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第三篇第三篇 Cardiovascular-Renal DrugsCardiovascular-Renal Drugs

第第 1111章章 Antihypertensive AgentsAntihypertensive Agents

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第第 1111 章 章 Antihypertensive AgentsAntihypertensive Agents

何謂血壓何謂血壓 blood pressureblood pressure– 血液加諸於每單位面積之血管壁的力量血液加諸於每單位面積之血管壁的力量– 體內各種血管（動脈、靜脈、微血管）都有維持體循體內各種血管（動脈、靜脈、微血管）都有維持體循環恆定的壓力環恆定的壓力

– 但通常所指的血壓為─動脈的壓力但通常所指的血壓為─動脈的壓力BP=CO × PVRBP=CO × PVRCardiac output.COCardiac output.COPeripheral vascular resistance.PVRPeripheral vascular resistance.PVR

20002000 年美國成年人年美國成年人 2828 ％有高血壓％有高血壓高血壓之盛行率與年齡、教育有關高血壓之盛行率與年齡、教育有關

33

30歲血壓 83~126 mmHg60歲血壓 93~150 mmHg75歲血壓 95~170 mmHg

44

盛行率（盛行率（ prevalenceprevalence ））– 定義定義

描述某一個時間內，族群中所有現存病例數與所有總人口數的描述某一個時間內，族群中所有現存病例數與所有總人口數的比值。比值。

– 公式公式病例數病例數 // 總人口總人口

發生率（發生率（ incidenceincidence ））– 定義定義

決定疾病流行的方法之一，是描述某一特定時間內，新得病的決定疾病流行的方法之一，是描述某一特定時間內，新得病的人數與所有可能發生疾病的總人數之比值人數與所有可能發生疾病的總人數之比值

– 公式公式一段時間內某病新發生之病例數一段時間內某病新發生之病例數 // 此段時間內之總人口此段時間內之總人口

55

範例範例：： 20052005 年甲地之總人口數為年甲地之總人口數為 500,000500,000 人，該年內共計人，該年內共計有有 10001000 個糖尿病個案，其中有個糖尿病個案，其中有 100100 個個案是在當年新被個個案是在當年新被診斷出來的，則該年內此地區糖尿病的發生率與盛行率為診斷出來的，則該年內此地區糖尿病的發生率與盛行率為多少？多少？– 發生率發生率 =100/500000=0.0002=100/500000=0.0002– 盛行率盛行率 =1000/500000=0.002=1000/500000=0.002

死亡率（死亡率（ mortalitymortality ））– 定義：該地區一年內死亡人數與該年內年中人數之比值，以千分定義：該地區一年內死亡人數與該年內年中人數之比值，以千分

率（率（ 0/000/00 ）表示之。）表示之。– 公式：（一年內死亡人數公式：（一年內死亡人數 // 年中總人口數）年中總人口數） × 1000× 1000– 死亡率的大小可反應出該地區的衛生醫療情形、民眾的健康狀況死亡率的大小可反應出該地區的衛生醫療情形、民眾的健康狀況

的程度，是一個國家衛生水準和杜會福利制度是否進步的重要指的程度，是一個國家衛生水準和杜會福利制度是否進步的重要指標。標。

66

Hypertension and regulation of B.PHypertension and regulation of B.P高血壓與血壓調節高血壓與血壓調節

診斷診斷 diagnosisdiagnosis– 高血壓通常沒有症狀高血壓通常沒有症狀– 高血脂病、糖尿病、腎臟、心臟及腦血管受損等會引起高血壓高血脂病、糖尿病、腎臟、心臟及腦血管受損等會引起高血壓– 根據根據 2004 Joint National Committee2004 Joint National Committee 血壓之分類血壓之分類

20042004

Classification of blood pressureClassification of blood pressure （（ JNC VIIJNC VII ））

Systolic BP, mm HgSystolic BP, mm Hg Diastolic BP, mm HgDiastolic BP, mm Hg

NormalNormal <120<120 And<80And<80

PrehypertensionPrehypertension 120-139120-139 Or 80-89Or 80-89

Stage 1 hypertensionStage 1 hypertension 140-159140-159 Or 90-99Or 90-99

Stage 2 hypertensionStage 2 hypertension >160>160 Or>100Or>100

Adapted form JNC VllAdapted form JNC Vll

77

影響血壓的因素：影響血壓的因素：– 一天之中，早晨起床時血壓最低，晚餐前後一天之中，早晨起床時血壓最低，晚餐前後最高最高

– 多數人的右手，血壓比左手略高多數人的右手，血壓比左手略高– 炎熱時血壓降低，寒冷時則升高炎熱時血壓降低，寒冷時則升高– 此外，種族、年齡、體重、運動、情緒、飲此外，種族、年齡、體重、運動、情緒、飲食、抽菸、以及某些疾病都會影響血壓。食、抽菸、以及某些疾病都會影響血壓。

88

Cardiac output

Venous return-receptorstimulation

Bloodvolume

Venousconstriction

Peripheral resistance

NEAdrenergic nerve

stimulation

angiotension

B.P.B.P. = C.O.C.O. × P.R.P.R.

99

低血糖昏迷 糖尿病性昏迷

皮膚 灰白、濕 潮紅、乾

舌 濕 乾

呼吸 無 ACETONE 味 有丙酮味

脈搏 實、快 弱、快

尿 無糖、 KETONE有糖、 KETONE BODY

血壓 正常、上升 降低

血糖 <700 mg/l >2000 mg/l

自主神經 心跳↑、出汗、顫抖

副交感神經 噁心、飢餓

1010

高血壓之病因高血壓之病因Etiology of hypertensionEtiology of hypertension一、一、 PrimaryPrimary（（ essential hypertensionessential hypertension ））

原因不明，此類佔原因不明，此類佔 9090 ％％大多數人，除了偶而有頭痛、耳鳴、後頸僵硬之外，大多數人，除了偶而有頭痛、耳鳴、後頸僵硬之外，平時無明顯症狀。平時無明顯症狀。雖其真正原因不明，但有幾個因素有關：遺傳、肥雖其真正原因不明，但有幾個因素有關：遺傳、肥胖、多鹽飲食、抽煙、精神壓力、年齡加大、冬天。胖、多鹽飲食、抽煙、精神壓力、年齡加大、冬天。其機轉可能與頸動脈竇上的感壓受體其機轉可能與頸動脈竇上的感壓受體 baroreceptor baroreceptor reflexreflex、、 -renin-angiotensin-aldosterone systen-renin-angiotensin-aldosterone systen 等有關等有關

1111

二、二、 Secondary hypertensionSecondary hypertension

有特殊病因所引起的，此類佔有特殊病因所引起的，此類佔 1010 ％％1.1. Renal hypertensionRenal hypertension （實質性腎病變 （實質性腎病變 renal renal

parenchymalparenchymal）） 2-3%2-3%多囊性腎疾病 多囊性腎疾病 polycystic kidneypolycystic kidney

慢性腎盂炎慢性腎盂炎 chronic pyelonephritischronic pyelonephritis

急慢性腎絲球炎急慢性腎絲球炎 acute,chronic glomerulonephritisacute,chronic glomerulonephritisRenal vascular Renal vascular 腎血管腎血管 1-2%1-2%

腎血管狹窄腎血管狹窄 stenosis of renal arterystenosis of renal artery

腎梗塞腎梗塞 renal infarctionrenal infarction

腎動脈血管硬化腎動脈血管硬化 renal arteriosclerosisrenal arteriosclerosis

糖尿病腎病變糖尿病腎病變 diabetic nephropathydiabetic nephropathy

1212

2.2. Endocrine hypertensionEndocrine hypertension– Primary aldosteronism 0.3%Primary aldosteronism 0.3% ，因，因 mineralocorticoid mineralocorticoid （（ aldosteronealdosterone ）過高引起的。）過高引起的。

– Cushing disease <0.1%Cushing disease <0.1% ，因，因 glucocorticoid glucocorticoid 過高引起的過高引起的– 親鉻細胞瘤親鉻細胞瘤 pheochromocytoma<0.1%pheochromocytoma<0.1% ，因分泌大量，因分泌大量

epinephrineepinephrine或或 norepinephrinenorepinephrine 引起的引起的3.3. 其他其他

– 主動脈狹窄 主動脈狹窄 coarctation of aorta 0.2%coarctation of aorta 0.2%

– Oral contraceptive induce 2-4%Oral contraceptive induce 2-4%

– 懷孕子癇 懷孕子癇 eclampsiaeclampsia

1313

Decapetide 10

Octopetide 8

Heptapetide 7

1. 交感神經2. 增加 CA3. Na+ retention4. 對 PR作用較大5. 對心臟刺激較小

1414

Agents that inhibit the rennin-angiotensin system and points at which they act. Agents that inhibit the rennin-angiotensin system and points at which they act. CE=converting enzymes: Aase = aspartylaminopeptidaseCE=converting enzymes: Aase = aspartylaminopeptidase

1515

醛固酮

腎對鈉之再吸收 增加腎對鉀之排出

血鈉↑ 低血鉀症

口渴 肌肉無力

血溶積↑

血輸出↑

血壓↑

1616

§ § 3th mechanism3th mechanism

3 th ADH Renin Angiotensin Aldosterone

kidney

WaterNa+

Blood volume

3 th

1717

1818

1919

治療治療 TherapyTherapy

誰容易患高血壓：誰容易患高血壓：– (1)90%(1)90% 為本態性高血壓為本態性高血壓 ((胖子胖子 .. 多鹽食多鹽食 ..長期緊張工長期緊張工作作 ))

– (2)(2) 雙親之一患高血壓雙親之一患高血壓 ,, 其子女約其子女約 25%25%患高血壓患高血壓– (3)(3) 雙親均患高血壓雙親均患高血壓 ,, 其子女約其子女約 50%50%患高血壓患高血壓高血壓的症狀：高血壓的症狀：– (1)(1) 高血壓是無形的殺手高血壓是無形的殺手 ,, 大多數的患者無明顯的症狀大多數的患者無明顯的症狀– (2)(2) 通常量血壓才知道通常量血壓才知道– (3)(3) 早晨起床時早晨起床時 ,, 後腦覺得不適或疼痛後腦覺得不適或疼痛– (4)(4) 有些患者有頭暈脹痛有些患者有頭暈脹痛 .. 心悸心悸 ..耳鳴等耳鳴等

2020

高血壓促使血管老化，使血液循環欠佳高血壓促使血管老化，使血液循環欠佳 ,, 組組織既不易獲得充分的養料；代謝廢物也無織既不易獲得充分的養料；代謝廢物也無法運走，器官便日趨疲弱衰老法運走，器官便日趨疲弱衰老老化的血管容易栓塞或破裂，可能在心臟、老化的血管容易栓塞或破裂，可能在心臟、大腦、腎臟等處發生致命的危機大腦、腎臟等處發生致命的危機使用藥物降低血壓使用藥物降低血壓，，可以有效的減少多種可以有效的減少多種併發症的發生率併發症的發生率

2121

Antihypertensive agentsAntihypertensive agents

ⅠⅠ..DiureticsDiuretics ：：利尿劑排出鈉，減少利尿劑排出鈉，減少 blood volumeblood volume

ⅡⅡ..SympathoplegicSympathoplegic agentsagents 交感神經抑制劑交感神經抑制劑– 減少減少 PVR, PVR, 抑制心臟功能 抑制心臟功能 (C.O. (C.O. ↓↓))

ⅢⅢ..Direct vasodilators Direct vasodilators 直接血壓擴張劑鬆弛血管平直接血壓擴張劑鬆弛血管平滑肌→擴張阻力血管→增加靜脈容積滑肌→擴張阻力血管→增加靜脈容積 capacitancecapacitance

ⅣⅣ..Agents that block production or action of Agents that block production or action of angiotensin angiotensin 阻斷阻斷 angiotensionangiotension 之產生與作用之產生與作用

– 可減少可減少 PVRPVR即即 blood volumeblood volume↓↓

V.MAOV.MAO Inh.Inh. ：回饋抑制：回饋抑制 tyrosine hydroxylasetyrosine hydroxylase

2222

2323

ⅠⅠ..DiureticsDiuretics– 使使 Na depletion⁺Na depletion⁺– 因此因此 extracellular fluid volume↓ extracellular fluid volume↓ →→C.O.↓C.O.↓– 但下列情況會消除利尿劑之降血壓作用但下列情況會消除利尿劑之降血壓作用

High salt intakeHigh salt intake

Low rate of glomerular filtrationLow rate of glomerular filtration

– 又對於無腎臟病人又對於無腎臟病人 (anephric pt)(anephric pt) 服用利尿劑是服用利尿劑是不會產生降血壓的作用不會產生降血壓的作用

2424

(1) Thiazide Diuretics(1) Thiazide Diuretics– Chlorothiazide (Diuril)250mg p.oChlorothiazide (Diuril)250mg p.o 一天一天 22次次– Hydrochlorothiazide(Esidrex)25mg p.oHydrochlorothiazide(Esidrex)25mg p.o 一天一天 22次次– Trichlormethiazide(Naqua)Trichlormethiazide(Naqua) 一天量一天量 2-8mgp.o2-8mgp.o分分 22次次

– 大部分病人使用利尿劑可降低血壓大部分病人使用利尿劑可降低血壓 10-15mmHg, 10-15mmHg, 所以臨床上使用於輕度或中度高血壓，但對於嚴所以臨床上使用於輕度或中度高血壓，但對於嚴重性高血壓，必須配合其他降血壓劑重性高血壓，必須配合其他降血壓劑

– 本品抑制遠端曲細腎小管本品抑制遠端曲細腎小管 (distal convoluted tubule (distal convoluted tubule DCT)DCT) 上皮細胞對上皮細胞對 NaClNaCl 之再吸收之再吸收

– 本品促進本品促進 CaCa++++再吸收再吸收 (( 降低尿鈣，使用於腎結石降低尿鈣，使用於腎結石治療治療 ))

2525

副作用：副作用：1.1. potassium depletion (hypokalemia)potassium depletion (hypokalemia)

