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FIGO CANCER REPORT 2015
Câncer do ovário, tuba uterina e peritônio
Jonathan S. Berek a, Christopher Crum
b, Michael Friedlander
c
a Stanford Women’s Cancer Center, Stanford Cancer Institute, Division of Gynecologic
Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of
Medicine, Stanford, CA, EUA
b Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA
c Royal Hospital for Women, Randwick, Sydney, Austrália
1. Introdução
1.1. Sítios primários: ovário, tuba uterina e câncer peritoneal
Em 2014, o Comitê de Oncologia Ginecológica da FIGO revisou o estadiamento
para incorporar ovário, tuba uterina e câncer peritoneal no mesmo sistema. Para realizar
a alteração do sistema de estadiamento, foi necessária extensa consulta internacional. O
sítio primário (isto é, ovário, tuba uterina, ou peritônio) é designado, sempre que
possível. Quando não é possível delinear claramente o sítio primário, este deve ser
indicado como "não designado” [1,2].
Presume-se que as neoplasias das tubas uterinas são raras [2]. No entanto,
evidência histológica, molecular e genética mostram que aproximadamente 40% a 60%
dos tumores que foram classificados como carcinoma seroso de alto grau do ovário ou
peritônio podem ter se originado nas fímbrias das tubas uterinas [3-8]. Portanto, a
incidência de câncer de tuba uterina pode ter sido substancialmente subestimada. Estes
novos dados apoiam a ideia de que carcinomas serosos de alto grau de ovário, tuba
uterina e peritônio devem ser considerados em conjunto, e que a convenção de designar
as neoplasias como tendo origem ovariana deve deixar de ser utilizada a menos que
estes sejam claramente o local de origem. Tem sido sugerido que os tumores
extrauterinos de histologia serosa que surgem no ovário, tuba uterina ou peritônio
podem ser descritos coletivamente como "carcinomas müllerianos" [1,2] ou
"carcinomas serosos pélvicos" [9].
Essa última designação é controversa porque alguns tumores peritoneais podem
surgir no peritônio extrapélvico. Portanto, o simples termo "carcinoma seroso” é
preferido, e a maioria destes é carcinomas serosos de alto grau (HGSC).
Embora não haja estadiamento formal para cânceres de peritônio, o sistema de
estadiamento FIGO é usado com a compreensão de que não é possível ter um câncer de
peritônio Estádio I.
1.1.1. Sítio primário
Os tumores epiteliais do ovário podem surgir em endometriose ou inclusões
corticais do epitélio mülleriano, provavelmente uma forma de endossalpingiose. Estes
incluem carcinomas endometrióides de baixo grau, carcinoma de células claras,
carcinomas serosos de baixo grau borderline e carcinomas mucinosos. Estes tumores
parecem evoluir lentamente a partir de cistos de endometriose, cistadenomas e são
classificados como tumores do tipo I [5]. Os carcinomas podem surgir da porção distal
de tuba uterina e a maioria deles são carcinomas serosos de alto grau. Estes parecem
evoluir mais rapidamente, de precursores mais obscuros, e são designados como
tumores tipo II [5,6]. Este último grupo engloba carcinomas endometrióides de alto grau
e carcinossarcomas. Os carcinomas de alto grau estão quase sempre associados às
mutações no gene TP53 [5].
1.1.2. Drenagem linfática e linfonodos
A drenagem linfática dos ovários e tubas uterinas é realizada através dos
ligamentos útero-ovarianos, infundíbulo pélvico e ligamentos redondos, e por uma rota
ilíaca acessória externa para os seguintes linfonodos regionais: ilíacos externos, ilíacos
comuns, hipogástricos, sacral lateral, para-aórticos e, ocasionalmente, para os
linfonodos inguinais [1,10-12]. As superfícies peritoneais podem drenar através dos
vasos linfáticos diafragmáticos e daí para os grandes vasos venosos acima do diafragma.
1.1.3. Outros sítios metastáticos
O peritônio, incluindo o omento e órgãos pélvicos e abdominais, é o local mais
comum para a disseminação de neoplasias do ovário e tuba uterina. Isso inclui o
diafragma e a superfície hepática. Comprometimento pleural também é visto. Outros
sítios extraperitoneais ou extrapleurais são relativamente raros, mas podem ocorrer
[1,10-12].
As neoplasias que parecem surgir inicialmente no peritônio têm um padrão de
propagação idêntico, e muitas vezes podem envolver os ovários e tubas uterinas
secundariamente. Estes tumores peritoneais parecem se originar em endossalpingiose.
1.2. Regras de classificação
Apesar de a tomografia computadorizada permitir o delineamento da
disseminação intra-abdominal da doença, as neoplasias do ovário, tuba uterina e
peritônio devem ser estadiadas cirurgicamente. Os achados operatórios determinam o
diagnóstico histológico preciso, estádio e, por conseguinte, o prognóstico do paciente
[1,9,10,12-14].
Em pacientes selecionados com doença em estágio avançado, pode ser apropriado
iniciar a quimioterapia antes da intervenção cirúrgica e, nestes casos, deve haver
confirmação histológica ou citológica do diagnóstico antes de iniciar a quimioterapia
neoadjuvante (ver 5.2.2.).
Radiografia de tórax pode servir como rastreamento de derrames pleurais. Como
as metástases a distância são raras, não há nenhuma exigência para outra avaliação
radiológica, a menos que haja sintomatologia. Níveis de CA125 sérico podem ser úteis
na determinação da resposta à quimioterapia, mas eles não contribuem para o
estadiamento.
1.2.1. Envolvimento de tubas uterinas
O envolvimento das tubas uterinas pode ser dividido em três categorias.
Na primeira, uma massa óbvia intraluminal e grosseira é vista juntamente com
carcinoma intraepitelial nas trompas (carcinoma in situ) que se presume ter surgido na
tuba uterina. Estes casos devem ser estadiados cirurgicamente com confirmação
histológica da doença. Extensão tumoral para submucosa ou muscular e para/ou além da
serosa pode, portanto, ser definida. Estas características, juntamente com a lateralidade
e a presença ou ausência de ascite, devem ser levadas em consideração [1,3,6,7].
No segundo cenário, um carcinoma seroso disseminado está associado a um
carcinoma intraepitelial tubário. Uma massa visível na endosalpinge pode não ser
identificada, mas os achados histológicos devem ser indicados pelo relatório do
patologista, uma vez que pode indicar um tumor primário na tuba uterina. Tumores
obliterando tuba uterina e ovário podem pertencer a este grupo, mas uma atribuição
presuntiva da origem em tuba uterina nesse grupo é controversa, uma vez que
carcinoma intraepitelial tubário não pode ser confirmado.
No terceiro cenário, carcinoma intraepitelial de tuba uterina deve ser o único
achado após salpingooforectomia redutora de risco. Deve ser reportado como originado
em tuba uterina e manejado conforme o diagnóstico. A maioria dos carcinomas serosos
precoces detectados é encontrada nas tubas uterinas, independentemente do risco
genético [15,16].
1.2.2. Estadiamento FIGO
O sistema de estadiamento da FIGO combina a classificação das neoplasias de
ovário, tuba uterina e peritônio. É baseado em constatações feitas principalmente
através de exploração cirúrgica (como previsto acima). A Tabela 1 apresenta a
classificação de 2014 da FIGO para o câncer de ovário, tuba uterina e peritônio. Os
equivalentes na classificação TNM da União de Controle do Câncer Internacional
(UICC) são apresentados na Tabela 2.
Em adição a estas alterações, várias outras modificações do sistema de
estadiamento têm sido feitas para melhorar a coleta de dados prospectivamente. O
Estádio IC agora está dividido em três categorias: IC1 (rotura de cápsula
intraoperatória), IC2 (rotura de cápsula previamente à cirurgia ou tumor na superfície do
ovário ou tuba uterina) e IC3 (células malignas em ascite ou lavado peritoneal). O
Estádio IIC foi eliminado. O estadiamento atualizado inclui uma revisão do Estádio IIIC
com base na propagação ao retroperitônio por comprometimento linfonodal isolado,
sem disseminação intraperitoneal, pois uma análise destas pacientes indica que sua
sobrevida é significativamente melhor do que aquelas que têm disseminação
intraperitoneal [17]. Esta categoria é agora subdividida em IIIA1 (i) (metástase ≤ 10mm
na maior dimensão) e IIIA1 (ii) (metástase > 10mm na sua maior dimensão).
O Estádio IIIA2 designa envolvimento peritoneal extrapélvico microscópico com
ou sem metástase para linfonodos retroperitoneais. A descrição do estádio IIIB foi
modificada para refletir o status linfonodal. Estádio IVB agora inclui metástases para os
linfonodos inguinais.
