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1 CHIMICA ORGANICA APPLICATA II 1. Progettare una sintesi organica; analisi retrosintetica trasformazione dei gruppi funzionali; 1a. Semplici applicazioni retrosintetiche PRIMO COMPITINO (Fine novembre) 2. Nuovi metodi di sintesi 2a. Formazione del legame C-C; 2b. Controllo della stereochimica; 2c. Reazioni pericicliche 2d. Applicazioni retrosintetiche complesse SECONDO COMPITINO (Dopo la fine del corso)

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CHIMICA ORGANICA APPLICATA II

1. Progettare una sintesi organica; analisi retrosintetica trasformazione dei gruppi funzionali; 1a. Semplici applicazioni retrosintetiche PRIMO COMPITINO (Fine novembre) 2. Nuovi metodi di sintesi 2a. Formazione del legame C-C; 2b. Controllo della stereochimica; 2c. Reazioni pericicliche 2d. Applicazioni retrosintetiche complesse SECONDO COMPITINO (Dopo la fine del corso)

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Modalità di accertamento: -1° Compitino. Retrosintesi e sintesi di tre semplici composti organici usando principalmente (ma non esclusivamente la chimica dei carbanioni). Ognuno dei tre composti vale 10 punti. -2° Compitino. 10 domande di teoria (10 punti) e due retrosintesi e sintesi (10 ciscuna). Ogni compitino è seguito da una prova di recupero. La partecipazione al secondo compitino non è legata al superamento del primo.

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Materiale di lavoro Fotocopie delle diapositive utilizzate dal docente durante le lezioni. Disponibili in rete come files .pdf al sito http://www.chimica.unipd.it/paolo.scrimin/pubblica/didattica.html

Requisiti/informazioni/problemi

Orario di ricevimento Durante il semestre: ogni mattina dalle 9,30 alle 10,30 presso lo studio del docente (Dipartimento di Scienze Chimiche-Direzione edificio, 1° piano chiedere in portineria per entrare) oppure per appuntamento; Negli altri periodi dell'anno: per appuntamento telefonando al numero 049-8275276 oppure inviando un e-mail a: [email protected]

Testi di riferimento a) P. Wyatt, S. Warren, Organic Synthesi: strategy and control, Wiley 2007; b) J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, Structure, J. Wiley;

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Disconnessione: processo che comporta la rottura di uno o più legami per

dare dei reagenti di partenza verosimili; il simbolo è

PRINCIPI GENERALI DELL’ANALISI RETROSINTETICA

Equivalente sintetico o sintone: un reagente che presenta una funzione diversa da quella che sarà presente nel prodotto (o intermedio) ma che è facilmente convertibile in quest’ultima

Molecola target (prodotto): la molecola che si vuol sintetizzare

Retrosintesi: il processo a ritroso che, utilizzando diverse disconnessioni, porta alla molecola target

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Esempi:

O

O

O

O

O

O

+

P2

COOEt

COOEt

a b b

COOEt

COOEt

+

COOEt

COOEt

EtO-

BrP1

P1

COOEt

COOEt

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Un caso classico di facile disconnessione è quella che coinvolge un gruppo alcolico:

R1

R2

OH

X

R1

R2

O + X-

Questi sono alcuni esempi reali:

H3C

H3C

OH

CN

H3C

H3C

O + CN- catalisi acida!

H3C OH

P3

H

H3CO

-C CH+

H3C OH

CH2CH3

H3CO

+ CH3CH2-

Una volta individuata la disconnessione bisogna poi scrivere la reazione vera!

P4

P5

PARTE 1: DISCONNESSIONE DI UN SOLO GRUPPO FUNZIONALE

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Non sempre le cose sono ovvie; vi possono essere più strade. Ad esempio:

OH

ab

H3CO

+ CH3MgIb

aH3C

H3C

O +

MgBr

In questo caso bisogna saper scegliere la migliore. Due criteri: reagenti più facilmente disponibili o migliore reattività. In questo caso probabilmente la scelta migliore è a in quanto tutti i reagenti sono disponibili commercialmente; nel caso della scelta b si dovrebbe pensare ad una strategia per sintetizzare il chetone.

