Chimie organique CHM 2302 - wuestgroup.com 2007/CHM 2302_2007_Part 6.pdf · Chimie organique CHM 2302 Sujet 6 Glucides CHM 2302 - Hiver 2007 ... C6H12O6 = (C·H2O)6 OH • Glucide

CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 259

Chimie organique CHM 2302

Sujet 6Glucides


Glucides : Introduction

HO CHOOH

OH

OH

OH

(+)-glucoseC6H12O6 = (C·H2O)6

HOCHO

OH

OH

OH

(-)-riboseC5H10O5 = (C·H2O)5

HOOH

OH

OH

O

(-)-fructoseC6H12O6 = (C·H2O)6

OH

• Glucide = hydrate de carbone (carbohydrate)• Analyse élémentaire : typiquement Cn • (H2O)m• Monosaccharide : glucide qu’on ne peut cliver par

simple hydrolyse (e. g. glucose, fructose)


Glucides : Introduction

• Disaccharide = glucide composé de 2 unités monosaccharide (e. g. sucrose)

• Trisaccharide = glucide composé de 3 unités monosaccharide (e. g. raffinose)

• Oligosaccharide = glucide composé de plusieurs unités monosaccharide; souvent relié à des protéines pour donner des glycoprotéines

• Polysaccharide = glucide composé d’un grand nombre d’unités monosaccharide = polymère de sucres (e. g. cellulose = polymère du glucose, matériau de structure des plantes)

SucroseC12H22O11

+ H2OH3O+

∆GlucoseC6H12O6

+ FructoseC6H12O6


Types de monosaccharide : AldosesCHO

OHHOHHOHHOHH

CH2OH

HOCHO

HOHHOHHOHH

CH2OH

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

CHOHHOHHOOHHOHH

CH2OH

CHOOHHOHHHHOOHH

CH2OH

CHOHHOOHHHHOOHH

CH2OH

CHOHHOHHOHHOOHH

CH2OH

CHOOHHHHOHHOOHH

CH2OHD-(+)-allose D-(+)-altrose D-(+)-glucose D-(+)-mannose D-(-)-gulose D-(+)-idose D-(+)-galactose D-(+)-talose

• Projections de Fischer• Aldose : groupe carbonyle au C terminal, donc aldéhyde• Aldohexose : total de 6 carbones avec 4 centres

stéréogéniques, donc 24 = 16 stéréoisomères• Les 8 aldohexoses montrés en haut correspondent à la

moitié ayant la configuration R en position 5CHO

CH2OHH OH

CHO

CH2OH

H OH


Types de monosaccharide : Aldoses

CHOOHHOHHOHHOHH

CH2OH

HOCHO

HOHHOHHOHH

CH2OH

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

CHOHHOHHOOHHOHH

CH2OH

CHOOHHOHHHHOOHH

CH2OH

CHOHHOOHHHHOOHH

CH2OH

CHOHHOHHOHHOOHH

CH2OH

CHOOHHHHOHHOOHH

CH2OHD-(+)-allose D-(+)-altrose D-(+)-glucose D-(+)-mannose D-(-)-gulose D-(+)-idose D-(+)-galactose D-(+)-talose

CHOOHHOHHOHH

CH2OH

CHOHHOOHHOHH

CH2OH

CHOOHHHHOOHH

CH2OH

CHOHHOHHOOHH

CH2OH

D-(-)-ribose D-(-)-arabinose D-(+)-xylose D-(-)-lyxose

Aldohexoses

Aldopentoses


OHHOHH

CH2OH

CHOHHOOHH

CH2OH

CHO

CHOOHH

CH2OH

D-(+)-glycéraldéhyde

D-(-)-érythrose D-(-)-thréose

Types de monosaccharide : Aldoses

CHOOHHOHHOHH

CH2OH

CHOHHOOHHOHH

CH2OH

CHOOHHHHOOHH

CH2OH

CHOHHOHHOOHH

CH2OH

D-(-)-ribose D-(-)-arabinose D-(+)-xylose D-(-)-lyxose

Aldopentoses

Aldotétroses


Types de monosaccharide : Cétoses

• Cétose : groupe carbonyle au C interne, donc cétone• Cétohexose : total de 6 carbones avec 3 centres

stéréogéniques, donc 23 = 8 stéréoisomères• Les 4 cétohexoses montrés en haut correspondent à la