Tabela 1. Estadiamento da FIGO para câncer de ovário, tuba uterina e peritônio
Estádio I Tumor confinado aos ovários ou tubas uterinas T1-N0-M0
IA Tumor limitado a um ovário (cápsula intacta) ou tuba uterina,
sem tumor na superfície do ovário ou tuba uterina, sem células
malignas na ascite ou lavado peritoneal
T1a-N0-M0
IB Tumor limitado a ambos os ovários (cápsula intacta) ou tubas
uterinas, sem tumor na superfície do ovário ou tuba uterina,
sem células malignas na ascite ou lavado peritoneal
T1b-N0-M0
IC Tumor limitado a um ou ambos os ovários ou tubas uterinas,
com quaisquer dos achados:
T1c1-N0-M0
IC1 Rotura cirúrgica
IC2 Cápsula rota previamente à cirurgia ou tumor na superfície do
ovário ou tuba uterina
T1c2-N0-M0
IC3 Células malignas na ascite ou lavado peritoneal T1c3-N0-M0
Estádio II Tumor envolve um ou ambos os ovários ou tubas uterinas, com
extensão pélvica ou câncer de peritônio
T2-N0-M0
IIA Extensão e/ou implantes no útero e/ou tubas uterinas e/ou
ovários
T2a-N0-M0
IIB Extensão para outros órgãos pélvicos intraperitoneais T2b-N0-M0
Estádio III Tumor envolve um ou ambos os ovários ou tubas uterinas, ou
câncer peritoneal, com disseminação para o peritônio
extrapélvico confirmada pela citologia ou histologia e/ou
metástases para linfonodos retroperitoneais
T1/T2-N1-M0
IIIA1 Apenas linfonodos retroperitoneais positivos (cito ou
histologicamente confirmados):
IIIA1 (i) Metástase 10mm na maior dimensão
IIIA1 (ii) Metástase > 10mm na maior dimensão
IIIA2 Envolvimento peritoneal microscópico extrapélvico, com ou
sem comprometimento linfonodal
T3a2-N0/N1-M0
IIIB Metástase peritoneal macroscópica além da pelve verdadeira,
de até 2cm na maior dimensão, com ou sem comprometimento
linfonodal
T3b-N0/N1-M0
IIIC Metástase peritoneal macroscópica além da pelve verdadeira
maior que 2cm na maior dimensão, com ou sem
comprometimento linfonodal (inclui extensão tumoral para
cápsula do fígado ou baço, sem comprometimento de
parênquima)
T3c-N0/N1-M0
Estádio IV Metástases a distância, excluindo metástases peritoneais Qualquer T-
Qualquer N-M1
IVA Efusão pleural com citologia positiva
IVB Metástase parenquimatosa e metástases para órgãos extra-
abdominais (incluindo linfonodos inguinais e linfonodos fora
da cavidade abdominal
Tabela 2. Câncer de ovário, tuba uterina e peritônio: estadiamento FIGO (2014)
comparado com a classificação TNM (UICC).a
FIGO UICC
Designar primário:
Tov,Ttu,Tp,Tx
T N M
Estádio
IA T1a N0 M0
IB T1b N0 M0
IC T1c N0 M0
IIA T2a N0 M0
IIB T2b N0 M0
IIIA T3a N0 M0
T3a N1 M0
IIIB T3b N0 M0
T3b N1 M0
IIIC T3c N0-1 M0
T3c N1 M0
IV Qualquer T Qualquer N M1
Linfonodos regionais (N)
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Sem metástase para linfonodos regionais
N1 Metástase para linfonodos regionais
Metástase a distância (M)
MX Metástase a distância não pode ser avaliada
M0 Sem metástases a distância
M1 Metástase a distância (excluindo peritoneais)
Notas:
1. O sítio primário ovário, tuba uterina ou peritônio deve ser designado, quando possível.
Em alguns casos, pode não ser possível determinar claramente o sítio primário que deve
ser descrito como “não designado”.
2. O tipo histológico deve ser relatado.
3. O estadiamento inclui uma revisão do Estádio III, e a alocação no Estádio IIIA1 é baseada
na disseminação para linfonodos retroperitoneais sem disseminação intrapélvica, pois a
análise dessas pacientes indica que sua sobrevida é melhor do que das pacientes com
disseminação intraperitoneal.
4. Envolvimento de linfonodos retroperitoneais deve ser comprovado cito ou
histologicamente.
5. Extensão do tumor do omento para superfície hepática ou baço (IIIC) deve ser
diferenciada de metástase isolada para o parênquima hepático ou esplênico (IVB).
a: Reproduzido com permissão de Berek et al. [1], p. 482.
1.2.2.1. Linfonodos regionais (N)
• NX: Linfonodos regionais não podem ser avaliados
• N0: Linfonodos regionais negativos
• N1: Linfonodos regionais com metástases
1.2.2.2. Metástases a distância (M)
• MX: Metástase a distância não pode ser avaliada.
• M0: Não há metástase a distância
• M1: Com metástase a distância (excluindo metástase peritoneal).
1.3. Classificação histopatológica
A maioria dos casos de neoplasia do ovário tem origem epitelial. A FIGO
endossa a classificação histológica da OMS para os tumores epiteliais de ovário. É
recomendado que todos os tumores epiteliais do ovário sejam subdivididos de acordo
com a classificação abaixo [18].
A classificação histológica das neoplasias de ovário, tuba uterina e peritônio deve
ser realizada da seguinte forma:
• Tumores serosos
• Tumores mucinosos
• Tumores endometrióides
• Tumores de células claras
• Tumores Brenner
• Carcinomas indiferenciados (tumores malignos de estrutura epitelial, mas pouco
diferenciados para serem inseridos em qualquer outro grupo).
• Tumores epiteliais mistos (estes tumores são compostos por dois ou mais dos
cinco tipos de células principais de tumores epiteliais comuns. Os tipos são
habitualmente especificados).
• Casos de carcinoma seroso de alto grau em que os ovários e tubas uterinas
parecem estar incidentalmente envolvidos, e não ser a principal origem, podem
ser rotulados como carcinoma peritoneal ou carcinoma seroso de sítio não
determinado, a critério do patologista.
Os tumores epiteliais do ovário e tuba uterina são ainda subclassificados por
graduação histológica, o que pode ser correlacionado com prognóstico. Este sistema de
classificação não se aplica aos tumores não-epiteliais [19]. Dois sistemas de
classificação são aplicados. Para carcinomas não-serosos (maioria endometrióides e
mucinosos), a classificação é idêntica à utilizada no útero, com base na arquitetura, com
aumento de um grau, se houver atipia nuclear proeminente, como descrito a seguir:
• GX: Grau não pode ser avaliado
• G1: Bem-diferenciado
• G2: Moderadamente diferenciado
• G3: Pouco diferenciado.
Carcinomas serosos são os mais comuns em ovários e tubas uterinas. Mais de
90% dos carcinomas de tubas uterinas são serosos ou adenocarcinomas endometrióides
de alto grau. Outros tipos têm sido relatados, mas são raros [1,2,24]. Os carcinomas
serosos são classificados em dois sistemas de graduação, de acordo com sua biologia.
Os carcinomas serosos de alto grau, tanto de aparência clássica quanto aqueles com
características SET (sólido, endometrioid-like e transicional), carregam uma alta
frequência de mutações em TP53 [20-22]. Carcinomas serosos de baixo grau são
frequentemente associados a tumores borderlines ou tumores serosos proliferativos com
células atípicas, e muitas vezes contêm mutações no BRAF e KRAS e contêm TPp53
tipo selvagem. A maioria dos carcinomas serosos moderadamente diferenciados
carregam mutações em TP53 e devem ser combinados com os tumores de alto grau
[19,21-23].
As neoplasias não-epiteliais, embora incomuns, são extremamente importantes.
Incluem tumores de células da granulosa, tumores de células germinativas, sarcomas e
linfomas. Eles são discutidos abaixo como entidades separadas.
As neoplasias metastáticas para o ovário, tais como tumores que surgem no trato
reprodutivo inferior (colo do útero ou carcinoma do útero) e aparelho gastrointestinal
[carcinoma de células em anel de sinete (Krukenberg), tumor mucinoso apendicular de
baixo grau ou tumor mucinoso pancreatobiliar e outras neoplasias] são classificados e
estadiados conforme o respectivo sítio de origem [1,2].
2. Epidemiologia
Os tumores malignos dos ovários ocorrem em todas as idades com variação do
subtipo histológico pela idade. Por exemplo, em mulheres com menos de 20 anos de
idade predominam tumores de células germinativas, ao passo que os tumores
borderlines geralmente ocorrem em mulheres em torno de 30 a 40 anos, cerca de 10
antes do que as mulheres com câncer do ovário epitelial invasivo, que ocorrem
principalmente após os 50 anos.