P6

P6 può però essere sintetizzato in maniera alternativa a partire da reagenti diversi.....

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Per esempio questo: O

OR

Sono necessarie due disconnessioni:

O

OROH

H3CO

+ CH3MgI

Si tratta di un’alternativa della via b che abbiamo scartato prima. Anche questo approccio, quindi, non è conveniente ma introduce una possibilità alternativa ogniqualvolta un alcol ha due sostituenti uguali. Per esempio:

P6

Et Et

OH

P7

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Esercizio. Proporre una serie di disconnessioni plausibili che portino a reagenti semplici per ottenere il prodotto P8.

OH

P8

OH H

O

H

O

+

Un aiuto può venire dall’analisi retrosintetica a partire da P9

P9

Ma c’è un’altra strada anche se la differenza non è poi così grande. Quale?

tgf

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Gli esempi che abbiamo visto fino ad ora ci portano ad individuare una serie di composti che possiamo ottenere dagli alcoli attraverso operazioni sintetiche che non sono vere e proprie disconnessioni. Si tratta piuttosto di: INTERCONVERSIONI TRA GRUPPI FUNZIONALI

ROH

PX3

o HX

RX

[O]

RCOH o RCOR’

[O]

RCOOH R’COCl

R’COOR

H+ ROR

Alcheni

elimina- zione

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Nel progettare una retrosintesi nella quale il prodotto sia ottenibile mediante interconversione con un alcol conviene partire da questo. Così la prima operazione da fare nel progettare la retrosintesi di P10 è quella di trasformare l’estere nell’alcol.

O

O

OH

P10

OHMgBr

+H

OEtO

+

BrMg

Dopo aver scritto la sintesi ci accorgiamo di aver bisogno di questo bromuro: Br

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Questa strada però non funziona perchè:

BrMgBr

+

Bisogna pensare ad una via alternativa:

Br OHMgBr

+H H

O

OH

O

MgBr

+

Quali sono le limitazioni per una applicazione generale di questo approccio?

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Esercizio. Eseguire l’analisi retrosintetica e proporre una via di sintesi di P11

OH

P11

OH

BrMg+

H

O OH

MgBr + CH2O

Retrosintesi

Sintesi

Br

1. Mg, Et2O

2. CH2O

OH HCl, CrO3

priridina

O

H

MgBr

P11

tgf

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O

O

Esercizio. Eseguire l’analisi retrosintetica e proporre una via di sintesi di P12

P12

Retrosintesi

O

O H3C

H3CO

HO

HO

+

H

H

OH

H

OH

H

+

Sintesi

O

OH

H

1. Base, CH2O

2. Base, CH2O

HO

HO

H2, Pd-C

BaSO4

HO

HO

H3C

H3CO

H+

cis!

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pKa di molecole organiche (riferimento H2O)

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La disconnessione di un alchene è più complicata di quella di un alcol

Un’ ovvia possibilità è quella di sfruttare la reazione di disidratazione di un alcol (con le limitazioni che questo comporta).

Se il nostro target è P13 vi sono almeno due possibilità:

OHO

+

MgBr

P13

OH O

BrMg

!

La seconda però non è particolarmente interessante! Inoltre c’è un problema per l’alcol intermedio: non dà esclusivamente P13 per disidratazione. Quale altro alchene si può ottenere?

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Proporre una retrosintesi per P14

P14

P14

non da solo P14 per disidratazione!

Ci sono ambiguità per quanto riguarda la disidratazione dell’alcol per questa via?

Esiste però un’altra possibilità per ottenere l’alchene: ....Wittig (discuteremo la reazione di Wittig in dettaglio nella seconda parte)

H3C

H3CO

PPh3

+

+ Br

+PPh3

Quali sono i vantaggi (rispetto alla disidratazione di un alcol)?