moitié ayant la configuration R en position 5

CH2OHOOHHOHHOHH

CH2OH

CH2OHOHHOOHHOHH

CH2OH

CH2OHOOHHHHOOHH

CH2OH

CH2OHOOHHHHOOHH

CH2OH

D-psicose D-fructose D-sorbose D-tagatose


Types de monosaccharide : CétosesCH2OH

OOHHOHHOHH

CH2OH

CH2OHOHHOOHHOHH

CH2OH

CH2OHOOHHHHOOHH

CH2OH

CH2OHOOHHHHOOHH

CH2OH

D-psicose D-fructose D-sorbose D-tagatose

CH2OHOOHHOHH

CH2OH

CH2OHOHHOOHH

CH2OHD-ribulose D-xylulose

Cétopentoses

Cétohexoses


Stéréochimie : Révue historique

Cristaux de potassium bitartrate au fond d’une

bouteille de vin

Louis Pasteur (1822-1895)



Cristaux de sodium ammonium tartrate

(SAT) obtenus d’une source non-naturelle

• Les cristaux de SAT dérivés du vin donnent une solution dextrorotatoire

• En examinant des cristaux de SAT dérivés de l’acide tartrique synthétique, Pasteur a noté deux formes de cristaux énantiomorphes, qu’il a séparées à la main (1848)

• Une forme s’est avérée identique au SAT naturel (dextrorotatoire) et l’autre donnait une solution avec le même valeur absolue de [α], mais lévorotatoire

• Pasteur a déduit que les molécules dont le cristaux se sont composés sont elles-mêmes chirales



• Les observations de Pasteur ont créé la fondation pour la proposition, publiée indépendamment en 1874 par van’t Hoff et Le Bel, du carbone tétraédrique

• van’t Hoff : premier Prix Nobel en chimie (1901) J. H. van’t Hoff

(1852-1911)J. A. Le Bel (1847-1930)



Ouverture du Laboratorium van’t Hoff (1904)



“Not long ago, I expressed the view that the lack of general education and of thorough training in chemistry was one of the causes of the deterioration of chemical research in Germany…Will anyone to whom my worries seem exaggerated please read, if he can, a recent memoir by a Herr van’t Hoff on “The Arrangements of Atoms in Space,” a document crammed to the hilt with the outpourings of a childish fantasy…This Dr. J. H. van’tHoff, employed by the Veterinary College at Utrecht, has, so it seems, no taste for accurate chemical research.”

Hermann Kolbe (1877)



Emil Fischer (1852-1919)

• Dans ce contexte, entre 1884 et 1894, Fischer s’est attaqué au problème massif de la synthèse et de l’assignation stéréochimique des monosaccharides

• Deuxième Prix Nobel en chimie (1902)

“Emil is too stupid to be a business-man and had better be a student.”

le père d’Emil Fischer



• Avant la découverte de la technique de la diffraction des rayons-X avec dispersion anomale (1951), la détermination des configurations absolues était impossible

• Fischer était donc limité aux corrélationsstéréochimiques

• Il a basé ses analyses sur la supposition arbitraire (mais vraie) que le (+)-glycéraldéhyde soit de configuration R


CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

CHOCH2OH

OHHO

HO

HO CHOOH

OHHO

CH2OH

HO

CO

OHHO

CH2OH

HO

CO

OHHO

CH2OH

HO OH

OH

+

Glucose : Forme hémiacétal cyclique

R H

O+ R'OH

R H

OHR'Ohémiacétal

• Formation intramoléculaire de l’hémiacétal• Cycle à 6 • Deux diastéréomères possibles ne différant que par

un seul stéréocentre (épimères)


HOO

HOOH

OH

OH

HOO

HO

OHOH

OHO

OH OHOH

OH

CH2OH

O

OH

OH

OH

OH

CH2OH

Pf = 146 °C; [α]D = +112°

Pf = 150 °C; [α]D = +19°

β-D-(+)-Glucopyranose

α-D-(+)-Glucopyranose

Glucose : Forme hémiacétal cyclique

• Propriétés physiques différentes• Nouveau stéréocentre (carbone

acétal) = carbone anomérique• Projections de Haworth (à

gauche en mauve) ne révèlent pas la vraie conformation mais montrent clairement l’orientation des substituents relative au cycle à 6

• À noter : dans l’anomère β, tous les substituents sont équatoriaux

• Nom pyranose provient du pyrane :