O risco de uma mulher nos EUA desenvolver câncer de ovário é de cerca de 1 em
70. Aproximadamente 23% dos cânceres ginecológicos são de origem ovariana, mas
47% de todas as mortes por neoplasias do trato genital feminino ocorrem em mulheres
com câncer de ovário. Em geral, o câncer epitelial de ovário representa 4% de todos os
novos diagnósticos de câncer em mulheres e 5% de todas as mortes relacionadas a
câncer [1,2,25].
A incidência global de tumores epiteliais varia de 9-17 por 100 mil, e é maior em
países industrializados, com exceção do Japão [26]. No entanto, esta taxa de incidência
aumenta proporcionalmente com a idade. O maior número de pacientes com câncer
epitelial do ovário encontra-se na faixa etária de 60 a 64 anos.
Fatores de risco estabelecidos para tumores ovarianos epiteliais incluem fatores de
risco reprodutivos. Mulheres que nunca tiveram filhos são duas vezes mais propensas a
desenvolver esta doença. Primeira gravidez em idade precoce, início precoce da
menopausa e uso de contraceptivos orais têm sido associados com menor risco de
câncer de ovário [27]. A relação entre estas variáveis e o câncer de tuba uterina não é
clara.
Como referido acima, anteriormente foi presumido que as neoplasias de tuba
uterina eram raras, no entanto isto foi contestado por evidências de que muitos tumores
que foram classificados como carcinomas serosos de ovário ou peritônio parecem ter
sua origem em tuba uterina [3-7]. Quando a origem é incerta, a convenção de designar
todos os cânceres serosos como originários do ovário não deve mais ser utilizada, e o
termo "origem não determinada" pode ser aplicado a critério do patologista [18].
2.1. Genética
Os fatores hereditários estão associados à aproximadamente 10% das neoplasias
de ovário, tuba uterina e peritônio. As mutações identificadas incluem [28-32]:
1. Mutações patogênicas herdadas nos genes BRCA1 e BRCA2. As mulheres que
carregam mutações germinativas em BRCA1 e BRCA2 têm um risco
substancialmente aumentado de câncer de ovário, trompas e peritônio: cerca de
20% a 50% para BRCA1 e 10% a 20% para BRCA2 [29-32]. Normalmente, estes
cânceres ocorrem em idade mais jovem do que os cânceres esporádicos,
particularmente em carreadoras de mutação BRCA1, com uma idade média de
diagnóstico em meados dos 40 anos.
2. Mutações herdadas dos genes de reparo associados à Síndrome de Lynch tipo II. As
mulheres que carregam estas mutações têm um risco aumentado de câncer de cólon,
endométrio e ovário. Normalmente, as neoplasias de ovário são endometrióides ou
de células claras, habitualmente no Estádio I.
3. Mutação herdada em ARID1 está associada com carcinomas de células claras e
endometrióides [33].
Pacientes com um forte histórico familiar de câncer epitelial de ovário, tuba
uterina e peritônio, particularmente se houver documentação de mutação germinativa,
são aconselhadas à realização de salpingooforectomia bilateral para redução de risco
após aconselhamento apropriado e definição de prole. Testes genéticos devem ser
oferecidos a todas as mulheres com suspeita de serem portadoras de mutação
germinativa BRCA, com base no histórico familiar ou idade jovem de diagnóstico de
um câncer seroso ou endometrióide de alto grau. Mutações BRCA também podem
ocorrer em mulheres sem história familiar de câncer de mama/câncer de ovário, e testes
genéticos devem ser considerados em pacientes de grupos étnicos onde existe uma
incidência elevada de mutações (por exemplo judeus Ashkenazi ) e em mulheres com
câncer seroso de alto grau abaixo de 70 anos [26-30].
Diretrizes australianas [34] sugerem que todas as mulheres com câncer epitelial de
ovário, diagnosticadas com idade inferior a 70 anos, devem ser consideradas para testes
de mutação BRCA independente da história familiar e do subtipo histológico. Em
contraste, a Society of Gynecologic Oncology (SGO) recomenda que todas as mulheres
com diagnóstico de carcinoma epitelial de ovário, tuba uterina ou peritônio,
independentemente da idade ou da história familiar, devem receber aconselhamento
genético e ter oferecido o teste genético [35]. Mulheres cuja história familiar sugere
síndrome de Lynch II devem ser submetidas à aconselhamento e testagem genética
adequados.
3. Rastreamento
Até a presente data, não existem métodos de rastreio eficazes documentados para
reduzir a mortalidade de neoplasias de ovário, tuba uterina ou peritônio. Estudos
utilizando CA125, a ultrassonografia da pelve e exame pélvico não apresentaram
sensibilidade e especificidade adequados, mas existem trials em andamento com
mulheres da população em geral e da população de alto risco. Mulheres com maior risco
genético devem ser encorajadas à realização de salpingooforectomia bilateral de
redução de risco, pois esta é a maneira mais eficaz de reduzir a mortalidade nessa
população de mulheres [36,37]. Um boletim de ACOG recomenda a realização de
salpingectomia bilateral oportunística (no momento de uma histerectomia clinicamente
indicada) em mulheres que não correm risco genético e que desejam preservar os
ovários, como uma maneira de reduzir o risco de desenvolver carcinomas serosos de
alto grau tardiamente [38].
4. Diagnóstico
As pacientes com câncer epitelial confinado ao ovário ou tuba uterina têm um
prognóstico muito bom [39-42]. Os sintomas são frequentemente muito insidiosos e a
duração dos sintomas não é diferente entre os pacientes com doença em estágio inicial
ou avançado [13,14]. Isso pode refletir o comportamento biológico diferente dos vários
subtipos histológicos. Carcinomas serosos grau 1, células claras, mucinosos e
endometrióides por exemplo, são frequentemente detectados em estádios iniciais, já que
os carcinomas serosos de alto grau são mais frequentemente diagnosticados em estádio
III, devido à disseminação mais precoce. Marcadores tumorais como a gonadotrofina
coriônica humana (hCG) e alfafetoproteína (AFP) são obrigatórios para excluir tumores
de células germinativas em pacientes mais jovens, com massa pélvica ou aumento
suspeito de um ovário. Cerca de dois terços de todas as neoplasias epiteliais de "ovário"
são diagnosticadas em Estádios III ou IV. Os sintomas apresentados incluem dor ou
desconforto abdominal vago, irregularidade menstrual, dispepsia e outros distúrbios
digestivos leves, que podem ter existido por apenas algumas semanas [13,14,43]. À
medida que a doença progride, distensão abdominal e desconforto por ascite geralmente
podem piorar e podem ocorrer sintomas respiratórios devido ao aumento da pressão
intra-abdominal ou da transudação de fluido nas cavidades pleurais. Sangramento
vaginal anormal é um sintoma incomum.
Carcinomas de tuba uterina e peritônio provavelmente se apresentam da mesma
forma que o câncer de ovário. As análises anteriores foram tendenciosas pois muitas
neoplasias de tuba uterina tiveram sua origem presumida como ovariana.
Uma história médica detalhada deve ser tomada para avaliar possíveis fatores de
risco, história de outros tipos de câncer e histórico de câncer na família. Em seguida, um
exame físico completo, incluindo geral, mama, pélvico e toque retal, deve ser executado
[1].
Antes da cirurgia, uma radiografia de tórax deve ser realizada para rastrear
derrame pleural e uma tomografia computadorizada do abdome e da pelve deve ser
realizada para delinear a extensão da doença intra-abdominal. No entanto, na ausência
de doença extra-abdominopélvica, análise radiológica não substitui estadiamento
cirúrgico com laparotomia. Os marcadores tumorais incluindo CA125 e antígeno
carcinoembrionário (CEA) devem ser considerados [1]. Com um nível de CA125
elevado, o diagnóstico mais comum seria de carcinoma epitelial de ovário, tuba uterina
ou peritônio.
Metástase ovariana de tumor gástrico ou de cólon pode imitar o câncer do ovário
e, se o CEA estiver elevado, essa hipótese deve ser considerada. A mamografia deve ser
realizada, já que as pacientes são frequentemente da faixa etária em que o câncer de
mama é prevalente. A colonoscopia está indicada quando os sintomas sugerem um
possível câncer do intestino [1]. Os seguintes fatores apontam para a presença de um
tumor maligno, e são úteis na avaliação clínica de massas:
• Idade do paciente (células germinativas em pacientes jovens e doença epitelial
maligna em pacientes mais velhas)
• Bilateralidade
• Tumor fixo clinicamente
• Ascite
• Aspecto complexo à ultrassonografia, especialmente se áreas sólidas
• Nódulos metastáticos na TC
• Marcadores tumorais elevados.