OH

OH

H3C

H3CO

MgBr+

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Progettare una retrosintesi di P15.

a

CHOPh3P

+

b

H

O

+

PPh3+

Br

Br+

L’aldeide della via b l’abbiamo già sintetizzata via Diels-Alder!

P15

Scrivere ora la sintesi di P15.

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Un’altra disconnessione importante è quella degli aril chetoni attraverso una reazione di Friedel-Crafts. Un caso banale è la retrosintesi di P16.

O

CH3

H3CO H3CO

O

CH3Cl

+

P16

Questa disconnessione ci fa preferire la rottura tra un anello aromatico e un gruppo acilico piuttosto che uno alchilico se si pone questa alternativa. Nel scegliere le disconnessioni bisogna ricordare il meccanismo della Friedel-Crafts. Ad esempio nella sintesi di P17 è preferibile la disconnessione a o b?.

CH3

CH3O O

NO2

a b

P17

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Nel progettare una disconnessione molto spesso conviene prendere in considera- zione: a) la protezione di gruppi funzionali che non si vuole reagiscano b) l’attivazione di un gruppo funzionale non particolarmente attivo c) protezione e attivazione (di due gruppi funzionali diversi nella stessa molecola)

CO2Et

OO OH

+ 2PhMgBr

a)

deve essere protetto! CO2EtOO

P18

O O

+ Br (in presenza di base)b)

BrO

base

O O

+

ma...

deve essere attivato!!

CO2Et

O

P19

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c) O O

O

CO2Et

-

Br

+

O

-

MeI+

Sintesi:

OO

O

CO2Et

Br

O1. EtO-

2.

CO2Et

HOOH

H+

OO

NaNH2

MeI

OOHCl

H2O

H2 Pd/C

BaSO4

P20

P20

tgf

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Disconnessioni di acidi carbossilici e chetoni

Proporre una via di sintesi di P21 alternativa a quella di P19.

O OHBrMg + O

HP21

Se si volesse ottenere l’acido P22:

O

HOBrMg +

CO2

P22

Una volta sintetizzato l’acido carbossilico, l’ottenimento dei derivati (cloruri, anidridi, esteri, ammidi) è banale.

tgf

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Proporre una retrosintesi per l’ammide P23: N

O

P23

N

OO

HO+NH BrMg

+CO2

HO O H MgBr

+

P23

Sintesi: .....

tgf

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In fine la lista dei composti accessibili mediante semplice disconnessione deve necessariamente includere gli idrocarburi. Per esempio proporre una retrosintesi di P24 (ricordando che un idrocarburo può essere ottenuto per idrogenazione di un alchene!)

P24

PPhe3+

O HP24

Vi sono ovviamente altre possibilità collocando il doppio legame in un’altra posizione. Il più vicino possibile ad un anello aromatico e/o ad una ramificazione è, in genere, una scelta da preferire. Così nel caso di P25 ...

tgf

OH

MgBr O

+

P25

+

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Esercizi di riepilogo. Proporre una retrosintesi accettabile per ciascuno dei composti P26 e P27.

H3CO

H3COHN

O

OCH3

OCH3

Intermedio nella sintesi di alcaloidi

CO2H

“Brufen”, antiinfiammatorio

P26

P27

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PARTE 2: DISCONNESSIONE DI DUE GRUPPI FUNZIONALI

In genere, se la cosa è possibile, in presenza di due gruppi funzionali la cosa migliore è di considerarli ambedue nella disconnessione. Un esempio banale è costituito da P28. Chi è il precursore? Derivati -idrossicarbonilici

CHO

OH

P28 E nel caso di P29? OH

CHO

P29

Un pò più complesso è P30:

P30

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Derivati carbonilici , insaturi (Conviene ricordare la relazione alchene : alcol)

In generale:

R

OO

H2CR

O+

P31

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Derivati 1,3 dicarbonilici

O O O O- O

+ +

L’equivalente sintetico di un catione acilico è RCOX con X buon gruppo uscente Nei casi simmetrici non ci sono problemi ma se la molecola non è simmetrica? Per es: P32

P32

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Tuttavia nel caso di P33 l’uso dell’etil carbonato è conveniente

CO2Et

CO2Et CO2Et

- +

EtO

O

OEta

a

b

La disconnessione b è accettabile?

