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Coenzym A-Glutathion-Disulfid verstärkt die Angiotensin II ... · PDF file1.1.4.2 Neuere Ansätze für die Ätiologie der primären Hypertonie Heutzutage geht man davon aus, daß

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Aus der Medizinischen Klinik I

des Marienhospitals Herne -Universittsklinik-

der Ruhr-Universitt Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. Walter Zidek_________________________________________

Coenzym A Glutathion Disulfid verstrkt

die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion

in der isolierten perfundierten Rattenniere

I n a u g u r a l - D i s s e r t a t i o n

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultt

der Ruhr-Universitt Bochum

vorgelegt von

Andreas Schmid

aus Freiburg im Breisgau

2000

Abstract

Schmid

Andreas

Coenzym A - Glutathion Disulfid verstrkt die Angiotensin II induzierte Vasokonstrik-

tion in der isolierten perfundierten Rattenniere

Coenzym A-Glutathion-Disulfid (CoASSG) ist krzlich aus bovinen Nebennieren iso-

liert worden, und man vermutet, da es eine wichtige Rolle in der Regulation des Blut-

druckes spielt.

Die Effekte von CoASSG auf die Angiotensin II (Ang II) - induzierte Vasokonstriktion

wurden an der isolierten perfundierten Rattenniere untersucht.

Die Dauerperfusion mit 1 M CoASSG-Lsung ber einen Zeitraum von 60 min lste

eine signifikante (P < 0,05) Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve von Ang II

um den Faktor 3,1 aus, whrend die Dosis-Wirkungs-Kurve von Noradrenalin unbeein-

flut blieb. Whrend der 1 M CoASSG-Dauerperfusion erhhte sich die Vasokon-

striktion, die durch repetitive Bolusapplikationen von 10 pmol Ang II ausgelst wird,

signifikant (P < 0,05) um 17014 % nach 60 min und signifikant (P < 0,05) um 23550

% nach 120 min. Die Potenzierung von Ang II durch Dauerperfusion mit CoASSG ist

abhngig von der Zeit und erreicht ein Plateau nach 120 min. Darberhinaus ist die

Verstrkung von Ang II 60 min nach Beendigung der Dauerperfusion mit CoASSG

nicht reversibel. Coenzym A (CoA), Glutathion und oxidiertes CoA (jeweils Lsungen

von 1 M) sind nicht in der Lage, die Ang II induzierte Vasokonstriktion signifikant zu

verstrken.

Die Untersuchung zeigt, da CoASSG die vasoaktiven Eigenschaften von Ang II ver-

strkt und eine wichtige Rolle in der lokalen Regulation des Blutdrucks spielt.

Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr

Referent: PD Dr. med. Martin Tepel

Koreferent: Prof. Dr. med. Jrgen Barmeyer

Tag der mndlichen Prfung: 08.05.2001

Meinen Elternund meiner Frau Siska

gewidmet

I

Inhaltsverzeichnis

1 EINLEITUNG 1

1.1 Hypertonie 1

1.1.1 Bedeutung der Hypertonie 1

1.1.2 Definition der Hypertonie 1

1.1.3 Epidemiologie der Hypertonie 2

1.1.4 tiologie der Hypertonie 3

1.1.4.1 Klassische Theorien der tiologie der primren Hypertonie 3

1.1.4.2 Neuere Anstze fr die tiologie der primren Hypertonie 4-5

1.1.4.3 tiologie der sekundren Hypertonie 5

1.1.5 Genetik der Hypertonie 5-6

1.1.5.1 Genetik der primren Hypertonie 6-7

1.1.5.2 Genetik der endokrinen Hypertonie 7

1.1.6 Klinik der Hypertonie 8-9

1.1.7 Komplikationen der Hypertonie 9-10

1.2 Vasoaktive Substanzen 11

1.2.1 Renin-Angiotensin-System 11

1.2.1.1 Historischer berblick 12

1.2.1.2 Renin 12-13

1.2.1.3 Angiotensinogen, Angiotensin I und Angiotensin-Converting-Enzyme 13

1.2.1.4 Angiotensin II 13-16

1.2.1.5 Gewebestndige Renin-Angiotensin-Systeme 16-17

1.2.1.6 Renin-Angiotensin-System und primre Hypertonie 17-18

1.2.2 Adrenalin und Noradrenalin 18-20

1.2.3 Atriales Natriuretisches Peptid 20-21

1.2.4 Endogenes Ouabain 22-23

1.2.5 Endothelin-1 23-25

1.2.6 Endothelium-derived relaxing factor 25-26

1.2.7 Kallikrein-Kinin-System 26-27

1.2.8 Neuropeptid Y 27-29

1.2.9 Prostanoide 29-31

1.2.10 Purine 31

1.2.10.1 Adenosin 31

1.2.10.2 Adenosintriphosphat 32

1.2.10.3 Diadenosinpolyphosphate 32-33

1.2.11 Serotonin 33-35

1.2.12 Vasopressin 35-37

II

1.3 Coenzym A Glutathion Disulfid 37-38

1.4 Problemstellung 39

2 METHODIK 40

2.1 Prparation zur Isolierung der Rattenniere 40

2.2 Perfusionssystem 41-42

2.3 berprfung der Funktionstchtigkeit der Nierenperfusion 42

2.4 Dauerperfusionen 43

2.4.1 Dauerperfusion mit CoASSG 43-44

2.4.2 Dosis-Wirkungs-Kurven unter CoASSG-Dauerperfusion 44-45

2.4.3 Langzeitperfusion mit CoASSG 45-46

2.4.4 Dauerperfusionen mit Coenzym A, Glutathion und oxidiertem Coenzym A 46

2.5 Materialien 46-47

2.6 Statistik 47

3 ERGEBNISSE 48

3.1 Dosis-Wirkungs-Kurven fr Ang II, NA, 5-HT und ,-meATP 48-50

3.2 Einflu der CoASSG-Dauerperfusion auf die Vasokonstriktion durch Ang II,

NA, 5-HT und ,-meATP 50-51

3.3 Einflu der CoASSG-Dauerperfusion auf die Dosis-Wirkungs-Kurven von

Ang II und NA 52-54

3.4 Langzeitperfusion mit CoASSG (1M) 54-56

3.5 Einflu der Dauerperfusion von CoA, Gth und oxCoA auf die Vasokonstrik-

tion von Ang II und NA 57

3.6 Auswaschvorgnge von CoASSG mit Tyrode 58-59

4 DISKUSSION 60-65

5 ZUSAMMENFASSUNG 66

III

6 LITERATURVERZEICHNIS 67-87

7 DANKSAGUNG 88

8 LEBENSLAUF 89

IV

Abkrzungsverzeichnis

ACE = Angiotensin-Converting-Enzyme

ACTH = Adrenokortikotropes Hormon

ADH = Antidiuretisches Hormon

ADP = Adenosindiphosphat

AMP = Adenosinmonophosphat

Ang I = Angiotensin I

Ang II = Angiotensin II

ANP = Atriales Natriuretisches Peptid

ATP = Adenosintriphosphat

cAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat

cGMP = zyklisches Guanosinmonophosphat

CMP = Cytidinmonophosphat

CoA = Coenzym A

CoASSG = Coenzym A Glutathion Disulfid

COX = Cyclooxygenase

D = Deletion

DNA = Desoxyribonukleinsure

ED50 = Dosis mit halbmaximaler Wirkung

EDRF = Endothelium-derived relaxing factor

EKG = Elektrokardiogramm

EO = Endogenes Ouabain

ET = Endothelin

Gth = Glutathion

HMW = High Molecular Weight

5-HT = 5-Hydroxytryptamin

I = Insertion

IE = Internationale Einheit

IP3 = Inositoltrisphosphat

i.v. = intravens

KHK = koronare Herzkrankheit

Ki = Gleichgewichtskonstante der Inhibition

V

LMW = Low MolecularWeight

,-meATP = ,-Methylen-Adenosintriphosphat

MR = Molekulargewicht

NA = Noradrenalin

NAD(P)H = Nicotinamid adenin dinukleotid (- phosphat)

NY = Neuropeptid Y

NO = Stickstoffmonooxid

oxCoA = oxidiertes Coenzym A

P = Irrtumswahrscheinlichkeit

PDF = Platelet-derived factors

PG = Prostaglandine

PNS = Peripheres Nervensystem

RAS = Renin-Angiotensin-System

RNA = Ribonukleinsure

SEM = Standard Error Mean

SMCDIF = Smooth muscle cell-derived inhibitory factor

TX = Thromboxane

UMP = Uridinmonophosphat

WHO = World Health Organization

ZNS = Zentrales Nervensystem

1

1 Einleitung

1.1 Hypertonie

1.1.1 Bedeutung der Hypertonie

Der Blutdruck setzt sich zusammen aus den beiden Faktoren Herzzeitvolumen und Ge-

fwiderstand. Die Hypertonie, das wichtigste Gesundheitsproblem in den westlichen

Industriestaaten, ist eine Folge eines erhhten Herzzeitvolumens, eines erhhten peri-

pheren Widerstandes oder beider Faktoren. Erhhter arterieller Blutdruck ist ohne

Schwierigkeiten festzustellen und gewhnlich einfach zu therapieren. Da diese Behand-

lung in den meisten Fllen jedoch unspezifisch ist, ist sie mit einer groen Anzahl von

Nebenwirkungen behaftet, so da die Compliance der Patienten relativ niedrig bei unge-

fhr 50 % liegt (Williams et al., 1987).

1.1.2 Definition der Hypertonie

Die Hypertonie ist definiert als eine dauerhafte Erhhung des Blutdrucks im arteriellen

Gefsystem. Sie liegt nur dann vor, wenn bei mindestens zwei voneinander unabhn-

gigen Blutdruckmessungen pathologische Werte gemessen werden. Whrend der opti-

male Blutdruck mit dem niedrigsten kardiovaskulren Risiko bei weniger als 120/80

mmHg liegt, wurde auf der 6. Sitzung des National Committee on Detection, Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure (USA) 1997 die Hypertonie auf der Grundlage

der Klassifikation der World Health Organization (WHO) aus dem Jahre 1978 fr dias-

tolische und systolische Blutdruckwerte in vier verschiedene Schweregrade eingeteilt.

Die Tabelle 1 zeigt diese Blutdruckklassifikation fr Erwachsene (> 18 Jahre).

2

Tabelle 1: Blutdruckklassifikation nach dem National Committee of High Blood Pressure(Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High BloodPressure, 1997)

Kategorie Systolischer

Blutdruck (mmHg)

Diastolischer

Blutdruck (mmHg)

Normal < 130 < 85

Hochnormal 130-139 85-89

Bluthochdruck

Stadium 1 (mild)

Stadium 2 (mittelschwer)

Stadium 3 (schwer)

140-159

160-179

180

90-99

100-109

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