5. Cirurgia primária
Em geral, o prognóstico das neoplasias epiteliais de ovário, tuba uterina e
peritônio é independentemente afetado pelos seguintes fatores [1,44,45]:
• Estádio do câncer no momento do diagnóstico
• Tipo e grau histológico
• Diâmetro máximo de doença residual após a cirurgia citorredutora.
5.1. Laparotomia para estadiamento
A laparotomia para estadiamento completo é uma parte importante do manejo da
paciente. Se a suspeita pré-operatória é de malignidade, uma laparotomia deve ser
realizada. Se não houver nenhuma evidência visível ou palpável de metástase, os
seguintes passos devem ser realizados para o estadiamento adequado [1,10,11,13,14]:
• A avaliação cuidadosa de todas as superfícies peritoneais.
• Recuperação de qualquer fluido peritoneal ou ascite. Se não houver nenhum, lavado
da cavidade peritoneal deverá ser executado.
• Omentectomia infracólica.
• Linfadenectomia seletiva de linfonodos pélvicos e para-aórticos, pelo menos
ipsolateral se a neoplasia for unilateral.
• Biópsia ou ressecção de quaisquer lesões suspeitas, massas ou aderências.
• Biópsias de peritônio aleatórias das superfícies normais, incluindo do
hemidiafragma direito, reflexão de bexiga, fundo de saco, recessos paracóplicos
direito e esquerdo, e ambas as paredes pélvicas laterais.
• Histerectomia total abdominal e salpingooforectomia bilateral na maioria dos casos.
• Apendicectomia nos casos de tumores mucinosos.
Ao entrar na cavidade abdominopélvica, o fluido peritoneal deve ser coletado para
análise citológica. Na ausência de ascite, irrigação deve ser realizada com coleta de
lavado para citologia. A laparotomia deve ser procedida com exame detalhado do
conteúdo, incluindo todas as superfícies peritoneais. Devem ser realizadas biópsias de
todos sítios suspeitos, da reflexão peritoneal da bexiga, fundo de saco posterior, goteiras
paracólicas, superfícies subdiafragmáticas, e ambas as paredes pélvicas laterais.
Se o tumor primário for limitado ao ovário, deve ser examinado quanto à presença
de ruptura capsular. Além da realização de histerectomia total e salpingooforectomia
bilateral, todos locais óbvios de comprometimento tumoral devem ser removidos, na
medida do possível. O omento, linfonodos pélvicos e para-aórticos devem ser
removidos para exame histológico.
Em mulheres mais jovens, a fertilidade pode ser um problema. Nessas pacientes,
cirurgia conservadora, com preservação do útero e ovário contralateral, deve ser
considerada após consentimento informado [40].
O julgamento clínico é importante na abordagem de massa pélvica em mulher
jovem, em idade reprodutiva. Se houver suspeita de malignidade, laparotomia aberta é
geralmente indicada. A laparoscopia pode ser mais apropriada, caso a suspeita seja de
doença benigna, onde marcadores tumorais (incluindo hCG e AFP) são normais. A
biópsia de qualquer lesão suspeita deve ser executada, com encaminhamento para
biópsia de congelação, para prosseguir rapidamente com a cirurgia definitiva.
Ovários e tubas uterinas devem ser avaliados minuciosamente para determinação
do local de origem. Se visível, toda a tuba uterina, particularmente a porção distal, deve
ser submetida à patologia e examinada de acordo com o protocolo SEE-FIM [32]. Os
ovários devem ser avaliados quanto à coexistência de cistos de endometriose,
adenofibromas ou outra condição benigna que poderia servir como um nicho de
desenvolvimento do tumor.
5.2. Cirurgia citorredutora (debulking) para a doença estágio avançado
5.2.1. Debulking primário
Pelo menos dois terços de pacientes com câncer de ovário se apresentam ao
diagnóstico com doença Estádio III ou IV. Isso pode afetar o performance status e a
condição física para a cirurgia. No entanto, o indicador de prognóstico mais importante
em pacientes com câncer do ovário avançado, é o volume de doença residual após
cirurgia citorredutora. Assim, pacientes, cuja condição médica permita, geralmente
devem ser submetidas à laparotomia primária com a histerectomia total abdominal,
salpingooforectomia bilateral, omentectomia e tentativa máxima de citorredução ótima
[1,44-46]. Pode ser necessária ressecção intestinal e, ocasionalmente, ressecção parcial
ou completa de outros órgãos. Linfadenectomia pélvica e para-aórtica sistemática, com
remoção de linfonodos não aumentados, não melhora sobrevida global, em comparação
com a remoção apenas dos linfonodos volumosos, embora haja uma melhora modesta
na sobrevida livre de doença [47]. Nível de evidência A
5.2.2. Debulking intervalar
Para pacientes selecionadas com doença Estádio IIIC e IV, comprovadas por
citologia, que podem não ser boas candidatas cirúrgicas, podem ser administrados dois a
três ciclos de quimioterapia neoadjuvante inicialmente, seguidos por cirurgia
citorredutora intervalar e quimioterapia adicional [48]. Isso é particularmente útil em
pacientes com grande derrame pleural e/ou ascite volumosa. Em casos selecionados de
pacientes cuja citorredução primária é considerada abaixo do ideal, particularmente se
um oncologista ginecológico não realizou a cirurgia, debulking intervalar pode ser
considerado após dois a três ciclos de quimioterapia sistêmica [1,48,49]. A avaliação
histopatológica quanto à presença de tumor residual permite estimar o volume da
doença residual, com impacto modesto em termos de sobrevivência [50].
6. Quimioterapia
6.1. Quimioterapia para câncer inicial
O prognóstico das pacientes com câncer epitelial de ovário Estádio IA e IB, grau
1 e 2 adequadamente estadiadas, é muito bom; e a quimioterapia adjuvante não fornece
benefícios adicionais, não sendo indicada. Para pacientes com tumores de grau mais
elevado e para pacientes com doença Estádio IC, quimioterapia adjuvante baseada em
platina é dada à maioria delas, embora tenha havido debate sobre o benefício na
sobrevida global das pacientes com câncer em Estádio IA e IB com estadiamento
cirúrgico completo [39]. Todas as pacientes com doença de Estádio II devem receber
quimioterapia adjuvante. O número ótimo de ciclos em pacientes com a doença Estádio
I não foi definitivamente estabelecido, mas habitualmente são administrados entre três a
seis ciclos. O estudo 157 do Gynecoloic Oncology Group (GOG) sugeriu que três ciclos
de carboplatina e paclitaxel são equivalentes a seis ciclos, mas, na análise de subgrupos,
seis ciclos pareceram superiores em pacientes com carcinomas serosos de alto grau [46].
Não há evidência para apoiar a terapia adjuvante para carcinoma in situ da tuba
uterina e não é recomendado [1,2,41]. Nível de evidência A
6.2. Quimioterapia para o câncer de ovário em estágio avançado
As pacientes que tiveram citorredução primária devem receber quimioterapia após
a cirurgia [1,51] (Tabela 3). O padrão aceito é de seis ciclos de quimioterapia baseada
em platina, com uma platina (carboplatina ou cisplatina) e um taxano (paclitaxel ou
docetaxel) [52-56]. O docetaxel pode ser considerado em pacientes selecionados, uma
vez que possui menos neurotoxicidade, mas é mais mielossupressor do que o paclitaxel
[52]. Um pequeno estudo demonstrou que manutenção de paclitaxel mensal apresenta
melhora na sobrevida livre de doença, mas não na sobrevida global [57]. O papel da
quimioterapia de manutenção é incerto, não constituindo prática-padrão, e está sendo
investigado em ensaios clínicos.
Ainda que a quimioterapia intraperitoneal tenha sido associada à melhora na
sobrevida livre de doença e na sobrevida global de pacientes selecionadas com
neoplasia de ovário Estádio III com citorredução ótima, ela não é amplamente utilizada
fora dos EUA por preocupações sobre aumento de toxicidade e problemas relacionados
ao cateter e aos benefícios ainda em debate [58-62]. O estudo GOG 172 comparou
paclitaxel com cisplatina intravenoso com paclitaxel por via intravenosa mais cisplatina
e paclitaxel intraperitoneal em pacientes com carcinoma epitelial de ovário Estádio III
sem doença residual superior a 1cm de diâmetro [60]. Apenas 42% dos pacientes no
grupo intraperitoneal concluíram seis ciclos da terapia atribuída, mas o grupo por via
intraperitoneal obteve uma melhora na sobrevida livre de progressão de 5,5 meses (23,8
vs 18,3 meses; P = 0,05) e uma melhora na sobrevida global de 15,9 meses (65,6 vs
49,7 meses, p = 0,03). Mais estudos sobre a terapia intraperitoneal estão em andamento.