O


Galactose et mannose

β-D-galactopyranose

HOO

HOOH

CH2OH

OH

CHOOHHHHOHHOOHH

CH2OH

CHOCH2OH

OHHO

HO

HO CHOOH

OHHO

CH2OH

HO

HO OHO

OHHOH2C

OH

β-D-mannopyranoseCHO

HHOHHOOHHOHH

CH2OH

CHOCH2OH

OHHO

HO

HO CHOOH

OHHO

CH2OH

HO

D-(+)-galactose

D-(+)-mannose


Galactose et mannoseβ-D-galactopyranose

HOO

HOOH

CH2OH

OH

CHOOHHHHOHHOOHH

CH2OH

CHOCH2OH

OHHO

HO

HO CHOOH

OHHO

CH2OH

HO

HO OHO

OHHOCH2

OH

β-D-mannopyranoseCHO

HHOHHOOHHOHH

CH2OH

CHOCH2OH

OHHO

HO

HO CHOOH

OHHO

CH2OH

HO

D-(+)-galactose

D-(+)-mannose

α-D-galactopyranoseHO

OHO

OH

CH2OH

H

OH

+

HO OHO

OHHOCH2

H

α-D-mannopyranose

OH

+


Galactose et mannoseβ-D-galactopyranose

OO

OHOH

HO

HO CH2OH OHCH2OH

HO

OH

OH

• 4 groupes équatoriaux/1 axial vs 1 groupe équatorial/4 axiaux

β-D-mannopyranose

OO

OHHO

HOCH2OHCH2OH

OHHO

OH

OH

OH

• 4 groupes équatoriaux/1 axial vs 1 groupe équatorial/4 axiaux


HO O

OH

OH

CH2OH

OHHO

O

OH

OH

OH

CH2OH

α-D-(+)-fructopyranoseβ-D-(+)-fructopyranose(70%) (2%)

C

OHHO

HO CH2OHOCH2

fructose, forme ouverte

C

OHHO

HOCH2 CH2OHOOH

HO

CH2OH

OH

HOH

HOOHOCH2

OH

CH2OH

HOH

HOOHOCH2

α-D-(+)-fructofuranoseβ-D-(+)-fructofuranose(23%) (5%)

Fructose


Mutarotation

HOO

HOOH

OH

OH

HOO

HO

OHOH

OH

Pf = 146 °C; [α]D = +112°Pf = 150 °C; [α]D = +19°

β-D-(+)-Glucopyranose α-D-(+)-Glucopyranose

CHOOHHHHOHHOOHH

CH2OH

• Rotation optique d’une solution aqueuse à l’équilibre : [α]D = +52.7°

• Même valeur obtenue à partir d’échantillons purs des formes α et β

• Interconversion des formes α et β via la forme ouverte

64% 36%


Formation des glycosides

HOO

HOOH

HOCH2

OHHCl

MeOHHO

OHO

OH

HOCH2

OCH3

HOO

HOOH

HOCH2

OCH3+

méthyl α-D-glucopyranosideméthyl β-D-glucopyranoside

HOO

HOOH

HOCH2

OH

HCl


Hydrolyse des glycosides

HOO

HOOH

HOCH2

O

CH2OH

salicin (écorce de saule)

Sucre Aglycone

H3O+/H2OHO

OHO

OH

HOCH2

OHHO

CH2OH

+

AcOCOOH

acide acétylsalicylique (Aspirin)


Sucres naturels

HOO

HOOH

HOCH2

O O CH2OHOH

OH

CH2OHsucrose

glucose

fructoseHO

OHO

OHO O CH2OH

OHOH

CH2OH

glucosefructose

O

OHO

HOOH

CH2OH

galactose

raffinose (fèves)100 fois moins sucré

que le sucrose

• hydrolysé par l’α-galactosidase (Beano)• non-digestible par l’être humain• passe par l’estomac et l’intestin grêle• fermentation bactérienne dans le gros

intestin


Sucres naturels

• production de l’enzyme lactase par l’enfant cesse chez certains adultes

• intolérance au lactose

HOO

HOOH

HOCH2

Oglucose OHO

OH

HOCH2

OH

maltose (sucre de malte)3 fois moins sucré que le sucrose

glucoseO OHO

OH

HOCH2

OH

OHO

HOOH

CH2OH

glucosegalactose

lactose (sucre du lait)5 fois moins sucré que le sucrose


“Sucres” non-naturelsCl

OHO

OHO O

OHOH

Sucralose

Cl

Cl

Cl

600 fois plus sucré que le sucrose

O

HN

O NH3

OPh

OMe

O

Aspartame(Nutrasweet)


saccharin

SN

O

O O

Na


acesulfame

NSO K


H3C

OO

O


Effet anomère

HOO

HOOH

HOCH2

OHHCl

CH3OH

HOO

HOOH

HOCH2

OCH3

HOO

HOOH

HOCH2

OCH3

+

méthyl α-D-glucopyranoside

méthyl β-D-glucopyranosidemineur

majeur

OCH3

OCH3

H

Interaction 1,3-diaxiale

Cas des cyclohexanes

0,60 kcal/mol


Effet anomère• interaction d’un doublet libre

avec une orbitale σ*C-O est stabilisante lorsque l’orientation est anti-périplanaire (effet anomère)