會有會有 CNS symptons: (drowsiness, irritability, CNS symptons: (drowsiness, irritability, confusion, dizziness, coma)confusion, dizziness, coma)MuscleMuscle weakness, cardia arrhythmia, respiratory weakness, cardia arrhythmia, respiratory arrest, (arrest, ( 停止呼吸停止呼吸 ) G-I disturbance, paralytic ileus ) G-I disturbance, paralytic ileus (( 無力的腸塞絞痛無力的腸塞絞痛 ))

服用服用 digitalis glycosides digitalis glycosides 者，不能再服者，不能再服 thiazidesthiazides因因thiazidethiazide使使 renin↑, aldosterone↑, renin↑, aldosterone↑, 使使 hypokalemiahypokalemia 更更嚴重，尤其嚴重，尤其 chronic arrhythmia, acute myocardialchronic arrhythmia, acute myocardial infarction, left ventricular dysfunctioninfarction, left ventricular dysfunction 者更再小心者更再小心

2626

2.2. magnesium depletion (Hypomagnesemia:magnesium depletion (Hypomagnesemia: 心律心律不整，肌肉無力不整，肌肉無力 , seizure) impair glucose , seizure) impair glucose tolerance, serum lipid↑tolerance, serum lipid↑

3.3. uric aciduric acid↑↑ → gout → gout

4.4. Azotemia (Azotemia ( 氮血症氮血症 ))

→→BUNBUN↑↑，腎供應血液不足，腎供應血液不足

2727

AzotemiaAzotemia 氮血症氮血症定義定義– 尿素氮尿素氮 ..肌酐或其他非蛋白氮化合物濃度升高肌酐或其他非蛋白氮化合物濃度升高病因病因– 通常是腎臟供應血液不足通常是腎臟供應血液不足分類分類– 根據起因分類根據起因分類

在在 prerenal azotemiaprerenal azotemia 對腎臟的供血是不充足的對腎臟的供血是不充足的在在 postrenal azotemiapostrenal azotemia 泌尿流出減少泌尿流出減少AzotemiaAzotemia 的其他形式的其他形式 ::由腎臟的疾病造成由腎臟的疾病造成

治療治療– 血液透析血液透析

2828

5.5. 低血鉀時可服用低血鉀時可服用– Mineralocorticoid antagonistMineralocorticoid antagonist spironolactone (Aldactone) spironolactone (Aldactone) 是是 potassium-sparing diureticspotassium-sparing diuretics 但它是但它是 androgen androgen antagonist antagonist 可用來治療女人可用來治療女人 hirsutism (hirsutism ( 多毛症多毛症 ) )

– 副作用是副作用是 hyperkalemiahyperkalemia

– Cardiac arrhythmiaCardiac arrhythmia

– Menstrual abnormalities (Menstrual abnormalities ( 月經不正常月經不正常 ))

– Gynecomastia (Gynecomastia ( 男性乳房增殖男性乳房增殖 ))gyne: womangyne: woman

mastos: breastmastos: breast

2929

(2) Loop diuretics(2) Loop diuretics– Furosemide(Lasix)Furosemide(Lasix)

A.A. 本品本品 primary actionprimary action 在亨利上行肢在亨利上行肢 (+++)(+++)

B. B. 另外於另外於 nephronnephron 之近端腎小管之近端腎小管 (proximal tubules)(proximal tubules) 亦影響其亦影響其Na /H⁺ ⁺Na /H⁺ ⁺ exchange, exchange, 產生產生 block Na reabsorption (+)⁺block Na reabsorption (+)⁺

本品比其他利尿劑具有最大之本品比其他利尿劑具有最大之 natriuresisnatriuresis (High-ceiling diuretics)(High-ceiling diuretics)

因又抑制因又抑制 Na , K⁺ ⁺Na , K⁺ ⁺及及 Cl⁻Cl⁻ 在肥厚亨利上行肢之再吸收 所以叫在肥厚亨利上行肢之再吸收 所以叫做做 Loop diureticsLoop diuretics

短期增強短期增強 reninrenin 釋放釋放

A

B

腎臟中的直血管

3030

副作用副作用 ::– 嚴重電解質不平衡嚴重電解質不平衡 ((因因 Na , K , Cl⁺ ⁺ ⁻Na , K , Cl⁺ ⁺ ⁻ loss), loss), 產生產生

hypochloremic alkalosis, hypochloremic alkalosis, 會有會有 ototoxicity (loss of ototoxicity (loss of hearing)hearing)

– 所以不能與所以不能與 aminoglycosideaminoglycoside 抗生素併用抗生素併用(streptomycim,kanamycin)(streptomycim,kanamycin)

– Liver dysfunction, Orthostatic hypotension, Liver dysfunction, Orthostatic hypotension, 妨礙妨礙Lithium excretionLithium excretion

3131

ⅡⅡ改變交感神經系統功改變交感神經系統功能之藥物能之藥物– Drugs that alter Drugs that alter

sympathetic nervous sympathetic nervous systemsystem functionfunction

Schematic representation of the sympathetic are involved in blood pressure regulation and sites where drugs may act to influence the system. (A) Receptor on effector cell; (B) adrenergic varicosity; (C) nicotinic receptors (postgangloinic fibers; (D) brain stem nuclei. NTS=nucleus of the tractus solitarii; VMC=vasomotor center; Ach=acetylcholine; NE=norepinephrine; =adrenoceptors; = adrenoceptors

(1)

(1)

(2)

(3)

(4)

(4)

3232

§ § 要降低血壓，須抑制交感神經，要要降低血壓，須抑制交感神經，要 depressdepress交感神經交感神經 ,, 有下列有下列 44 種方式種方式– (1)(1)減少作用於交感神經之減少作用於交感神經之 impulseimpulse– (2)(2)抑制抑制 neurotransmittersneurotransmitters 之之 releaserelease– (3)depleting the store of neurotransmitters(3)depleting the store of neurotransmitters– (4)(4)拮抗拮抗 neurotransmittersneurotransmitters 作用於作用於 effector celleffector cell

3333

§§ 交感神經與血壓調節之關係交感神經與血壓調節之關係– (1)(1)在在 carotids sinus(carotids sinus( 頸動脈竇頸動脈竇 ))及及 aortic archaortic arch

(( 主動脈弓主動脈弓 )) 所存在之所存在之 BaroreceptorBaroreceptor及及chemoreceptorchemoreceptor

當發生→當發生→ sensorysensory 時，經由輸入神經時，經由輸入神經 (afferent (afferent fiber)→Brain stemfiber)→Brain stem 再傳到→再傳到→ medulla oblongatamedulla oblongata

這些輸入神經能改變這些輸入神經能改變 adrenergic impulse (impulse adrenergic impulse (impulse 是是從從 vasomator center VMCvasomator center VMC 來的來的 ))

– (2)Adrenergic impulse(2)Adrenergic impulse 沿著沿著 bulbospinal tract bulbospinal tract 而而下下，，其終點在其終點在 cordcord之之 grey matter (grey matter ( 即在第一胸即在第一胸椎及第椎及第 22腰椎間之腰椎間之 intermediolateral cell intermediolateral cell columns)columns)

3434

(3)(3)輸出神經輸出神經 Efferent fiber Efferent fiber 從從 spinal cord spinal cord 形成形成synapse(synapse( 位置在脊椎旁結位置在脊椎旁結 paravertebral ganglia)paravertebral ganglia)– 在這個在這個 ganglionic synapseganglionic synapse 之之 neurotransmittersneurotransmitters為為 AchAch– AchAch作用於作用於 nicotinic receptor,nicotinic receptor,而刺激而刺激 postganglionic postganglionic

neurconsneurcons

(4)(4)這些這些 postganglionic fiberpostganglionic fiber再分別進入再分別進入 heartheart 及血管及血管– 在此位置在此位置 (( 心臟心臟 .. 血管血管 ))之之 neurotransmitterneurotransmitter為為

norepinephrinenorepinephrine– 當當 NENE從從 nerve varicosity releasenerve varicosity release 作用於作用於 αα..ββ receptorreceptorβ₁: Heart rate↑(chronotropic↑)β₁: Heart rate↑(chronotropic↑)

Contractive force↑(inotropic↑)Contractive force↑(inotropic↑) Conduction velocity↑Conduction velocity↑

αα: Blood vessels: : Blood vessels: 動脈動脈 constriction(constriction(狹窄狹窄 ))

靜脈靜脈 constrictionconstriction

3535

小結小結交感神經對於心血管系統之調節，扮演重要角色交感神經對於心血管系統之調節，扮演重要角色如交感神經興奮劑則引起心臟之如交感神經興奮劑則引起心臟之– Cardiac rate↑Cardiac rate↑

– force of contraction↑force of contraction↑

– 因此增強因此增強 cardiac output↑cardiac output↑

血管平滑肌細胞是受交感神經控制的血管平滑肌細胞是受交感神經控制的– 當當 Adrenergic fiber implus ↓Adrenergic fiber implus ↓ 時時– 血管即血管即 relaxation(vasodilation) relaxation(vasodilation)

– ∴∴B.P↓B.P↓

3636

一一、、中樞性交感神經抑制劑中樞性交感神經抑制劑Centrally acting sympathoplegic drugsCentrally acting sympathoplegic drugs– 此類藥物作用機轉是減少此類藥物作用機轉是減少 brain stembrain stem中中 vasomotor center vasomotor center 交感神經交感神經

outflow↓outflow↓

1.Methyldopa (L-1.Methyldopa (L--methyl-3.4-dihydroxyphenylalanine)-methyl-3.4-dihydroxyphenylalanine)於於 19601960報告有降血壓之作用報告有降血壓之作用19631963使用於臨床使用於臨床19771977廣泛被使用廣泛被使用

– 其降血壓其降血壓 potentpotent介於介於 guanethidine(more potent)guanethidine(more potent)及及 reserpine(milder)reserpine(milder)之間之間

– 其化學構造式與其化學構造式與 Levodopa (dihydroxyphenyphenylalanine)Levodopa (dihydroxyphenyphenylalanine) 相似相似– αα-methyldopa-methyldopa 為在為在 side chainside chain之之 αα carbon carbon 上有上有 methylgroupmethylgroup

3737

3838

藥理作用藥理作用– P.V.R↓P.V.R↓ 不影響不影響 C.O. (C.O. ( 短期給藥短期給藥 ))

– 但長期給藥 但長期給藥 C.O↓C.O↓；； PVRPVR 微降或不改變微降或不改變– In the supine position(In the supine position(臥臥 ))

本品之降血壓系由於本品之降血壓系由於 P.V.R↓,C.OP.V.R↓,C.O 微降但微降但 In the upright position In the upright position ((立姿立姿 ))本品之降血壓與本品之降血壓與 C.O.↓C.O.↓ 關係較密切關係較密切

– 本品不影響本品不影響 renal blood flow renal blood flow 及及 glomerularglomerular filtration rate filtration rate 所以所以 renal insufficiency p’t renal insufficiency p’t 又有又有 B.P↑B.P↑ 高者，可使用本品高者，可使用本品

– 本品長期給藥時如與本品長期給藥時如與 sympathetic depressantsympathetic depressant或或vasodilatorvasodilator併用時會有併用時會有 fluid retention, edema formation, fluid retention, edema formation, plasma volume expansionplasma volume expansion

3939

Mechanism and site of actionMechanism and site of action– (1)(1) 有人主張本品由於有人主張本品由於

抑制抑制 L-amino acid decarboxylase(dopa L-amino acid decarboxylase(dopa decarboxylase)decarboxylase)使使 dopa dopa 不能轉變成不能轉變成 dopaminedopamine於於sympathetic neuonsympathetic neuon

– (2)(2) 有人主張有人主張 ::αα-methyldopa-methyldopa被被 dopa decarboxylasedopa decarboxylase作用作用∴∴所以轉變成→所以轉變成→ αα-methyldopamine-methyldopamine

然後再受然後再受 dopamine dopamine ββ-hydroxtlase(DBH)-hydroxtlase(DBH) 之作用之作用→→ αα-methylnorepinephrine-methylnorepinephrine

此此 αα -methylnorepinephrine -methylnorepinephrine 即留貯於即留貯於 sympathetic sympathetic nerve storage visiclesnerve storage visicles 內內，，而取代了而取代了 NENE在在 vesicle vesicle 之位置之位置，， act as an false transmitter.act as an false transmitter. 即當交感神經即當交感神經stimulationstimulation時時 αα-methyl NE-methyl NE 與 與 NENE同時同時 releaserelease ，，而而 αα-methyl NE-methyl NE之之 potentpotent比比 NENE 弱弱

∴∴nervenerve stisti 時所產生之時所產生之 effecteffect 會減低會減低

4040

(3)(3)又有人主張其降血壓作用不在末梢，而在中樞又有人主張其降血壓作用不在末梢，而在中樞 當服用當服用 αα-methyldopa-methyldopa 很快進入腦內，而且聚集在中樞很快進入腦內，而且聚集在中樞

adrenergic nerveadrenergic nerve 內，然後內，然後 convert to →convert to → α α-methyl NE -methyl NE releaserelease 出來出來

當當 αα-methyl NE release -methyl NE release 出來後，即出來後，即 activate CNS activate CNS αα- - adrenoceptor, adrenoceptor, 會降低交感神經會降低交感神經 outflow↓, outflow↓, 所以所以 B.P↓B.P↓

此理論之支持是：當直接以此理論之支持是：當直接以 αα22 之選擇性拮抗劑打到之選擇性拮抗劑打到動物腦內時，動物腦內時， αα22-blocker-blocker 抑制抑制 CNSCNS α α-adrenoceptor-adrenoceptor

∴∴無法減低中樞無法減低中樞 sympatheticsympathetic outflow outflow

∴∴會拮抗會拮抗 αα-methyldopa-methyldopa 之降血壓之作用之降血壓之作用(4)methyldopa(4)methyldopa 需要經過代謝才會具降血壓作用需要經過代謝才會具降血壓作用