Nível de evidência A
A combinação de quimioterapia com carboplatina intravenosa e paclitaxel ou
cisplatina intraperitoneal e paclitaxel (usando o protocolo do GOG 172) são as opções
de tratamento- padrão para pacientes com doença avançada, com evidência para apoiar
a adição de bevacizumabe em pacientes selecionadas. As vantagens e desvantagens
infusão intravenosa versus intraperitoneal, para administração destes medicamentos,
deve ser discutida com a paciente. A quimioterapia intraperitoneal é aplicável apenas
para pacientes com doença avançada que tiveram citorredução ótima, com doença
residual menor de 1cm, e deve ser realizada somente em centros que têm experiência
com quimioterapia intraperitoneal.
As doses recomendadas e periodicidade da quimioterapia intravenosa são:
carboplatina (dose inicial AUC 5-6) e paclitaxel (175 mg/m2). A cada três semanas
durante seis ciclos de [47], ou a dose densa de carboplatina (AUC 6) a cada três
semanas durante seis ciclos e paclitaxel semanal (80 mg/m2) [62]. O GOG japonês
(JGOG) relatou os resultados do último regime e mostrou melhora da sobrevida livre de
progressão e sobrevida global [63]. Este regime está sendo comparado com o padrão a
cada três semanas intravenosa e intraperitoneal em vários centros. Um ensaio Italiano
(MITO-7) investigou um calendário diferente de carboplatina semanal (AUC de 2
mg/mL por min) mais paclitaxel semanal (60 mg / m2) comparado com a carboplatina
(AUC 6 mg/ml por min, administrado a cada três semanas) e paclitaxel (175 mg/ m2)
[64]. O regime semanal não melhorou significativamente a sobrevida livre de
progressão comparado com o regime convencional (18,8 meses versus 16,5 meses; =
0,18), mas foi associado à melhor qualidade de vida e menos efeitos tóxicos. Outros
estudos em curso, incluindo o trial ICON 8 e o GOG 262, estão avaliando a
quimioterapia de dose-densa e ajudarão a responder à pergunta importante sobre o papel
da quimioterapia dose-densa em uma população branca.
As doses recomendadas e periodicidade de quimioterapia intraperitoneal são o
paclitaxel (135mg /m2) por via intravenosa no dia um, seguido por cisplatina (100 mg /
m2) por via intraperitoneal no dia dois, seguido por paclitaxel (60 mg/m2) por via
intraperitoneal no dia oito, cada três semanas por seis ciclos, conforme tolerado [58-60].
Muitos centros de modificam a dose de cisplatina para 75 mg/m2, em vez de 100 mg/m
2,
que foi utilizado em no GOG 172 para reduzir a toxicidade. Outros substituem a
carboplatina (AUC 5-6) por cisplatina. O impacto dessas modificações pragmáticas é
incerto, mas carboplatina intraperitoneal está sendo avaliada em ensaios clínicos
patrocinados pelo JGOG-e NRG.
Bevacizumabe 7,5-15 mg/kg a cada três semanas pode ser adicionado a estes
regimes [67,68]. Dois estudos relataram um aumento modesto, mas estatisticamente
significativo na sobrevida livre de progressão em doentes que receberam manutenção
bevacizumabe após carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe concomitante [67,68]. Não
há nenhuma evidência ainda para demonstrar um benefício de sobrevida global, mas
uma análise de subgrupo do Internacionational Collaboration on Ovarian Neoplasms 7
(Icon7) constatou que houve uma melhora na sobrevida média (30,3 vs 39,4 meses) em
pacientes com Estádios III e IV subótimos [67]. O papel, dose ideal, a oportunidade
(primário vs doença recorrente) e a duração do tratamento de bevacizumabe ainda são
controversos.
Em pacientes que não toleram a quimioterapia de combinação por causa de
comorbidades médicas ou idade avançada, a carboplatina (AUC 5-6), como agente
único e por via intravenosa, pode ser administrada.
Em pacientes que têm uma reação significativa de hipersensibilidade a paclitaxel,
um fármaco alternativo pode substituir (por exemplo, o docetaxel ou paclitaxel
nanopartículas). Hipersensibilidade à carboplatina é muito incomun no cenário de
primeira linha, mas é visto em algumas pacientes com recidiva da doença que tem
várias linhas de quimioterapia baseada em platina.
No caso de hipersensibilidade à carboplatina, a dessensibilização pode ser tentada,
dependendo da severidade da reação, ou em alternativa à cisplatina (50-75mg /m2).
Pode ser uma opção, mas ainda pode haver um risco de uma reação alérgica grave.
O tratamento de todas as pacientes com doença em estádio avançado aproximou-
se de modo semelhante, com modificações de dose baseadas na toxicidade da terapia.
Cuidados devem ser tomados quando se considera a combinação quimioterapia em
doentes com uma performance status ruim ou com função renal comprometida.
Tabela 3. Quimioterapia para câncer epitelial de ovário: regimes recomendados a
Drogas
Regime-padrão
Dose Admnistração
(h)
Intervalo Número de
ciclos
Carboplatina AUC= 5-6 3 a cada 3 semanas 6-8 ciclos
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatina AUC= 5-6 3 a cada 3 semanas 6 ciclos
Paclitaxel 80mg/m2 semanal 18 ciclos
Carboplatina AUC=5 3 semanal 6 ciclos
Docetaxel 75mg/m2 a cada 3 semanas
Cisplatina 75mg/m2 3 a cada 3 semanas 6 ciclos
Paclitaxel 135mg/m2
Carboplatina
(agente único)b
AUC= 5 3 a cada 3 semanas 6 ciclos, se
tolerado
AUC, dose por área sob a curva de acordo com fórmula de Calvert (65, 66, 287).
a Reproduzido com permissão de Berek et al. [1], p.510
b Em pacientes mais velhas, frágeis ou com performance status ruim
7. Cirurgia secundária
7.1. Laparotomia second-look
A laparotomia second-look (ou laparoscopia) foi previamente realizada em
pacientes que não tinham nenhuma evidência clínica de doença após término da
quimioterapia de primeira linha para determinar a resposta ao tratamento. Apesar do
valor de prognóstico, não houve influência na sobrevida e não é mais recomendada
como parte do padrão de atendimento [69]. Nível de evidência C
7.2. Citorredução secundária
A citorredução secundária pode ser definida como uma tentativa de cirurgia
citorredutora em algum momento após a conclusão da primeira linha de quimioterapia.
Estudos retrospectivos sugerem que as pacientes se beneficiam, se toda a doença
macroscópica for removida, o que geralmente significa uma recorrência solitária.
Pacientes com intervalo livre de doença maior que 12 a 24 meses e aquelas com apenas
um a dois locais de doença parecem apresentar maior benefício [70,71]. O papel da
cirurgia citorredutora secundária está sendo avaliada em ensaios clínicos randomizados.
Nível de evidência C
8. Acompanhamento de tumores epiteliais malignos
Não há nenhuma evidência de que o monitoramento clínico intensivo durante o
seguimento após a conclusão da cirurgia primária e quimioterapia, para início precoce
de quimioterapia em mulheres assintomáticas com recidiva atual, melhora a sobrevida e
qualidade de vida geral.
Em mulheres assintomáticas com progressão CA125 e doenças de pequeno
volume ou nenhuma evidência radiológica de recidiva, é adequado atrasar o início da
quimioterapia. No entanto, pode haver um subgrupo de pacientes que sejam elegíveis
para cirurgia de citorredução secundária no momento da recorrência.
Os objetivos do seguimento incluem:
• A avaliação da resposta ao tratamento.
• O reconhecimento precoce e gestão imediata das complicações relacionadas ao
tratamento, incluindo a prestação de apoio psicológico.
• A detecção precoce de sintomas ou sinais de doença recorrente.
• Recolhimento de dados sobre a eficácia de qualquer tratamento e sobre complicações
associadas com esses tratamentos em pacientes de ensaios clínicos.
• Promoção de comportamentos saudáveis, incluindo o rastreamento para o câncer de
mama em pacientes com doença em estágio precoce e rastreamento do câncer do colo
do útero em pacientes submetidas à cirurgia conservadora.
