ก

แนวทางการรกษาผปวยมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด (Chronic Myeloid Leukemia)

ส าหรบประเทศไทย

ก

ค าน า

มะเรงเมดเลอดขาวเปนมะเรงทางโลหตวทยาทพบบอย ทงชนดเฉยบพลนและเรอรง ซงมะเรงเมดเลอดขาวชนดเรอรงแบบมยอลอยด หรอ Chronic Myeloid Leukemia (CML) พบประมาณรอยละ 15 ของมะเรงเมดเลอดขาวในผใหญ ในอดตผปวย CML ทกรายจะเสยชวตจากโรค แตในทศวรรษทผานมาการรกษา CML ไดรบการพฒนา และมการรกษาทชวยเพมอตราการมชวตอยของผปวย ในตางประเทศไดมการพฒนาแนวทางการรกษา CML ทงในยโรปโดย European Leukemia Net ซงไดพฒนาแนวทางการรกษาครงลาสดเมอป ค.ศ. 2009 รวมทงสหรฐอเมรกาโดย NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology ใน version 2 ป ค.ศ.2011 ส าหรบประเทศไทย ชมรมโรคมะเรงเมดเลอดขาวชนดเรอรงแบบมลอลอยดแหงประเทศไทย หรอ Thai CML Working Group ซงเปนการรวมตวของโลหตแพทยทมความสนใจในการรกษา CML ไดพฒนาค านยามลกษณะของโรค CML การตดตามโรค รวมทงการรกษา เพอเปนแนวทางส าหรบโลหตแพทยในการรกษา CML อยางเหมาะสมส าหรบผปวยในประเทศไทยตอไป แนวทางการรกษาเลมนจะส าเรจไปไมได หากไมไดรบความรวมมอจากโลหตแพทยจากสถาบนตางๆ ทไดอทศเวลาตลอดระยะเวลา 1 ปทผานมาในการพฒนาแนวทางการรกษามะเรงเมดเลอดขาวชนดเรอรงแบบมยอลอยดเลมน คณะผจดท าหวงเปนอยางยงวา การรกษาผปวย CML ในประเทศไทยจะเปนมาตราฐานเดยวกนทงประเทศ เพอประโยชนสงสดของผปวย ศ.พญ.แสงสรย จฑา ประธานชมรมโรคมะเรงเมดเลอดขาว ชนดเรอรงแบบมยอลอยดแหงประเทศไทย

ข

คณะกรรมการจดท า แนวทางเวชปฏบตส าหรบโรคมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด พ.ศ. 2554

1. ศ.พญ.แสงสรย จฑา โรงพยาบาลรามาธบด 2. ผศ.นพ.อดมศกด บญวรเศรษฐ โรงพยาบาลจฬาลงกรณ 3. พญ.ธรยา พววไล โรงพยาบาลรามาธบด 4. พท.นพ.ตนตนย น าเบญจพล โรงพยาบาลพระมงกฎเกลา 5. รศ.นพ.วระศกด นาวารวงศ โรงพยาบาลมหาราชนครเชยงใหม 6. รศ.นพ.อานภาพ เลขะกล โรงพยาบาลสงขลานครนทร 7. ผศ.พญ.จตตมา ศรจระชย โรงพยาบาลศรนครนทร ขอนแกน 8. ผศ.พญ.กาญจนา จนทรสง โรงพยาบาลศรนครนทร ขอนแกน 9. นพ.ธวชชย สวรรณบรรณ โรงพยาบาลราชวถ 10. ผศ.นพ.พงษเทพ วบลจนทร โรงพยาบาลสงขลานครนทร

ค

หลกการของ แนวทางเวชปฏบตส าหรบโรคมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด

แนวทางเวชปฏบตน เปนเครองมอส าหรบโลหตแพทยไดปฏบตเปนแนวทางเดยวกนในการดแลผปวยมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด ขอแนะน าตางๆ ในแนวทางปฏบตนไมไดเปนขอก าหนดบงคบ ในกรณทสถานการณแตกตางออกไป หรอมขอจ ากดของสถานบรการ หรอมเหตผลทสมควรอนๆ ผใชแนวทางปฏบตนสามารถปฏบตแตกตางจากแนวทางเวชปฎบตฉบบนได โดยใชวจารณญาณซงเปนทยอมรบ และ อยบนพนฐานของหลกวชาการ และ จรรยาบรรณ

ง

ค าชแจงน าหนกหลกฐานอางอง และ ค าแนะน า ระดบน าหนกหลกฐานอางอง (Level of evidence)

ระดบ 1: หลกฐานทไดจากงานวจยทเปน randomized controlled trials หรอ

systemic review ทดอยางนอย 1 งานวจย ระดบ 2: หลกฐานทไดจากการศกษาทเปน non-randomized controlled trials

หรอ before & after clinical trials หรอ cohort studies ระดบ 3:หลกฐานทไดจากการศกษาทเปน case-control studies ระดบ 4:หลกฐานทไดจากการศกษาทเปน descriptive, case report หรอ case

series ระดบ 5:หลกฐานทเปน expert opinion หรอฉนทามต (consensus) ของคณะ

ผเชยวชาญ ระดบของค าแนะน าส าหรบแนวทางปฏบต (Grade of recommendation)

ระดบ A แนวทางปฏบตนใหมการน าไปใช (Strongly recommended) ระดบ B แนวทางปฏบตนควรน าไปใช (Recommended)

ระดบ C แนวทางปฏบตนเปนทางเลอกหนงในการน าไปใช (Optional)

ระดบ D แนวทางปฏบตนไมแนะน าใหน าไปใชในกรณทวไป (Not

recommended in normal situation)

ระดบ E แนวทางปฏบตนไมแนะน าใหในไปใช (Not recommended in all

situations)

