Annales de pathologie (2011) 31, 11—17

ARTICLE ORIGINAL

Cellules urothéliales atypiques (AUC) : uneformulation inspirée du système de Bethesdaapplicable à la cytologie urinaire

Atypical urothelial cells (AUC): A Bethesda-derived wording applicable tourinary cytopathology

Éric Piatona,∗, Anne-Sophie Advenierb,Gilles Benaïmc, Myriam Decaussin Petrucci c,Florence Mege Lechevallierb, Alain Ruffiond

a Centre de pathologie Est, hôpital femme-mère-enfant, 59, boulevard Pinel,69677 Bron cedex, Franceb Laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques, hôpital Édouard-Herriot,

3, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, Francec Centre de pathologie Sud, centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite, Franced Service d’urologie, centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite, France

Accepté pour publication le 26 septembre 2010Disponible sur Internet le 28 janvier 2011

MOTS CLÉSTumeur de vessie ;Atypies urothéliales ;Haut grade ;Cytologie urinaire ;Surveillance

RésuméObjectifs. — (1) vérifier si en cytologie urinaire, les atypies nucléaires portant sur des cellulesurothéliales profondes peu nombreuses ont une signification diagnostique ou pronostique et(2) évaluer si la dénomination « cellules urothéliales atypiques de signification indéterminée »(AUC-US) ou « ne pouvant exclure un haut grade » (AUC-H) pourrait permettre de standardiserles conclusions.Patients et méthodes. — Les cellules urothéliales atypiques (AUC) sont définies comme descellules profondes avec atypies (rapport N/C élevé, excentration, hyperchromatisme et/ou ano-malies des contours nucléaires) insuffisantes pour affirmer le haut grade. Nous avons étudié435 cytologies provenant de 126 patients avec AUC suivis de 1999 à 2009. Chaque cas a étécomparé à l’histologie de contrôle et confronté à l’évolution à long terme.Résultats. — On notait 183 AUC pour l’ensemble de la série. Les AUC étaient associées à deshistologies négatives, bénignes ou de bas grade dans 36 cas sur 106 (33,9 %) vus dans les six mois,mais dans 70 cas (66 %) on notait un haut grade concomitant. Par ailleurs, les AUC précédaientdans 66 cas (36,1 % des AUC) un haut grade dans un délai moyen de 10,5 ± 12 mois. Au total, lesAUC étaient associées à des lésions de haut grade ou prédictives dans 135 cas (73,8 %).

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : eric.piaton@chu-lyon.fr (É. Piaton).

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annpat.2010.09.010

12 É. Piaton et al.

Conclusion. — Les AUC ont une signification diagnostique et pronostique. La subdivision en AUC-US et AUC-H permettrait, parallèlement au système de Bethesda des lésions cervicovaginales,de standardiser les conclusions de cytologie urinaire et d’apprécier le risque évolutif des atypiesurothéliales.© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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KEYWORDSBladder tumours;Urothelial atypias;High grade;Urinary cytology;Follow-up

SummaryAims. — To investigate (1) wdiagnostic or prognostic valucells ‘‘of undetermined signbe used to standardize urinPatients and methods. — Anuclear abnormalities (incrgular shape) in small numbstudied 435 urinary samplesfollowed up over a 10-yearwithin 6 months and to longResults. — A total of 183 AUlow grade histological resulsimultaneously documented(36.1 % of all AUC) in a meaor predictive of high-gradeConclusion. — AUC have aAUC-H to urinary cytopathovaginal cytologic diagnoses,in cases with atypias.© 2010 Elsevier Masson SAS

ntroduction

e but de l’étude estde vérifier si, en cytologie urinaire, les atypies nucléairesportant sur des cellules urothéliales profondes peunombreuses ont une signification diagnostique ou pronos-tique ;de tester la proposition selon laquelle ces éléments aty-piques pourraient être dénommés « atypies urothéliales

de signification indéterminée » (AUC-US) ou atypies uro-théliales « ne pouvant exclure un haut grade » (AUC-H) paranalogie avec le système de Bethesda des lésions épider-moïdes cervicovaginales.