P33

Proporre una retrosintesi accettabile per P34:

O

H3C

O

H

O

H3C -

+

O

HEtOP34

Per P35 però non conviene seguire la stessa strada….

O

O

OEt

OEt

O

OEt

OP35

Questa è la strategia migliore!

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Esercizi: proporre una retrosintesi accettabile per i prodotti P36 e P37

O

O

P36

HO

O

ON(CH3)2

P37

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Derivati 1,5 dicarbonilici

Un approccio possibile è quello di una addizione di Michael; ad es.:

O

EtO-

CHO

O

OHCosì P38 può essere disconnesso in questo modo:

O OCO2Et

OCO2Et

-+

O

P38

Ma P39?

P39

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Un buon esercizio è la retrosintesi di P39

O O

OEt

O O

OEtO

OO O

OEt+

O CH3O H

+

P39

Proporne una per P40

P40

conviene usare un sistema attivato (vedi P19)

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La disconnessione di un doppio legame di un sistema ,-insaturo del tipo richiede di procedere attraverso la reazione di Mannich: O

O

+ CH2O + R2NHNR2

OH+

CH2O R2NH+ R2NCH2OH

H+

R2NH

H+

O

NR2

O

NR2

OMeI

NR2

O+

base O

+

Un esempio è P41

O O

O

OO

+

O

+ CH2O

P41

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Esercizi: Proporre una retrosintesi per i due composti P42 e P43

CO2Et

O P42

O

P43

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PARTE 3: DISCONNESSIONI DI DUE GRUPPI FUNZIONALI APPARENTEMENTE PRIVE DI LOGICA

Immaginiamo di voler sintetizzare P44. E’ un alcol, possiamo disconnettere il legame C-C in ?

Sembra un paradosso ma non lo è se ricordiamo la relazione tra gruppi funzionali CN- COO-. Quindi....ha senso ma la sintesi sarà:

OH

O

OH ? O

+ -COOH

O

1. CN-

2. H+

OH

CNNaOH

H2O

P44

P44

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Vediamo allora come fare nel caso di P45:

OH

OH

OH O

OH

OHEtO

O

OHHCN-

O

H -

+

+ CH2O

P45

2

La disconnessione 2 comprende anche la conversione di un gruppo funzionale

Nella sintesi c’è un problema quando si è arrivati all’estere: O

OH

OHEtO

La reazione successiva prevede l’uso di due equivalenti di PhMgBr. Come si può fare?

L’equivalenza sintetica tra CN- e COO- ci può permettere di sintetizzare anche -ammino acidi:

HOOC NH2NH O

+ +CN- NH3

(sintesi di Strecker: v M-6-50)

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L’addizione di CN- ad un chetone può dare un intermedio reattivo e prodotti che NON incorporano il gruppo –CN, come nel caso della sintesi del benzoino: (M- 6-54)

O

H+ CN-

NC

H

O-

O

HNC

O

OH

H

-O

OH

H- CN-

benzoino Questo approccio può essere utilizzato nella sintesi di P46:

O O

O

O

O

OH

H

t.g.f.

+

MgBrO

ClCl

P46

occhio!

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Un analogo problema di approccio “illogico” lo abbiamo nella sintesi di una funzione alcolica in a un chetone (v. la via a nella disconnessione di P30) come nel caso di P47:

Anche in questo caso dobbiamo ricorrere ad un sintone! Un sintone dell’anione acilico è un alchino terminale che si idrata per trattamento con HgSO4

in ambiente acquoso. (v. M-5-3)

OH

O

O

O

-+

?