จ

สารบญ

ค าน า ก รายนามผทบทวน และคณะท างาน ข หลกการของ แนวทางเวชปฏบตส าหรบโรคมะเรงเมดเลอดขาว เรอรงชนดมยอลอยด 2554 ค

ค าชแจงน าหนกหลกฐานอางอง และ ค าแนะน า ง บทท 1 ทบทวนวรรณกรรมเกยวกบมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด 1 บทท 2 ระยะของโรคมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด 3 บทท 3 เกณฑการตอบสนองตอการรกษา 5 บทท 4 การรกษา CML ดวยยาทยบย ง tyrosine kinase (TKI) 7 บทท 5 แนวทางการรกษามะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยดส าหรบ ประเทศไทย 13 ภาคผนวก 18 เอกสารอางอง 19

1

บทท ๑

ทบทวนวรรณกรรมเกยวกบการรกษามะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด

Chronic myeloid leukemia (CML) พบประมาณรอยละ 15 ของมะเรงเมดเลอดขาวในผใหญ เปนมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยดทมลกษณะเฉพาะคอพบความผดปกตของสารพนธกรรม ซงเปนผลมาจากการมโครโมโซมคท 9 และ 22 แลกทกน เรยกวา Philadelphia chromosome เปนผลท าใหเกดการรวมตวของยน BCR-ABL สารทสรางจากการรวมตวของยนดงกลาวจะมบทบาทส าคญในการเกด CML

ในอดตผปวย CML ทกรายจะเสยชวตจากโรค การรกษาดวย busulfan หรอ hydroxyurea เปนเพยงการประคบประคองใหโรคอยในระยะสงบชวคราวเทานน สวนใหญผปวยจะเสยชวตในเวลา 3-5 ป การปลกถายเซลลตนก าเนดเมดเลอดเปนการรกษาวธเดยวทสามารถท าใหโรคหายขาดได แตการปลกถายเซลลตนก าเนดเมดเลอดมขอจ ากดในเรองของผบรจาค และอายของผปวย นอกจากนยงมภาวะแทรกซอนจากการรกษาทรนแรงอาจเสยชวตได ในทศวรรษทผานมาการรกษา CML ไดพฒนาและกาวหนาอยางมากตงแตมการน า tyrosine kinase inhibitor (TKI) มาใช TKI ตวแรกทน ามาใชในการรกษา CML คอ imatinib mesylate (imatinib) จากการศกษาใน phase II พบวาผปวย CML ระยะ chronic phase (CML-CP) ทไมไดผลจากการรกษาดวย interferon alpha เมอให imatinib ขนาด 400 มก. ตอวน พบวาได major cytogenetic remission (MCyR) ถงรอยละ 60 และ complete cytogenetic response (CCyR) รอยละ 41 (1) ในขณะทผปวย CML ระยะ accelerated phase (CML-AP) ทไดรบยา imatinib ขนาด 600 มก. ตอวน ได MCyR รอยละ 24 และ CCyR รอยละ 17 (2) ผปวย CML ระยะ blastic phase (CML-BP) ชนด myeloid blast crisis ม MCyR รอยละ 16 และ CCyR รอยละ 7 (3)

ตอมาไดมการศกษาใน phase III เปรยบเทยบการใช imatinib กบ interferon + low dose Ara-C ในผปวย CML ระยะ chronic phase ทไมเคยไดรบการรกษามากอน International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS study) พบวาเมอ

2

ตดตามผปวยไปถงปท 8 ผปวยทได imatinib ม overall survival (OS) รอยละ 85, event free survival (EFS) รอยละ 81 และ CCyR รอยละ 83(4-5)

3

บทท ๒ ระยะของโรคมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด

การรกษาผปวยมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด (CML) จะมความจ าเพาะขนกบปจจยหลายอยาง ระยะของโรคทผปวยมาพบแพทยกเปนปจจยหนงทใชในการพจารณาเลอกวธรกษา และยงใชเปนการตดตามการตอบสนองตอการรกษาเชนกน มะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยดจะแบงเปน ๓ ระยะ หรอ เฟส (phase) ไดแก chronic phase, accelerated phase และ blastic phase ผปวย CML ทอยในระยะแรกหรอ chronic phase หากไมไดรบการรกษาจะเปลยนเปนระยะทรนแรงมากขนในทสดคอระยะ blastic phase ระยะระหวางกลาง (transitional phase) ทจะเปลยนจาก chronic phase ไปเปน blastic phase จะถกเรยกวา accelerated phase แตกจะมผปวยบางรายมาพบแพทยเมอโรคอยในระยะทรนแรงเลยไดเชนกน การทจะวนจฉยวาผปวยเปน CML ในระยะใดนนตองอาศยการตรวจรางกาย ผลการตรวจทางหองปฏบตการคอ CBC และ ผลการตรวจเซลลในไขกระดกมาประกอบการวนจฉย นยามของระยะของโรค CML เปนดงน นยาม 1. ระยะของโรค CML-chronic phase (CML-CP) CML-CP หมายถง โรค CML ทมลกษณะทงหมดตอไปน

1. blast ในเลอดและไขกระดกนอยกวารอยละ 15 2. ม basophil ในเลอดนอยกวารอยละ 20 3. ม blast และ promyelocyte ในเลอดและไขกระดกนอยกวารอยละ 30 4. จ านวนเกลดเลอดเทากบหรอมากกวา 100x109 /L ยกเวนภาวะเกลดเลอดต าท