• 2 effets anomères présents dans l’isomère α

• seulement 1 effet anomèredans l’isomère β

• l’anomère α est stabilisé de 1-3 kcal/mol par ce phénomène par rapport à l’anomère β

• effet de solvant important (formation de ponts hydrogène et moment dipôlaire)

O

O CH3

H

O

O CH3

H

O

O CH3

H

OO CH3

H

OO CH3

H


HOO

HOOH

HOCH2

OH

MeOHH+

HOO

HOOH

HOCH2

OMe

MeOO

MeOMeO

MeOCH2

OMe

NaH, MeI ou MeOSO3Me

H3O+MeO

OMeO

MeO

MeOCH2

OH

D-glucose méthyl α-D-glucopyranoside

méthyl 2,3,4,6-tétra-O-méthyl α-D-glucopyranoside

2,3,4,6-tétra-O-méthyl α-D-glucopyranoside

Formation d'éthers

Réactions des monosaccharides

• Deuxième étape : Synthèse de Williamson

• Étape finale d’hydrolyse : différente réactivité de l’éther méthylique à la position anomérique


Réactions des monosaccharidesConversion en esters

HOO

HOOH

HOCH2

OH

Ac2O

PyridineAcO

OAcO

OAc

AcOCH2

OAc

Pentaacétate de D-glucose


Contrôle α/β : Synthèse de Koenigs-Knorr

Synthèse de Koenigs-Knorr

HOO

HOOH

HOCH2

OH

Ac2O

pyridineAcO

OAcO

AcO

AcOCH2

OAc

AcOO

AcOAcO

AcOCH2

Br

KOCH2OH

1.

2. NaOH / H2O

HOO

HOOH

HOCH2

OCH2OH

salicin

HBrCH3COOHα-D-glucopyranose pur

(obtenu par cristallisation)

configuration α retenueau centre anomère


AcétonidesConversion en acétals cycliques : Isopropylidène ou acétonide

OHHO

1,2-diol (diol vicinal)

O H+ (cat)+ O O∆/Dean-Stark

-H2O


AcétonidesOH

OHO

OH

CH2OH

OH

D-galactose

O

H+ (cat)

OO

OO

CH2OH

O

1,2:3,4-di-O-isopropylidène-α-D-galactopyranoside

∆/Dean-Stark

• préférence pour la formation de cycles à 5• préférence pour la réaction des diols

cycliques d’orientation cis• acétals formés dans des conditions pouvant

équilibrer la forme ouverte et d’autres formes cycliques du saccharide de départ


Acétonides

HOO

HO

HOHOCH2

OHH

O OOOH

OOO

H+ (cat)D-mannose

2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D-mannofuranose

∆/Dean-Stark

HOO

HOOH

HOCH2

OH

O

H+ (cat) OO

OHO

OO

D-glucose

1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-glucofuranoside

∆/Dean-Stark


Acétonides

HOO

HO

HOHOCH2

OH

O

H+ (cat)D-mannose

HOO

O

OHOCH2

OH HOOH

O

OHOCH2

OH

H

O OOHOH

OHOH

O

H+ (cat)H

O OOOH

OO

2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D-mannofuranose


Acétals cycliques : BenzylidèneConversion en acétals cycliques : Benzylidène

Ph H

O H+ (cat)+

OH OH

1,3-diol

O O

H PhOO

H

Ph

HH

∆/Dean-Stark

• préférence pour la formation de cycles à 6


Acétals cycliques

• acétals cycliques très utiles comme groupes protecteurs dans la synthèse de glucides

• déprotection d’acétonides : CH3COOH/H2O• déprotection du groupe benzylidène :

H2SO4/H2O ou H2/Pd(C)

HOO

HOOH

HOCH2

OMe

Ph H

O

H+ (cat)

OHO

OHOMe

Ph OO

méthyl α-D-glucopyranoside méthyl 4,6-O-benzylidène-α-D-glucopyranoside

∆/Dean-Stark


Applications en synthèse

HOO

HOOH

HOCH2

OH

O

H+ (cat) OO

OHO

OO

D-glucose∆/Dean-Stark

• Kanamycin (Kantrex®) : antibiotique aminoglycoside


Applications en synthèse

HOO

OH

HOCH2

OH

OO

OHO

OO

3-amino-3-désoxy-D-allose

p-TsCl/pyridine

OO

OTsO

OO

OO

OO

O

N3

H2/Ni (cat)