Não há diretrizes baseadas em evidências a respeito do cronograma de
acompanhamento apropriado. Durante o primeiro ano após o tratamento, pacientes são
vistos a cada três meses com um aumento gradual dos intervalos a cada quatro a seis
meses após dois anos e, em seguida, anualmente após o quinto ano. Em cada
seguimento, o paciente deve ter sua história retomada, incluindo qualquer mudança na
história familiar de câncer e atenção a quaisquer sintomas que possam sugerir
recorrência. Um exame físico e pélvico completo devem ser realizados. Esta é uma
oportunidade de referir pacientes adequadas para testes genéticos, se não foi feito no
momento do diagnóstico ou durante o tratamento.
O CA125 tem sido tradicionalmente avaliado em intervalos regulares, mas não
houve debate sobre o benefício clínico usando progressão CA125 sozinha como um
gatilho para iniciar a segunda linha de quimioterapia. Um grande estudo MRC OV05-
EORTC 55955 mostrou que tratamento de pacientes assintomáticas com câncer do
ovário recorrente com quimioterapia, com base na progressão CA125 isolada, não
melhorou sobrevida e tratamento precoce em pacientes assintomáticos. Teve um
impacto negativo na qualidade de vida [72]. Este estudo tem gerado considerável debate
sobre o uso de CA125 para acompanhamento, mas a maioria concorda que é razoável
não iniciar imediatamente o tratamento, a menos que haja uma clara indicação clínica
para tal. O momento de início do tratamento deve ser baseado em sintomas, bem como
achados clínicos e radiológicos. Os exames de imagem tais como ultrassonografia da
pelve, TC, RNM, PET-CT devem ser realizados somente quando os achados clínicos ou
os marcadores tumorais sugiram uma possível recorrência.
Parece não haver nenhuma vantagem de se iniciar a quimioterapia numa paciente
assintomática com doença recorrente com base apenas em níveis crescentes de CA125,
na ausência de sintomas clínicos ou radiológicos, ou evidência de recorrência. Em
pacientes assintomáticos com doença de pequeno volume e sem evidência radiológica
de recidiva, observação próxima é uma opção razoável. A entrada em um estudo clínico
adequado ou o uso de tamoxifeno podem ser consideradas.
Uma revisão sistemática da Cochrane Database sobre o uso de tamoxifeno em
mulheres não-selecionadas, com câncer ovariano recorrente, detectou resposta objetiva
em 10% e taxa de estabilização da doença de 32% [73]. As pacientes tratadas foram
muito heterogêneas e incluíram assintomáticas com níveis ascendentes de CA125 e
sintomáticas resistentes à quimioterapia, com doenças que tinham sido fortemente pré-
tratadas e com performance status ruim. O estudo GOG 198 comparou tamoxifeno e
talidomida em mulheres com carcinomas epiteliais de ovário, tuba uterina ou peritônio
recorrentes, Estádios III ou IV da FIGO, que tinham completado quimioterapia de
primeira linha e, posteriormente apresentaram a elevação de CA 125 descrita pelo
Gynecologic Cancer InterGroup (gCig). O estudo relatou que as mulheres que
utilizaram talidomida tiveram um aumento de 31% do risco de progressão da doença
(Hazard ratio, 1,31), em comparação com aquelas que receberam tamoxifeno [74]. A
sobrevida média livre de progressão foi de 3,2 meses no grupo talidomida contra 4,5
meses no grupo do tamoxifeno. Isso sugere que o tamoxifeno pode ter um papel em
pacientes selecionadas com nível de CA125 crescente. A relação entre a positividade do
receptor de estrogênio e o benefício do tamoxifeno nesta população de pacientes está
sendo avaliada em estudos atuais.
9. Quimioterapia para neoplasias epiteliais recorrentes
A maioria das pacientes com neoplasias epiteliais avançadas de ovário, tuba
uterina e peritônio irão apresentar recorrência em uma média de intervalo até 16 meses.
As pacientes com câncer recorrente do ovário constituem um grupo heterogêneo, de
prognóstico variável e apresentam resposta variável ao tratamento adicional. O dado
clínico mais amplamente utilizado para predizer a resposta à quimioterapia e posterior
prognóstico é o intervalo livre de progressão ou o "intervalo livre de platina”, que é
definido como o tempo desde o término da quimioterapia primária baseada em platina
até a recidiva da doença ou progressão [75,76].
Esse tem sido particularmente útil para definir grupos específicos de pacientes,
mas que tem uma série de limitações e depende de como os pacientes são seguidas.
Particularmente, depende de como a recorrência é definida e detectada. Pacientes com
intervalo livre de tratamento menor do que seis meses são classificadas como resistentes
e geralmente tratadas com quimioterapia não baseada em platina, enquanto que aquelas
com um intervalo sem tratamento maior do que seis meses são consideradas sensíveis à
platina e comumente tratadas com quimioterapia à base de platina. As pacientes que
apresentam progressão durante o tratamento ou no prazo de quatro semanas após
término da quimioterapia são classificadas como refratárias à platina [75,76].
Tem ocorrido modificações nestas definições e tempo para progressão ou
recorrência, em vez de intervalo livre de tratamento ou intervalo livre de platina, tem
sido utilizado para definir populações específicas de pacientes. Houve mudança
significativa na prática, ao longo dos últimos 20 anos, e pacientes têm sido
rotineiramente seguidas com dosagens de CA 125 regulares após a conclusão da
quimioterapia. Por exemplo, o subgrupo "resistente à platina" pode incluir pacientes
assintomáticas com a progressão isolada de CA125, três meses após a quimioterapia ou
evidência de recorrência radiológica, bem como aquelas que são sintomáticas com
recorrência clínica.
A quarta Conferência de Consenso sobre Câncer de Ovário chegou a um acordo
de que definição de populações de pacientes distintas devem basear-se no intervalo
desde a última quimioterapia baseada em platina e o tempo de progressão. O intervalo
livre de progressão é definido a partir da data da última dose de platina até a
documentação de doença progressiva [75,76]. Para as pacientes cuja doença é
considerada sensível à platina, o estudo ICON 4 mostrou vantagem em termos de
sobrevida global e sobrevida livre de progressão para uma combinação de carboplatina e
paclitaxel versus monoterapia com carboplatina [77]. Nível de evidência A
Para as pacientes com a neurotoxicidade, gencitabina [78] ou doxorrubicina
lipossomal [79] podem ser substituir paclitaxel. Nível de evidência A
Há evidências de que a adição de bevacizumabe ao regime de carboplatina e
gencitabina melhora a sobrevida livre de progressão, quando comparada com a
carboplatina e gencitabina em doença sensível à platina [80].
Para pacientes com doença definitivamente resistente à platina, inscrição em
ensaios clínicos disponíveis ou tratamento com quimioterapia não baseada em platina
deve ser considerada. Existem diversas opções de quimioterapia incluindo
doxorrubicina lipossomal [81], o topotecano [81], etoposídeo [82,83] e gencitabina
[84,85]. As taxas de resposta relatados são baixas, cerca de 10%, com tempo médio até
a progressão de três a quatro meses e uma sobrevida média de 9-12 meses. Nos últimos
cinco anos, tem havido um certo número de ensaios realizados com os novos agentes
em pacientes com câncer de ovário resistentes à platina, incluindo epotilonas,
trabectedina [86] e permetrexed [87], sem qualquer aumento significativo nas taxas de
resposta ou sobrevida livre de progressão. Nenhum novo agente citotóxico foi aprovado
para tratar o câncer de ovário recorrente por muitos anos. O papel dos inibidores da
angiogênese no câncer de ovário resistente à platina será discutido abaixo.
A gestão otimizada de um paciente resistente à platina ou doença refratária é
complexa e requer uma avaliação cuidadosa da performance status, sintomas e extensão
da doença. Atenção para o controle dos sintomas e bons cuidados paliativos são
componentes essenciais da gestão.
Com muito poucas exceções, a doença recorrente não é curável, e o objetivo do
tratamento é manter a qualidade de vida e aliviar sintomas, particularmente em doentes
com câncer de ovário resistentes à platina [88]. Há muitas potenciais opções de
tratamento, incluindo quimioterapia, inibidores de angiogênese, radioterapia ou cirurgia
em pacientes selecionadas, além da inclusão em ensaios clínicos [71]. Existe um
subgrupo de pacientes que pode se beneficiar de debulking cirúrgico secundário, mas
ele constitue uma minoria. O papel do debulking cirúrgico secundário está sendo
avaliado em estudos clínicos randomizados. Nível de evidência C
Revisões sobre uso de terapias-alvo podem ser encontradas no capítulo de
quimioterapia incluído no FIGO Cancer Report 2015 (este suplemento) [89].