เกดจากการรกษา 5. ไมพบการแทรกซมของเซลลนอกไขกระดก ยกเวนตบและมาม

CML -accelerated phase (CML-AP) CML-AP หมายถง โรค CML ทมลกษณะอยางใดอยางหนงตอไปน

1. Blast ในกระแสเลอดหรอไขกระดก อยางนอยรอยละ 15 แตไมเกนรอยละ 30

4

2. ม blast และ promyelocyte ในเลอดหรอไขกระดกเทากบหรอมากกวารอยละ 30

3. ม basophil ในเลอดเทากบหรอมากกวารอยละ 20 4. จ านวนเกลดเลอดต ากวา 100x109 /L ทไมไดเกดจากการรกษา 5. ม clonal evolution CML-blastic crisis (CML-BC) CML-BC หมายถงโรค CML ทมลกษณะอยางใดอยางหนงตอไปน

1. Blast (myeloid หรอ lymphoid) ในเลอดหรอไขกระดก เทากบหรอมากกวารอยละ 30

2. มการแทรกซมของเซลลมะเรงเมดเลอดขาวนอกไขกระดก (นอกเหนอจากตบและมาม) ทมรปรางและลกษณะของ blast ในกระแสเลอด

5

บทท ๓ เกณฑการตอบสนองตอการรกษา

ภาวะการตอบสนองดงกลาวตองคงอยเปนเวลาอยางนอย 4 สปดาหตดตอกน 1.1 การตอบสนองทางโลหตวทยา (Hematologic response) Complete hematologic response (CHR)

1. จ านวนเมดเลอดขาวนอยกวา 10x109/L 2. จ านวนเกลดเลอด นอยกวา 450x109/L 3. ไมพบ blast promyclocyte myelocyte ในเลอด 4. ม basophil ในเลอดนอยกวารอยละ 5 5. ไมพบการแทรกซมของเซลลนอกไขกระดก ตลอดจนตบและมามไมโต

Partial hematologic response (PHR) การตอบสนองเชนเดยวกบ complete hematologic response ยกเวน

1. พบเซลลตวออนของเมดเลอดขาวในเลอด 2. จ านวนเกลดเลอดต ากวารอยละ 50 ของจ านวนเกลดเลอดกอนเรมการรกษา

แตยงมากกวา 450x109/L 3. มามยงโต แตขนาดเลกลงเหลอนอยกวารอยละ 50 ของขนาดกอนเรมการ

รกษา 1.2 การตอบสนองระดบโครโมโซม (Cytogenetic response) Complete cytogenetic response (CCyR): 0% Ph positive cells Partial cytogenetic response (PCyR): 1-35% Ph positive cells Major cytogenetic response = Complete และ Partial cytogenetic responses หรอ 0%-35% Ph positive cells Minor cytogenetic response : 36-65% Ph positive cells Minimal cytogenetic response : 66-95% Ph positive cells No cytogenetic response: >95% Ph positive cells 1.3 การตอบสนองระดบอณ (Molecular response)

6

Complete molecular response (CMolR): ตรวจไมพบ BCR-ABL mRNA โดยวธ real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR) Major molecular response (MMolR) : มการลดลงของ BCR-ABL mRNA มากกวาหรอเทากบ 3 log หรอ อตราสวนของ BCR-ABL ตอ ABL (หรอ house keeping genes ตวอน) นอยกวาหรอเทากบ 0.1% IS (International Scale)

7

บทท ๔ การรกษา CML ดวยยาทยบยง tyrosine kinase (TKI)

Imatinib IRIS study6 ศกษาผปวยอายระหวาง 18 ถง 70 ปทไดรบการวนจฉยเปน Ph positive CML-CP มาไมเกน 6 เดอนและไมเคยรบการรกษาอนนอกเหนอจาก hydroxyurea และ anagrelide มผปวยทงสน 1,106 ราย โดยผปวยจ านวน 553 ราย ถกสมเลอกใหไดรบการรกษาดวย imatinib 400 มก./วน สวนอก 553 รายไดรบ interferon 5 ลานยนต/ม2 วนละครง รวมกบ cytarabine 20 มก./ม2 วนละครง (IFN/Ara-C) ตอเนองกน 10 วน ทกเดอน หากผปวยทไดรบ imatinib ไมได CHR ในเวลา 3 เดอน หรอเมอรบยาไปแลว 12 เดอนยงคงตรวจพบ Ph chromosome มากกวารอยละ 65 ผปวยจะไดรบยาเพมเปน 400 มก. วนละ 2 ครงหากสามารถทนได และไมเกดภาวะขางเคยงทรนแรง ผปวยจะไดรบอนญาตใหยายกลมการรกษาไดในกรณทหลงไดรบการรกษาไปแลว 6 เดอนผปวยยงไมได CHR หรอหลงการรกษา 12 เดอนผปวยยงไมได MCyR หรอ ไมสามารถทนตอภาวะขางเคยงของการรกษาได การศกษานเรมด าเนนการเมอป 2000 ปดรบอาสาสมครรายสดทายปลายป 2001 หลงจากนนไดตดตามผปวยตอเนองมาตลอด ผลการศกษาพบวาหลงไดรบ imatinib นาน 12 เดอน การตอบสนองได CHR รอยละ 96 MCyR รอยละ 85 และ CCyR รอยละ 69 และเมอตดตามผลหลงไดยา 18 เดอนกพบวาได CCyR เพมขนเปนรอยละ 74 ในขณะทผปวยทไดรบ IFN/Ara-C ตอบสนองตอการรกษาและได CCyR เพยงรอยละ 8.5 เทานน จงมผปวยจ านวนมากยายมารบ imatinib แทนหลงจากการรกษาดวย IFN/Ara-C ลมเหลว6

เมอตดตามผปวยครบ 5 ป7พบวาผทไดรบ imatinib มอตราการตอบสนองตอการรกษาระดบ MCyR รอยละ 89 และ CCyR รอยละ 82 โดยการตอบสนองตอการรกษาเพมขนนอยมากหลงไดรบยานานเกน 24 เดอน