P47

Allora la sintesi di P47 sarà:

P47

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39

Applicazione alla retrosintesi di P48:

O

O

t.g.f.

O

OHOH

t.g.f. OHOHOO H H+ +

P48 funziona solo se è

una reazione simmetrica

E alla disconnessione di P49

O

O

OHO O

H

OH

O

+

P49 già visto prima!

Nella sintesi è necessario proteggere la funzione alcolica?

furfurale

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40

Un altro esempio di disconnessione di alcoli che richiede la conversione di un gruppo funzionale è quella degli 1,2-dioli

La strategia è questa:

OH

O Ph3P

OH

++t.g.f.

Il reagente per convertire un doppio legame in un 1,2 diolo può essere o KMnO4 o OsO4. Si tratta di una addizione cis!

Proporre una disconnessione per P50

O

O

CO2CH3t.g.f. HO

HO

CO2CH3 t.g.f. CO2CH3 CO2CH3

+

P50

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Un altro problema che spesso si incontra è la necessità di far avvenire un attacco nucleofilo all’atomo di carbonio in di un derivato carbonilico. Cerchiamo cioè un sintone di

O

+

La cosa più semplice è alogenare questa posizione:

O O

BrBr2

È un sintone di questo catione

La retrosintesi di P51 è banale:

Cl

O COOH

Cl

OH

Br COOH

O

+

P51

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Si possono ottenere derivati formalmente legati a 1,2-dioli anche per reazione di un alcolato con un epossido. Lo si vede nella retrosintesi di P52

OHOOO -

+ t.g.f.

O

+ Ph3PCH3

+

P52

Proporre una retrosintesi per P53 e P54.

OOCOOH O

O

P53 P54

Un epossido è un sintone di: OH

+

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43

Proporre una disconnessione di P55:

O

CO2CH3

O

-

+ CO2CH3

Br

P55

Questa strada non va bene! Quale prodotto si ottiene invece?

Bisogna prima convertire il cicloesanone in una enammina:

NR2

Solo dopo si può far avvenire la reazione con il bromoacetato. Così nella retrosintesi di P56….

O

O

O

N

Br O

O

P56

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44

Proporre una disconnessione per P57. Ci sono almeno due strade:

OH

O

O

O+

CN-

O

OH

BrCOOEt2

COOEt2

+

P57

Quale retrosintesi proponete per questo composto (P58)?

OH

OHHO

P58

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45

Abbiamo già visto che un cicloesene può essere sintetizzato attraverso la reazione di Diels-Alder. Per ozonolisi un cicloesene può essere convertito in un composto 1,6-dicarbonilico. Allora come si può fare P59?

O

O

OH

t.g.f.OH O MgBr

P59

Sintesi:

Br 1. Mg, Et2O

2.O

OH H3PO4

O3

H2O2

P59

Un altro modo di ottenere cicloeseni è la riduzione di Birch (M-5-10):

Na

NH3 liquida

M-9-9

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46

Per esempio nel caso di P60:

O

OCH3

OH

t.g.f.O

OCH3

O

OCH3 OCH3

P60

Quello che segue è un bell’esempio di disconnessione dove la sintesi ci porta da un ciclo a 6 ad un prodotto (P61) con un ciclo a 5.

O O

OP61

Sintesi:

peracido

O

H2O

H+ OH

OH

NaIO4 O

O

NH

P61

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47

Esercizi: proporre una retrosintesi per i composti P62, P63 e P64

OO

OH

AcO

O O

OCH3

O

OCH3

P62

P63

P64

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RIASSUNTO DELLE DISCONNESSIONI DI DERIVATI 1,-DICARBONILICI

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

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49

Caratteristiche di un gruppo protettore: • Deve poter essere introdotto e rimosso senza modificare altri gruppi funzionali presenti nella molecola; • Deve sopportare le condizioni di reazione che portano alla modifica di altre parti della molecola. Di conseguenza: NON ESISTE UN SOLO GRUPPO PROTETTORE PER UN CERTO GRUPPO FUNZIONALE! La scelta del gruppo protettore dipende: • dalle condizioni di reazione cui il gruppo funzionale protetto deve essere sottoposto; • dalla presenza di altri gruppi funzionali analoghi; • dalla necessità di deproteggere la funzione in maniera selettiva (protezione ortogonale). Un gruppo protettore può anche essere utilizzato per alterare la reattività di altre funzioni presenti nella molecola.