4141

(5)(5)又有人主張本品作用於又有人主張本品作用於 brainbrain 之作用位置是之作用位置是medulla oblongatamedulla oblongata之之 NTS (Nucleus of the NTS (Nucleus of the tractus solitariustractus solitarius延髓孤立束延髓孤立束 ))因因 NTSNTS具有豐富提供具有豐富提供 noradrenergic nerve ending,noradrenergic nerve ending,能接受從頸動脈竇，主動脈弓上能接受從頸動脈竇，主動脈弓上 baroreceptorbaroreceptor 之之輸入神經輸入神經 (receives afferent nerve input from the (receives afferent nerve input from the carotid body and aortic arch baroreceptors)carotid body and aortic arch baroreceptors)

NTSNTS再轉送再轉送 inhibitory neuroninhibitory neuron到到 vasomotor centervasomotor center 當服用當服用 αα-methyldopa-methyldopa 時，就進入時，就進入 noradrenergic noradrenergic

nerve,nerve, 形成形成 αα-methyl NE-methyl NE此此 αα-methyl NE-methyl NE即刺激即刺激 NTS, NTS, 使使 NTSNTS送送 inhibitory inhibitory

impulseimpulse到到 vasomotor center vasomotor center ∴∴decrease sympathetic outflowdecrease sympathetic outflow ↓↓ B.P↓B.P↓改變改變 central sympathetic nervous activitycentral sympathetic nervous activity

4242

吸收吸收– 口服口服 4-6 hr4-6 hr產生最大降血壓作用產生最大降血壓作用Clinical uses:Clinical uses:– 使用於使用於 mild to moderate primary hypertensionmild to moderate primary hypertension– 使用本品會使使用本品會使 plasma volume↑plasma volume↑ 所以要和所以要和 diureticsdiuretics併用併用– 因本品不影響因本品不影響 renal blood flowrenal blood flow即即 GFR, GFR, 所以可使用於所以可使用於腎性高血壓患者，但腎性高血壓患者，但 renal failurerenal failure末期末期，，嚴重性高血嚴重性高血壓者壓者，，本品無效本品無效

– 中樞神經性降低交感神經活性藥物，主要用於治療懷中樞神經性降低交感神經活性藥物，主要用於治療懷孕期間之高血壓孕期間之高血壓

4343

Toxicity:Toxicity:– sedation , drowsinesssedation , drowsiness。。 sedationsedation 發生於治療初發生於治療初期，但期，但 drowsinessdrowsiness 為持續性存在為持續性存在 (( 因為腦內因為腦內 CA CA level↓)level↓) 所以惡夢、憂鬱、錐體外症狀所以惡夢、憂鬱、錐體外症狀

– dopaminergic depressiondopaminergic depression 典型副作用：典型副作用：dry mouth,nasal congestion,orthoststic hypotension, dry mouth,nasal congestion,orthoststic hypotension, impotence (impotence ( 發生發生 orthostasis orthostasis 及及 impotenceimpotence比比guanethidineguanethidine 少見少見 .guanethidine .guanethidine 發生率發生率 35-35-40%)lactation:40%)lactation: 增加增加 prolaction(prolaction( 男女都會有男女都會有 )()( 可能抑可能抑制下視丘的制下視丘的 dopaminergic mechanism)dopaminergic mechanism)

– αα-methyldopa-induced hepatitis-methyldopa-induced hepatitis

4444

Preparation:Preparation:– AldometAldomet：： 250,500mg tab250,500mg tab– methyldopate HClmethyldopate HCl：： 50mg/ml inj50mg/ml inj

4545

2.Clonidine(2.Clonidine(αα22-agonist)-agonist) clonidineclonidine 之構造式和之構造式和αα-antagonist(phentolamine)-antagonist(phentolamine) 均為均為 imidazolineimidazoline衍生物衍生物

4646

藥理作用藥理作用 ::– (1)(1)本品之降血壓作用由於本品之降血壓作用由於

Heart rateHeart rate↓↓及及 capacitance vessel relaxationcapacitance vessel relaxation

∴∴C.O.C.O.↓↓

P.V.R.P.V.R.↓↓

– (2)(2)本品降低動脈血壓，同時降低本品降低動脈血壓，同時降低 renal vascular renal vascular resistanceresistance↓↓及維持及維持 renal blood flowrenal blood flow

註：註： clonidineclonidine 興奮中樞神經興奮中樞神經 αα22 receptorreceptor

4747

mechanismmechanism– (1)(1) 本品能減少本品能減少 sympathetic activity from brain →sympathetic activity from brain → 末梢血末梢血管管

– (2)(2) 當使用當使用 clonidineclonidine 時測其交感神經活性，顯示出時測其交感神經活性，顯示出electrical discharge ↓electrical discharge ↓ 其電位↓之器官包括心臟、內臟、其電位↓之器官包括心臟、內臟、子宮子宮

– (3)(3) 本品作用位置與本品作用位置與 αα-methyldopa-methyldopa 相同，相同， send inhibitory send inhibitory impulse →vasomotor center impulse →vasomotor center 所以減少所有從中樞之所以減少所有從中樞之sympathetic outflow↓sympathetic outflow↓即即 depression of cardiovascular depression of cardiovascular control centercontrol center

– (4)clonidine(4)clonidine 直接作用於直接作用於 αα-receptor-receptor而而 αα-methyldopa-methyldopa 首先首先必須受必須受 adrenergic synthetic enzyme adrenergic synthetic enzyme 作用作用 convert to →convert to → α α--methyl NEmethyl NE ,,才能作用於才能作用於 CNS-adrenoceptorCNS-adrenoceptor

– (5)clonidine(5)clonidine 作用於中樞作用於中樞 α₂α₂-receptor stimulation-receptor stimulation 其降血壓其降血壓作用作用 ,,被被 yohimbineyohimbine 所拮抗所拮抗 (yohimbine(yohimbine為為 α₂α₂ antagonist)antagonist)

4848

PharmacokineticsPharmacokinetics ：：– 半衰期半衰期 8-12hr, bioavailability 95% (8-12hr, bioavailability 95% ( 因因 lipid-soluble,lipid-soluble, 快速快速進入進入 brain)brain)

Clinical uses:Clinical uses:– (1)(1) 使用於使用於 mild to moderate hypertensionmild to moderate hypertension– (2)(2) 因 因 clondine clondine 會產生 會產生 Na ,water retention, ⁺Na ,water retention, ⁺ 所以要與所以要與

diureticsdiuretics 併用併用。。– (3)(3) 持續性高血壓持續性高血壓 p’t,p’t, 常使用常使用 clonidine (catapres), clonidine (catapres),

vasodilator , diureticvasodilator , diuretic 併用併用– (4)clonidine(4)clonidine與與 -blocker-blocker 併用會產生併用會產生 excessive sedationexcessive sedation所以不能併用所以不能併用

4949

Toxicity:Toxicity:– (1)(1)有有 7% p’t7% p’t 因副作用，不能再服用因副作用，不能再服用– (2)(2)有有 50% p’t50% p’t有有 drowsiness,drowsiness, 口乾，便秘，噁口乾，便秘，噁心，心， impotence . Gastric upset(impotence . Gastric upset( 擾亂，因干擾交感神經系擾亂，因干擾交感神經系統統 ))

– (3)(3) 當突然停藥當突然停藥 rebound hypertensionrebound hypertension 最嚴重最嚴重 (( 可能是可能是excessive sympathetic acticity↑)excessive sympathetic acticity↑)

– (4)Insomnia, restlessness, tremor(4)Insomnia, restlessness, tremor

Preparation:Preparation:– Catapres :Catapres :

Oral: 0.1,0.2,0.3mg tabOral: 0.1,0.2,0.3mg tabTransdermal(catapres TTS): patches that release 0.1, 0.2, 0.3mg/24hTransdermal(catapres TTS): patches that release 0.1, 0.2, 0.3mg/24h

5050

二二 .Ganglionic Blocking Agents.Ganglionic Blocking Agents

本類藥品為切斷通過本類藥品為切斷通過 autonomic gangliaautonomic ganglia 之之transmission transmission 即即– ganglionganglion被被 blockblock 後，後， impulse impulse 通過通過

postganglionic sympathetic(postganglionic sympathetic( 及及 parasympathetic) parasympathetic) nervenerve之之 numbernumber 均減少均減少

∴∴vascular tone ↓, C.O↓, B.P↓vascular tone ↓, C.O↓, B.P↓

5151

Trimethaphan (Arfonad)Trimethaphan (Arfonad)

1.mechanism1.mechanism– 本品防止本品防止 Ach (the transmitter of theAch (the transmitter of the

preganglionicpreganglionic autonomicautonomic nerves)nerves) – 即防止即防止 AchAch與與 nicotinic receptorsnicotinic receptors 在交感神經及在交感神經及副交感神經之副交感神經之 postsynaptic number postsynaptic number 上之相互作上之相互作用用

5252

2.Clinical uses:2.Clinical uses: – 本品為強力降血壓劑 使用於手術所引起之本品為強力降血壓劑 使用於手術所引起之 severe severe

hypertensionhypertension 之急救之急救3.Toxicity:3.Toxicity: 由於交感神經及副交感神經均被由於交感神經及副交感神經均被 blockblock

– 所以副作用：所以副作用：有交感神經抑制有交感神經抑制 :excessive orthostatic hypotension, sexual :excessive orthostatic hypotension, sexual dysfunctiondysfunction

副交感神經抑制副交感神經抑制 :constipation, urinary retention, glaucoma, :constipation, urinary retention, glaucoma, blurred vision, drymouthblurred vision, drymouth

由於這些副作用，臨床上放棄使用，但由於這些副作用，臨床上放棄使用，但 trimethaphantrimethaphan 仍被使用仍被使用於高血壓急救。於高血壓急救。

5353

4.preparations:4.preparations:– Trimethaphan(arfonad)Trimethaphan(arfonad)

parenteral 50mg/mlparenteral 50mg/ml

使用於高血壓急救或使用於高血壓急救或 neurosurgeryneurosurgery 開刀後，為減少開刀後，為減少hemorrhagehemorrhage 而使用，使而使用，使 p’tp’t BP↓BP↓

– Mecamylamine HCl (Inversine)Mecamylamine HCl (Inversine)Oral 2.5mg tabletOral 2.5mg tablet

未使用於臨床未使用於臨床

5454

三三 .Adrenergic.Adrenergic neuron-blockingneuron-blocking agentsagents

本類藥品能阻止神經節後交感神經釋出本類藥品能阻止神經節後交感神經釋出 NENE即能即能減少交感神經之減少交感神經之 stimulation,stimulation,使使 vascular smooth vascular smooth muscle relax, BP↓muscle relax, BP↓

1.Guanethidine (Ismelin)1.Guanethidine (Ismelin)(1)(1)藥理作用藥理作用– 能減少能減少 vascular tone↓(vascular tone↓( 動靜脈均↓動靜脈均↓ ))∴∴所以降血壓所以降血壓 ((立姿較明顯立姿較明顯 ))– 當使用本品時，由於交感神經當使用本品時，由於交感神經 impulse↓impulse↓∴∴不能釋放足夠之不能釋放足夠之 NENE 來刺激心臟來刺激心臟∴∴所以所以 CO↓ venous return ↓B.P.↓CO↓ venous return ↓B.P.↓註：有嚴重副作用，現已少用註：有嚴重副作用，現已少用

5555

(2)Mechanism(2)Mechanism– 1.guanethidine 1.guanethidine 作用於末梢交感神經末端會被作用於末梢交感神經末端會被

uptake uptake 到到 adrenergic varicosityadrenergic varicosity 內內 ((由於由於 active active transport) transport) ，因此干擾，因此干擾 nerve terminal NE nerve terminal NE 的的 storestore及及releaserelease即即 blockade NE releaseblockade NE release 所以交感神經之所以交感神經之 impulse↓BP↓impulse↓BP↓

– 2.2.當當 guanethidine accumulationguanethidine accumulation 於於 adrenergic adrenergic varicosityvaricosity 內時，即取代內時，即取代 NENE之之 storage vesiclesstorage vesicles→→而使而使 NE releaseNE release 出來出來此機轉可由此機轉可由 guanethidineguanethidine i.v.i.v. 時會造成短暫性時會造成短暫性 BPBP↑, ↑, 但但長期給藥長期給藥 NENE被被 guanethidineguanethidine 取代取代∴∴NENE 之濃度↓之濃度↓ BPBP↓↓

本品之本品之 releaserelease為為 slow, prolong, slow, prolong, 而而 amphetamineamphetamine為為 rapid. rapid. BriefBrief

5656

∴∴guanethidine prevent release ofguanethidine prevent release of NENE fromfrom nervenerve endingending whenwhen thethe nervesnerves are stimulatedare stimulated

即長期本品治療時，即長期本品治療時，產生產生 NENE之之 depletiondepletion BP↓BP↓

5757

3. guanethidine3. guanethidine 不能從不能從 adrenal medullaadrenal medulla 釋放釋放 CACA亦亦不能於不能於 medulla deplete CA, medulla deplete CA, 但會使親鉻細胞瘤但會使親鉻細胞瘤(pheochromocytoma) (pheochromocytoma) 患者患者 release CA↑release CA↑

∴∴本品與此本品與此 p’tp’t 為為 contraindicationcontraindication

(3)pharmacokinetics:(3)pharmacokinetics:– 可口服，可口服， Half-life Half-life 為為 55 天 約有一半未改變由尿排出天 約有一半未改變由尿排出

(4)uses(4)uses– 使用於使用於 moderatemoderate及及 severesevere 高血壓與高血壓與 thiazidethiazide 配合治愈率配合治愈率

85%85%

5858

(5) Toxicity:(5) Toxicity:– 本品為門診嚴重高血壓的唯一選擇。本品為門診嚴重高血壓的唯一選擇。– 但有嚴重副作用。∴現已少用。但有嚴重副作用。∴現已少用。– 有有 1515 ％ ％ p’tp’t 不能忍受副作用 不能忍受副作用 – 有有 35-40%35-40% 發生 發生 orthostatic hypotension, impotence.orthostatic hypotension, impotence.– 男人 男人 difficulty in ejaculation (difficulty in ejaculation ( 射精不能射精不能 ) ) 。。– G.I G.I 障礙障礙，，腹瀉腹瀉，，胃酸分泌↑胃酸分泌↑

(6) Drug interaction:(6) Drug interaction:– 因 因 tricyclic antidepressant (amitriptyline), cocaine tricyclic antidepressant (amitriptyline), cocaine 具有 具有 block the block the

sympathetic neuronal amine-uptake system sympathetic neuronal amine-uptake system 作用。作用。∴∴ 會 會 block guanethidine block guanethidine 之 之 uptake uptake 作用減少其降血壓效果。作用減少其降血壓效果。

(7) (7) 註註 ::– Guanethidine selectively blocking NE release in response to activation Guanethidine selectively blocking NE release in response to activation

of postganglionic adrenergic neurou (bretylium-like)of postganglionic adrenergic neurou (bretylium-like)– 因 因 guanethidine guanethidine 有強鹼氮基不能通過 有強鹼氮基不能通過 B.B.B, B.B.B, 但 但 reserpine reserpine 能通能通過過 B.B.BB.B.B 。。

(8) Preparation:(8) Preparation:– Guanethidine (Ismelin)Guanethidine (Ismelin)

oral 10.25mg tablets. 10 mg oral 10.25mg tablets. 10 mg 一天一次。一天一次。

5959

2. Reserpine (Drug interfering with NE storage)2. Reserpine (Drug interfering with NE storage)– 從 從 snake-root, Rauwolfia serpentia snake-root, Rauwolfia serpentia 抽取之粗抽取物抽取之粗抽取物

Raudixin, Semisynthetic alkaloidsRaudixin, Semisynthetic alkaloids ：：Rescinnamide, syrosingopine, reserpine.Rescinnamide, syrosingopine, reserpine.