เมอตดตามครบ 7 ป8 พบวาเหลอผปวยอย 554 ราย ในจ านวนน 545 ราย (รอยละ 98.4) เปนผปวยทไดรบ imatinib โดยท 332 ราย ไดรบ imatinib ตงแตแรก สวนอก 212 รายเคยไดรบ IFN/Ara-C มากอน

8

ผปวยทไดรบ imatinib ตงแตแรก รอยละ 40 หยดยาไปดวยสาเหตตางๆ ไดแก เกดภาวะขางเคยง รอยละ 8 รกษาไมไดผล รอยละ 15 และสาเหตอนๆ รอยละ 17 ผปวยทยงคงกน imatinib ตอเนองมรอยละ 60 โดยได CCyR รอยละ 57 และไมได CCyR รอยละ 3 ผปวยทได CCyR รอยละ 17 กลบตรวจพบ Ph chromosome ขนใหมและเขาส CML-AP/BC ในเวลาตอมา รอยละ 3 และเสยชวตจาก CML รอยละ 2

ผปวยทไดรบ imtinib มอตรารอดชวตโดยรวมท 7 ปเทากบรอยละ 86 ผทหยด imatinib เนองจากภาวะขางเคยง หรอไมตอบสนองตอการรกษามอตราการรอดชวตโดยรวมท 7 ปประมาณรอยละ 40 ในขณะทผปวยทหยดยาไปเนองจากสาเหตอนๆ มพยากรณโรคดกวาอตรารอดชวตโดยรวมท 7 ปประมาณรอยละ 70

ผปวยทไดรบ imatinib ตงแตแรกมอตราการเกด event โดยรวม (loss CHR, loss MCyR, CML-AP/BC, death) รอยละ 19 อตราการเกด CML-AP/BC ประมาณรอยละ 3 ใน 7 ป โดยเกดมากทสดในชวงปท 2 หลงจากนนคอยๆลดลงตามเวลาทผานไป

การตอบสนองในระดบ molecular ในผปวยทสมตรวจประมาณ 100 รายพบวาในปท 7 มการตอบสนองระดบ MMR ประมาณรอยละ 85

เมอตดตามครบ 8 ป9 พจารณาผปวยทไดรบ imatinib ตงแตแรกยงรบยา imatinib 304 ราย ม EFS รอยละ81 อตราการรอดชวตโดยรวมรอยละ 85 อตราการรอดชวตเฉพาะทเกยวกบ CML รอยละ 93 การตอบสนองระดบ CCyR ประมาณรอยละ 83 มอตราการเกด events ทส าคญ ไดแก loss CCyR ประมาณรอยละ 15 และเปลยนเขาสระยะ AP/BP ประมาณรอยละ 3

การตดตามการรกษาผปวย CML ดวยยา imatinib การตดตามผลการรกษาผปวย CML นอกจากประวตและการตรวจรางกายแลว

จ าเปนตองตรวจตดตามการนบเมดเลอด (complete blood count, CBC) การตรวจวเคราะหโครโมโซม (cytogenetic analysis) และการตรวจระดบอณ (molecular analysis) เพอวดระดบของ BCR–ABL transcript10-12

การตรวจนบเมดเลอด ควรท าเมอวนจฉยครงแรก ตอไปทก 15 วน จนกระทงได CHR หลงจากนนทก 3 เดอน หรอตามความจ าเปน

9

การตรวจวเคราะหโครโมโซม วธ chromosome banding analysis (CBA) ของเซลลจากไขกระดก (bone marrow cell) ในระยะ metaphase ควรตรวจเมอแรกวนจฉย หลงจากนนใหตรวจท 3 เดอน และ 6 เดอนและทก 6 เดอน จนกระทงได complete cytogenetic response หลงจากนนใหตรวจทก 12 เดอน ในกรณทไมสามารถตรวจระดบอณดวยวธ RQ-PCRได ยกเวนสงสยวามภาวะ myelodysplasia หรอ suboptimal response หรอ failure เกดขน10-13

ส าหรบ interphase fluorescence in situ hybridizations (I-FISH) ไมแนะน าใหน ามาใชแทน CBA ถงแมวาจะสามารถตรวจจากเซลลในเลอด (peripheral blood cell) ไดกตาม เนองจากขอมลทไดจากการก าหนดระดบการตอบสนองแบบ cytogenetic response นนอาศยการตรวจดวยวธ CBA นอกจากนน I-FISH ยงไมสามารถตรวจหา clonal chromosome abnormalities (CCA) ทงใน Ph negative และ Ph positive cell ได จากการศกษาทผานมาพบวาการตรวจพบ CCA ใน Ph positive cell จะท าใหผลการรกษาดวย imatinib ลดลง14 ขอยกเวนทสามารถใช I-FISH แทนได คอกรณทการตรวจ CBA มเซลลทอยในระยะ metaphase ไมเพยงพอ (นอยกวา 20 เซลล) หรอเจาะดดไขกระดกไมได ในกรณทตองตรวจ I-FISH แทน CBA จะตองตรวจอยางนอย 200 นวเคลยส15-17

RQ-PCR จากเซลลเมดเลอดเพอประเมนปรมาณของ BCR-ABL transcript ทลดลง โดยรายงานผลเปนอตราสวนของ BCR-ABL:ABL แลวปรบเปน international scale ในสถาบนทสามารถตรวจไดแนะน าใหตรวจทก 3 เดอน จนกระทงได MMolR หลงจากนนแนะน าใหตรวจทก 6 เดอน13, 18

การตรวจคดกรองเพอหา BCR-ABL kinase domain mutation นน ส าหรบในสถาบนทตรวจไดแนะน าใหตรวจในผปวยทมภาวะ suboptimal response หรอ failure และสามารถทจะไดรบการรกษาดวย second line TKIs (nilotinib หรอ dasatinib)ได 13,18

