,001


262

Tabelul A4.3. Factori asociaţi cu apariţia complicaţiilor peste 5 ani de evoluţie

Parametri

Fără complicaţii

evolutive

n=227

Cu complicaţii

evolutive

n=79 χ

2 p

Nr. % Nr. %


02. Regiune:

nord

centru

sud

57

119

51

25,11

52,42

22,47

18

45

16

22,78

56,96

20,25

0,486 0,784

03. Zonă:

rurală

urbană

111

116

48,90

51,10

29

50

36,71

63,29

3,509 0,061

04. Sex:

f

m

130

97

57,27

42,73

39

40

49,37

50,63

1,480 0,224

06. Profesie:

slujbaş



alţii

89

55

17

66

39,21

24,23

7,49

29,07

22

13

4

40

27,85

16,46

5,06

50,63

12,04

3

0,007

<0,05

08. IMC:

normoponderal

subponderal

supraponderal

147

38

42

64,76

16,74

18,50

45

26

8

56,96

32,91

10,13

10,41

1

0,005

<0,005

09. Fumator:

nu

da

a lepădat

188

28

11

82,82

12,33

4,85

74

3

2

93,67

3,80

2,53

5,761 0,056

010. Alcool:

nu

da

163

64

71,81

28,19

62

17

78,48

21,52

1,341 0,247

A. Caracteristica debutului CU

263


≤ 30

31 – 49

≥ 50

53

117

57

23,35

51,54

25,11

38

35

6

48,10

44,30

7,59

21,42

5

0,000

<0,001


uşoară

medie

severă

139

80

8

61,23

35,24

3,52

18

46

15

22,78

58,23

18,99

43,04

8

0,000

<0,001


acut

subacut

treptat

11

46

170

4,85

20,26

74,89

15

33

31

18,99

41,77

39,24

35,63

3

0,000

<0,001


nu

da

122

105

53,74

46,26

26

53

32,91

67,09

10,18

5

0,001

<0,001

Inclisiv:

A61. Efort fizic:

nu

da

217

10

95,59

4,41

75

4

94,94

5,06

0,058 0,809*

A62. Alcool:

nu

da

214

13

94,27

5,73

74

5

93,67

6,33

0,038 0,845*

A63. Intox, alimentară:

nu

da

197

30

86,78

13,22

51

28

64,56

35,44

18,84

8

0,000

<0,001

A65. Naştere (dintre femei):

nu

da

126

4

96,92

3,08

32

7

82,05

17,95

8,597 0,003

<0,005

A66. Stress:

nu

da

212

15

93,39

6,61

71

8

89,87

10,13

1,044 0,307

A68. Migraţie temporară: 0,585 0,444*

264

nu

da

222

5

97,80

2,20

76

3

96,20

3,80


nu

da

216

11

95,15

4,85

79

0

100,00

0,00

3,971 0,046*

<0,05


nu

da

207

20

91,19

8,81

75

4

94,94

5,06

1,139 0,286


nu

da

216

11

95,15

4,85

78

1

98,73

1,27

1,993 0,158*

A693. Alte:

nu

da

216

11

95,15

4,85

77

2

97,47

2,53

0,772 0,380*


consult.

< 1 lună


> 6 luni

110

77

40

48,46

33,92

17,62

43

19

17

54,43

24,05

21,52

2,716 0,257

A8. Durata până la conf.

diagn.:

< 1 lună


> 6 luni

46

100

81

20,26

44,05

35,68

5

38

36

6,33

48,10

45,57

8,539 0,014

<0,05

A9. Diagnoza la debut:

CU


hemoroizi


57

31

68

71

25,11

13,66

29,96

31,28

5

36

21

17

6,33

45,57

26,58

21,52

39,63

2

0,000

<0,001


distală

extensivă

inform, lipseşte

81

9

137

35,68

3,96

60,35

19

7

53

24,05

8,86

67,09

5,541 0,063

265


nu

da

188

39

82,82

17,18

38

41

48,10

51,90

36,58

4

0,000

<0,001

Inclisiv:

A111. Hemoragie

nu

da

214

13

94,27

5,73

63

16

79,75

20,25

14,41

5

0,000

<0,001


nu

da

195

32

85,90

14,10

44

35

55,70

44,30

31,26

9

0,000

<0,001


nu

da

223

4

98,24

1,76

68

11

86,08

13,92

18,59

5

0,000*

<0,001

A12. Afectări extraintestin,


nu

da

213

14

93,83

6,17

48

31

60,76

39,24

51,10

6

0,000

<0,001

Inclisiv:


nu

da

222

5

97,80

2,20

72

7

91,14

8,86

6,895 0,009*

<0,05

A122. Oculare:

nu

da

226

1

99,56

0,44

75

4

94,94

5,06

5,181 0,023*

<0,05

A123. Cutanate:

nu

da

225

2

99,12

0,88

72

7

91,14

8,86

10,42

6

0,001

<0.001

A124. Articulare:

nu

da

220

7

96,92

3,08

61

18

77,22

22,78

30,31

9

0,000

<0,001

A125. Hepatice:

nu

da

225

2

99,12

0,88

78

1

98,73

1,27

0,132 0,716

266

A126. Alte:

nu

da

222

5

97,80

2,20

64

15

81,01

18,99

27,02

7

0,000

<0,001


tratament adecvat:

< 1 lună


> 6 luni

43

96

88

18,94

42,29

38,77

4

33

42

5,06

41,77

53,16

10,21

4

0,006

<0,05

A14. Tratament la debut,

adecvat

neadecvat

54

173

23,79

76,21

5

74

6,33

93,67

11,47

9

0,001

<0,001


remisiune:

< 1 lună


> 6 luni

67

126

34

29,52

55,51

14,98

4

26

49

5,06

32,91

62,03

68,94

9

0,000

<0,001


de menţinere

0

≤ 1 lună

≤ 3 luni

≤ 6 luni

≤ 1 an

permanent

151

24

18

25

4

5

66,52

10,57

7,93

11,01

1,76

2,20

67

3

5

1

1

2

84,81

3,80

6,33

1,27

1,27

2,53

12,67

0

0,027*

<0,05


de menţinere

< 1 lună


> 6 luni

175

43

9

77,09

18,94

3,96

70

6

3

88,61

7,59

3,80

5,688 0,058


acutizare:

≤ 6 luni

71

31,28

61

77,22

51,35

5

0,000

<0,001

267


> 12 luni

77

79

33,92

34,80

12

6

15,19

7,59


A181. Iarna:

nu

da

142

85

62,56

37,44

36

43

45,57

54,43

6,949 0,008

<0,01

A182. Primăvara:

nu

da

88

139

38,77

61,23

23

56

29,11

70,89

2,362 0,124

A183. Vara:

nu

da

133

94

58,59

41,41

45

34

56,96

43,04

0,064 0,801

A184. Toamna:

nu

da

98

129

43,17

56,83

23

56

29,11

70,89

4,845 0,028

<0,05


nu

da

227

0

100,0

0,00

76

3

96,20

3,80

5,233 0,022*

<0,05

A20. Apendectomie:

nu

da

220

7

96,92

3,08

78

1

98,73

1,27

0,761 0,383*


nu

da

40

187

17,62

82,38

20

59

25,32

74,68

2,202 0,138

Inclusiv:

A211. BRGE:

nu

da

213

14

93,83

6,17

74

5

93,67

6,33

0,003 0,959*


nu

da

113

114

49,78

50,22

45

34

56,96

43,04

1,211 0,271

A213. Ulcer:

nu

203

89,43

74

93,67 1,230 0,267

268

da 24 10,57 5 6,33


nu

da

158

69

69,60

30,40

62

17

78,48

21,52

2,286 0,131


nu

da

218

9

96,04

3,96

77

2

97,47

2,53

0,347 0,556*


nu

da

148

79

65,20

34,80

67

12

84,81

15,19

10,78

8

0,001

<0,001

A217. Steatoză hepatică:

nu

da

203

24

89,43

10,57

68

11

86,08

13,92

0,650 0,420

A218. Hepatită:

nu

da

186

41

81,94

18,06

68

11

86,08

13,92

0,711 0,399


nu

da

221

6

97,36

2,64

78

1

98,73

1,27

0,497 0,481*

A2191. Hipertensiune

arterială:

nu

da

207

20

91,19

8,81

73

6

92,41

7,59

0,111 0,739


nu

da

222

5

97,80

2,20

79

0

100,00

0,00

1,769 0,184*

A2193. Alergia:

nu

da

221

6

97,36

2,64

77

2

97,47

2,53

0,003 0,957*

A2194. Alte:

nu

da

148

79

65,20

34,80

54

25

68,35

31,65

0,260 0,610


269


remisiune

o acutizare

≥ 2 acutizări

44

114

69

19,38

50,22

30,40

4

8

67

5,06

10,13

84,81

70,33

2

0,000

<0,001


nu

da

192

35

84,58

15,42

56

23

70,89

29,11

7,156 0,007

<0,01

Inclusiv:

I21. Efort fizic:

nu

da

219

8

96,48

3,52

72

7

91,14

8,86

3,580 0,058*

I22. Alcool:

nu

da

217

10

95,59

4,41

75

4

94,94

5,06

0,058 0,809*


nu

da

215

12

94,71

5,29

70

9

88,61

11,39

3,418 0,064

I26. Stress:

nu

da

220

7

96,92

3,08

68

11

86,08

13,92

12,43

9

0,000*

<0,001

I3. Severitate acutizării:

uşoară

medie

severă

124

98

5

54,63

43,17

2,20

14

47

18

17,72

59,49

22,78

54,02

3

0,000

<0,001

I4. Localizarea:

distală

extensivă

inform, lipseşte

149

53

25

65,64

23,35

11,01

25

44

10

31,65

55,70

12,66

31,39

4

0,000

<0,001

I5. Complicaţii evolutive:

nu

da

221

6

97,36

2,64

52

27

65,82

34,18

60,57

0

0,000

<0,001

Inclusiv:


15,84

7

0,000*

<0,001

270

nu

da

225

2

99,12

0,88

71

8

89,87

10,13

I52. Colectomie:

nu

da

227

0

100,0

0,00

78

1

98,73

1,27

0,306 0,580

I53. Rezecţie:

nu

da

227

0

100,0

0,00

78

1

98,73

1,27

0,306 0,580

I56. Altele:

nu

da

222

5

97,80

2,20

60

19

75,95

24,05

38,70

2

0,000

<0,001



nu

da

212

15

93,39

6,61

42

37

53,16

46,84

67,23

3

0,000

<0,001

Inclisiv:


nu

da

225

2

99,12

0,88

74

5

93,67

6,33

5,535 0,019*

<0,05

I62. Oculare:

nu

da

227

0

100,0

0,00

77

2

97,47

2,53

2,542 0,111


nu

da

225

2

99,12

0,88

79

0

100,0

0,00

0,001 0,979


nu

da

226

1

99,56

0,44

69

10

87,34

12,66

21,84 0,000

<0,001

I66. Oligoartrop. perif.:

nu

da

220

7

96,92

3,08

61

18

77,22

22,78

27,75

0

0,000

<0,001

I67. Poliartrop. perif.:

nu

226

99,56

78

98,73 0,001 0,979

271

da 1 0,44 1 1,27

I68. Hepatopatii:

nu

da

218

9

96,03

3,97

71

8

89,87

10,13

3,148 0,076

I69. Alte:

nu

da

223

4

98,24

1,76

63

16

79,75

20,25

29,84

5

0,000

<0,001

I7.Tratament medicamentos:

nu

da

75

152

33,04

66,96

19

60

24,05

75,95

2,225 0,136

Inclusiv:


nu

da

133

94

58,59

41,41

43

36

54,43

45,57

0,415 0,519


nu

da

173

54

76,21

23,79

56

23

70,89

29,11

0,883 0,347


nu

da

211

16

92,95

7,05

76

3

96,20

3,80

1,064 0,302*

I74. Mesalazină clister:

nu

da

208

19

91,63

8,37

72

7

91,14

8,86

0,018 0,893


nu

da

193

34

85,02

14,98

40

39

50,63

49,37

38,15

4

0,000

<0,001

I76. Prednisolon parenteral:

nu

da

215

12

94,71

5,29

55

24

69,62

30,38

35,54

9

0,000

<0,001


nu

da

217

10

95,59

4,41

74

5

93,67

6,33

0,465 0,495*

I78. Antibacteriale: 11,91 0,001

272

nu

da

201

26

88,55

11,45

57

22

72,15

27,85

0 <0,001

I79. Probiotice:

nu

da

210

17

92,51

7,49

70

9

88,61

11,39

1,149 0,284

I791. Citostatice:

nu

da

225

2

99,12

0,88

79

0

100,0

0,00

2,634 0,105


neadecvat

adecvat

90

137

39,65

60,35

41

38

51,90

48,10

3,593 0,058

I9. Tratament de menţinere:

nu

da

95

132

41,85

58,15

36

43

45,57

54,43

0,331 0,565

Inclisiv:


nu

da

177

50

77,97

22,03

70

9

88,61

11,39

4,258 0,039

<0,05


nu

da

145

82

63,88

36,12

46

33

58,23

41,77

0,797 0,372


nu

da

214

13

94,27

5,73

72

7

91,14

8,86

0,942 0,332

I94. Prednis. neadecvat:

nu

da

219

8

96,48

3,52

57

22

72,15

27,85

39,21

1

0,000

<0,001

I95. Probiotice:

nu

da

223

4

98,24

1,76

79

0

100,0

0,00

0,375 0,540

I96. Citostatice:

nu

da

225

2

99,12

0,88

79

0

100,0

0,00

0,001 0,979

273


K1. Frecvenţa acutizării

0 (remisiune)

≤ 1/an

≥ 2 /an

34

139

54

14,98

61,23

23,79

0

12

67

0,00

15,19

84,81

92,19 0,000

<0,001


uşoară

medie

severă

99

124

4

43,61

54,63

1,76

2

48

29

2,53

60,76

36,71

96,72

4

0,000

<0,001

K4. Localizare:

distală

extensivă

143

84

63,00

37,00

12

67

15,19

84,81

51,68

7

0,000

<0,001

K6. Afectări extraintestin,


nu

da

217

10

95,59

4,41

35

44

44,30

55,70

106,0

87

0,000

<0,001

Inclusiv:


nu

da

227

0

100,0

0,00

73

6

92,41

7,59

13,85

6

0,000*

<0,001

K62. Oculare:

nu

da

227

0

100,0

0,00

75

4

94,94

5,06

8,052 0,005*

<0,01

K63. Eritem nodos:

nu

da

227

0

100,0

0,00

77

2

97,47

2,53

2,543 0,111

K64. Piodermie:

nu

da

227

0

100,0

0,00

78

1

98,73

1,27

0,306 0,508


nu

da

226

1

99,56

0,44

66

13

83,54

16,46

30,65

9

0,000

<0,001

K66. Oligoartrop. perif.: 67,11 0,000

274

nu

da

221

6

97,36

2,64

49

30

62,03

37,97

2 <0,001


nu

da

226

1

99,56

0,44

73

6

92,41

7,59

2,613 0,106

K68. Hepatopatii:

nu

da

224

3

98,68

1,32

71

8

89,87

10,13

10,69

1

0,001

<0,001

K69. Alte:

nu

da

225

2

99,12

0,88

71

8

89,87

10,13

13,05

7

0,000

<0,001


nu

da

45

182

19,82

80,18

3

76

3,80

96,20

11,38

1

0,001

<0,001

Inclusiv:K71. Sulfasalazină:

nu

da

112

115

49,34

50,66

38

41

48,10

51,90

0,036 0,850


nu

da

159

68

70,04

29,96

43

36

54,43

45,57

6,368 0,012

<0,05


nu

da

206

21

90,75

9,25

74

5

93,67

6,33

0,644 0,422


nu

da

203

24

89,43

10,57

66

13

83,54

16,46

1,908 0,167


nu

da

186

41

81,94

18,06

26

53

32,91

67,09

66,18

8

0,000

<0,001

K76.Prednisolon parenteral:

nu

da

215

12

94,71

5,29

41

38

51,90

48,10

78,58

8

0,000

<0,001

275


nu

da

217

10

95,59

4,41

71

8

89,87

10,13

3,465 0,063*


nu

da

213

14

93,83

6,17

53

26

67,09

32,91

36,88

8

0,000

<0,001

K79. Probiotice:

nu

da

216

11

95,15

4,85

66

13

83,54

16,46

10,92

9

0,001

<0,001

K791. Citostatice:

nu

da

225

2

99,12

0,88

75

4

94,94

5,06

3,379 0,066


neadecvat

adecvat

67

160

29,52

70,48

18

61

22,78

77,22

1,323 0,250

K9.Tratament de menţinere:

nu

da

61

166

26,87

73,13

13

66

16,46

83,54

3,468 0,063

Inclusiv:K91.Mesal./sulfasal

. adecvat:

nu

da

182

45

80,18

19,82

63

16

79,75

20,25

0,007 0,934


neadecv:

nu

da

107

120

47,14

52,86

28

51

35,44

64,56

3,250 0,071


nu

da

210

17

92,51

7,49

62

17

78,48

21,52

11,68

0

0,001

<0,001

K94.Prednisolon neadecvat:

nu

da

214

13

94,27

5,73

49

30

62,03

37,97

50,46

0

0,000

<0,001


276

Anexa 5. Brevete de invenţie şi inovaţii

Fig. A5.1. Brevet de invenţie MD 451Z. Metodă de diagnosticare a remisiunii complete a colitei ulceroase. Ţurcan S., Dumbrava V.-T.,

Tofan-Scutaru L., Peltec A (MD). BOPI nr. 12/2011

277

Fig. A5.2. Certificate de inovator nr.4840 şi nr. 4838

278

Fig. A5.3. Certificate de inovator nr. 4969 şi nr. 4670

279

Fig. A5.4. Certificate de inovator nr. 5184 şi nr. 5192

280

Fig. A5.5. Acte de implementare

281

DECLARAŢIA PRIVIND ASUMAREA RĂSPUNDERII

Subsemnata, declar pe răspundere personală că materialele prezentate in teza de doctorat

sunt rezultatul propriilor cercetări şi realizări ştiinţifice. Conştientizez că, in caz contrar, urmează

să suport consecinţele in conformitate cu legislaţia in vigoare.

Numele de familie, prenumele Ţurcan Svetlana

Data

282

CURRICULUM VITAE AL AUTORULUI

Nume şi prenume: Ţurcan Svetlana

Locul naşterii: Kiev, Ucraina

Data naşterii: 29.11.1964

Studii:

1982-1988 – Institutul de Stat de Medicină din Chişinău, facultatea

medicină generală;

1988-1990 – Secundariatul clinic, specialitatea „Boli interne”, Institutul de Stat de Medicină

din Chişinău;

2009-2011 – Postdoctoratul, disciplina „Boli interne, gastroenterologie”, USMF „Nilolae

Testemiţanu”

Perfecţionări, stagieri:

1990 – Specializarea „Imunologie clinică”, Institutul de Stat de Medicină din Chişinău;

1991 – Specializarea „Terapia cu laser”, Centrul Ştiinţific de Reabilitare Medicală şi

Kinetoterapie, Moscova;

1995 – Postgraduate course in hepatology, Hepatobiliary School, Ljiubljana, Slovenia;

2003 – Perfecţionare didactico-metodică şi clinică, USMF „Nilolae Testemiţanu”

2007 – Training in Elaboration of BBC Curriculum, USAID Project, Chişinău;