10. Manejo de tumores epiteliais de baixo potencial maligno (tumores borderline)
Comparado com cânceres epiteliais invasivos, tumores borderlines parecem afetar
uma população mais jovem e constituem 15% de todos os tumores epiteliais do ovário
[90]. Cerca de 75% destes são diagnosticados no estádio I.
As seguintes definições podem ser dadas sobre estes tumores [91]:
• O diagnóstico deve se basear na patologia do tumor primário.
• Análise detalhada do tumor é necessária para excluir sítios de invasão.
• O prognóstico destes tumores é extremamente favorável, com sobrevida em dez anos
de cerca de 95%.
• Neoplasias invasoras que surgem em tumores borderline são muitas vezes indolentes
e
• geralmente têm uma baixa resposta à quimioterapia baseada em platina.
• Foi observada regressão espontânea de implantes peritoneais
• Fase inicial, histologia serosa e menor idade no momento do diagnóstico são fatores
associados à prognóstico mais favorável.
• Embora a doença residual após laparotomia primária esteja associada a pior
prognóstico, a mortalidade pela doença permanece baixa.
• As pacientes que têm implantes invasores em omento ou outros locais distantes são
mais propensas a recorrer mais cedo e, apesar de serem geralmente tratadas com
quimioterapia citotóxica, as taxas de resposta são baixas.
As causas de morte incluem complicações da doença (por exemplo, pequenas
obstruções intestinais) ou complicações da terapia e raramente transformação maligna.
A base do tratamento é estadiamento cirúrgico primário e citorredução. Pacientes com
doença estádio I que desejam preservar a fertilidade e cirurgia conservadora baseada em
salpingooforectomia unilateral podem ser consideradas após a inspeção intra-operatória
do ovário contralateral, para excluir seu envolvimento [92]. Pacientes com apenas um
ovário ou ovários císticos bilaterais, uma ooforectomia parcial ou cistectomia podem ser
consideradas para a preservação da fertilidade. Para todas as outras pacientes,
histerectomia total e salpingooforectomia bilateral são recomendadas, com citorredução
máxima, se a doença for metastática.
Pacientes com tumores borderlines em todos os estádios da doença devem ser
tratadas com cirurgia. Uma pequena porcentagem de pacientes com implantes invasores
podem se beneficiar da quimioterapia, mas a resposta é imprevisível e geralmente muito
inferior do que a observada em carcinomas serosos de alto grau. Raramente, alguns
pacientes apresentam recorrência precoce para câncer invasor de grau mais elevado e
podem se beneficiar de quimioterapia [93].
Em pacientes com recidiva tardia da doença, citorredução secundária deve ser
considerada, e quimioterapia administrada apenas se houver doença invasora
comprovada histologicamente.
O seguimento das pacientes sem evidência de doença é o mesmo que para aquelas
com carcinomas epiteliais malignos, mas em intervalos menos frequentes. Caso o ovário
contralateral seja preservado, este deve ser seguido por ultrassonografia transvaginal
anual [1,91,94]. Nível de evidência C
11. Manejo de tumores de células da granulosa
Os tumores de células da granulosa representam cerca de 70% dos tumores do
estroma do cordão sexual e 3% a 5% de todas as neoplasias do ovário [2]. Existem dois
tipos de tumores de células da granulosa: tipo juvenil e adulto. Devido à alta produção
de estrogênio, o tipo juvenil normalmente se apresenta com precocidade de
características sexuais, enquanto o tipo adulto pode se apresentar com sangramento pós-
menopausa. A maioria das pacientes são diagnosticadas com tumores no estádio I. O
pico de incidência é na primeira década após a menopausa [2,95].
Os tumores de células da granulosa são geralmente indolentes (isto é, com
tendência a recorrência tardia). O estádio no momento do diagnóstico é o fator
prognóstico mais importante. Outros fatores prognósticos incluem a idade no momento
do diagnóstico, tamanho do tumor e características histológicas. Se for metastático, a
citorredução adequada é o pilar do tratamento. Se a paciente for jovem e a doença
estiver confinada a um ovário, cirurgia conservadora deve ser executada [96,97].
A raridade da doença e seu curso prolongado têm resultado em falta de estudos
prospectivos. Não há evidência de que a quimioterapia adjuvante ou radioterapia
melhorem os resultados da cirurgia isolada para a doença estádio I. O valor da
quimioterapia adjuvante pós-operatória, doença estádio I de maior risco (tamanho do
tumor >10cm, ruptura de cápsula, alta contagem de mitoses), é incerto e não foi testado
em ensaios clínicos randomizados. Quimioterapia à base de platina é empregada para
pacientes com doença avançada ou recorrente, com uma taxa de resposta global de 63%
a 80% [97-99].
O seguimento é clínico. Para doentes com níveis elevados de inibina B e/ou HAM
no momento do diagnóstico de tumores de células da granulosa, a inibina B e/ou HAM
parecem ser marcadores confiáveis durante o acompanhamento para a detecção precoce
de doença residual ou recorrente. Não há preferência baseada em evidências por inibina
B ou HAM como um marcador tumoral [100]. Inibina sérica é um marcador tumoral
confiável em mulheres na pós-menopausa. Nível de evidência C
12. Manejo de neoplasias malignas de células germinativas
Este grupo de tumores ovarianos consiste de uma variedade de subtipos
histológicos diferentes, derivados a partir de células germinais primitivas das gônadas
embrionárias. Os tumores malignos de células germinativas representam uma parte
relativamente pequena de todos os tumores ovarianos. Antes dos avanços na
quimioterapia, o prognóstico desses tumores agressivos era pobre. O uso de regimes de
quimioterapia baseados em platina transformou as neoplasias de células germinativas
em um dos cânceres mais curáveis [95].
12.1. Apresentação
A maior incidência de tumores malignos de células germinativas ocorre na
segunda e terceira décadas de vida. Eles são frequentemente diagnosticados pelo achado
de uma massa abdominal palpável em mulher jovem que se queixa de dor abdominal.
Os sintomas dos tumores de células germinativas em ordem de frequência, estão
listados a seguir [95]:
• Dor abdominal aguda
• Dor abdominal crônica
• Massa abdominal assintomática
• Sangramento vaginal anormal
• Distensão abdominal
12.2. A classificação histológica
A classificação dos tumores de células germinativas do ovário é importante para
determinar o prognóstico e o tratamento com quimioterapia.
Os tumores de células germinativas são classificados da seguinte forma [2,95]:
• Disgerminoma
• Carcinoma embrionário
• Poliembrioma
• Teratoma (imaturos; maduro; maduro com carcinoma [escamoso, carcinoide,
neuroectodérmico, estroma maligno, etc).
• Diferenciação extraembrional (coriocarcinoma, tumor do seio endodérmico
[tumor do saco vitelínico]).
12.3. Diagnóstico, estadiamento e tratamento cirúrgico
Os tumores de células germinativas do ovário são estadiados de forma semelhante
aos tumores epiteliais, apesar de o sistema de estadiamento usado para os tumores de
células germinativas masculinas ser provavelmente mais adequado. A abordagem
terapêutica se baseia nos princípios de gestão dos tumores de células germinativas
metastáticos dos testículos (ou seja, risco baixo, intermediário e pobre). O
disgerminoma é o equivalente ao seminoma no câncer testicular [101]. É altamente
sensível à quimioterapia baseada em platina e é radiossensível.
A taxa de cura é alta, independentemente do Estádio. Os outros subtipos
histológicos são equivalentes ao câncer testicular não-seminal. A agressividade da
doença é dependente do tipo histológico, sendo os mais agressivos o seio endodérmico e
o coriocarcinoma, mas com a combinação de quimioterapia são altamente curáveis
[102-106].
Como a quimioterapia pode curar a maioria das pacientes, mesmo com doença
avançada, a cirurgia conservadora é padrão para todas as fases de todos os tumores de
células germinativas. A cirurgia conservadora significa laparotomia com cuidadoso
exame e biópsia de todas as áreas suspeitas, com citorredução limitada, evitando assim
grande morbidade. O útero e ovário contralateral devem ser deixados intactos. Biópsia
da cunha de ovário normal não é recomendado, uma vez que afeta o propósito da terapia
conservadora por potencialmente causar infertilidade. As pacientes submetidas à
cirurgia conservadora com a preservação de um ovário mantêm taxas de fertilidade
aceitáveis, a despeito do tratamento adjuvante com quimioterapia. Não houve relatos de
comprometimento de resultados obstétrico ou sequelas desfavoráveis à prole [107-110].
A cirurgia secundária não tem benefício comprovado, exceto naqueles pacientes
cujo tumor não foi completamente ressecado na operação inicial e que tinham elementos
teratomatosos em seu tumor primário. A ressecção cirúrgica de massas residuais pode
ser benéfica em tais pacientes, pois nódulos teratomatosos maduros podem continuar a
aumentar de tamanho [111].