ส าหรบการวดระดบ imatinib ในเลอด ในสถาบนทตรวจไดแนะน าใหตรวจในผปวยทสงสยวามภาวะ suboptimal response หรอ failure เพอใหแนใจวาผปวยรบประทานยา imatinib สม าเสมอ กอนทจะเปลยนการรกษาเปน second line TKIs หรอเปลยนเปนวธการรกษาอยางอน นอกจากนอาจพจารณาตรวจในผปวยทเกดผลขางเคยงจาก imatinib13

10

Nilotinib Nilotinib เปนยาทสามารถยบย ง tyrosine kinase ของ BCR-ABL ไดท งชนด wild

type และชนดทม mutation ไดเปนสวนใหญ มความเฉพาะเจาะจงและมประสทธภาพในการยบย ง tyrosine kinase ของ BCR-ABL ไดดกวายา imatinib 19-23 เปนยาทมขนทะเบยนใหใชในการรกษาผปวย Ph positive CML-CP และ CML-AP ทดอตอยา imatinib หรอไมสามารถทนตอผลขางเคยงของ imatinibได

จากการศกษา phase II ในผปวย 321 รายทเปน CML-CP ทดอตอยา imatinib หรอไมสามารถทนตอผลขางเคยงของ imatinibได พบวาการใชยา nilotinib ขนาด 800 มก.ตอวน สามารถท าใหได MCyR รอยละ 59 CCyR รอยละ 44 และ MMolR รอยละ 38 จากการตดตามผปวยเปนเวลา 2 ปพบวา PFS และ OS เทากบ รอยละ 64 และ 87 ตามล าดบ 24,25 มผปวยทตองหยดยาเนองมาจากผลขางเคยงทเกดจากยา รอยละ 15 24,25

จากการศกษา phase II ในผปวย 137 รายทเปน CML-AP ทดอตอยา imatinib หรอไมสามารถทนตอผลขางเคยงของ imatinibได พบวาการใชยา nilotinib ขนาดเดยวกน สามารถท าใหได MCyR รอยละ 32 และ CCyR รอยละ 21 และพบวาท 2 ปม PFS และ OS เทากบรอยละ 54 และ 66 ตามล าดบ 26

ผปวย CML-CP หรอ CML-AP ทมการกลายพนธชนด Y253H, E255K/V, F359C/V, T315I มกไมตอบสนองตอการรกษาดวยยา nilotinib 27,28

จากการศกษาในผปวย 136 รายทเปนโรค CML-BP พบวาม HR รอยละ 20-24 โดยเปน CHR รอยละ 12-13 29,30

การใชยา nilotinibในผปวยทไดรบการวนจฉยใหมวาเปน CML นน ในปจจบน ยงอยในขนตอนการศกษาวจย รายงานเบองตนพบวา nilotinibขนาด 300 มก.วนละ2 ครง และ nilotinibขนาด 400 มก.วนละ2ครงท าใหได CCyR และ MMolR ทดกวาและเรวกวา imatinibขนาด 400 มก.ตอวน 31,32

ผลขางเคยงของยา nilotinib จากการศกษาตางๆ 24-26,29-33 พบวาเปนยาทคอนขาง ปลอดภยและพบผลขางเคยงชนดรนแรง เชน fluid retention ภาวะเลอดออกไดนอยมาก ( นอยกวารอยละ 1 ) อาการทอาจพบได ไดแก ผน ปวดศรษะ ปวดตามตว คลนไส ความผดปกตทางหองปฏบตการทสามารถพบได ไดแก ระดบ ALT, AST, bilirubin, amylase

11

หรอ lipaseในเลอดสงขน แตความผดปกตดงกลาวมกไมมความส าคญทางคลนก และความผดปกตดงกลาวมกหายไปถาหยดยา ส าหรบความผดปกตทางระบบ เลอดทพบได ไดแก เกลดเลอดต า เมดเลอดขาวต า

Dasatinib

Dasatinib มสตรโครงสรางเปน thiazol carboximide ทมฤทธในการยบย ง activity ของ BCR-ABL kinase Src family of protein tyrosine kinases (SFKs) เชน SRC, LCK, YES, และ FYN 34 และยงสามารถยบย ง kinase ชนดอนๆ เชน c-kit, ephrin (EPH) receptor-A2, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-β 35 ยานสามารถจบกบ ABL kinase domain ทงในรป active และ inactive conformation 36 ตางจากยา imatinib ทจบกบ ABL kinase domain ในรป inactive conformation 37 ยา dasatinib มความแรงในการยบย งเซลลทม wild-type BCR-ABL เปน 325 เทาของยา imatinib และไดผลกบ kinase domain ทกลายพนธและดอตอยา imatinib 38,39 ยานสามารถยบย งกลไกการดอยา imatinib ทงทเปน BCR-ABL dependent และ independent การทยามฤทธแรงมากตอ native BCR-ABL จงม activity ตอการดอยา imatinib ทเกดจาก BCR-ABL overexpression 40,41

จากการศกษา phase II ในผปวย 186 รายทเปน CML-CP ทดอตอยา imatinib หรอไมสามารถทนตอผลขางเคยงของ imatinibได พบวาการใชยา dasatinib ขนาด 70 มก.วนละ 2 ครง สามารถท าใหได CCyR รอยละ 53 และ MMolR รอยละ 4742 นอกจากน ผปวย CML ระยะ CP ทดอตอยา imatinib ขนาด 400 ถง 600 มก. ตอวน มการศกษาโดยเปรยบเทยบระหวาง ยา imatinib 800 มก.ตอวน หรอ dasatinib 70 มก. วนละ 2 ครง พบวา ผปวยทไดรบยา dasatinib จะม CCyR รอยละ 44 MMolR รอยละ 29 สวนผปวยทไดรบยา imatinib จะม CCyR รอยละ 18 และ MMolR รอยละ 12 และ PFS ท 24 เดอนในกลม dasatinib เทากบรอยละ 86 และกลมทได imatinib เทากบรอยละ 65 ตามล าดบ 43

