Classificazione del rischio Problemi ed incognite

Classificazione del rischioProblemi ed incogniteAIG, Milano, 27-02-2010

Sabrina Rossi, M.D.Anatomia Patologica, Treviso

Stratificazione del rischio• Tradizionalmente non distinti in benigni e maligni, ma

considerati tutti potenzialmente aggressivi.• Il rischio di comportamento aggressivo viene stimato in

base a:• dimensione massima• numero di mitosi/50 campi microscopici ad alto

ingrandimento• sede

• Tre principali schemi di stratificazione del rischio:• NIH 2002 (Fletcher CDM)• NCCN 2007 (Miettinen M)• Nomogram (Gold JS 2009)

NIH 2002 e NCCN 2007• NIH2002:

• Creata da un pool di esperti

• Non tiene conto della sede• In alcune coorti di pazienti,

le curve relative ai rischi intermedio, basso e molto basso tendono a sovrapporsi

• NCCN 2007:• Creata sulla base di ampie

casistiche dell’Istituto di anatomia Patologica delle Forze Armate Americane (AFIP)

• Tiene conto della sede. • I criteri per il rischio

intermedio sembrano identificare in maniera più accurata un sottogruppo di pazienti a prognosi intermedia.

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm) Stomaco Duodeno

Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Quali sono le differenze rilevanti?

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Differenze• Pazienti con GIST gastrici di grandi dimensioni e bassa attività mitotica considerati

di alto rischio sec. NIH 2002, sono invece considerati di rischio intermedio sec. NCCN 2007.

• Pazienti con GIST intestinali di medie dimensioni ed attività mitotica medio-alta considerati di rischio intermedio sec. NIH 2002, sono invece considerati di alto rischio sec. NCCN 2007.

• Per GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica bassa, considerati a rischio molto basso per la NIH 2002, non sono stati riportati progressioni negli studi AFIP, suggerendo la possibilità dell’esistenza di GIST benigni.

• GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica media-alta, considerati a rischio intermedio/alto sec. NIH 2002, sono considerati a rischio alto se localizzati nel retto sec. NCCN 2007. Per le altre sedi, la NCCN 2007 non fornisce alcuna indicazione (sottogruppi con numerosità troppo esigua).

GIST Microscopici/MicroGISTGIST Microscopici/MicroGISTKawanova 2006Kawanova 2006: : GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 35%35% degli stomaci asportati per carcinomi gastrici (100 casi)

Agaimy A 2007Agaimy A 2007: : GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 20%20% degli stomaci autoptici (98 casi).

Analisi molecolare in 19 casi: pattern mutazionale simile ai GIST conclamati

Agaimy 2006Agaimy 2006: 9%9% microGIST (< 6 mm) in giunzioni esofago-gastriche asportate per carcinoma (77 casi)

Abraham 2007Abraham 2007: 10%10% microGIST (< 4 mm) in giunzioni esofago-gastriche asportate per carcinoma (150 casi)

Agaimy 2008: Agaimy 2008: 0.14%0.14% microGIST (< 6 mm) in intestini asportati per carcinoma o malattie infiammatorie (6905 casi). Analisi molecolare: mutazione

di KIT in 3/10 casi; 7/10 cases WT

StomacoStomaco

Giunzione E/G Giunzione E/G

IntestinoIntestino

Interrogativi

• Sono processi neoplastici o iperplastici?• Sono i precursori dei GIST conclamati?

MicroGIST Gastrici (200,000-350,000 per milione)MicroGIST Gastrici (200,000-350,000 per milione)

GIST Gastrici conclamati (12-14 per milione)GIST Gastrici conclamati (12-14 per milione)

RegressioneRegressione

Solo pochi arriverebbero allo stadio di GIST conclamato attraverso un’evoluzione multistep

GIST Microscopico GIST a basso rischio GIST ad alto rischio

Mutazione di KIT Mutazione di KIT

+

Ulteriori alterazioni

(perdita di 1p, 14q, 22q?)

