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冷球蛋白血症性肾炎的临床病理特点

龚再良，朱雪婧，袁曙光，杨淡昳，张磊，王畅，李勰家，刘映红，刘虹

(中南大学湘雅二医院肾内科，中南大学肾脏病研究所，长沙 410011)

[摘　要] 目的：分析冷球蛋白血症性肾炎的临床病理特点，以提高其诊治率。方法：回顾性分析2014年8月

至2015年7月中南大学湘雅二医院确诊的冷球蛋白血症性肾炎的3例患者的临床资料。结果：3例冷

球蛋白血症性肾炎患者中2例为中年女性，1例为青年男性，所有患者均伴有系统性损伤的表现，

3例患者的冷球蛋白的血清冷凝集试验为阳性。2例合并HBV感染，1例合并HCV感染。结论：冷球

蛋白血症性肾炎有其独特的肾脏病理特征，肾活检可提高冷球蛋白血症性肾炎的诊断率，提高临

床医生对此病的认识，及早进行标准化的治疗。

[关键词] 冷球蛋白血症性肾炎；临床病理特点；诊断

Clinicopathological features of cryoglobulinemic glomerulonephritis

GONG Zailiang, ZHU Xuejing, YUAN Shuguang, YANG Danyi, ZHANG Lei, WANG Chang, LI Xiejia, LIU Yinghong, LIU Hong

(Department of Nephrology, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China)

Abstract Objective: To summarize the clinical and pathological features of cryoglobulinemic glomerulonephritis.

Methods: We reviewed the clinical date of 3 patients with cryoglobulinemia admitted to the Second Xiangya

Hospital of Central South University from August 2014 to July 2015. Results: There were two middle-aged

women and one young men, and all patients were accompanied by systemic damage, and serum cryoglobulin

were positive. Two cases were associated with HBV infection and one with HCV. Conclusion: Cryoglobulin

glomerulonephritis has unique pathological features, which could be contributed to the early diagnosis of disease

and early treatments.

Keywords cryoglobulinemic glomerulonephritis; clinicopathological features; diagnosis

收稿日期 (Date of reception)：2017–03–19

通信作者 (Corresponding author)：朱雪婧，Email: zhuxuejing5225209@163.com；袁曙光，Email: shuguangy@hotmail.com

基金项目 (Foundation item)：国家自然科学基金 (81300600)；中南大学自由探索计划 (2012QNZT146)。This work was supported by the National

Natural Science Foundation (81300600) and Free Explore Plan of Central South University (2012QNZT146), China.

doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.07.009View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2017.07.009

冷球蛋白血症性肾炎的临床病理特点 龚再良，等 1377

冷球蛋白是血清中存在的一种蛋白，是一种

在 低 温 下 发 生 可 逆 性 沉 淀 ， 3 7 ℃ 左 右 又 溶 解 的

蛋白质，可致其他器官损伤 [ 1 ]。冷球蛋白血症有

3型：I型由单克隆Ig组成；I I型由多克隆Ig G和单

克隆Ig M组成；III型由多克隆Ig G和多克隆Ig M组

成， I I 型和 I I I型统称为混合性冷球蛋白血症 [ 2 ]。

冷球蛋白血症是由于冷球蛋白沉积于血管内皮，

导致皮肤、肾、周围神经病变，产生系统性血管

炎，混合性冷球蛋白血症性肾炎更常见[2]。本篇回

顾性分析3例冷球蛋白血症性肾炎的临床特点及病

理特征，提高冷球蛋白血症性肾炎的诊断率及临

床医生对此病的认识。

1 对象与方法

1.1 对象

中南大学湘雅二医院在 2 0 1 4 年8 月至 2 0 1 5 年 7月的收治的冷球蛋白血症性肾炎3例，其临床病

理资料完整。3例血清冷球蛋白冷凝集试验阳性。

3例具有临床肾损害的表现，肾活检病理符合冷球

蛋白血症性肾炎的特点，伴有补体下降、类风湿

因子升高等相关的实验室检查。符合冷球蛋白血

症性肾炎的诊断标准[1]。本研究已获得医院医学伦

理委员会批准。

患者性别、年龄、血压、蛋白定量、血尿、

肝肾功能、类风湿因子、血清补体C3，C4、血尿

免疫固定电泳等相关的实验室检查。

1.2 方法

所有患者行肾活检 标本经光镜、免疫荧光、

电镜检查。

H BV，H C V感染用第三代化学发光法(E L A )检 测 H B V 抗 原 及 H C V 抗 体 ， 荧 光 定 量 P C R 检 测

HBVDNA，HCVRNA。 冷球蛋白定性：预热血清管至37 ℃，采集患

者10 mL新鲜外周静脉血，置于37 ℃水浴保温1.5 h后，37 ℃ 2 500 r/min离心10 min，分离血清。4 ℃冰箱储存。7 d后取出样本观察，有沉淀则为冷球