Quelles que soient les classifications utilisées, la recon-aissance du haut grade en cytologie urinaire s’effectuevec une fiabilité d’environ 80 % [1—3], tandis que cellees tumeurs urothéliales de faible potentiel de malignitéTUFPM, ex-grade 1 de l’OMS 1973) et de bas grade n’au’une fiabilité de 20 à 30 %. Pour autant, les urologuesavent interpréter une cytologie « négative » et une cyto-ogie « positive », quelles que soient les limites données

la positivité (cellules tumorales de tout grade, ou hautrade seul). Le problème est représenté par les cyto-ogies « atypiques », « douteuses » ou « suspectes » devantesquelles aucune attitude consensuelle n’existe [4,5]. Leslassifications histopathologiques ISUP/OMS 1998 [6] et OMS004 [7] des lésions urothéliales reconnaissent, dans le cadrees atypies non carcinomateuses, les atypies de significa-ion indéterminée (AUS) et les dysplasies urothéliales. LesUS sont des lésions planes inflammatoires parfois diffi-iles à distinguer de la dysplasie urothéliale, mais donta traduction moléculaire est différente. Malgré sa recon-aissance par l’OMS, certains pathologistes déconseillentortement l’usage du terme AUS compte tenu de l’absence

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er sparse nuclear atypias involving deep urothelial cells have aurinary cytology, and (2) whether the terms atypical urothelialnce’’ (AUC-US) or ‘‘cannot exclude high grade’’ (AUC-H) mightytology reports.al urothelial cells (AUC) were defined as deep cells with

d N/C ratio, eccentric nucleus, hyperchromatism and/or irre-t allowing their categorization as malignant, high grade. We

126 patients with AUC at any step of their clinical history,d (1999-2009). Every case was compared with histopathologyfollow-up including cystoscopy and histopathology combined.

as recorded. AUC were associated with negative, benign or36 of 106 cases (33.9 %) within 6 months, but a high grade was70 cases (66 %). AUC preceded high-grade lesions in 66 casesrval of 10.5 ± 12.0 months. Overall, AUC were associated with

ns in 135 cases (73.8 %).ostic and prognostic value. Applying the terms AUC-US and

reports would allow, as for the Bethesda system for cervical orer appreciation of the risk of progression to high grade tumours

rights reserved.

e progression documentée vers la dysplasie urothéliale,e carcinome in situ (CIS) ou le carcinome [8—10]. Pourutant, la dénomination « cellules urothéliales atypiques »AUC ou AUCUS) a été adoptée par quelques cytopatholo-istes [11,12]. Il s’agit d’un détournement de la définitionnitiale puisqu’elle se réfère explicitement à une classifi-ation histopathologique. Toutefois, le terme AUC (ou sesariantes) pourrait être utile en cytologie car il permet-rait d’adopter une terminologie uniforme supprimant les

djectifs atypique, douteux et suspect. Pour tester cetteypothèse, des comparaisons cyto-histologiques prenant enompte la temporalité (succession des examens cystosco-iques, cytologiques et histologiques pour un même patient)evraient permettre de préciser la valeur des AUC en cyto-ogie. C’est l’attitude que nous avons adoptée dans cettetude.

atients et méthodes

a série se compose d’échantillons urinaires consécutifs deatients ayant présenté des atypies urothéliales non formel-ement de haut grade (AUC), à un moment quelconque deeur bilan sur une période de dix ans (1999—2009). Chaqueésultat cytologique a été confronté :

aux résultats des biopsies, résections et/ou pièces opéra-toires examinées dans un délai maximum de six mois ;à l’évolution à plus long terme (de sept à 56 mois) pourchaque patient.

L’ensemble des données a été saisi sous Excel 10.0 sousindows : données nominatives, date de naissance, anté-

édents urothéliaux (pT et G), traitement antérieur,ésultat cytologique avec date, symptomatologie, cystosco-ie, résultat et date de résection, de biopsie vésicale ou de

Atypies urothéliales en cytologie urinaire

la voie haute et/ou de chirurgie radicale, calcul du délaientre cytologie et histologie.

Préparation des échantillons cytologiques

Les urines ont été fixées dans une solution à 2 % depolyéthylène-glycol 1500 (Merck, Darmstadt, Allemagne)dans l’éthanol à 50 % ou directement dans l’éthanol à 50 %.Les échantillons recueillis avant 2005 (n = 63) ont été cen-trifugés à 600×g pendant dix minutes, puis les culots ontété étalés sur des lames Superfrost® Plus (Menzel-Gläser,Braunschweig, Allemagne) et laqués au Cell-Fixx® (ThermoElectron Corp.,Waltham, MA, États-Unis) ou cytocentrifu-gés (Thermo Shandon Cytospin® 4). Pour ceux recus de2005 à 2010 (n = 372), les culots recueillis après centrifuga-tion (600×g, dix minutes) ont été mis en suspension dans leCytolyt® puis centrifugés à 600×g pendant dix minutes. Lesculots résultants ont été mis en suspension dans le Cytolyt®

et traité dans le semi-automate Thinprep® 2000 (HologicCorp., Marlborough, Massachusetts, États-Unis). Tous leséchantillons ont été colorés au Papanicolaou hypochrome[13].