(1)(1)藥理作用藥理作用– 與 與 guanethidine guanethidine 相似均為減低 相似均為減低 adrenergic function.adrenergic function. 使 使

vascular smooth muscle tone↓ c.o. ↓∴vascular smooth muscle tone↓ c.o. ↓∴– 亦會產生 亦會產生 postural hypotension,postural hypotension, 但比 但比 guanethidine guanethidine 不不嚴重。嚴重。

(2) Mechanism(2) Mechanism 正常 正常 adrenergic nerve terminal adrenergic nerve terminal 對於 對於 NE NE 之 之 releace releace 有二個步驟。有二個步驟。

– NE NE 通過 通過 neuronal membrane neuronal membrane 進入 進入 cytosol:cytosol: 叫做 叫做 recaptured recaptured amine(amine(由於 由於 energy-dependent)energy-dependent)

– 此 此 recaptured amine recaptured amine 從 從 cytosol cytosol 再進入 再進入 adrenergic storage adrenergic storage vesicles vesicles 內內 ,,然後儲存起來。然後儲存起來。

Reserpine Reserpine 仰制第二步驟 仰制第二步驟 uptake process,uptake process, 即使 即使 NE NE 不能儲存不能儲存於 於 intraneuron intraneuron 內，這些 內，這些 cytosolic amine cytosolic amine 被被 MAO MAO 代代謝。∴謝。∴ reserpine reserpine 即干擾 即干擾 NE storage NE storage 及加速 及加速 catabolismcatabolism

6060

6161

Reserpine Reserpine 亦干擾 亦干擾 DADA 之 之 uptake uptake 因 因 DA DA 要 要 hydroxylation → NE hydroxylation → NE 再 再 uptake uptake 進入 進入 vesiclevesicle 內。內。∴∴ reserpine reserpine 亦即 亦即 impair NE impair NE 之合成，使 之合成，使 DA DA 及 及 NE NE 於 於 vesicle uptake vesicle uptake 被 被 block(∴block(∴造成 造成 NE NE depletion) depletion) 。。

Reserpine-induced amine depletion Reserpine-induced amine depletion 包括 包括 peripheral peripheral adrenergic nerve adrenergic nerve 及 及 adrenal medulla adrenal medulla 二者之 二者之 CA CA 均被 均被 depletion depletion 。。

又發現 又發現 DA,NE,5HT DA,NE,5HT 均被 均被 depletiondepletion 。。 但對於副交感神經無影響但對於副交感神經無影響

6262

(3) Pharmacokinetcs :(3) Pharmacokinetcs :– Half-life 24-48h. 50% bioavailabilityHalf-life 24-48h. 50% bioavailability

(4) use:(4) use:– 治療輕度→中度高血壓有效且安全的藥物之ㄧ。治療輕度→中度高血壓有效且安全的藥物之ㄧ。– 能使血管張力↓∴能使血管張力↓∴ PVR↓PVR↓ 因此產生代償性 因此產生代償性 blood volume↑blood volume↑– 故臨床上多與 故臨床上多與 diuretics diuretics 配合。配合。

(5) Toxicity:(5) Toxicity:有有 5%pt 5%pt 發生 發生 sedation,sedation, 惡夢惡夢 ,, 嚴重憂鬱。嚴重憂鬱。Reserpine-induced extrapyramidal symptoms.(Reserpine-induced extrapyramidal symptoms.( 與 與 Parkinson‘s disease Parkinson‘s disease 相似相似 )-)- 由於 由於 DA depletion.DA depletion.

腹瀉腹瀉 ,, 胃酸分泌↑胃酸分泌↑ (( 不能給 不能給 peptic ulcer p‘t)peptic ulcer p‘t)ImpotenceImpotence 有報告使用本品與 有報告使用本品與 breast cancer breast cancer 有關有關 . .

6363

(6) (6) 製劑製劑– Rau-sedRau-sed®®, Reserpoid, Reserpoid®®

– Reserpine oral 0.25mg tab.Reserpine oral 0.25mg tab. 每天每天 11次，每天不能次，每天不能超過超過 0.5mg.0.5mg.

6464

四四、、 Adrenoceptor AntagonistAdrenoceptor Antagonist

Adrenoceptor Adrenoceptor 有 有 α,β receptor.α,β receptor.– α-adrenergic response:α-adrenergic response:

VasoconstrictionVasoconstriction

Pupillary dilatation Pupillary dilatation 瞳孔放大瞳孔放大Contraction of nictating membrane(Contraction of nictating membrane( 眼瞬膜收縮眼瞬膜收縮 ))

– β-adrenergic responseβ-adrenergic responseBronchial relaxationBronchial relaxation

Vasodilation (in skeletal muscle)Vasodilation (in skeletal muscle)

G-I hypomotilityG-I hypomotility

Cardiac chronotropic P.135 Table9-3Cardiac chronotropic P.135 Table9-3

6565

6666

Beta-Adrenoceptor Blocking Agents.Beta-Adrenoceptor Blocking Agents.– 為競爭拮抗 為競爭拮抗 CA CA 作用於 作用於 β-receptor.β-receptor.– 在臨床可用於較中度高血壓 在臨床可用於較中度高血壓 cardiac arrhythmia cardiac arrhythmia 及 及

angina pectoris.angina pectoris.

propranolol (Inderal)propranolol (Inderal)藥理作用藥理作用 ::– 由於降低 由於降低 Heart rate↓Heart rate↓及及 C.O↓ B.P. ↓∴C.O↓ B.P. ↓∴– 服用初期 服用初期 B.P. B.P. 影響不大影響不大 ,,且會產生代償性 且會產生代償性 reflex reflex 上上升 升 P.V.R↑.(P.V.R↑.(因因 C.O↓) B.P. ↓∴C.O↓) B.P. ↓∴ 是服用一段時間後才產是服用一段時間後才產生。生。

– 服用 服用 propranolol , metoprolol propranolol , metoprolol 會產生 會產生 plasma volume↓ plasma volume↓ venous return↓venous return↓ 及 及 plasma renin activity↓(vasodilator plasma renin activity↓(vasodilator 及 及 α-blocker α-blocker 會使 會使 renin↑)renin↑)

– 又會使 又會使 cardiac oxygen consumption↓cardiac oxygen consumption↓

6767

6868

註註 ::β1 receptor Heart: β1 receptor Heart: – chronotropic (rate) ↑inotropic (force) ↑ conduction velocity↑ renin chronotropic (rate) ↑inotropic (force) ↑ conduction velocity↑ renin

releace↑releace↑

β2 receptorβ2 receptor– 呼吸道呼吸道 ,, 子宮子宮 ,, 血管平滑肌血管平滑肌 relaxation↑relaxation↑

(2) Mechanism (2) Mechanism – 使 使 C.O↓ P.V.R↓C.O↓ P.V.R↓– 使 使 plasma renin activity↓, renin plasma renin activity↓, renin 是從 是從 kidney kidney 之 之 juxtaglomerular juxtaglomerular

cell cell 所釋放出來所釋放出來 ,, 其釋放受到 其釋放受到 CA (mediated by β1 receptor) CA (mediated by β1 receptor) 的影的影響響 , propranolol , propranolol 會拮抗 會拮抗 CA’S effect. ∴CA’S effect. ∴ 會減少 會減少 renin release.renin release.

– 但並非所有之但並非所有之 β.bloker β.bloker 均能使 均能使 renin↓, renin↓, 如 如 pindolol pindolol 能 能 B.P↓B.P↓ 但 但 renin renin 不降不降 ..

(3) Clinical uses:(3) Clinical uses:– 輕、中度高血壓 輕、中度高血壓 p‘t 30%p‘t 30% 會降低會降低 ..– 臨床上 臨床上 βblocker βblocker thiazide vasodilator thiazide vasodilator 有有 80% p’t 80% p’t 會降低會降低– 因 因 vasodilator vasodilator 會使 會使 Cardiac sti↑, β-blocker Cardiac sti↑, β-blocker 能使降之能使降之 ..– 初期使用初期使用 β-blocker β-blocker 會使 會使 P.V.R↑, Vasodilator P.V.R↑, Vasodilator 能降之能降之– 長期可使用於 長期可使用於 angina pectoris , arrhythmiaangina pectoris , arrhythmia

(4) (4) 吸收：吸收： propranolol half-life 3-5hrpropranolol half-life 3-5hr ，生物有效利用率，生物有效利用率 25%25%

6969

(5) contraindications:(5) contraindications:– Cardiac failure p’t Cardiac failure p’t 不能用不能用

因因 β-blocker β-blocker 會減少交感神經對心臟之會減少交感神經對心臟之 sti,sti, 而減低而減低 compensatory compensatory mechanism,mechanism, 使 使 failure failure 更惡化。更惡化。

– AsthmaAsthma或慢性肺阻塞或慢性肺阻塞 p’t p’t 亦不能用亦不能用因支氣管平滑肌由於因支氣管平滑肌由於 β2-receptor β2-receptor 而 而 relax, β-blocker ∴relax, β-blocker ∴ 會產生 會產生 bronchoconstriction.bronchoconstriction. 因此要選用因此要選用 β1blocker(metoprolol, Atenolol) β1blocker(metoprolol, Atenolol) β1-β1- 作用在作用在 heart. β2-heart. β2- 作用在作用在 respiratory system.respiratory system.

– Mask Mask 低血糖症狀低血糖症狀 (( 出汗出汗 ,, 心跳加快心跳加快 ))因因 ββ22receptor sti→glycogenolysis→receptor sti→glycogenolysis→ 血中血中 glucoseglucose↑↑

∴∴-blocker-blocker能能 block glycogenolysis,block glycogenolysis, 能促進 能促進 insulin insulin 之降血糖作之降血糖作用用 ,,且且 mask mask 低血糖症狀低血糖症狀 ..

– 其他副作用有其他副作用有hallucination , nightmares , insomnia , depressionhallucination , nightmares , insomnia , depression

– 不能立即停藥不能立即停藥 ,, 會有 會有 withdrawal syndrome (withdrawal syndrome ( 心跳心跳↑↑ ,b.p↑,,b.p↑, 心肌梗塞心肌梗塞 ))

其原因可能是其原因可能是 βreceptor βreceptor 之 之 up-regulation up-regulation 或 或 supersensitivity.supersensitivity.

7070

(6) (6) 製劑製劑 ::

– Acebutolol (sectral) oral 200,400 mg capsules.Acebutolol (sectral) oral 200,400 mg capsules. 本品本品為為 ββ11 selective antagonist selective antagonist ，但亦是，但亦是 partial agonist partial agonist activityactivity

– Pindolol (visken) oral 5,10 mg tablets.Pindolol (visken) oral 5,10 mg tablets.– Penbutolol (Levatol) oral 20mg tab.Penbutolol (Levatol) oral 20mg tab.– 皆由於 皆由於 P.V.R↓,P.V.R↓,對於仰制 對於仰制 C.O C.O 及 及 heart rate heart rate 較較小小 . .

∴∴對於心臟衰竭對於心臟衰竭 ,bradyarrhythmia ,bradyarrhythmia 或末梢血管疾病患者或末梢血管疾病患者可使用。可使用。

7171

(6) (6) 製劑製劑 ::

– Metoprolol (Lopressor) oral 50.100mg tab.Metoprolol (Lopressor) oral 50.100mg tab.– Atenolol (Tenormin) oral 25,50mg tab.Atenolol (Tenormin) oral 25,50mg tab. 半衰期半衰期 6 hr 6 hr 一天一次一天一次 .. 為選擇性為選擇性 β1 blocker(β1 blocker( 心臟心臟 ))對 對 β1β1 與與propranolol propranolol 相當，但對相當，但對 β2β2 的阻斷強度低於 的阻斷強度低於 propranolol 50-100propranolol 50-100 倍倍 . . ∴∴使用於氣喘使用於氣喘 ,, 糖尿病的高血壓患者糖尿病的高血壓患者 ..