蛋白阳性[3]。

2 结果

2.1 临床特点

3 例冷球蛋白血症性肾炎患者的临床资料见

表1。 2名女性，1名男性，年龄40岁以上的2例，

平均年龄49岁。3例患者均隐袭起病，3例都为肾活

检发现典型的病理特征后再查冷球蛋白及血尿免疫

固定电泳而确诊，其临床表现为不同程度的蛋白

尿、血尿、高血压、双下肢浮肿。24 h尿蛋白定量

平均为2 463.36 mg/d，其中1例达到肾病综合征水

平，3例患者肝功能示转氨酶均正常。3例患者均有

全身乏力，1例伴有全身散在的红斑，1例伴有双下

肢对称性紫癜样皮疹；2例表现为关节痛。

2.2 实验室检查

3 例 冷 球 蛋 白 试 验 阳 性 ， 补 体 C 3 ， C 4 均 下

降；2例患者血尿免疫固定电泳出现单克隆球蛋白

区带，均为IgM型，1例未见单克隆带；3例骨髓穿

刺均无明显异常。B超示1例双肾大小稍增大，2例

正常大小。

2.3 感染因素

3例均行病毒性肝炎标志物检测，2例表现为

HBSA g阳性(+)、HBeA g阳性(+)以及HBCAb阳性

(+)；1例患者HVCAb阳性(+)，考虑存在HCV感染。

2.4 肾病理学检查

光镜下3例均出现肾小球系膜细胞及系膜基质

弥漫性中–重度增生，多节段伴内皮下插入，系膜

区、内皮下及上皮下可见嗜复红物沉积，基底膜

多个节段可见双轨征形成，部分球袢内可见PAS强

阳性的类血栓样物质(表2，图1)。

2.5 免疫荧光

3 例 患 者 均 有 不 同 免 疫 球 蛋 白 ( I g G ， I g A ，

Ig M)，C1q，补体C3不同程度沉积于系膜区及毛

细血管袢，伴或不伴有κ，λ链沉积于毛细血管袢

及系膜区；2例患者见HbsA g，Hbc A g阳性沉积于

肾小球。

2.6 电镜

2例肾小球足突节段融合；1例毛细血管腔内

可见血栓样物质填塞管腔。

2.7 治疗及预后

2 例 H B V 相关的冷球蛋白血症性肾炎行抗病

毒治疗(恩替卡韦 500 μg qd)，其中1例采用甲泼尼

龙(200 mg/d静脉滴注)，加用环磷酰胺(0.8 g/月 静脉滴注 ) ， 5 d 后甲泼尼龙改为 4 8 m g / d 口服维

持治疗，且进行了2次血浆置换；另1例来氟米特

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表1 3例冷球蛋白血症性肾炎患者的临床资料

Table 1 Clinical material of three patients with cryoglobulinemic glomerulonephritis

参数 例1 例2 例3

年龄/岁 39 46 62

性别 男 女 女

24 h蛋白尿/(mg·d–1) 2 953.23 901.85 3 535.0

血尿 镜下血尿，RBC 375 000/mL，

变异型为主

镜下血尿，满视野，变

异型为主

镜下血尿，RBC 91 000/mL，变

异型为主

高血压 有 有 有

血肌酐/(μmol·L–1) 108.1 137.0 149.7

肾外表现 全身乏力、头晕 全身散在红斑、关节

痛、腹痛

双下肢对称性紫 癜样皮疹、关

节痛、雷诺现象

类风湿因子 升高 升高 升高

补体C3/(g·L–1) 0.39↓ 0.27↓ 0.58↓

补体C4/(g·L–1) 0.05↓ 0.06↓ 0.02↓

病毒定量 HBV DNA 2.92×105 HBV DNA 1.99×107 HCV RNA 9.71×102

血免疫固定电泳 单克隆IgMλ 单克隆IgMλ 未见单克隆带

尿免疫固定电泳 单克隆IgMλ 未见单克隆带 未见单克隆带

冷球蛋白 阳性 阳性 阳性

可能病因 HBV感染 HBV感染 HCV感染

终末期肾病 无 无 无

表2 3例冷球蛋白血症性肾炎患者的肾病理特征

Table 2 Pathological features of three patients with cryoglobulinemic glomerulonephritis

病理特征 例1 例2 例3

病理类型 膜增生性肾小球肾炎 膜增生性肾小球肾炎 膜增生性肾小球肾炎

微血栓形成 有 有 有

免疫荧光 IgA(+)，IgG(+)，

IgM(++)，C1q(+)，C3(+)