Classification des résultats cytologiques

Les résultats des cytologies urinaires ont été rendus selonun cadre de réponse univoque sur l’ensemble de la périoded’analyse :• cytologie non significative lorsque le nombre de cellules

urothéliales était considéré comme très insuffisant (moinsde dix cellules) ;

• cytologie négative (absence de cellules tumorales)incluant les aspects inflammatoires (infection urinairebactérienne, lésions virales de type Decoy cells, cellulesépithélioïdes après BCG-thérapie), les réactions irrita-tives sur lithiase (cellules superficielles plurinucléées),les desquamations traumatiques liées à la cystoscopie,au sondage, au cathétérisme urétéral ou à la sonde JJ,les aspects dystrophiques après chimiothérapie intravési-cale (mitomycine notamment) ou radiothérapie pelvienne

et les aspects dégénératifs non spécifiques (caryorrhexis,picnose, dégénérescence granulaire) ;

• cytologie compatible avec ou évoquant une proliféra-tion urothéliale de grade faible (G1-2 de la classificationOMS 1973, tumeurs papillaires de faible potentiel demalignité TUFPM ou bas grade de l’OMS 2004), lorsquedes cellules isolées en grand nombre et/ou des grou-pements cohésifs de cellules urothéliales avec atypieslégères à modérées (rapport N/C entre 0,5 et 0,8,absence d’hyperchromatisme net, anomalies discrètesdes contours nucléaires) sont notés, et lorsqu’on élimineconjointement la présence de cellules malignes de hautgrade ;

• cytologie positive de haut grade (équivalent au G3 dela classification OMS 1973, haut grade de l’OMS 2004)en présence d’atypies cytonucléaires nettes (rapportN/C élevé, excentration et hyperchromatisme, nucléoleshypertrophiés, anomalies nettes des contours nucléaires,mitoses. . . dans un contexte souvent dégénératif et/ounécrotique) ;

• atypies urothéliales de signification indéterminée AUC(formulation modifiant le terme AUS de la classificationISUP/OMS 1998 et OMS 2004, et reprenant les conceptsd’ASC-US et d’ASC-H du système de Bethesda) en casd’atypies cyto-nucléaires atteignant des cellules uro-théliales profondes isolées, trop peu nombreuses pour

13

affirmer la malignité de haut grade (Fig. 1). Ces anoma-lies nucléaires sont représentées par une augmentationnette du rapport N/C (0,8 à 0,9 en pratique) avec excen-tration du noyau, hyperchromatisme net et/ou anomaliedu contour nucléaire [14].

Dans la série que nous présentons, les urologues ont,hormis pour les patients perdus de vue, surveillé les AUCcomme des suspicions de haut grade, par cystoscopie etcytologie urinaire, biopsies, résection endo-uréthrale encas d’anomalie muqueuse et exploration de la voie hautesi nécessaire. L’interprétation des confrontations cyto-histologiques est indiquée dans le Tableau 1. Les résultatsont été exprimés en termes de sensibilité (Se), spécificité(Sp), valeur prédictive positive (VPP) et négative (VPN).

Résultats

Avant exploitation de la base, 146 cytologies sur 581 (25,1 %)ont été exclues car il s’agissait de cas isolés, non revusdepuis au moins deux ans, en cours de suivi ou en attentede chirurgie (n = 137). On comptait également neuf cytolo-gies non significatives (1,5 %). Ces exclusions concernaient49 patients sur 175.

La population retenue pour l’étude (Fig. 2) se compo-sait donc de 126 patients dont 17 femmes et 109 hommes,âgés de 50 à 96 ans (moyenne = 70 ± 9 ans). On disposaitde 435 comparaisons cytohistologiques parmi lesquelles 338(77,7 %) étaient complétées dans un délai de 0 à six moisaprès la consultation (moyenne = 1,8 ± 2,7 mois). La périodede surveillance des patients allait de sept à 56 mois(moyenne = 18,9 ± 11,2 mois) pour les 97 examens cytolo-giques restants (22,3 %).

On notait au total 183 AUC (42,1 %), 129 cytologies dehaut grade (29,7 %), 47 de bas grade (10,8 %), et 76 négatives(17,5 %). Toutefois, si l’on veut connaître la proportion desAUC dans le recrutement du laboratoire, on doit comptabi-liser 581 cytologies sur 22 000, soit 2,6 %.