2009 – Perfecţionarea „Medicina internă”, USMF „Nilolae Testemiţanu”;

2011 – FP7 Proposal Writing Workshop, Chişinău;

2000 – 2012 – Sesiunile anuale a Şcoalei Naţionale de Gastroenrerologie şi Hepatologie din

Rusia, Moscova;

Din 2000 până în prezent – cursurile precongrese, seminare, workshop-uri:

> 550 de Ore de Educaţie Medicală Continuă în Republica Moldova;

> 150 de credite de Educaţie Medicală Continuă ale Colegiul Medical din România;

> 150 European CME credits of European Accreditation Council for Continuing

Medical Education.

Domeniile de activitate ştiinţifică: gastroenterologie şi hepatologie

Activitatea profesională

1991 – colaborator ştiinţific inferior, laboratorul de gastroenterologie, USMF

„N.Testemiţanu”;

1995 – colaborator ştiinţific, laboratorul de gastroenterologie, USMF „N. Testemiţanu”;

1996 – gradul ştiinţific de doctor în medicină;

2000 – colaborator ştiinţific superior;

283

2003 – titlul ştiinţific cercetător ştiinţific superior (conferenţiar cercetător);

2003 – categoria superiară de calificare ca medic internist;

2005 – cercetător ştiinţific coordonator;

2010 – categoria superiară de calificare ca medic gastroenterolog.

Participări in proiecte ştiinţifice naţionale şi internaţionale: conducătorul 1 proiect şi

participant la 2 proiecte naţionale în cadrul Programului de Stat, la 4 proiecte instituţionale, 2

proiecte internaţionale.

Participări la foruri ştiinţifice naţionale şi internaţionale: United European Gastroenterology

Week (2012, 2011, 2010), Conferinţe Gastroenterologice Internaţionale (San-Diego, US, 2012;

Basel, Switzerland, 2012, 1999; Brussels, Belgium, 2011, 1998; Copenhagen, Denmark, 2010;

Praha, Czech Republic, 2010; Brno, Czech Republic, 2010; Istanbul, Turkey, 2007; Freiburg,

Germany, 2002; Warsaw, Poland, 1999), Congrese Naţionale de Gastroenterologie şi

Hepatologie, România (2012, 2011, 2005, 2004, 2003, 1999), Russion Gastroenterological

Weeks (2012, 2011, 2010, 2009, 2008, 2006, 2000), Conferinţe Naţionale de Gastroenterologie

şi Hepatologie, Chişinău (2011, 2010, 2009, 2008, 2003, ), Conferinţe ştiinţifice ale

colaboratorilor USMF „ Nicolae Tesemiţanu” (2010, 2009, 2006, 2004, 1998), Congresul II de

Medicină Internă cu participare internaţională, Chişinău (2007) şi alte foruri ştiinţifice naţionale

(>20).

Lucrări ştiinţifice publicate: 128 de lucrări în total, inclusiv: 3 monografii (1 – monoautor), 76

articole în reviste naţionale şi internaţionale, 4 capitole în manuale, 5 elaborări metodice, 5

protocoale clinice naţionale, 2 brevete de invenţii.

Premii şi menţiuni: diplome şi medalii la foruri ştiinţifice şi expoziţii.

Apartenenţa la societăţi ştiinţifice naţionale, internaţionale:

Din 1995 – membu al Societăţii Române de Gastroenterologie şi Hepatologie;

Din 1998 – membru al Asociaţiei medicale de Gastroenterologie şi Hepatologie din Republica

Moldova „Hepateg”;

Din 2000 – memru al Asociaţiei Rusă de Gastroenterologie;

Din 2003 – membru al Consiliului de Administrare al Asociaţiei „Hepateg”;

Din 2010 – regular member of European Crohns and Colitis Organisation (ECCO);

Din 2011 – member of the Epidemiological Committee of ECCO.

Date de contact:

Adresa serviciu: Chişinău, str. Ștefan cel Mare, 165, USMF „N.Testemiţanu”,

e-mail: [email protected]

Documents

Colita Ulceroasa