沉积于系膜及毛细血管袢；

fib(–)，HbsAg(+)

IgA(++~+++)，IgG(+++)，

IgM(+++)，C1q(++)，

C3(+++)，κ链(++~+++)，λ

链(+++)，HbsAg(++~+++)，

HbcAg(++~+++)，沉积于系膜及

毛细血管袢，fib(–)

C1q，κ链节段性沉积于系膜区及

毛细血管袢，IgA(–)，IgG(–)，

IgM(–)，C3(–)，λ链(–)，fib(–)

电镜 系膜区、内皮下电子致密物，管

型状物质填塞毛细血管腔

系膜区、上皮侧有电子致密物，

毛细血管腔有单核细胞

(20 mg/d)治疗。2例患者均蛋白尿减少出院。在

随访期间，1例蛋白尿反复出现，并出现双下肢浮

肿。定期复查血常规、肝功能未见明显异常，病毒

复制未明显活跃；另1例失访。HCV相关的冷球蛋

白血症性肾炎在入院期间拒绝使用干扰素抗病毒治

疗，采用甲泼尼龙(40 mg/d静脉滴注)，并加用雷

公藤(20 mg tid 口服)；患者住院皮疹逐渐消退、溃

疡愈合、蛋白尿减少出院，随访期间，患者一直未

予以抗病毒及激素治疗。此患者蛋白尿持续存在。

但3例在随访期(1~1.5年)均未进展至终末期肾病。

冷球蛋白血症性肾炎的临床病理特点 龚再良，等 1379

3 讨论

冷 球 蛋 白 血 症 分 为 原 发 性 和 继 发 性 ， 原 发

性冷球蛋白血症罕见，约占所有冷球蛋白血症的

20%，另继发性冷球蛋白血症的病因包括：肿瘤，

自 身 免 疫 性 疾 病 ， 感 染 等 [ 4 - 5 ]。 混 合 性 冷 球 蛋 白

血症，尤其是 I I 型冷球蛋白血症最常见的病因是

HC V，目前报道的案例大部分是与HC V相关的，

罕见报道H BV相关性冷球蛋白血症，可能是由于

H BV相关性冷球蛋白血症极少发生，且H BV的疫

苗应用广泛减少了HBV的传播[6]，因而HBV相关性

冷球蛋白血症性肾炎更少见，更难被临床医生识

别。本研究中2例考虑可能H BV感染，1例考虑可

能HCV感染。

冷 球 蛋 白 血 症 可 表 现 为 全 身 乏 力 、 紫 癜 反

复发作、关节痛等，也可累及肾、外周神经系统

等。冷球蛋白血症性肾炎因临床医生对此病认识

不 足 常 常 被 忽 视 ， 本 研 究 中 3 例 患 者 均 予 以 肾 活

检发现冷球蛋白血症性肾炎独特的病理特征，进

一步检测冷球蛋白的血清冷凝集实验或血尿免疫

固定电泳而确诊。在做活检之前，临床表现为皮

肤紫癜的患者，尤其容易误诊为过敏性紫癜引起

的肾脏损害，因此及时进行肾脏病理活检以及血

清冷凝集实验、血尿免疫固向电泳检查，显得尤

其重要。因此，患者有病毒性肝炎病史，表现为

全身乏力、紫癜样皮疹、关节痛、血尿、蛋白尿

等表现，应警惕冷球蛋白血症性肾炎，并及早诊

治，改善预后。

A C

E FD

B

图1 冷球蛋白血症性肾炎肾组织病理活检的病理特征

Figure 1 Pathologic features of cryoglobulinemic glomerulonephritis

(A) IgM(++~+++)沉积于毛细血管袢及系膜区，毛细血管袢腔内见团块样荧光沉积(箭头所示；免疫荧光，×200)；

(B) HBsAg(+)，沉积于毛细血管袢和系膜区(箭头所示；免疫组织化学，×200)；(C)基底膜增厚，多节段可见双轨征，

多个毛细血管袢腔内可见类血栓样物质(箭头所示；PASM，×200)；(D)毛细血管袢腔内可见类血栓样物质(箭头所示；

PASM, ×1 000)；(E)毛细血管袢腔内类血栓样物质呈PAS强阳性(箭头所示；PAS，×400)；(F)毛细血管袢腔内可见类血

栓样物质沉积(箭头所示；电镜，×5 000)。

(A) Deposit of IgM were identified in capillary loops and mesangial area (shown as arrow; immunofluorescence, ×200); (B) HBsAg

deposit in capillary loops and mesangial area (shown as arrow; immunohistochemical, ×200); (C) Thickening of the glomerular basement

membrane, with the double-contoured appearance, and glomerular capillaries obliterated with hyaline thrombi occluded in capillary lumina

(shown as arrow; PASM, ×200); (D) Thrombi deposit in capillary loops (shown as arrow; PASM, ×1 000); (E) PAS positive Thrombi

deposit in capillary loops (shown as arrow; PAS, ×400); (F) Glomerular capillary lumina were occluded partially by thrombi (shown as

arrow; Electron microscopy, ×5 000).