7272

(6) (6) 製劑製劑 ::

– Labetalol (Normodyne)(oral 100.200 mg tab,5 mg/ml Labetalol (Normodyne)(oral 100.200 mg tab,5 mg/ml injection)injection)

– 由四種同分異構物由四種同分異構物 (isomer)(isomer) 所組成之消旋混合物所組成之消旋混合物(racemic mixture):(racemic mixture):

– 其中二種其中二種 ( S.S ( S.S 及 及 R.S R.S 型型 )) 不具活性不具活性 , , 而 而 S.R S.R 是 是 α-blocker R.R α-blocker R.R 是 是 β-blockerβ-blocker

– 口服後口服後 ββ與與 αα阻斷作用比率是 阻斷作用比率是 3:1 3:1 其降血壓是經其降血壓是經由由 α-blockade α-blockade 而降低全身血管阻力而降低全身血管阻力 ,,且對 且對 C.O C.O 及 及 H.R H.R 無明顯影響無明顯影響 . . 易產生姿態性低血壓易產生姿態性低血壓∴∴臨床上用於嗜鉻細胞瘤 臨床上用於嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma) (pheochromocytoma) 及及高血壓急救。高血壓急救。

7373

Esmolol (BreviBlock) 10,250 mg/ml inj.Esmolol (BreviBlock) 10,250 mg/ml inj.– 為選擇性為選擇性 β1 blocker β1 blocker 快速被紅血球細胞 快速被紅血球細胞

esterase esterase 水解而代謝水解而代謝 ,, 其半衰期 其半衰期 9-109-10分分 ..– 臨床上以 臨床上以 intravenous infusion (loading dose 0.5-intravenous infusion (loading dose 0.5-

1mg/kg) 1mg/kg) ，開始以 ，開始以 50-150 mcg/kg/min.50-150 mcg/kg/min.每每 55 分分鐘可以 鐘可以 300mcg/kg/min. 300mcg/kg/min. 可以達到所希望之治可以達到所希望之治療效果，可使用於手術中或手術後高血壓急救，療效果，可使用於手術中或手術後高血壓急救，尤其是高血壓患者同時又有 尤其是高血壓患者同時又有 tachycardia.tachycardia.

7474

α blockerα blocker

(1) Phenoxybenzamine, phentolamine (α(1) Phenoxybenzamine, phentolamine (α11 α α22 blocker) blocker)

藥理作用藥理作用 ::– α-blocker α-blocker 會減少 會減少 systemic systemic 及 及 pulmonary resistance↓pulmonary resistance↓ 而降低血壓而降低血壓– 因通常以 因通常以 sympathetic tone sympathetic tone 高的話高的話 , α-blocker , α-blocker 能使血管阻力 能使血管阻力

resistance↓resistance↓ 及血流增加 及血流增加 (blood flow↑) B.P. ↓.∴(blood flow↑) B.P. ↓.∴– α-blocker α-blocker 較不作用於 較不作用於 cerebral blood flowcerebral blood flow– Phenoxybenzamine, phentolamine Phenoxybenzamine, phentolamine 會反射性增加 會反射性增加 heart heart

rate↑contractile force↑plasma renin activity↑rate↑contractile force↑plasma renin activity↑ 這些作用和 這些作用和 direting direting vasodilator vasodilator 相似，但無藥理作用不同相似，但無藥理作用不同

directing vasodilator directing vasodilator 作用於動脈較顯著，作用於靜脈較不顯著作用於動脈較顯著，作用於靜脈較不顯著 . . α-blocker α-blocker 是防止動、靜脈之 是防止動、靜脈之 vasoconstriction.vasoconstriction.因因 αα-blocker-blocker 使靜脈擴張：會產生使靜脈擴張：會產生 postural hypotension postural hypotension 及及 reflex reflex tachycardiatachycardia

7575

Mechanism and sites of actonMechanism and sites of acton– Phenoxybenzamine Phenoxybenzamine 及及 phentolamine phentolamine 之之

hemodynamic effecthemodynamic effect 為防止為防止 CACA作用於作用於 vascular vascular smooth muscle smooth muscle 之之 αα receptor, receptor, 即能阻止其產生血即能阻止其產生血管收縮。管收縮。

7676

PhenoxybenzaminePhenoxybenzamine produce a nonequilibrium(Irreversible) competitive produce a nonequilibrium(Irreversible) competitive antagonism.antagonism.

7777

Phentolamine produce a equilibrium(reversible) competitive antagonismPhentolamine produce a equilibrium(reversible) competitive antagonism

7878

Clinical usesClinical uses ：：– 由於會產生由於會產生 postural hypotensionpostural hypotension 及口服不穩定及口服不穩定∴∴不能使用於不能使用於 primary hypertension.primary hypertension.

– 對於對於 secondary hypertensionsecondary hypertension之之 CA-secreting tumor (CA-secreting tumor (即即pheochromocytoma)pheochromocytoma) 於開刀前可使用數星期。於開刀前可使用數星期。

製劑：製劑：– PhenoxybenzaminePhenoxybenzamine HCLHCL N.F. N.F.

(Dibenzyline) 10mg tab(Dibenzyline) 10mg tab

– Phentolamine HCLPhentolamine HCL N.F. N.F. (Regitine) 50mg tab(Regitine) 50mg tab

7979

(2) Prazosin ((2) Prazosin (αα11-blocker)-blocker)

藥理作用：藥理作用：– 能能 relaxation of vascular smooth musclerelaxation of vascular smooth muscle 而使用於降血壓而使用於降血壓劑。劑。

– 此作用與此作用與 vasodilator (hydralazine)vasodilator (hydralazine) 相似。相似。– 但但 prazosinprazosin之之 hemodynamic effecthemodynamic effect 不同於不同於 vasodilator, vasodilator,

phenoxybenzaminephenoxybenzamine及及 phentolamine.phentolamine.– VasodilatorVasodilator 作用於動脈較顯著作用於動脈較顯著

Phenoxybenzamine, phentolaminePhenoxybenzamine, phentolamine 防止動、靜脈之血管收縮防止動、靜脈之血管收縮prazosinprazosin 對動、靜脈為對動、靜脈為 selectively blocking selectively blocking αα1.1.receptor(receptor( 對靜脈平對靜脈平滑肌作用較輕滑肌作用較輕 ))

∴∴ 發生 發生 postural hypotensionpostural hypotension 較少。較少。– 又又 vasodilatorvasodilator及及 phenoxybenzamine, phentolaminephenoxybenzamine, phentolamine 會產會產生：生： H.R↑ contractile force↑H.R↑ contractile force↑ renin↑renin↑ ，但，但 prazosinprazosin 長期服長期服用較少發生。用較少發生。

8080

Mechanism and sites of action.Mechanism and sites of action.– Prazosin Prazosin 與與 αα-blocker-blocker 之不同作用機轉在於：之不同作用機轉在於：

effector tissue(postsynaptic effector tissue(postsynaptic αα1-receptor)1-receptor)或或adrenergic nerve(presynaptic adrenergic nerve(presynaptic αα2-receptor)2-receptor) 而加以而加以區別。區別。

– 通常通常 presynapticpresynaptic αα-receptor-receptor 對於對於 norepinephrine norepinephrine releaserelease 之調節擔任重要角色。當之調節擔任重要角色。當 NENE作用於作用於pre-pre- α α receptorreceptor 上之上之 nervenerve 時，因時，因 receptorreceptor activity↑activity↑

∴∴會自己限制會自己限制 releaserelease 出來出來 (negative feedback)(negative feedback)

8181

註：註： αα11：： postsynaptic postsynaptic αα-receptor of vascular smooth -receptor of vascular smooth muscle-prazosin(selective muscle-prazosin(selective αα1-receptor blocker)1-receptor blocker) αα22 ： ： exhibitoryexhibitory the characteristic associated with the characteristic associated with pre-pre-αα-receptor of peripheral adrenergic nerve- -receptor of peripheral adrenergic nerve- phenoxybenzamine, phentolaminephenoxybenzamine, phentolamine (nonselective (nonselective αα1-receptor )1-receptor )

8282

吸收吸收– prazosin Half-life 3-4h.prazosin Half-life 3-4h. 生物有效利用率 生物有效利用率 70%.70%.

Clinical usesClinical uses– 可單獨使用於輕或中度高血壓。可單獨使用於輕或中度高血壓。– 如中或嚴重高血壓常與 如中或嚴重高血壓常與 thiazide thiazide 或 或 propranololpropranolol 併用。併用。– 本品不影響 本品不影響 blood uric acidblood uric acid 或 或 glucoseglucose 。。– ∴∴可使用於 可使用於 diabetes or gout diabetes or gout 高血壓 高血壓 p‘tp‘t 。。– 可用於合併高血壓及良性攝護腺肥大可用於合併高血壓及良性攝護腺肥大 (concurrent (concurrent

hypertension and benign prostatic hyperplasia) hypertension and benign prostatic hyperplasia) 。。Toxicity:Toxicity:– Postural hypotensionPostural hypotension 較不顯著。但有 較不顯著。但有 dizziness dizziness 及 及

light-headachelight-headache 。。

8383

Preparations:Preparations:– Prazosin(Minipress)Prazosin(Minipress)

Oral:1,2,5Oral:1,2,5 mgmg cap0.5~1cap0.5~1 mgmg t.i.dt.i.d 幾天後，每天幾天後，每天 3~20 mg(3~20 mg( 維持維持量量 )) 分次服用。分次服用。

– Doxazosin(cardura, Doxan)Doxazosin(cardura, Doxan)Oral:1,2,4,8 mg tab.Oral:1,2,4,8 mg tab.

– Terazosin(Hytrin)Terazosin(Hytrin) 前列腺肥大排尿不易的高血壓病人，前列腺肥大排尿不易的高血壓病人，宜使用之降血壓藥物宜使用之降血壓藥物 ((selective alpha 1 antagonist ))

Oral: 1,2,5,10 mg cap.tab.Oral: 1,2,5,10 mg cap.tab.

– Tamsulosin (Flomax)Tamsulosin (Flomax) ：： αα1A1A antagonist, antagonist, 可抑制可抑制prostate smooth muscleprostate smooth muscle 之收縮之收縮 , t, t1/21/2 9-15 hr. 9-15 hr.

註：註： αα1 1 blocker (prazosin)blocker (prazosin) 與與vasodilator(Hydralazine)vasodilator(Hydralazine)

作用相似，使血管平滑肌作用相似，使血管平滑肌 relax,B.P.↓relax,B.P.↓ 兩兩者不 者不

能合併能合併 ,B.P.,B.P.下降嚴重下降嚴重

8484

ⅢⅢ.Vasodilators.Vasodilators

一、藥理作用一、藥理作用– 本類藥品為直接使平滑肌鬆弛與本類藥品為直接使平滑肌鬆弛與 adrenoceptor,adrenoceptor,

cholinoceptor,cholinoceptor, histamine receptorhistamine receptor 無關。無關。– 本類藥品可使用於本類藥品可使用於 primary hypertension.primary hypertension. 因本態因本態性高血壓之特性，即由於：增加性高血壓之特性，即由於：增加 total peripheral total peripheral vascular resistance↑vascular resistance↑ ，而，而 vasodilatorvasodilator 會使會使resistance↓resistance↓ ，因而調整不正常之，因而調整不正常之 hemodynamichemodynamic所產生之高血壓。所產生之高血壓。

– 本品不會抑制交感神經。本品不會抑制交感神經。∴∴不會有不會有 orthostatic hypotensionorthostatic hypotension 及及 impotence.impotence.

8585

– 大部份大部份 vasodilatorsvasodilators為為 relax arterial smooth muscle.relax arterial smooth muscle. 對靜對靜脈影響較小。脈影響較小。∴∴減少減少 postural hypotensionpostural hypotension 之發生。之發生。– 因血管擴張，因血管擴張， B.P.↓B.P.↓ ，而，而 reflexreflex 產生產生 sympathetic sympathetic

nervous activity↑→nervous activity↑→ 引起引起 heart rate↑ C.O↑heart rate↑ C.O↑

∵∵增加增加 C.O↑C.O↑

∴∴會抵銷其降血壓之作用會抵銷其降血壓之作用– 另外，由於另外，由於 reflexreflex 交感神經交感神經↑↑，除了增加 ，除了增加 heart rate↑heart rate↑ ，，亦會增加亦會增加 myocardial oxygenmyocardial oxygen 需要量需要量∴∴本品會傷害本品會傷害 coronary insufficiency p‘t.coronary insufficiency p‘t.

– 又本品亦會使又本品亦會使 plasma renin activity↑(hyperreninemia)plasma renin activity↑(hyperreninemia)Angiotension↑(Angiotension↑( 使末梢血管阻力使末梢血管阻力↑↑ ))

血管收縮血管收縮 ((因因 aldosterone↑aldosterone↑，， NaNa ⁺ ⁺ retentionretention，， fluid volume↑)fluid volume↑)

B.P. ↑B.P. ↑

8686

– 因此因此 vasodilatorvasodilator 要配合要配合ββ-blocker-blocker

– reduce cardiac stimulation ↓reduce cardiac stimulation ↓– plasma renin level ↓plasma renin level ↓

DiureticsDiuretics– reduce Nareduce Na ⁺ ⁺ retention.retention.

8787

Mechanism and sites of actionMechanism and sites of action– reduce the amount of free intracellular Ca available to⁺⁺reduce the amount of free intracellular Ca available to⁺⁺

interact with muscle contractile proteins.interact with muscle contractile proteins.

8888

製劑製劑– Hydralazine HCl (Apresoline)Hydralazine HCl (Apresoline)

– Minoxidil (Loniten)Minoxidil (Loniten)

– Diazoxide (Hyperstat)Diazoxide (Hyperstat)

– Nitroprusside (Nipride)Nitroprusside (Nipride)

– Calcium channel blocker (Amlodipine Norvasc)Calcium channel blocker (Amlodipine Norvasc)

– NitrateNitrate

口服長期給藥門診病人

i.v. 急救用

angina

8989

((一一 )Hydralazine )Hydralazine (Apresoline)(Apresoline)

藥理作用藥理作用– 本品擴張動脈，不會擴張靜脈。本品擴張動脈，不會擴張靜脈。– 降血壓作用會產生藥效漸減性降血壓作用會產生藥效漸減性 (tachyphylaxis)(tachyphylaxis)– 但本品與其他降血壓藥併用，對於但本品與其他降血壓藥併用，對於 severe hypertensionsevere hypertension特別有效。特別有效。 ((與與 Amyl NitriteAmyl Nitrite 並用治療高血壓及並用治療高血壓及 heart heart failure)failure)

– 使用本品由於會產生使用本品由於會產生 cardiovascular reflex↑cardiovascular reflex↑ ，又不影響，又不影響venous capacitance.venous capacitance.