จากการศกษา phase II ในผปวย 137 รายทเปน CML-AP ทดอตอยา imatinib หรอไมสามารถทนตอผลขางเคยงของ imatinibได พบวาการใชยา dasatinib

12

ขนาดเดยวกน สามารถท าใหได CCyR รอยละ 32 และพบวาท 12 เดอนม PFS และ OS เทากบรอยละ 66 และ 82 ตามล าดบ 44 ผปวย CML-BP ชนด myeloid blast crisis (MBC) หรอชนด lymphoid blast crisis (LBC) ทดอตอยา imatinib หรอไมสามารถทนตอผลขางเคยงของ imatinibได พบวาการใชยา dasatinib ขนาดเดยวกน พบวา MBC-CML ม CCyR รอยละ 26 สวน LBP-CML ม CCyR รอยละ 46 OSโดยรวมในผปวย MBP-CML เทากบ รอยละ 38 สวนในผปวย LBP-CML เทากบ รอยละ 26 45-46

ส าหรบผลขางเคยงของยา dasatinib แบบ non-hematologic ทส าคญคอ pleural effusion ซงพบไดถงรอยละ29 ของผปวย CML-CP รอยละ 50 ของผปวย CML-AP และรอยละ 33 ในผปวย CML-BP การเกด pleural effusion ท าใหตองหยดยาชวคราวรอยละ 83 และตองลดขนาดยาลงรอยละ 71ในผปวยทม pleural effusion ผปวยทมประวตโรคหวใจ โรคความดนโลหตสง และผปวยทรบประทานยาขนาด 70 มก.วนละ 2 ครง 47,48 นอกจากน ยงพบภาวะเกลดเลอดต าและเมดเลอดขาวต า ท าใหตองหยดยา จากการศกษา dose-optimization โดยใชยา dasatinib ขนาด 100 มก. วนละครง ไดผลเทยบเทากบใชยาในขนาด 70 มก. วนละ 2 ครง และอบตการณของ pleural effusion และภาวะเกลดเลอดต ากพบนอยกวา จากผลการศกษาดงกลาว คณะกรรมการอาหารและยาของสหรฐอเมรกา จงไดขนทะเบยนการใชยา dasatinib ขนาด 100 มก. วนละครง ในผปวย CML-CP สวนผปวย CML-AP หรอ CML-BP ใชยา dasatinib รบประทานขนาด 70 มก. วนละ 2 ครง 48

13

บทท ๕ แนวทางการรกษาโรคมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยด

(Chronic myeloid leukemia) ส าหรบประเทศไทย Thai CML Working Group เปนการรวมตวกนของโลหตแพทยในประเทศไทยทมความสนใจการรกษา CML เพอศกษาการดแลผปวย CML อยางเปนระบบ และรวบรวมขอมลทมในวารสารทางการแพทยเพอวางแนวทางการรกษาผปวย CML ในประเทศไทยเพอใหเกดประโยชนแกโลหตแพทยอนๆ ทวประเทศ

Thai CML Working Group ไดมการทบทวนวารสารและประชมรวมกนเพอพจารณาประเดนตางๆ ไดแก กลไกการออกฤทธ ประสทธผลของยา ระยะของโรค ผลขางเคยงของยา การบรหารยา การเขาถงยา (drug accessibility) ชนดของการกลายพนธ การเกดการกลายพนธระหวางการรกษา จงเสนอแนวทางการรกษาและการตดตามการตอบสนองตอการรกษาผปวยโรคมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยดส าหรบประเทศไทยดงตารางท 1-4 ตารางท 1 แนวทางการรกษาผปวยโรคมะเรงเมดเลอดขาวเรอรงชนดมยอลอยดส าหรบประเทศไทย

ระยะของโรค แนวทางการรกษา Chronic phase First line Second line Imatinib suboptimal response Imatinib intolerance

Imatinib 400 มก./วน (หลกฐานอางองระดบ 1 ค าแนะน าระดบ A) Imatinib ขนาดเทาเดม (400 มก./วน) หรอ เพมขนาด Imatinib เปน 600-800 มก./วน หรอ Nilotinib 800 มก./วน หรอ Dasatinib 100 มก./วน (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ B) Nilotinib 800 มก./วน หรอ Dasatinib 100 มก./วน (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ A)

14

Imatinib failure หรอ resistance Third line Nilotinib หรอ Dasatinib suboptimal response Nilotinib หรอ Dasatinib failure/resistance

Nilotinib 800 มก./วน หรอ Dasatinib 100 มก./วน หรอ Allogeneic stem cell transplantation (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ A) Nilotinib หรอ Dasatinib ขนาดเดม หรอ Allogeneic stem cell transplantation (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ B) Allogeneic stem cell transplantation (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ B)

Accelerated phase

Imatinib 600-800 มก./วน ส าหรบในรายทพบการกลายพนธชนดทดอตอยา Imatinib

- พจารณา Dasatinib 140 มก./วน หรอ Nilotinib 800 มก./วน หรอ Allogeneic stem cell transplantation

(หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ A) Blastic phase Imatinib naïve Imatinib failure

Imatinib 600-800 มก./วน หรอยาเคมบ าบดสตรมาตรฐาน แลวตามดวย Allogeneic stem cell transplantation (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ A) Dasatinib 140 มก./วน หรอยาเคมบ าบดสตรมาตรฐาน แลวตามดวย Allogeneic stem cell transplantation (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ A)

หมายเหต: ในผปวยทไมสามารถใหการรกษาดวยยา TKI ได ใหพจารณาท า Allogeneic stem cell transplantation ถาผปวยม matched donor