临床与病理杂志, 2017, 37(7) http://lcbl.amegroups.com1380

冷 球 蛋 白 血 症 性 肾 炎 的 典 型 的 病 理 特 点 表

现为膜增生性肾小球肾炎(membrano-proli ferat ive glomer ulonephrit is，MPGN)或膜性肾病，通常表

现为IgM沉积为主的I型MPGN[7]。有些研究认为循

坏Ig Mκ对系膜的亲和力是混合性冷球蛋白血症沉

积在肾小球的重要因素，并引起系统性损伤 [ 8 ]。

同时，冷球蛋白血症性肾炎伴有毛细血管内细胞

增生及单核细胞浸润，可见肾小球内皮细胞下及

毛细血管腔内的嗜复红蛋白沉积形成白金耳或微

血栓样结构，基底膜增厚 [9-10]。本研究中3例患者

光镜下均出现上述类似改变，部分球袢内可见类

血栓样物质。且2例患者免疫病理检测有乙肝相关

抗原沉积肾小球，提示这2例患者的冷球蛋白血症

性肾炎与HBV有关。Tarantino等 [8,11]进行的冷球蛋

白血症性肾炎的动物实验中发现：在小鼠体内注

射人类IgM/IgG冷球蛋白，在电镜下肾小球毛细血

管腔内可见透明血栓，电子致密物呈现为特殊的

有形结构，表现为微管状、纤维样、晶格样或颗

粒样等，即冷球蛋白的特征性病理表现。虽然冷

球蛋白症肾炎在临床及病理表现上具有一定的特

征，且可以通过病理特征进行诊断，但有时与特

发性MPGN及狼疮肾炎难以鉴别，需结合病史以及

实验室指标进行鉴别区分。当见毛细血管内微血

栓样物质沉积时，应及时检测冷球蛋白的血清冷

凝集试验，行血、尿固定蛋白电泳。

混合性冷球蛋白血症性肾炎的治疗包括抗病

毒治疗，糖皮质激素、环磷酰胺、血浆置换，近

几年兴起的另一种药物是利妥昔单抗，越来越多

的研究 [1,6]认为抗病毒治疗联合利妥昔单抗可以使

冷球蛋白血症性肾炎达到完全缓解或持续缓解。

我们研究中的3个案例同样首先强调的是抗病毒治

疗 ， 其 中 1 例 因 表 现 为 急 性 肾 炎 综 合 征 ， 且 出 现

皮肤血管炎，加用糖皮质激素及环磷酰胺，并行

血浆置换清除体内过多的冷球蛋白，效果较好。

虽3例患者均症状好转出院，但随访期间患者依从

性差，病情反复。目前认为，混合性冷球蛋白血

症性肾炎预后差，影响其预后差的因素包括：老

年人、低补体血症、皮疹反复发作、肾功能损伤

等，且治疗常常无法改善预后。虽然大多数案例

表现为肾性高血压，并难以控制，易引起心脑血

管意外的发生以致死亡。冷球蛋白血症性肾炎只

有少数进展为终末期肾病并死亡，其常见的死亡

原因是感染、终末期肝病、心脑血管意外的发生

以及系统性血管炎[12]。

综上所述，冷球蛋白血症性肾炎临床表现不

典型，常被临床医生误诊，本组3例患者中有2例

在肾活检前被误诊为过敏性紫癜性肾炎，故需加

强临床医生对冷球蛋白血症性肾炎的认识，尤其

需重视肾病理特征以协助诊断，及早诊治，降低

病死率，改善预后。

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本文引用：龚再良, 朱雪婧, 袁曙光, 杨淡昳, 张磊, 王畅, 李勰家,

刘映红, 刘虹. 冷球蛋白血症性肾炎的临床病理特点[ J]. 临床与

病理杂志, 2017, 37(7): 1376-1381. doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.07.009

Cite this article as: GONG Zailiang, ZHU Xuejing, YUAN Shuguang,

YANG Danyi, ZHANG Lei, WANG Chang, LI Xiejia, LIU Yinghong,

LIU Hong. Clinicopathological features of cr yoglobulinemic

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