∴∴不會發生不會發生 postural hypotension.postural hypotension.– 又本品會使又本品會使 C.O↑C.O↑，， renin↑renin↑ ， ， salt, water retention↑salt, water retention↑

∴∴臨床上很少單獨使用臨床上很少單獨使用

9090

Pharmacokinetics and dosagePharmacokinetics and dosage– 半衰期 半衰期 1.5~3 hr1.5~3 hr

– 生物有效利用率 生物有效利用率 25%25%

– 使用劑量以不產生使用劑量以不產生 lupus erythematosus-like syndromelupus erythematosus-like syndrome 為為原則。原則。

– 本品主要代謝是經由本品主要代謝是經由 ring hydroxylation ring hydroxylation 及及 N-N-acetylation.acetylation.

– 因代謝因代謝 N-acetylationN-acetylation ，必須依靠，必須依靠 N-acetyltransferaseN-acetyltransferase 之之活性。有些種族是屬於活性。有些種族是屬於 slow acetylator.slow acetylator.

∴∴本品在血中濃度即上升，其治療及毒性亦上升。本品在血中濃度即上升，其治療及毒性亦上升。– 又病人如有又病人如有 renal failurerenal failure 時，本品在血中半衰期即增加時，本品在血中半衰期即增加

4-54-5倍，其抗高血壓作用及毒性亦增強。倍，其抗高血壓作用及毒性亦增強。

9191

Clinical usesClinical uses– 使用於中度使用於中度 // 嚴重度高血壓。嚴重度高血壓。– 常與常與 diuretics(diuretics( 減少減少 NaNa ⁺ ⁺ retention) retention) 、、 propranolol(propranolol( 減低減低

cardiac sti cardiac sti 及及 hyperreninemia)hyperreninemia) 配合使用。配合使用。 即 即 P.V.R ↓---hydralazineP.V.R ↓---hydralazine

plasma volume ↓---diureticsplasma volume ↓---diuretics

C.O ↓---propranolol.C.O ↓---propranolol.

– 常用量 常用量 10mg 10mg ，一天四次，一天四次→→使用使用 2-42-4 天再增加 天再增加 25mg25mg ，一天四次，一天四次→→第一週第一週

– 以後可以增加至 以後可以增加至 50mg50mg ，一天四次。，一天四次。

9292

ToxicityToxicity– 皆由於皆由於 vasodilationvasodilation而而 reflexreflex 產生產生 hemodynamic changeshemodynamic changes所引起所引起 (headache,(headache, flushing,flushing, nausea,nausea, anorexia,anorexia, palpitationpalpitation(( 心悸心悸 ), sweating, nasal congestion)), sweating, nasal congestion)

– 更嚴重者會發生更嚴重者會發生 myocardial ischemiamyocardial ischemia 及及 heart failure.heart failure. 當當與與 propranololpropranolol 併用時，即可減輕。併用時，即可減輕。

– 如每天如每天 400mg400mg或更大劑量長期使用，會發生：或更大劑量長期使用，會發生：rheumatoidlike state.rheumatoidlike state. 其症狀有關節痛、肌肉痛、皮膚紅其症狀有關節痛、肌肉痛、皮膚紅腫及發燒，類似腫及發燒，類似 lupus erythematosus.lupus erythematosus. 發生率有發生率有 10-20%.10-20%.若若 200(mg/day)200(mg/day) 即少發生。即少發生。

9393

PreparationPreparation ：：– Hydralazine HCl (Apresoline)Hydralazine HCl (Apresoline)– Apresoline-Esidrex (Hydrochlorothiazide)Apresoline-Esidrex (Hydrochlorothiazide)– Dralserp-(Hydralazine-reserpine)Dralserp-(Hydralazine-reserpine)– Ser-Ap-Es (Reserpine-Apresoline-thiazide)Ser-Ap-Es (Reserpine-Apresoline-thiazide)– Serpasil-Apresoline No.1 Serpasil-Apresoline No.1 (Hydralazine (Hydralazine 25mg,reserpine 0.1mg)25mg,reserpine 0.1mg)– Serpasil-Apresoline No.2Serpasil-Apresoline No.2 (Hydralazine (Hydralazine 50mg,reserpine 0.2mg)50mg,reserpine 0.2mg)

9494

((二二 )Minoxidil)Minoxidil

藥理作用：藥理作用：– 口服強力口服強力 vasodilatorvasodilator

– 其其 hemodynamic effecthemodynamic effect與與 hydrazinehydrazine 相似。但降低相似。但降低 P.V.R P.V.R ↓↓較強。擴張動脈，不影響靜脈，亦不抑制交感神經。較強。擴張動脈，不影響靜脈，亦不抑制交感神經。∴∴不會發生不會發生 orthostasis(orthostasis( 起立性低血壓起立性低血壓 ))

– 本品亦不影響本品亦不影響 renal blood flow, glomerularrenal blood flow, glomerular filtrationfiltration raterate

– 本品與本品與 HydralazineHydralazine 一樣會使一樣會使 C.O↑C.O↑，， renin↑renin↑ ， ， salt, salt, water retention↑water retention↑

∴∴單獨使用，其療效會降低，因此要三合劑使用。單獨使用，其療效會降低，因此要三合劑使用。

9595

Mechanism and sites of actionMechanism and sites of action– 其降血壓機轉是藉由其降血壓機轉是藉由 minoxidil sulfateminoxidil sulfate 之活性代謝物，之活性代謝物，打開血管平滑肌細胞膜上之打開血管平滑肌細胞膜上之 potassium channels,potassium channels, 增加增加K⁺K⁺穿透性，使細胞膜在靜止電位穿透性，使細胞膜在靜止電位 (resting potential)(resting potential) 能能安定，因此不會收縮。安定，因此不會收縮。

PharmacokineticsPharmacokinetics– half-life 4hrhalf-life 4hr 生物有效利用率生物有效利用率 90%90%– 服用服用 2hr2hr即產生降血壓，作用可持續即產生降血壓，作用可持續 12hr12hr；有些人可；有些人可達達 24hr.24hr.

∴∴一天只能服用一天只能服用 1or21or2次次– 本品之本品之 therapeutic half-lifetherapeutic half-life 比比 plasma half-lifeplasma half-life 長。長。– 其理由與其理由與 hydralazinehydralazine 一樣，因本品一樣，因本品 accumulationaccumulation在在

arterial wallarterial wall 上。上。– 又本品主要經由肝代謝，僅少部分由腎排出，其主要又本品主要經由肝代謝，僅少部分由腎排出，其主要代謝物為代謝物為 glucuronide conjugate.glucuronide conjugate.

∴∴腎衰竭病人，使用本品不會堆積。腎衰竭病人，使用本品不會堆積。

9696

Clinical usesClinical uses– 使用於可能危害生命之重度高血壓病人。使用於可能危害生命之重度高血壓病人。– 對於腎衰竭倂有嚴重度高血壓病人，使用對於腎衰竭倂有嚴重度高血壓病人，使用 hydralazinehydralazine無效時，可使用本品。無效時，可使用本品。

– 腎功能不會影響本品之半衰期。腎功能不會影響本品之半衰期。∴∴ chronic renal failurechronic renal failure 之高血壓病人，可以選用本品。之高血壓病人，可以選用本品。– 與與 ββ-blockers-blockers 及及 diureticsdiuretics 併用。併用。

ToxicityToxicity– headache, nasal congestion, tachycardia, palpitation.headache, nasal congestion, tachycardia, palpitation.– 對於婦人會有多毛症對於婦人會有多毛症 (hypertrichosis)(hypertrichosis)∴∴可以用來治療禿頭可以用來治療禿頭 (baldness)(baldness)

PreparationPreparation– Minoxidil (Lonitem)Minoxidil (Lonitem)– oraloral：： 2, 5, 10 mg tab 2, 5, 10 mg tab 2-10mg/day2-10mg/day初劑量初劑量 40mg/day40mg/day 維持劑量維持劑量– Topical (Rogaine)Topical (Rogaine) 2% lotion2% lotion

9797

((三三 )) DiazoxideDiazoxide

藥理作用藥理作用– 本品構造式與本品構造式與 thiazidethiazide 相似，但不具有利尿作用。相似，但不具有利尿作用。– 本品是有效且作用長的動脈擴張注射劑，可適用於本品是有效且作用長的動脈擴張注射劑，可適用於急症高血壓。急症高血壓。

– 注射本品會快速使全身血管阻力及平均動脈血壓下注射本品會快速使全身血管阻力及平均動脈血壓下降降↓↓，但會引起，但會引起 tachycardiatachycardia及及 C.O.↑C.O.↑ 。。

mechanismmechanism– 本品之作用機轉是藉由打開本品之作用機轉是藉由打開 potassium channelpotassium channel 及穩及穩定靜止狀態的定靜止狀態的 membrane potentialmembrane potential 以防止血管平滑肌以防止血管平滑肌的收縮。的收縮。

9898

PharmacokineticsPharmacokinetics– 半衰期約半衰期約 24 hr24 hr– i.v.i.v.使用於高血壓急救，於使用於高血壓急救，於 3-53-5 分發生降血壓作分發生降血壓作用。用。 duration 4-12 hr.duration 4-12 hr.

– 以以 infusioninfusion緩慢注射亦會產生降血壓作用。緩慢注射亦會產生降血壓作用。– 經由肝及腎代謝。經由肝及腎代謝。

Clinical usesClinical uses– 使用於高血壓性腦病變使用於高血壓性腦病變 (hypertensive encephalopathy)(hypertensive encephalopathy) ，，即懷孕時的毒血症即懷孕時的毒血症 (eclampsia toxemia)(eclampsia toxemia)

– 通常成人通常成人 5mg/kg5mg/kg– 使用於可能危害生命之高血壓病人使用於可能危害生命之高血壓病人 (i.v.)(i.v.)– 對於對於 coronary insufficiency p’tcoronary insufficiency p’t 需併用需併用 propranololpropranolol 以降以降低心臟作功低心臟作功 ((因因 diazoxidediazoxide 產生反射性交感神經產生反射性交感神經↑↑ )) ，但，但diazoxide diazoxide dosedose要要↓↓。。

– 又又 diazoxidediazoxide 會產生會產生 direct antinatriuretic actiondirect antinatriuretic action∴∴有有 Na , water retention⁺Na , water retention⁺∴∴ diazoxidediazoxide 要配合利尿劑要配合利尿劑

9999

ToxicityToxicity– 由於很少使用於長期治療由於很少使用於長期治療∴∴ 慢性毒性作用很少發生。慢性毒性作用很少發生。– 若注射太快會突然發生若注射太快會突然發生 myocardial ischemiamyocardial ischemia– 又會產生又會產生 Na , water retention.⁺Na , water retention.⁺∴∴ 配合使用配合使用 propranololpropranolol及及 diuretics.diuretics.– 本品由於會抑制本品由於會抑制 insulin release(insulin release( 可能在可能在 betabeta細胞膜上打開鉀離子細胞膜上打開鉀離子

通道通道 ).).

∴∴ 會產生會產生 hyperglycemiahyperglycemia ，故使用本品要測，故使用本品要測 glucose level.glucose level.– 當使用本品治療妊振毒血症當使用本品治療妊振毒血症 (toxemia(toxemia ：孕後，突然撲倒，昏迷不：孕後，突然撲倒，昏迷不省人事，抽搐，子癲症省人事，抽搐，子癲症 ) ) ，因本品會產生子宮平滑肌鬆弛，因本品會產生子宮平滑肌鬆弛 ..

∴∴ 會影響產程的進度會影響產程的進度 (labor to stop)(labor to stop)

∴∴ 需併用需併用 oxytoxinoxytoxin

prepartionprepartion– Doiazoxide (Hyperstat i.v.)Doiazoxide (Hyperstat i.v.)– 15mg/ml ampule15mg/ml ampule– oral oral ： ： 50mg capsule.50mg capsule.

100100

((四四 )Sodium Nitroprusside)Sodium Nitroprusside

藥理作用藥理作用– 本品是強效注射劑血管擴張本品是強效注射劑血管擴張劑。劑。

– 可擴張動、靜脈血管可擴張動、靜脈血管∴∴ P.V.R.↓P.V.R.↓及及 venous return to venous return to

the heart↓the heart↓– 本品不會抑制交感神經本品不會抑制交感神經

reflex.reflex. ∴∴ H.R.H.R.會會↑↑ ..– 本品對腎血流量不受影響，本品對腎血流量不受影響，

但血中但血中 renin activityrenin activity會會↑↑ (( 與與一般一般 vasodilatorvasodilator 一樣一樣 )) 。。

其化學構造式包括有：• Iron coordination complex• 為 hydrated nitrosylpentacyanoferrate

compound• 帶有負電，製劑需要有兩個 sodium

irons

101101

mechanismmechanism– 因本品具有因本品具有 nitroso moietynitroso moiety 一部分，活化一部分，活化 guanylyl guanylyl

cyclase,cyclase, 可經由釋放可經由釋放 nitric oxidenitric oxide 或直接刺激酵素，導致或直接刺激酵素，導致細胞內細胞內 cGMP↑cGMP↑ ，而使血管平滑肌鬆弛。，而使血管平滑肌鬆弛。

– 本品為強力直接血管擴張劑。本品為強力直接血管擴張劑。∴∴不管是何種原因所引起之高血壓，本品均能使不管是何種原因所引起之高血壓，本品均能使 B.P.↓B.P.↓– 本品作用與本品作用與 nitrite,nitrite, nitratenitrate 相似相似→→即使平滑肌即使平滑肌 relaxrelax– 但與但與 nitritenitrite 不同者，即本品有全身作用，亦不發生不同者，即本品有全身作用，亦不發生

tolerance.tolerance.

PharmacokineticsPharmacokinetics– 本品由肝代謝，產生本品由肝代謝，產生 thiocyanate→thiocyanate→ 由腎排出由腎排出– 本品降血壓快，在停藥之後本品降血壓快，在停藥之後 1-101-10 分其作用就消失。分其作用就消失。– 本品本品 sensitivesensitive to lightto light要要 protected against light.protected against light.