12.4. Tratamento pós-operatório e acompanhamento de disgerminoma
Pacientes com doença estádio IA podem ser observadas após a cirurgia. Uma
pequena proporção de pacientes pode apresentar recidiva, mas elas podem ser tratadas
com sucesso no momento da recorrência com elevada taxa de cura. Pacientes com
doença além do ovário devem receber quimioterapia adjuvante. Apesar de radioterapia
ser eficaz, a insuficiência ovariana a torna indesejável para pacientes com um ovário
intacto. Os efeitos adversos em longo prazo são maiores do que com quimioterapia e,
atualmente, a radioterapia é pouco utilizada.
Um esquema de vigilância de acompanhamento para pacientes com disgerminoma
estádio IA é delineado na Tabela 4. Este esquema baseia-se na experiência de manejo
dos seminomas em homens publicados por Pattersonet ai. [112] e Dark et al. [113]. Este
é um calendário de acompanhamento pragmático e não foi testado em ensaios clínicos
randomizados (Tabela 4).
Tabela 4. Regime de seguimento para tumores de células germinativas Estádio I
Esquema Descrição
Vigilância TC tórax, abdome e pelve de base, caso não realizada no pré-
operatório
Repetir TC ou RNM de abdome e pelve três meses após a cirurgia
Repetir TC ou RNM de abdome e pelve aos 12 meses
Ultrassonografia pélvica em visitas alternadas (quando não
realizar TC) por dois anos, se não-disgerminoma, e por três anos,
se disgerminoma.
Raios X de tórax em consultas alternadas
Exame clínico
1 ano Mensal
2 ano A cada 2 meses
3 ano A cada 3 meses
4 ano A cada 4 meses
5 -10 ano A cada 6 meses
Marcadores
tumorais
Amostras: AFP, hCG, LDH, CA 125 (independentemente do valor
inicial)
0-6 meses A cada 2 semanas
7-12 meses A cada 4 semanas
12-24 meses A cada 8 semanas
24-36 meses A cada 12 semanas
36-48 eses A cada 16 semanas
>48 meses A cada 6 meses até o 10 ano
Abreviações: AFP= Alfa-fetoproteína; hCG= Gonadotrofina coriônica humana;
LDH= desidrogenase láctica. a Adaptado de Patterson et al. [112].
12.4.1. Quimioterapia para disgerminoma
O disgerminoma é extremamente sensível à quimioterapia e o tratamento cura a
maioria dos pacientes, mesmo com doença avançada [95,114]. O regime de
quimioterapia é recomendado do seguinte modo:
• Etoposide (E) 100mg /m2 IV por dia durante cinco dias cada três semanas
durante três ciclos.
• Cisplatina (P) de 20mg/m2 IV por dia durante cinco dias cada três semanas
durante três ciclos.
• Bleomicina (B) 30. 000 UI IV/IM nos dias 1/8/15 por 12 semanas (Opcional)
Nota: bleomicina é doseada em Unidades Internacionais se a bleomicina for
omitida, em seguida, quatro ciclos de EP são comumente usados. Note-se que
esquermas de bleomicina têm sido utilizados.
Quando há doença residual volumosa é comum dar três a quatro cursos de
quimioterapia BEP [114]. Nível de evidência B
O calendário de seguimento ideal não foi clinicamente investigado nas neoplasias
germinativas do ovário, e a frequência das consultas e exames é controversa. Pacientes
com tumores estádio I a quem é oferecido seguimento devem ser vistos regularmente, e
uma opção é utilizar o acompanhamento do regime apresentado acima [113].
As pacientes que receberam quimioterapia têm um menor risco de recorrência e a
frequência dos exames de tomografia pode ser reduzida, semelhante à abordagem para
tumores testiculares de células germinativas [112]. Em cada visita de acompanhamento,
deve ser avaliada história clínica, exame físico e marcadores tumorais. Apesar de
marcadores tumorais serem importantes, a imagem radiológica também é pertinente,
particularmente para pacientes cujos marcadores não eram elevados no momento do
diagnóstico. TC ou ressonância magnética deve se realizada conforme clinicamente
indicadas [113].
As pacientes que não receberam quimioterapia devem ser seguidas de perto.
Noventa por cento das recorrências nestas pacientes ocorrem nos primeiros dois anos.
Na recidiva, salvo raras exceções, as pacientes podem ser tratadas com sucesso [113].
Nível de evidência D
12.5. Tratamento pós-operatório e acompanhamento de tumores de células germinativas
não-disgerminomas
Estes tumores são altamente curáveis com quimioterapia, mesmo nas doenças
avançadas. Pacientes com teratoma imaturo estádios IA grau 1-2 têm prognóstico muito
bom e só devem ser observadas após cirurgia primária conservadora. É controverso se a
quimioterapia adjuvante acrescenta qualquer benefício de sobrevida neste subgrupo de
pacientes. Todos os outros pacientes com não-disgerminomas, estádios mais avançados
e teratomas imaturos de alto grau devem receber quimioterapia adjuvante pós-operatória
[95].
O regime de quimioterapia recomendada é de etoposídeo de 100mg/m2 por dia
durante cinco dias com cisplatina 20mg/m2
por dia, durante cinco dias, e bleomicina a
30.000 UI IM/IV nos dias 1, 8, e 15 de um total de 12 semanas de tratamento. Para
pacientes com doença de bom prognóstico, três ciclos de BEP são recomendados,
enquanto os pacientes com doença de risco intermediário/pobre devem receber quatro
ciclos de BEP [95].
As pacientes que tiveram uma recaída após BEP ainda podem atingir remissão
duradoura com regimes de quimioterapia secundários, tais como paclitaxel-ifosfamida-
cisplatina (TIP) [104]. Altas doses de quimioterapia e resgate autólogo da medula
podem ser considerados em pacientes selecionadas. Estas pacientes devem ser geridas
em unidades especializadas. Após a quimioterapia, pacientes com teratomas imaturos
metastáticos podem, por vezes, ter massas residuais que são compostas inteiramente de
elementos maduros. Estas massas podem crescer e devem ser ressecadas após a
conclusão da quimioterapia. Nível de evidência B
Todas as pacientes devem ter lactato-desidrogenase (LDH), alfa-fetoproteína
(AFP) e de gonadotrofina humana (beta hCG) realizados para monitorizar a resposta ao
tratamento. Todas as pacientes tratadas com quimioterapia devem ser acompanhadas de
perto com a história clínica, exame físico e marcadores tumorais apropriados, da mesma
maneira que os disgerminomas. TC ou ressonância magnética deve ser realizada
conforme por indicação clinica [93]. As recidivas geralmente ocorrem nos primeiros
dois anos após o diagnóstico [9,104]. Nível de evidência D
13. Sarcoma do ovário
Os sarcomas ovarianos são raros e acontecem principalmente em pacientes na
pós-menopausa [95,115]. No entanto, o diagnóstico preciso e diferenciação de outros
tipos de cânceres primários de ovário são importantes, já que o prognóstico é
geralmente pobre.
Há dois tipos de sarcoma: tumores malignos mistos de Müller (MMMTs), o mais
comum, são compostos de ambos os elementos cancerosos e sarcomatosos [115,116]. A
maioria dos autores concordam que grande parte de MMMTs é de origem monoclonal e
deve ser pensado e gerido como um câncer epitelial de alto grau. O componente
sarcomatoso é derivado a partir do carcinoma de células estaminais que sofre uma
diferenciação. Assim, os carcinossarcomas ovarianos são melhor considerados como
carcinomas metaplásicos.
Sarcomas puros são muito raros e devem ser tratados de acordo com o subtipo
histológico específico. Estes incluem fibrossarcomas, leiomiossarcomas,
neurofibrossarcomas, rabdomiossarcoma, condrossarcomas, angiossarcoma e
lipossarcoma. Seu manejo não é discutido nesse artigo.
Pacientes com MMMTs fase inicial parecem ter um resultado melhor do que
aquelas com doença avançada, mas o prognóstico é pobre. Elas devem ser manejadas de
forma semelhante ao carcinoma seroso pélvico de alto grau. Sua raridade proíbe
quaisquer estudos randomizados prospectivos.
Os princípios de gestão cirúrgica da MMMTS ovarianos são os mesmo que o dos
carcinomas serosos pélvicos de alto grau [95]. Após a cirurgia, as pacientes devem
receber quimioterapia à base de platina [95,113,114]. O calendário de acompanhamento
é o mesmo recomendado para doenças malignas epiteliais. Nível de evidência C
Conflito de interesses
Os autores não têm conflitos de interesses a declarar.
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