In molti casi si è vista la necessità di introdurre un gruppo protettore...

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50

ROH

TsOH,

CH2Cl2

20°C

1,5 h 100%

AcOH, THF

H2O (4:2:1)

45°C, 3,5 h

Stabile in condizioni

basiche;

MOM è stabile

nello sblocco

MOM (metossimetil-)

NaH, THF, 80%

HCl conc., tracce

MeOH, 60°C,

15 min

Stabile in condizioni

basiche

MTM (metiltiometil-)

NaH, DME, NaI,

0°C, 1h poi 25°C

86%

HgCl2, CH3CN

25°C, 1-2h

88-95%

Stabile in condizioni

acide;

qualche difficoltà

ad introdurlo

TMS-OR

Me3SiCl, Et3N

THF, 25°C

8h, 90%

Bu4N+F-, THF

condizioni aprotiche

Può essere

sensibile sia a

condizioni acide

che basiche

O OR

O

H3CO O

R

H3CO Cl

H3CS O

RH3C

S Cl

Si OR

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51

R2NH

BOC

(BOC)2O, NaOH

H2O, 25°C

10-30 min, 75-95%

3M HCl, EtOAc,

25°C, 30’, 96%

oppure CF3COOH,

PhSH, 20°C, 1h,

100%

Resiste a

condizioni basiche

e all’attacco di

molti nucleofili

Cbz- o Z-

PhCH2OCOCl,

Na2CO3, H2O, 0°C,

30’, 72%

H2/Pd-C Sensibile anche a

condizioni acide

Anidride ftalica

CHCl3, 70° C

4h, 85-93%

NH2NH2, EtOH,

25°C, 12h poi

H3O+, 76%

Resiste a condiz.

acide e a nucleofili

tradizionali

Fmoc-

Fmoc-Cl. NaHCO3,

diossano acquoso,

88-98%

Ammina

secondaria, pochi

minuti

Molto stabile in

condizioni acide

O

O

NR2

O

O

NR2

NR

O

O

O

O

NR2

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52

C=O

n=1,2; R’=H, R

HOCH2(CH2)nOH

TsOH, Benzene,

riflusso (Dean-

Stark)

Acetone, acido

(cat), H2O, reflux,

100%

Ordine di reattività

di sblocco:

R’=R: n=2>n=1

R’=H; n=1>n=2

n=1,2; R’=H, R

HSCH2(CH2)nSH,

BF3-Et2O, CH2Cl2,

25°C, 12h,

quantitativo

Hg(ClO4)2, MeOH,

CHCl3, 25°C, 5’,

93%

Si possono

proteggere

selettivamente

aldeidi in presenza

di chetoni

Ac2O, risc, 1h,

94%

10% NaOH, 25°C,

30’, 80%

Può permettere di

proteggere

ortogonalmente

l’altro C=O

BuSH, MgSO4,

TsOH, benzene,

25°C, 8h, quantit.

HgCl2, CdCO3,

acetone, H2O,

25°C, 55-65%

Protezione selettiva

del gruppo

aldeidico di un

derivato 1,3-

dicarbonilico

O

O R'

Rn

S

S R'

Rn

OAc

O

O

O

RO

O

H

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53

Abbiamo già visto esempi di reazioni pericicliche, in particolare la reazione di Diels Alder. Nel progettare una Diels Alder bisogna ricordare che le condizioni migliori richiedono un diene “ricco di elettroni” ed un dienofilo “povero di elettroni”. Questa disconnessione va bene:

O

CO2CH3

Co2CH3

O

Co2CH3

CO2CH3

Come si può disconnettere P65?