∴∴要在給藥前才配製，並以不透光的箔覆蓋，數個小時要在給藥前才配製，並以不透光的箔覆蓋，數個小時之後即應更換注射液。之後即應更換注射液。

102102

Clinical usesClinical uses– 使用於高血壓急症危機之急救使用於高血壓急症危機之急救 (hypertensive crisis)(hypertensive crisis)

– 可使用於：可使用於：– 嚴重高血壓具有：嚴重高血壓具有： acute myocardial infarctionacute myocardial infarction 或或 left left

ventricular failureventricular failure 之急救。之急救。– 因本品減少心臟作功之因本品減少心臟作功之

preload↓(preload↓( 由於由於 venodilation)venodilation) ；及；及afterload↓(afterload↓( 由於由於 arteriolar dilation)arteriolar dilation)

因此可以改善因此可以改善 ventricular performance.ventricular performance.

∴ ∴ 有時候病人只有難醫治心臟衰竭而無高血壓時， 有時候病人只有難醫治心臟衰竭而無高血壓時， 亦可使用本品 亦可使用本品

– 臨床上開始從臨床上開始從 0.5mcg/kg/min i.v.0.5mcg/kg/min i.v. 開始，可增加至開始，可增加至 10 10 mcg/kg/min i.v.mcg/kg/min i.v.

103103

ToxicityToxicity– 如連用幾天，由於如連用幾天，由於 cyanidecyanide 蓄積，會導致蓄積，會導致 metabolic metabolic

acidosis, arrhythmia,acidosis, arrhythmia, excessiveexcessive hypotension(hypotension( 噁心、嘔吐、噁心、嘔吐、頭痛頭痛 )) ，甚至死亡。，甚至死亡。

– thiocyanate intoxication (delirium,psychosis,thiocyanate intoxication (delirium,psychosis, 抽搐抽搐hypothyroidism)→hypothyroidism)→ 死亡死亡

– 可給可給 sod. thiosulfatesod. thiosulfate 提供提供 sulfursulfur 幫助幫助 cyanidecyanide 代謝。代謝。– 或或 hydroxocobalaminhydroxocobalamin與與 cyanidecyanide 結合形成無毒之結合形成無毒之

cyanocobalamincyanocobalamin ，此二者可做為，此二者可做為 NitroprussideNitroprusside之之cyanidecyanide 解毒劑。解毒劑。

– 血中血中 thiocyanatethiocyanate 大於大於 10mg/dl10mg/dl 即為中毒。即為中毒。preparationpreparation– Nitroprusside(Nitropress) (Nipride)Nitroprusside(Nitropress) (Nipride)– parenteral: 50 mg/vialparenteral: 50 mg/vial

104104

((五五 )) Fenoldopam Fenoldopam (D(D11 agonist) agonist)

是近年上市之週邊小動脈擴張劑。是近年上市之週邊小動脈擴張劑。用於高血壓急症或手術後高血壓。用於高血壓急症或手術後高血壓。主要作用是 主要作用是 dopamine Ddopamine D11 receptor agonisst, receptor agonisst, 可使用可使用周邊動脈擴張。周邊動脈擴張。由 由 i.v. infusion i.v. infusion 初初 dose 0.1 mcg/kg/min,dose 0.1 mcg/kg/min,每每 15~2015~20 分慢慢增加分慢慢增加 dose,dose,最大最大 dose 1.6 mcg/kg/mindose 1.6 mcg/kg/min 。。本品主要副作用是本品主要副作用是 :: – tachycardia, headache, flushing.tachycardia, headache, flushing.

本品另會增加眼壓本品另會增加眼壓 ∴ ∴glaucoma glaucoma 病人應避免使用。病人應避免使用。

105105

((六六 )) Calcium channel blockersCalcium channel blockers

藥理作用及作用機轉藥理作用及作用機轉 ::– 本品因仰制本品因仰制 CaCa⁺⁺⁺⁺ 流入平滑肌細胞。流入平滑肌細胞。∴∴ PR↓PR↓ , B.P.↓, B.P.↓– 可用於心絞痛、心律不整、降血壓。可用於心絞痛、心律不整、降血壓。– 本類藥品有本類藥品有 verapamil, diltiazemverapamil, diltiazem 及及 dihydropyridinedihydropyridine類類

(amlodipine,(amlodipine, felodipine,felodipine, nicardipine,nicardipine, nifedipine,…)nifedipine,…)– nifedipinenifedipine 及其他及其他 dihydropyridinedihydropyridine 對血管擴張較具選擇對血管擴張較具選擇性。性。

– verapamil, diltiazemverapamil, diltiazem 對心臟較具有選擇性抑制作用。對心臟較具有選擇性抑制作用。∴∴給予給予 dihydropyridines-Amlodipine (Norvasc)dihydropyridines-Amlodipine (Norvasc) 會引起交會引起交感神經反射感神經反射↑↑，而有輕微，而有輕微 tachycardiatachycardia ，或，或 C.O.↑C.O.↑ 之副作之副作用。用。

– VerapamilVerapamil 會抑制心臟而使會抑制心臟而使 H.R↓H.R↓及及 C.O↓C.O↓

106106

preparationpreparation– Amlodipine (Norvasc)Amlodipine (Norvasc) oraloral：： 2.5,5,10mg tablet.2.5,5,10mg tablet.– felodipine (Plendil)felodipine (Plendil)

oral extended-releaseoral extended-release 2.5,5,10mg tablet.2.5,5,10mg tablet.– Nicardipine (Cardene)Nicardipine (Cardene)

oraloral：： 20,30 capsule20,30 capsuleoral sustained-release (Cardene SR) 30,mgoral sustained-release (Cardene SR) 30,mg

– Nifedipine (Adalat) unlabeled in hypertensionNifedipine (Adalat) unlabeled in hypertension– verapamil (Calan, Isoptin) oral 40 mgverapamil (Calan, Isoptin) oral 40 mg註：註： (1) Nimodipine (1) Nimodipine 因脂溶性高，最適用於腦部血管因脂溶性高，最適用於腦部血管

relaxrelax (2) Ca(2) Ca++++ blocker (verapamil)+ blocker (verapamil)+ββ blocker (metoprolol, blocker (metoprolol, block block ββ11>β>β22)) 應小心，應小心， pt’pt’ 如有如有 heart failureheart failure 或或 A-V nodeA-V node傳導不正常時，應小心傳導不正常時，應小心

107107

IV. Inhibitors of angiotensinIV. Inhibitors of angiotensinRenin-angiotensin-aldosteroneRenin-angiotensin-aldosterone 至少在某些至少在某些 essential essential hypertensionhypertension 病人扮演重要角色。病人扮演重要角色。其作用機轉：其作用機轉：

→ →當當 Kidney cortexKidney cortex 受到下列因素刺激：受到下列因素刺激：腎動脈壓降低腎動脈壓降低交感神經交感神經 stimulationstimulation在遠端腎小管減少鈉的輸送或鈉濃度增加在遠端腎小管減少鈉的輸送或鈉濃度增加

→→renin releaserenin release→→reninrenin 可以將 可以將 AngiotensinogenAngiotensinogen→→Angiotensin I (10Angiotensin I (10 個無個無活性 活性 decapeptide)decapeptide)→→受到腎臟內皮血管收縮素轉換酵素受到腎臟內皮血管收縮素轉換酵素 (ACE)(ACE)→→ Angiotensin IIAngiotensin II (8(8 個具有動脈收縮個具有動脈收縮 octapeptide,octapeptide, 血管收血管收縮縮 ,,鈉滯留鈉滯留 ))

→ → Angiotensin IIIAngiotensin III→→ AngAng II, Ang IIIII, Ang III→→AdrenalAdrenal→→Aldosterone ↑Aldosterone ↑

108108

Agents that inhibit the rennin-angiotensin system and points at which they act. Agents that inhibit the rennin-angiotensin system and points at which they act. CE=converting enzymes: Aase = aspartylaminopeptidaseCE=converting enzymes: Aase = aspartylaminopeptidase

109109

一、一、 Angiotensin-converting enzyme Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors(ACE) inhibitors

((一一 )Captopril)Captopril ：抑制：抑制 ACE(ACE( 又稱又稱 Kininase II)Kininase II)→→ 即即作用機轉作用機轉– 抑制抑制 Angiotensin IAngiotensin I 水解成水解成 Angiotensin IIAngiotensin II ，又會，又會使使 bradykininbradykinin 不活性。不活性。

– ∴ ∴其作用機轉是：其作用機轉是：抑制抑制 renin-angiotensin system↓renin-angiotensin system↓

stimulation KalliKrein-Kinin systemstimulation KalliKrein-Kinin system↑↑

110110

111111

CaptoprilCaptopril 藥理作用：藥理作用：– 本品是減少本品是減少 PVR ↓PVR ↓ ， ， B.P. ↓B.P. ↓– 對對 C.OC.O、、 H.RH.R 無影響無影響∴∴不會引起交感神經不會引起交感神經↑ ↑ ，可以用在，可以用在 ischemic ischemic

heart disease.heart disease.– 本品最不會引起本品最不會引起 reflex tachycardiareflex tachycardia 之原因是之原因是

baroreceptor downward reset (baroreceptor downward reset ( 向下調整向下調整 ))或促進或促進副交感神經活性副交感神經活性↑↑ (( 不會使缺血性心臟病情加不會使缺血性心臟病情加重重 ))

112112

CaptoprilCaptopril藥理作用：藥理作用：– 本品可用於本品可用於 chronic Kidney disease.(chronic Kidney disease.( 因可穩定腎功能因可穩定腎功能 ) ) ，也可，也可用於用於 diabetes(diabetes(即使即使 B.P.B.P. 沒有高沒有高 ))∵∵可以改善腎臟血流動力，由於降低腎絲球流出小動脈的阻力可以改善腎臟血流動力，由於降低腎絲球流出小動脈的阻力及減少腎絲球內微血管的阻力。及減少腎絲球內微血管的阻力。

– ACEACE inhibitorinhibitor又可用於又可用於 heart failure, after myocardial infarctionheart failure, after myocardial infarction亦有效。亦有效。

– 本品最近證明可以減少本品最近證明可以減少 diabetesdiabetes 病人病人 cardiovascular riskcardiovascular risk 之發之發生率。生率。

Pharmacokinetics and dosagePharmacokinetics and dosage– captopril half-life 2.2 hrcaptopril half-life 2.2 hr ，生物有效利用率，生物有效利用率 65%65% ，每天，每天 50-50-

70mg70mg

113113

Captopril ToxicityCaptopril Toxicity ：：– 病人使用利尿劑，限鈉或病人使用利尿劑，限鈉或 GIGI fluid lossfluid loss ，給予本品時會，給予本品時會產生產生 severe hypotension.severe hypotension.

– 發生急性腎衰竭發生急性腎衰竭 ((尤其是兩側腎動脈尤其是兩側腎動脈 stenosisstenosis 或單側腎或單側腎動脈狹窄的病人動脈狹窄的病人 ))

– hyperKalemiahyperKalemia ，有時併發哮喘，有時併發哮喘 (wheezing)(wheezing)及及angioedema. (angioedema. ( 可能與可能與 bradyKinin bradyKinin 及及 substance Psubstance P 之增加之增加有關，如有關，如 Enalapril)Enalapril)

– dry coughdry cough：：因為抑制因為抑制 converting enzymeconverting enzyme ，，使使bradykininbradykinin 的代謝受阻，而產生咳嗽或血管性水腫的代謝受阻，而產生咳嗽或血管性水腫(angioedema)(angioedema) 的副作用的副作用

– 禁止懷孕第二、三期的婦女使用，因會造成：胎兒低禁止懷孕第二、三期的婦女使用，因會造成：胎兒低血壓、無尿、腎衰竭，甚至發生畸胎或死亡。血壓、無尿、腎衰竭，甚至發生畸胎或死亡。

114114

Captopril ToxicityCaptopril Toxicity ：：– 對於腎功能不全者會造成嗜中性白血球減少症對於腎功能不全者會造成嗜中性白血球減少症

(neutropenia)(neutropenia) 及蛋白尿及蛋白尿 (proteinuria)(proteinuria)– 較輕微副作用：味覺改變、過敏性皮膚紅疹、較輕微副作用：味覺改變、過敏性皮膚紅疹、 drug drug

feverfever– 與與 potassium-sparing diureticspotassium-sparing diuretics 併用→併用→ hyperkalemiahyperkalemia– nonsteroidal anti-inflammatory drugsnonsteroidal anti-inflammatory drugs 會干擾本品之降血會干擾本品之降血壓效果，因會壓效果，因會 block bradykinin-mediated vasodilationblock bradykinin-mediated vasodilation ，，此作用一部分受此作用一部分受 prostaglandin-mediatedprostaglandin-mediated 有關。有關。

– 本品會產生本品會產生 false positive test for acetonefalse positive test for acetone inin urine.urine.

115115

preparationspreparations ：：– captopril (capoten) captopril (capoten) oraloral：： 12.5,25,50,100 mg 12.5,25,50,100 mg

tab.tab.

– Enalapril (vasotec) Enalapril (vasotec) oraloral：： 2.5,5,10,20 mg tab2.5,5,10,20 mg tab

parenteralparenteral (Enalaprilat) 1.25 mg/ml i.v.(Enalaprilat) 1.25 mg/ml i.v.本品會引起血管神經性水腫本品會引起血管神經性水腫 angioneurotic edemaangioneurotic edema ，，

與與 bradykininbradykinin及及 Substance PSubstance P 之增加有關之增加有關

i.v.i.v. Enalaprilat (EnalaprilEnalaprilat (Enalapril 為其水解活性代謝物為其水解活性代謝物 )) 用於抑用於抑制因 制因 reninrenin 釋放所引起之急性高血壓急救用釋放所引起之急性高血壓急救用

– Lisinopril (Zestril)Lisinopril (Zestril) ：降血壓及改善蛋白尿：降血壓及改善蛋白尿

116116

二二、、 Angiotensin Receptor-Blocking Angiotensin Receptor-Blocking AgentsAgents

藥理作用及作用機轉藥理作用及作用機轉– Losartan Losartan 及及 ValsartanValsartan 是第一個上市是第一個上市 angiotensin II type I (ATangiotensin II type I (AT11))

receptorreceptor blocker.blocker.– 本品不影響本品不影響 bradykinin metabolism bradykinin metabolism ，因此比，因此比 ACE inhibitorACE inhibitor 更選擇更選擇性阻斷性阻斷 angiotensinangiotensin 作用，且完全抑制作用，且完全抑制 angiotensinangiotensin 作用。作用。

– 可用於可用於 heart failureheart failure及及 Chronic Kidney disease.Chronic Kidney disease.

preparationpreparation ：：– Losartan (Cozaar)Losartan (Cozaar)

oraloral：： 25,50,100 mg tab.25,50,100 mg tab.– Candesartan (Atacand)Candesartan (Atacand)

oraloral：： 4,8,16,32 mg tab.4,8,16,32 mg tab.– Valsartan (Diovan)Valsartan (Diovan)

oraloral：： 40,80,160,320 mg tab.40,80,160,320 mg tab.