Ulteriori alterazioni

Riattivazione telomerasica,

Altre perdite cromosomiche,

Instabilità microsatellitare e altro

Disegno dello studioDisegno dello studio

10211021 presunti GIST consecutivi da 35 centri Italiani (1980-2000)

929929 diagnosi di GIST confermate dopo revisione centralizzata

156156 GIST < 2 cm

170170 GIST di piccole dimensioni (GIST di piccole dimensioni (<<2 cm)2 cm)

14 14 GIST < 2cm dall’archivio di Treviso (2001-2008)

Caratteristiche cliniche

• In 107/136: malattia concomitante (78.7%)

Caratteristiche clinicheCaratteristiche cliniche

• Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti:• Non Evidenza di Malattia in 79 casi• Morte per Malattia in 3 casi

Caratteristiche clinicheCaratteristiche cliniche

• Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti:• Non Evidenza di Malattia in 79 casi• Morte per Malattia in 3 casi

Il paziente ha sviluppato un GIST dello stomaco 4 anni più tardiIPOTESI: GIST multiplo metacrono

Articolo tradotto e pubblicato da AIG nel sito www.gistonline.it col titoloGIST primario con masse multiplenell’adulto: una realtà sottovalutataTITOLO ORIGINALE: Multiple Primary Sporadic Gastrointestinal Stromal Tumors in the Adult: An Underestimated Entity Autori: Daniela Gasparotto,1Sabrina Rossi,2 Italo Bearzi,3 Claudio Doglioni,4 AlessandraMarzotto,1 Jason L.Hornick,5 Alessandra Grizzo,1Chiara Sartor,2 AlessandraMandolesi,3 Raf Sciot,6 Maria Debiec-Rychter,7 Angelo Paolo DeiTos,2 and RobertaMaestro1

I GIST sono generalmente considerati dei tumori che sviluppano una massa singola. La maggior parte dei pazienti, presenta un’unica massa alla diagnosi, ma il 10% circa viene diagnosticato con malattia diffusa , caratterizzata dalla presenza di noduli multipli, ritenuti mestastasi che compaiono di solito nel peritoneo e nel fegato. L’evento di lesioni multiple all’esordio della malattia è poco frequente e in genere si riscontra nei GIST pediatrici, in alcune rarissime condizioni famigliari ereditarie o in sindromi distinte come NF1 oppure Triade di Carney. Ad eccezione di queste situazioni conosciute, quando si scoprono contemporaneamente delle lesioni multiple si ritiene generalmente che si tratti di metastasi derivanti da un unico GIST primario. In questi casi, i pazienti vengono posti in trattamento per GIST metastaticoIn un gruppo di 442 casi, dei quali 26 con malattia avanzata, i ricercatori hanno selezionato e rivisto 10 casi di GIST che all’esordio presentavano due o tre noduli distinti e, retrospettivamente, hanno svolto l’analisi istologica e delle mutazioni su tutti i campioni di tessuti prelevati all’epoca delle operazioni chirurgiche e che erano conservati in paraffina. Risultato: in 6 casi su 10, sorprendentemente è stato scoperto che le lesioni tumorali non potevano originare da un unico GIST primario e non si trattava, quindi, di metastasi. (Da notare che in un paziente, un nodulo di trovava nel peritoneo che è generalmente considerato sede di metastasi).

……./Continua…..

Articolo completo e intervista al Dott. Paolo A. DeiTos alla rubrica “COSA DICONO GLI ESPERTI” > GIST primario multiplo / sito www.gistonline.it

Risultati

• Nessuna progressione tra i GIST < 1 cm• Nessuna progressione tra i GIST gastrici <2 cm• Limite dello studio:

• Follow-up mediano di 45 mesi (0-26 anni)• Follow-up mediano nel gruppo di pazienti senza

malattia concomitante o con malattia concomitante non neoplastica di 66 mesi

NIH 2002 e NCCN 2007: problemi

• I parametri di dimensione e numero di mitosi non sono considerati variabili quantitative e continue ma vengono invece utilizzate come variabili qualitative. Di conseguenza per valori di dimensione e mitosi che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5 oppure un numero di mitosi di 5 o 6) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti della classe di rischio assegnata

Mitosi/50HPF

Dimensione (cm)

Rischio

<5 <2 Molto basso

<5 2-5 Basso

6-10 <5

Intermedio

<5 6-10

>5 >5

qualsiasi >10

>10 qualsiasi

Mitosi/50HPF


Digiuno/ileo

Retto

<5

<2 0 0 0 0

2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5%

5-10 3.6% 24% - -

>10 10% 52% 34% 57%

>5

<2 - - - 54%

2-5 16% 73% 50% 52%

5-10 55% 85% - -

>10 86% 90% 86% 71%

NIH2002NIH2002

NCCN2007NCCN2007

Nomogram

• Strumento statistico che permette di utilizzare le variabili quantitative come variabili continue (non lineari)