H3CO

O

O

H

H

H

H3CO

O

OP65

Siamo sicuri che la stereochimica dei 3 idrogeni sarà corretta? (v. M-5-47)

P65A

4. PERICICLICHE

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Come si può fare P65A?

H3CO

t.g.f.

H3CO

OHO

H3CO

+

H

H

Vediamo ora una retrosintesi di P66:

OMe

CO2Me

CO2Me

OMe

CO2Me

CO2Me

OMe

CO2Me

CO2Me

+

CHO

Br

OMe

P66

P65A

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55

PARTE 5: DISCONNESSIONI IN COMPOSTI CONTENENTI ETEROATOMI

La presenza di un eteroatomo in una catena idrocarburica individua un punto di facile disconnessione. Ad esempio nel caso di P67:

P67

Quella che segue è una buona strategia?

NH

BrNH2

+ NO! Perché si può avere polialchilazione

Questa sintesi invece funziona:

ClNH2

+

ONH

LiAlH4O

NH

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Una buona strategia per sintetizzare ammine variamente sostituite è, in generale, la riduzione di una serie di gruppi funzionali:

R

O

NHR'

LiAlH4R NHR'

R1

R2

NOH LiAlH4R1

R2

NH2(o Na in EtOH)

RCNLiAlH4

RCH2NH2(o H2-Pd)RNO2 RNH2

LiAlH4

(o H2-Pd)

Quale strategia si può seguire per P68?

P68

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57

Suggerire due vie alternative per la retrosintesi di P69 (suggerimento: CN o NO2)

P69

Se l’eteroatomo è parte di un ciclo e se l’anello è di 5 o 6 atomi la chiusura dello stesso a partire dalla molecola lineare è altamente favorita. Es. P70

NO HN

EtOOC

EtO

O

Br

EtO

OO

CH3NH2

+

+

In questo caso non ci si deve preoccupare della plurialchilazione dell’ammina!

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58

Un altro esempio è costituito dal primo passaggio della retrosintesi di P70

HN

O

H2N

O O

NH2

O

O

H3CO

O

O

O

+

H3CO

N

O

H3CO

O

O

O

NH2

O

via enammina

P70

La formazione di enammine può portare a eterocicli azotati insaturi come in questo caso:

NHO

H+N

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59

Esempio di P71

N

O

O

O

O

OO O

O

O

O

+

P71

Per il prodotto furanico P72 ovviamente non serve ammina:

OO O O

Cl

O

O

EtO

+

P72

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Esercizi: proporre retrosintesi accettabili a partire dai prodotti P73 e P74

S

O

O

COOMe

H

O

OHN

H HH

P73

P74

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6. SINTESI DI PICCOLI ANELLI (3 o 4 MEMBRI)

La sostituzione nucleofila intramolecolare è un approccio possibile:

O

X

O

-

Per motivi entropici questa strategia è molto meno usata per i cicli a 4

Un altro approccio importante ad anelli a tre atomi è la reazione di un alchene con un opportuno reagente.

X X X può essere un carbene o “ossigeno”; in questo caso per esempio si può usare un peracido

OH

OCH3

H

RCO3H +

OCH3

OH

H3CO

PPh3

+

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Se invece l’olefina è elettrofila allora come sorgente di ossigeno si deve usare acqua ossigenata in ambiente basico (HOO-) come nel caso di P75

O

O

O O

O EtO

OO O+

O

2x

P75

Vi sono poi approcci alternativi:

O

RO

RCH +

O

OR

O+O

Cl

(reazione di Darzens: vedi P55)

S+ CH2-O

+

zolfo ilideO

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63

Un esempio è la disconnessione di P76:

CH3

H

CH3

HOO

CH3

HOattenzione!