Les AUC étaient associées à des histologies négatives,

bénignes ou de bas grade dans 37 cas sur 106 (34,9 %) dans undélai inférieur ou égal à six mois, mais dans 70 cas (65,1 %)elles étaient concomitantes à un haut grade incluant cinqlocalisations hautes dont deux carcinomes à cellules clairesdu rein (Tableau 2). Les AUC précédaient dans 49 cas sur 77(63,6 %) des lésions urothéliales de haut grade (on exclut uncarcinome à cellules claires du rein) dans un délai de sept à24 mois et dans 16 cas (20,8 %) de 26 à 56 mois. La moyenned’évolution d’un résultat cytologique d’AUC vers un hautgrade histologiquement documenté était de 10,5 ± 12 mois.

Au total, les AUC étaient associées au carcinome urothé-lial de haut grade ou prédictives dans 132 cas (72,1 %), si l’onexclut les associations au carcinome à cellules claires du rein(n = 3) ou au carcinome épidermoïde du col utérin (n = 1).Ce chiffre représente une valeur minimale compte tenu despatients en cours de bilan ou en attente de chirurgie et desperdus de vue.

Parmi les cytologies positives de haut grade, 82 sur 109(75,2 %) étaient concomitantes à une lésion de haut grade(81 carcinomes urothéliaux et un épidermoïde) dans un délaiinférieur ou égal à six mois, et 20 (13,9 %) étaient prédic-tives d’une lésion de haut grade dans un délai de dix à46 mois (moyenne = 20,6 ± 8,7 mois). Dans trois cas (2,7 %),il s’agissait de faux positifs (histologie et suivi négatifs).

Les valeurs de Se, Sp, VPP et VPN de la cytologie uri-naire sont rapportées dans le Tableau 3 pour l’ensemble

14 É. Piaton et al.

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igure 1. Cellules urothéliales atypiques en faveur d’une récidive de hae contrôle négative et histologie confirmative six mois plus tard. Onranulaire éosinophile (A), limites cellulaires imprécises (C et D), chromant soit un rapport N/C élevé avec une chromatine remaniée (C) soit deet (A à C). Papanicolaou, × 400.typical urothelial cells, cannot exclude high grade, in a case of CIS preistological confirmation was obtained 6 months later. Non specific deg

A), undefined cell borders (C and D), dense vitreous (A) or finely retiodified chromatin (C) or irregular nuclear shapes (A to D) with hyperc

es résultats cytologiques hors AUC, et avec les AUC selonu’elles sont considérées comme des résultats négatifs ouositifs.

iscussion

a signification des atypical squamous cells (ASC) en gyné-opathologie a été établie après la modification en 2001 duystème de Bethesda de 1988 et de 1991, par la séparationntre ASC of undetermined significance (ASC-US) et ASC,annot exclude high grade (ASC-H), l’idée générale étant

dn7d2éc[ptdL

Tableau 1 Interprétation des comparaisons cyto-histologiquemois).Interpretation of cyto-histologic comparisons within a 6-month interv

Cytologie Résultat histologique

Négatif

Non significative NINégative ConcordantBas grade BGNCHaut grade *AUC CNEG

NI : non informatif (NI: not informative) ; FN : faux négatif (FN: falsenot confirmed) ; VP : vrai positif (VP: true positive) ; CNEG : concordapositive (CPOS: positive correlation).* : en attente de résultats ultérieurs (waiting for additional results).

ut grade chez un patient traité par le BCG pour CIS avec cystoscopienote des altérations cellulaires non spécifiques : dégénérescencetine dense et laquée (A) ou finement réticulée (D). Mais les celluless contours nucléaires irréguliers (A à D) avec un hyperchromatisme

viously treated by BCG immunotherapy with negative cystoscopy.enerative features are present: eosinophilic cytoplasmic vacuolesculated chromatin (D). Cells have either elevated N/C ratio withhromatism (A to C). Papanicolaou, × 400.

e « pourchasser les lésions de haut grade » [15]. Concer-ant les ASC-US, on sait que le col est normal dans 30 à0 % des cas et est le siège d’une lésion intra-épithélialee bas grade (LIEBG) dans 20 à 50 % des cas. Mais dans 5 à0 % des cas, les ASC-US sont corrélés à une lésion intra-pithéliale de haut grade (LIEHG) de type CIN 2 à 3 et ilsorrespondent à un carcinome invasif dans 0,1 % des cas16]. Les ASC-H, qui représentent 5 à 10 % des ASC, corres-ondent à des lésions de haut grade dans 40 % des cas. Leerme ASC-H définit donc une zone qui, bien que peu repro-uctible, a une certaine VPP et se situe entre l’ASC-US et laIEHG.

s (examens effectués dans un délai inférieur ou égal à six

al.