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三三、、 Renin InhibitorRenin Inhibitor

AliskirinAliskirin (Tekturna)(Tekturna)– oraloral：： 150, 300 mg tab.150, 300 mg tab.– 抑制抑制 reninrenin 酵素活性酵素活性– 降低降低 angiotensin I and IIangiotensin I and II 及及 aldosterone.aldosterone.– Enalaprilate i.v. (ACE inhibitor)Enalaprilate i.v. (ACE inhibitor) 用於抑制因用於抑制因 reninrenin釋放所引起之急性高血壓，急救用釋放所引起之急性高血壓，急救用

– 毒性：毒性：hyperkalemia, renal impairment.hyperkalemia, renal impairment.

potential teratogen(potential teratogen( 畸胎畸胎 ))

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ⅤⅤ Monoamine Oxidase (MAO) Monoamine Oxidase (MAO) InhibitorInhibitor

影響周邊之交感神經影響周邊之交感神經 (peripheral adrenergic nerve) (peripheral adrenergic nerve) ，使，使 NENE 大量↑大量↑→→ 產生一種回饋抑制及抑制 產生一種回饋抑制及抑制 tyrosine hydroxylase tyrosine hydroxylase 。。→→ 而影響了而影響了 NENE 之合成。之合成。抑制 抑制 MAO MAO ，使，使 DA↑DA↑

→→產生 產生 false transmitterfalse transmitter→→佔據了 佔據了 NENE 之 之 storage site storage site 。。毒性大毒性大– 肝細胞退化肝細胞退化 (hepatocellular degeneration)(hepatocellular degeneration)– 血液惡性病血液惡性病 (blood dyscrasia)(blood dyscrasia)– 眼萎縮眼萎縮 (optic atrophy)(optic atrophy)– 尿滯留尿滯留 (fluid retention)(fluid retention)

製劑製劑– pargyline(Eutonyl) 25~50 mg/day P.O.pargyline(Eutonyl) 25~50 mg/day P.O.– onset onset 慢 ， 慢 ， 33星期才發生作用。星期才發生作用。

119119

中醫對高血壓的看法中醫對高血壓的看法– (1)(1) 如收縮壓如收縮壓 190mmHg190mmHg 以上 舒張壓以上 舒張壓 115mmHg115mmHg 以上 以上

((即嚴重性高血壓即嚴重性高血壓 ))

[[只用中醫藥治療無法充分得到降血壓效果只用中醫藥治療無法充分得到降血壓效果 ]]

– (2)(2) 高血壓患者大多是陽實證、陰虛證者較少高血壓患者大多是陽實證、陰虛證者較少– (3)(3) 陽實證用陽實證用 :: 防風通聖散、葛根湯、黃連解毒湯、三防風通聖散、葛根湯、黃連解毒湯、三黃瀉心湯、桃仁承氣湯、桂枝茯苓丸、大柴胡湯、柴黃瀉心湯、桃仁承氣湯、桂枝茯苓丸、大柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯胡加龍骨牡蠣湯

陰虛證用陰虛證用 ::七物降下湯、八味丸、真武湯七物降下湯、八味丸、真武湯中間證用中間證用 ::鈎藤散鈎藤散

120120

(1)The water-extracted S-H-T (0.9g/kg i.P.)did not lower blood pressure.(2)The wine-prepared S-H-T (0.9g/kg i.P.)significantly lowered blood pressure at about 1 hour.(3)The alcohol-extracted S-H-T (0.9g/kg i.P.)significantly lowered blood pressure after 30 min.

And the effect lasted for more than 3 hours.

121121

治療高血壓西藥之副作用治療高血壓西藥之副作用– AspirinAspirin 於低於低 DoseDose 可預防中風，易有胃潰瘍，不可逆抑可預防中風，易有胃潰瘍，不可逆抑制制 COXCOX ，且不可與活血化瘀中藥併用。，且不可與活血化瘀中藥併用。

– 長期服用利尿劑、血管擴張劑、鈣拮抗劑等之副作用長期服用利尿劑、血管擴張劑、鈣拮抗劑等之副作用有：電解質不平衡、虛弱、胃腸障礙、肝功能失常、有：電解質不平衡、虛弱、胃腸障礙、肝功能失常、陽萎、月經不規則、視力模糊、男子不能射精。陽萎、月經不規則、視力模糊、男子不能射精。

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中藥治療高血壓中藥治療高血壓1.1.木防己湯：心下部膨滿、動悸、短氣、口渴、浮腫、木防己湯：心下部膨滿、動悸、短氣、口渴、浮腫、尿少者。尿少者。

2.2.炙甘草湯：脈結滯、不整脈、伴有便秘者。炙甘草湯：脈結滯、不整脈、伴有便秘者。3.3.柴胡加龍骨牡蠣湯：胸內苦悶、不眠、不安者。柴胡加龍骨牡蠣湯：胸內苦悶、不眠、不安者。4.4. 大柴胡湯：胸脇苦滿、壓痛、便秘、耳鳴者。大柴胡湯：胸脇苦滿、壓痛、便秘、耳鳴者。5.5.防風通聖散：肥滿體質、中風者。防風通聖散：肥滿體質、中風者。6.6.八味丸：口渴、皮膚枯燥、夜間多尿、下肢浮腫、老八味丸：口渴、皮膚枯燥、夜間多尿、下肢浮腫、老人高血壓者。人高血壓者。

123123

7.7.苓桂朮甘湯：頭痛、眩暈、動悸者。苓桂朮甘湯：頭痛、眩暈、動悸者。8.8. 三黃瀉心湯：臉紅、上逆、便秘、不眠、不安三黃瀉心湯：臉紅、上逆、便秘、不眠、不安者。者。

9.9. 升高血壓中藥：麻黃、巴戟天、肉蓯蓉升高血壓中藥：麻黃、巴戟天、肉蓯蓉10.10. 降血壓中藥：葛根、黃芩、黃連、梔子、天 降血壓中藥：葛根、黃芩、黃連、梔子、天

麻、玉竹麻、玉竹 (( 降血壓，但升高血糖降血壓，但升高血糖 ) ) 、黃連、黃連解毒解毒 湯、天麻鈎藤飲湯、天麻鈎藤飲

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大黃主要有效成分大黃主要有效成分1.1.游離型蔥醌游離型蔥醌 (Anthraquinone)3.5~5.0%(Anthraquinone)3.5~5.0% ：：– 大黃酚大黃酚 (chrysophanol)(chrysophanol) 、大黃素、大黃素 (emodin)(emodin) 、大黃素甲、大黃素甲醚醚 (physcion) (physcion) 、蘆薈大黃素、蘆薈大黃素 (aloe- emodin)(aloe- emodin) 、大黃酸、大黃酸(rhein).(rhein).

2.2.配糖型蔥醌：雙蔥酮苷配糖型蔥醌：雙蔥酮苷 (Dianthrone (Dianthrone glycoside)glycoside) 類有類有– 番瀉苷番瀉苷 (sennoside A~F)(sennoside A~F)

3.Tannin3.Tannin

125125

大黃之藥理作用大黃之藥理作用瀉下作用：瀉下作用：– 瀉下的有效成分為配糖型蔥醌類瀉下的有效成分為配糖型蔥醌類 ((雙蔥酮苷 雙蔥酮苷

DianthroneDianthrone glycoside)glycoside) ，特別是番瀉苷，特別是番瀉苷 A(A( sennosidesennoside A)A)作用強烈，番瀉苷作用強烈，番瀉苷 BB、、 CC、、 DD也具有較強的瀉下作用。也具有較強的瀉下作用。

– 臨床上用於治療便秘，過去曾一度認為大黃素臨床上用於治療便秘，過去曾一度認為大黃素 (( emodinemodin )) 是大黃的主要致瀉成分，現已予否定。游離的蔥醌類是大黃的主要致瀉成分，現已予否定。游離的蔥醌類衍生物衍生物 (anthraquinone)(anthraquinone) 如大黃素、大黃酸如大黃素、大黃酸 (rhein)(rhein) ，以，以前認為是刺激大腸運動，引起瀉下的直接因素。但它前認為是刺激大腸運動，引起瀉下的直接因素。但它在通過消化道時，易被破壞而失效。早年已發現，即在通過消化道時，易被破壞而失效。早年已發現，即使口服使口服 100mg100mg 大黃素或大黃酸，也無瀉下效力。大黃素或大黃酸，也無瀉下效力。

126126

配糖型蔥醌類配糖型蔥醌類 (Dianthrone glycoside)(Dianthrone glycoside) 中的糖中的糖苷本身雖無瀉下效力，但能保護蔥酮苷類 苷本身雖無瀉下效力，但能保護蔥酮苷類 dianthronedianthrone 在胃內不被水解和氧化而能運輸在胃內不被水解和氧化而能運輸至大腸。至大腸。– 如 如 sennosidesennoside AA 在脫去糖苷後，其至瀉活性喪在脫去糖苷後，其至瀉活性喪失失 2/32/3 ，如再進一步被氧化，則全部失效。，如再進一步被氧化，則全部失效。

因此，只有配糖型的蔥醌類即雙蔥酮苷因此，只有配糖型的蔥醌類即雙蔥酮苷(Dianthrone Anthraglycoside)(Dianthrone Anthraglycoside) 才有致瀉作用。才有致瀉作用。

127127

由此可以理解，中醫以大黃用於攻下時，用生大由此可以理解，中醫以大黃用於攻下時，用生大黃而不用制大黃，且不宜久煎。黃而不用制大黃，且不宜久煎。依臨床報告：依臨床報告：– 服用生大黃服用生大黃 11 分，其功效相當於熟大黃分，其功效相當於熟大黃 11錢煎劑。此係錢煎劑。此係熟大黃在炮炙過程中蔥苷熟大黃在炮炙過程中蔥苷 (Anthraglycoside)(Anthraglycoside) 被水解、氧被水解、氧化而失效。化而失效。

根據大黃炮炙前後有效成份的變化顯示根據大黃炮炙前後有效成份的變化顯示– 熟大黃中之蔥苷含量減失一半以上。熟大黃中之蔥苷含量減失一半以上。大黃內含有鞣質，因此小劑量大黃不僅不起瀉下大黃內含有鞣質，因此小劑量大黃不僅不起瀉下作用，且成收斂作用；又服用大黃停藥後，偶亦作用，且成收斂作用；又服用大黃停藥後，偶亦會出現繼發性便秘。會出現繼發性便秘。

高血壓論文高血壓論文1. Studies on the "San-Huang-Hsieh-Hsin-Tang" 1. Studies on the "San-Huang-Hsieh-Hsin-Tang"

in the treatment of essential hypertension. in the treatment of essential hypertension. Taiwan Yi Xue Hui Za Zhi. (1984)Taiwan Yi Xue Hui Za Zhi. (1984)

2. Effects of san-huang-hsieh-hsin-tang on 2. Effects of san-huang-hsieh-hsin-tang on sympathetic activity, plasma renin, and plasma sympathetic activity, plasma renin, and plasma aldosterone. Clin Ther.(1985)aldosterone. Clin Ther.(1985)

128128

臨床高血壓急救臨床高血壓急救Treatment of Hypertensive EmergenciesTreatment of Hypertensive Emergencies

1.1. VasodilatorsVasodilators Sodium nitroprusside Sodium nitroprusside parenteral 50 mg/vialparenteral 50 mg/vial Fenoldopam Fenoldopam parenteral 10 mg/ml for iv infusionparenteral 10 mg/ml for iv infusion Diazoxide (Hyperstat IV)Diazoxide (Hyperstat IV) parenteral 15 mg/ml ampuleparenteral 15 mg/ml ampule Hydralazine (Apresoline)Hydralazine (Apresoline) parenteral 20 mg/ml for injectionparenteral 20 mg/ml for injection

臨床高血壓急救臨床高血壓急救Treatment of Hypertensive EmergenciesTreatment of Hypertensive Emergencies

2.2. ββ-blockers-blockers LabetalolLabetalol

parenteral 5 mg/ml for injectionparenteral 5 mg/ml for injection Esmolol Esmolol

parenteral 10, 250 mg/ml for injectionparenteral 10, 250 mg/ml for injection 手術中或手手術中或手術後高血壓之處置術後高血壓之處置

臨床高血壓急救臨床高血壓急救Treatment of Hypertensive EmergenciesTreatment of Hypertensive Emergencies

3.3. Calcium channel blockersCalcium channel blockers Diltiazem Diltiazem

parenteral 5 mg/ml for injectionparenteral 5 mg/ml for injection NicardipineNicardipine

parenteral (Cardene i.v.) 0.1, 2.5 mg/ml for injectionparenteral (Cardene i.v.) 0.1, 2.5 mg/ml for injection

臨床高血壓急救臨床高血壓急救Treatment of Hypertensive EmergenciesTreatment of Hypertensive Emergencies

4.4. DiureticsDiuretics Furosemide (Lasix) Furosemide (Lasix)

parenteral 10 mg/ml for I.M. or I.V. injectionparenteral 10 mg/ml for I.M. or I.V. injection

預防當使用強力預防當使用強力 VasodilatorsVasodilators 引起引起 volume volume expansionexpansion 時使用之。時使用之。