O

H3C

+

analogo a P75 P76

Una strategia importante per gli anelli a quattro membri è una cicloaddizione 2+2 di due alcheni. La reazione non avviene per via termica ma per via fotochimica.

Un modo di ottenere P77 è quello di irradiare il norbornene:

2X

P77

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64

Nel 1964 Corey ha proposto la sintesi di P78:

H

H3C

H

H

+

HO

HO

Br

Br

HBrZn

O

O

Na-Hg

Questa reazione rappresnta una via alternativa alla sintesi di 1,2-dioli simmetrici che non si è discussa. (v. M-9-62)

Un altro esempio è la sintesi di P79:

O

O O

OCH3

O

OCH3

O O

OCH32X

O

O O

OCH3H3C

+

P79

P78

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65

Come esercizio ora la sintesi di P80:

OO

OO

OO

=O

O

O

O

+P80

a

b

Per la via a il passaggio successivo è quello di cominciare a disconnettere i due doppi legami. Si tratta ovviamente di una via più lunga!

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66

Esercizi di riepilogo

P81

P82

N

COOH

Cl

P83

O

H

H

P84

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67

Parte 7. STRATEGIE di SINTESI

A. Una sintesi convergente è da preferirsi rispetto ad una lineare!

Una sintesi in 5 passaggi consecutivi ciascuno con resa del 90% dà il prodotto finale con resa del 59%. Se sintetizziamo due intermedi in due passaggi ciascuno con resa sempre del 90% per passaggio e poi li accoppiamo (sintesi convergente) la resa totale sarà del 73% (ho fatto comunque 5 reazioni)

Progettiamo una sintesi convergente di P85:

HO

N

P85

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68

HO

N

ab

c

O

N

MgX

N

O MgX

O

XMgN

a

b

c

Ci sono tre modi di disconnettere la molecola a partire dalla funzione alcolica:

Tra queste tre vie a e c sembrano più interessanti perchè l’anello aromatico può essere funzionalizzato via Friedel-Craft.....

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...via a:

O

N

O

NCH2O

Mannich

O

Cl

...via c:

O O

Cl

XN

NO

Scrivere ora le due sintesi e vedere se una delle due si presta ad un approccio convergente

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70

Una buona filosofia per una sintesi convergente è: - cercare la semplificazione maggiore - utilizzare punti di ramificazione

B. UTILIZZO DI “TRUCCHI”

1. Conversione di un legame C-eteroatomo in un legame C-C

Come sintetizzare P86? OH

OH

Br

baseO

riscald.P86

riarrangiamento di Claisen

P86

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Come si può sintetizzare P87?

O

O

O

OOH

O

O

OEt

+

P87

2. Individuare atomi in comune in composti policiclici

Esempio P88:

O

O

O

OH

H

=

H

H

=

O

a

b

a

b

P88

= atomi in comune

Quello che si deve fare è ora trasformare uno dei due atomi marcati in nucleofilo e l’altro in elettrofilo....per esempio:

P88A

OH

HTsO

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3. Prendere in esame tutte le disconnessioni possibili.

Prendiamo in esame questo lattone come semplice esempio:

OO

t.g.f.

HO

O

OHa c

b

COOH

-HOCH2

COOH

+HOCH2

oppure+ -

a

O

OH

O

-

HO COOHoppure

b

c

HO COOH

+

-

-

+

Dobbiamo ora verificare la disponibilità (e convenienza) dei sintoni dei frammenti cui siamo arrivati!

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4. Aggiunta di un gruppo funzionale in una posizione strategica

Un buon esempio è costituito da P89:

P89

Sarebbe utile ora introdurre dei gruppi che facilitino la retrosintesi e che poi possano essere facilmente utilizzati per introdurre il nuovo legame (attenzione alla polarità degli atomi di carbonio marcati!). L’esempio di P88 è una buona guida...

A o B come punti di partenza? Ricordate questo dichetone?

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Sintesi....

P89