15

ตารางท 2 สรปแนวทางการตดตามการตอบสนองตอการรกษาผปวย CML ดวยยา Imatinib

การตอบสนอง วธการตรวจทแนะน า ระยะเวลาของการตดตามทแนะน า Hematology CBC เมอวนจฉยครงแรก ตอไปทก

15 วน จนกระทงได CHR หลงจากนนทก 3 เดอน หรอตามความจ าเปน(หลกฐานอางองระดบ 5 ค าแนะน าระดบ A)

Cytogenetic BM cell chromosomal banding analysis (CBA)

- เมอวนจฉยครงแรก ตอไปท 3 เดอนและ 6 เดอนหลงจากเรมรกษาดวย TKI หลงจากนนทก 6 เดอน จนกระทงได CCyR หลงจากนนทก 12 เดอน ถาไมสามารถตดตามการตอบสนองดวยวธทางอณวทยาได(หลกฐานอางองระดบ 1 ค าแนะน าระดบ A)

- เมอสงสยวาผปวยมการตอบสนองตอยานอยลงหรอดอยา (primary หรอ secondary resistance) (หลกฐานอางองระดบ 1 ค าแนะน าระดบ A)

-เมอสงสยวาม myelodysplasia เนองจากมภาวะ unexplained anemia และ/หรอ leucopenia และ/หรอ thrombocytopenia (หลกฐานอางองระดบ 1 ค าแนะน าระดบ A)

16

Molecular (optional)

RQ-PCR (BM cells หรอ PBS cells)

- เมอได CCyR หลงจากนนตรวจทก 3 เดอน จนกระทงได MMolR หลงจากนนอยางนอยทก 6 เดอน (หลกฐานอางองระดบ 1 ค าแนะน าระดบ C)

ABL kinase domain mutation analysis (optional)

-Suboptimal response หรอ failure และจ าเปนตองเปลยนเปน TKIs ตวอน (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ C)

Imatinib blood level (optional)

Suboptimal response หรอ failure หลงจากเรมรกษาดวย imatinib mesylate หรอเกดผลขางเคยง (หลกฐานอางองระดบ 2 ค าแนะน าระดบ C)

ตารางท 3 เกณฑการตอบสนองตอการรกษา ผปวย CML-CP ดวยยา Imatinib

(หลกฐานอางองระดบ 1 ค าแนะน าระดบ A)

เวลาทประเมน

การตอบสนอง Warning Optimal Suboptimal Failure

Baseline NA NA NA High risk, CCA/Ph+

3 เดอน CHR และได minor CyR เปนอยางนอย

ไมได CyR ไมได CHR NA

17

6 เดอน อยางนอย PCyR

ต ากวา PCyR ไมได CyR NA

12 เดอน CCyR PCyR ต ากวา PCyR ต ากวา MMolR 18 เดอน MMolR ต ากวา MMolR ต ากวา CCyR NA ทเวลาใดเวลาหนงระหวางการรกษา

Stable หรอ improving MMolR

Loss of MMolR, mutation

Loss of CHR, loss of CCyR, mutation, CCA/Ph+

ระดบ transcript เพมขน, CCA/Ph-

NA: Not applicable

ตารางท 4 แนวทางการประเมนการตอบสนองตอการรกษา ผปวย CML-CP ทดอตอยา

Imatinib ดวยยา second TKI, Dasatinib และ Nilotinib49

(หลกฐานอางองระดบ 5 ค าแนะน าระดบ B)

เวลาทประเมน

การตอบสนอง Warning Suboptimal Failure

Baseline NA NA การดอทางเลอดตอ imatinib;CCA/Ph+(ie.clonal progression);mutation*

3 เดอน Minor CyR (Ph+ 36% to 65%)

No CyR (Ph+ >95%); new mutation*

Minimal CyR (Ph+ 66% to 95%)

6 เดอน PCyR (Ph+ 1% to 35%)

Minimal CyR (Ph+ 66% to 95%); new mutation*

Minor CyR (Ph+ 36% to 65%)

12 เดอน ต ากวา MMolR ต ากวา PCyR (Ph+ >35%); new mutation*

NA: Not applicable *BCR-ABL1 kinase domain mutations poorly sensitive to TKIs

18

ภาคผนวก

EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) Risk Score [ดดแปลงจากตารางใน European LeukemiaNet guideline49]

EBMT Allogeneic Stem Cell Transplant Risk Score

ปจจย คะแนน

ระยะของโรค 0 CP; 1 AP; 2 BP

อายผปวย 0 < 20 ป; 1 20-40 ป; 2 > 40 ป ระยะเวลาตงแตการวนจฉย 0 < 1 ป; 1 > 1 ป ชนดของ donor 0 HLA-identical sibling; 1 อนๆ เพศของ Donor-recipient 1 donor เพศหญง recipient เพศชาย; 0 อนๆ

Risk score 0-2, transplantation-related mortality (TRM) 31% ในการศกษาในสมยกอน แตในการศกษาในชวงหลงๆ พบวา TRM ลดลงเหลอ 17%

Risk score 3-4, TRM 50%

Risk score 5-6, TRM 70%

19

เอกสารอางอง

1) Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346: 645-52.

2) Talpaz M, Silver R, Druker B, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood 2002; 99: 1928-37.

3) Sawyers C, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis, result of a phase II study. Blood 2002; 99:3530-9.

4) Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23:1054-61.

5) Deininger M, O’Brien SG, Guilhot F, et al. Blood 2009; 114(22): 462a. 6) O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA. Imatinib compared with Interferon and

lowdose Ara-C for treatment for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004.

7) Druker JB, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355:2408-17.

8) O’Brien S, Guilhot F, Goldman J, et al. International randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up: Sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). Blood 2008;112:76a.