OO

OO

O

NH2NH2

1) CH3COOH/H2O

2) HO-

NaN3


Réactions des monosaccharidesRéaction d'oxydation : glucides réducteurs

D-glucose

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

Ag+(NH3)2-OH

CO2HOHHHHOOHHOHH

CH2OH

Réactif de Tollens

acide D-gluconique

• nécessaire d’avoir la fonction hémiacétal ou CHO• formation de Ag(0) (miroir d’argent)



• nécessaire d’avoir la fonction hémiacétal ou CHO• Benedict : Cu(II) complexé avec citrate• Fehling : tartrate• Cu(II) est bleu et Cu(I) précipite sous la forme

d’un solide rouge brique

D-Glucose

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

Cu2+

CO2HOHHHHOOHHOHH

CH2OH

Réactif de Benedict ou solution de Fehling

Acide D-gluconique

+ Cu2(I)O


Réactions des monosaccharidesRéactions d'oxydation

HOO

HOOH

HOCH2

OHBr2

H2OHO

OHO

OH

HOCH2

O

1,5-D-gluconolactone

HOO

HOOH

HOCH2

OH

D-glucose

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

HNO3

CO2HOHHHHOOHHOHH

CO2H

acide glucarique


Réactions des monosaccharidesClivage oxydatif

NaIO4 Périodate de sodium: iode pervalentO

IO

O ONa

HO OHNaIO4

-NaIO3

H H

O2


Réactions des monosaccharidesClivage oxydatif

C OHHC OHHC

glycérol

2 NaIO4

H

HH OH

H H

O

O

HH

O

OHH

+

+

C OHC OHC

H

HH OH

IO

OO

C OHCH

H OH

H2OC OHHCH

H OH

OH

C OHCH

H O

OH

IO

OO



HOO

HOOH

HOCH2

OH

D-glucose

CHOOHHHHOOHHOHH

CH2OH

NaBH4

CH2OHOHHHHOOHHOHH

CH2OHD-glucitol

Réduction : Formation d'alditols

HOO

OH

HO

OH

D-fructoseCH2OH

CH2OHOHHOOHHOHH

CH2OH

NaBH4

CH2OHHHHOOHHOHH

CH2OH

CH2OHOHHHOOHHOHH

CH2OH

H HO

+

D-glucitol D-mannitol


Synthèse de Kiliani-Fischer

CHOH OH

CH2OHD-glycéraldéhyde

HCN

H OHCH2OH

H OHCN

H OHCH2OH

HO HCN

cyanohydrines épimèresséparables

1) Ba(OH)2

2) H3O+

1) Ba(OH)2

2) H3O+

H OHCH2OH

H OHCOOH

H OHCH2OH

HO HCOOH

H OHHO H

O

O

H OHH OH

O

O

Na(Hg)/H2O

Na(Hg)/H2O

H OHCH2OH

HO HCHO

H OHCH2OH

H OHCHO

D-thréose

D-érythrose• extension d’un carbone de la chaîne d’un aldose


Applications en synthèse : Chirons

OHNHt-BuO

NS N

N

O • (-)-timolol (Blocadren®, Timoptic®)

• bloqueur adrénergique• traitement de

l’hypertension, l’arythmie, de l’angine et du glaucome

• À noter : Molécule chirale énantiomériquement pure• Stratégie des chirons : Utilisation des sucres ou

d’autres produits naturels (« chiral pool ») comme source économique et facilement accessible de centres chiraux ayant une configuration établie



HOOH

OH

OH

OH

OHD-mannitol

OMe

2 équiv.

TsOH OH

OH

OO

OO

1,2,5,6-di-O-isopropylidène-D-mannitol

O

OO HNaIO4

NaHCO3 / H2O

(R)-2,3-isopropylidene-glycéraldéhyde

t-BuNH2H2, Pd/C / MeOH

OO NHt-Bu

OHNHt-BuO

NS N

N

O

(-)-timolol



HOOH

OH

OH

OH

OHD-mannitol

OMe

2 équiv.

TsOH OH

OH

OO

OO

1,2,5,6-di-O-isopropylidène-D-mannitol

O

OO HNaIO4

NaHCO3 / H2O

(R)-2,3-isopropylidene-glycéraldéhyde

t-BuNH2H2, Pd/C / MeOH

OO NHt-Bu

OHNHt-BuO

NS N

N

O

(-)-timolol

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