• Assegna punteggi relativi ai parametri di dimensione, mitosi e sede, alla cui somma corrisponde un valore di RFS personalizzato per il singolo paziente

Nomogram per RFS dopo chirurgia


Dimensione: 5 cm= 30 punti


Dimensione: 5 cm= 30 puntiMitosi: 4/50 HPF= 0 punti


Dimensione: 5 cm= 30 puntiMitosi: 4/50 HPF= 0 puntiSede: duodeno= 40 punti


Dimensione: 5 cm= 30 puntiMitosi: 4/50 HPF= 0 puntiSede: duodeno= 40 punti

TOTALE= 70 punti= 83% RFS



Dimensione: 5,5 cm= 35 punti


Dimensione: 5,5 cm= 35 puntiMitosi: 4/50 HPF= 0 puntiSede: duodeno= 40 punti


Nomogram

• Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

Nomogram

• Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

Nomogram

PROBLEMI







Dimensione: 5 cm= 30 puntiMitosi: 4/50 HPF= 0 puntiSede: stomaco= 0 punti



TOTALE= 30 punti



TOTALE= 30 punti= >90% RFS










TOTALE= 110 punti




UNA DIFFERENZA DI 1 MITOSI (DA 4/50 HPF A 5/50 HPF) RIDUCE L’RFS A 5 ANNI

DA >90% AL 53%



Mitosi: 50/50 HPF



Mitosi: 50/50 HPF= 80 punti


UNA DIFFERENZA DI 45 MITOSI (DA 5/50 HPF A 50/50 HPF) NON IMPATTA

SULL’RFS

NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi

• Il parametro del numero delle mitosi è considerato una variabile qualitativa

Studio Register: nomogram

NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi

• Il parametro del numero delle mitosi è considerato una variabile qualitativa

• Non tengono conto di altri parametri:• Rottura della pseudocapsula tumorale: proposta• Necrosi: perde significatività in multivariata• Mutazione di KIT/PDGFRA• Invasione mucosa (molto rara)• Localizzazione linfonodale (molto rara)

Proposta di Joensuu con inserimento della rottura tumorale

Categoria di rischio

Dimensione Tumore (cm)

Mitotico Indice (per 50 HPF)

Sede

Rischio molto basso <2.0 <5 Qualsiasi

Rischio basso 2.1–5.0 <5 Qualsiasi

Rischio Intermedio2.1–5.0<5.05.1–10.0

>5

6–10 <5

GastricoQualsiasi

Gastrico

Rischio alto

Qualsiasi>10.0Qualsiasi >5.02.1–5.05.1–10.0

QualsiasiQualsiasi>10>5>5>5

Rottura tumoraleQualsiasiQualsiasiQualsiasiNon gastricoNon gastrico

Joensuu H. Hum Path. 2008;39:1411-1419.

Valore prognostico delle mutazioni

• Singer S 2002: pazienti con GIST con delezioni di KIT esone 11 hanno un più basso RFS di pazienti con mutazione puntiforme di esone 11

• Martin J 2005, DeMatteo 2008: In particolare, delezioni dei codoni 557 e/o 558 codificati da KIT esone 11 sono associate a prognosi peggiore

• Lasota J 2008, Lasota J 2007: GIST con mutazione in KIT esone 13 si comportano in maniera più aggressiva, se gastrici.

• Lasota J 2004, Lasota 2006: Gist con mutazione di PDGFRA, specialmente in esone 14 hanno una prognosi migliore

• Lasota J 2007, Chen LL 2008, Emile JF 2008, Corless 2004: Lo shift di una mutazione di KIT da eterozigote a omozigote è associato a progressione.

RFS in 127 pazienti con GIST localizzato asportato chirurgicamente

Prop

ortio

n Re

curr

ence

-Fre

e

Years After Resection

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

P<0.001

KIT exon 9 mutation (n=4)

KIT exon 11 DEL557/8 (n=35)

No mutation (n=29)

KIT exon 11 PM/INS (n=32)

Other KIT exon 11 deletion (n=17)PDGFRA mutation (n=8)

DeMatteo RP et al. Cancer. 2008;112:608-615.

Valore prognostico delle mutazioni

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