20

9) Deininger M. (IRIS) 8-Year Follow-up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients With Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated With Imatinib. Abstract 1126

10) Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica 2008;92:161-9.

11) Kantarjian H, Scheffer C, Jones D, et al. Monitoring the response and course of chronic myeloid leukemia in the modern era of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors: Practical advice on the use and interpretation of monitoring methods. Blood 2008;111:1774-9.

12) Jabbour E, Cortes J, HM K. Molecular monitoring in chronic myeloid leukemia. Cancer 2008;112:2112-8.

13) Baccarani M, Dreyling M. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2009;20:105-7.

14) Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008;112:4437-44.

15) Reinhold U, Henning E, Leiblein S, et al. FISH for BCR-ABL on interphases of peripheral blood neutrophils but not of unselected white bone marrow cells in CML patients treated with imatinib. Leukemia 2003;17:1925-9.

16) Raanani P, Ben-Bassat I, Gan S, et al. Assessment of the response to imatinib in chronic myeloid leukemia patients: Comparison between the FISH, multiplex, and RT-PCR methods. Eur J Haematol 2004;73:243-50.

17) Testoni N, Marzocchi G, Luatti S, et al. Chronic myeloid leukemia: a prospective comparison of interphase fluorescence in situ hybridization and chromosome banding analysis for the definition of complete cytogenetic response: a study of the GIMEMA CML WP. Blood 2009;114:4939-43.

21

18) Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: Review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006;108:28-37.

19) Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell. 2005; 7(2): 129-41.

20) Manley PW, et al. Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Biochim Biophys Acta. 2005;1754:3-13.

21) Golemovic M, et al. AMN107, a Novel Aminopyrimidine Inhibitor of Bcr-Abl, Has In vitro Activity against Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2005;4941-4947.

22) Weisberg E, et al. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.

23) Laneuville P, et al. Comparative in vitro cellular data alone is insufficient to guide choice of BCR-ABL inhibitor to treat imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2009;94(s2):260-261.

24) Kantarjian HM, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007;110:3540-3546.

25) Kantarjian HM, et al. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) with imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results of a phase 2 study. Haematologica. 2009;94(s2):254-255.

22

26) Hochhaus A, et al. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in accerelated phase (CML-AP) with imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results of a phase 2 study. Haematologica. 2009;94(s2):256.

27) Saglio G, et al. Response to nilotinib in chronic myelogenous leukemia patients in chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2009;94(s2):261.

28) Martinelli G, et al. Response to nilotinib is similar in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients in accerelated phase (CML-AP) with and without BCR-ABL mutations except E255K/V, Y253H, and F359C/V. Haematologica. 2009;94(s2):258-259.

29) Giles FJ, et al. Nilotinib in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast crisis (CML-BC) who are resistant or intolerant to imatinib. J Clin Oncol. 2008;26(15s):376s.

30) Giles FJ, et al. Nilotinib in chronic myelogenous leukaemia in blast crises (CML-BC) patients with imatinib-resistance or -intolerance: updated phase 2 results. Haematologica. 2008;93(s1):46.

31) Cortes J, et al. Efficacy of Nilotinib (formerly AMN107) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed, Previously Untreated Philadelphia Chromosome (Ph)-Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Early Chronic Phase (CML-CP). Blood. 2008;112(11):170.

32) Rosti G, et al. Nilotinib 800 mg daily in early chronic myeloid leukemia: 12-months results of a phase 2 trial of the GIMEMA CML working party. Haematologica. 2009;94(s2):440.

33) Nicolini F, et al. Expanding nilotinib access in clinical trials (ENACT) study in adult patients with imatinib resistant or intolerant chronic myeloid leukemia (CML): subgroup analysis of patients who failed prior dasatinib therapy. Haematologica. 2009;94(s2):255-256.

23

34) Lee FY, Lombardo L, Camuso A, et al. BMS-354825 potently inhibits multiple selected oncogenic tyrosine kinases and possesses broad-spectrum antitumor activities in vitro and in vivo. Proc Amer Assoc Cancer Res 2005, 46:159.

35) Dasatinib(Sprycel®)[Prescribing information]. Princeton,New Jersey: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.

36) Tokarski JS, Newitt J, et al. The structure of dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Research 2006;66:5790-5797.

37) Nagar B, Bornmann WG, et al. Crystal structures of the kinase domain of c-Abl in complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-571). Cancer Res 2002; 62: 4236-4243.

38) Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004; 305: 399 - 401.

39) O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res. 2005;65(11):4500-4505.

40) Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, Sawyers CL: Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001, 293:876-880.

41) Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, La Rosee P, Muller MC, Lahaye T, Hanfstein B, Schoch C, Cross NC, Berger U, Gschaidmeier H, Druker BJ, Hehlmann R: Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002, 16:2190-2196.

42) Cervantes F, Baccarani M, Lipton J et al. Dasatinib long-term efficacy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase(CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib : A two-year update of the START-C study. Heamatologica 2008;93(S1):372

24

43) Kantarjian H, Pasquini R, Levy V. et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily:Two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer 2009;11:4136-4147.

44) Apperley J, Cortes JE, Kim D-W. et al. Dasatinib in the Treatment of ChronicMyeloid Leukemia in Accelerated Phase After Imatinib Failure: The START A Trial. J Clin Oncol 2009;27:3472-3479.

45) Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 2007;109: 3207-3213.

46) Cortes J, Kim DW, Raffoux E et al. Efficacy and safety of dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase. Leukemia 2008;22:2176–2183.

47) Quintás-Cardama A, Kantarjian H, O'brien S, et al. Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure. J Clin Oncol. 2007;25:3908-14.

48) National Comprehensive Cancer Network (2010) Chronic myelogenous leukemia V.I.2010. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

49) Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27:6041-51.