Bas grade Haut grade

NI NIConcordant FNConcordant FN* VPCNEG CPOS

negative) ; BGNC : bas grade non confirmé (BGNC: low grade,nce négative (CNEG: negative correlation) ; CPOS : concordance

Atypies urothéliales en cytologie urinaire 15

Cytologies urinaires vues pendant laCytologies urinaires vues pendant la

période étudiée (n = 22000)

Cas avec AUC à un moment quelconque

(n = 581, pour 175 patients)

Exclusions :

133 cas isolés, avec suivi en cours ou

en attente de chirurgie (36 patients)

13 perdus de vue

435 cytologies, pour 126 patients

183 AUC

Tableau 2 Correspondance cyto-histologique dans lescas d’atypies urothéliales (AUC).Cyto-histological correlation in cases with atypical urothelialcells (AUC).

AUC n (%)

Contrôle histologique dans les six mois 106 (57,9)Haut grade ou assimilé 70 (66,0)

pTa-1 G3 35 (33,0)pT2-4 et pTX G3 14 (13,2)

Voie haute : pT2-3 et pTX G3 10 (16,9)Voie haute : CIS 2 (3,4)Carcinome à cellules claires du rein 1 (2,0)

Bas grade : pTa G1-2 5 (8,4)Histologie négative 3 (5,1)

Contrôle histologique entre 26 et 56 mois 18 (9,8)Haut grade 16 (88,9)

pTa-pT2 G3 et pTX G3 4 (22,2)CIS 7 (38,9)Voie haute : pT2 et pTX G3 5 (27,8)

Bas grade : pTa G2 2 (11,1)

Total 183 (100,0)

soit par ailleurs faussement négative dans 30 à 70 % desproliférations papillaires évidentes aux yeux de l’urologue.Mais elle se prononce sur des atypies cellulaires et surtoutnucléaires, de même que la cytométrie en flux, très utiliséedans les années 1980, se prononcait sur l’aneuploïdie. De

129 de haut grade

47 d b d

Contrôle cystoscopique de 0 à 6 mois (n = 338) Contrôle cystoscopique de 7 à 56 mois (n = 97)

47 de bas grade

76 négatives

77 AUC106 AUC

66 lésions de haut grade

1 carcinome rénal à cellules

claires

7 bas grades

3 négatives109 cytologies de haut grade

70 lésions de haut grade

22 bas grades et 14 négatives

82 lésions de haut grade 20 t l i d h t d

20 lésions de haut grade

47 cytologies de bas grade

21 lésions pTa-X G1-2

23 lésions de haut grade (FN)

82 lésions de haut grade

24 en attente de confirmation

3 négatives (FP)

20 cytologies de haut grade

76 cytologies négatives

23 lésions de haut grade (FN)

3 négatives

56 histologies négatives ou

de bas grade

20 lésions de haut grade (FN)20 lésions de haut grade (FN)

Fig. 2. Répartition des patients de la série prenant en compte lesexclusions. FP : faux positifs ; FN : faux négatifs.Flow diagram of the patient series taking into account exclusions.FP: false positive; FN: false negative.

Mais il s’agit d’une cytologie de dépistage, très différentedans son principe de la cytologie diagnostique ou effectuéedans la surveillance de lésions récurrentes, comme c’est lecas de la cytologie urinaire. En uropathologie, l’idée géné-rale est aussi de « pourchasser le haut grade » puisque c’estdans la reconnaissance des tumeurs urothéliales de hautgrade (ex-G3 de l’OMS 1973) et du CIS que la cytologie uri-

naire est la plus fiable, avec une Se de 70 à 90 % [3,5], uneSp de 98 à 100 % [17] et une VPP de 76 à 91 % [18].

Toutefois la Se de la cytologie est différente chez lesnouveaux patients et chez les patients surveillés après trai-tement conservateur, pouvant varier de 83,3 % chez lesnouveaux cas à 76,9 % chez les suivis, la Se moyenne variantde 71,2 à 55,2 % tous grades confondus [19]. Les chiffres sontencore plus faibles dans certaines études qui obtiennent uneSe moyenne de 31 à 38,8 % pour les nouveaux cas et de 17,6 %pour les suivis, tous grades confondus [20]. Les traitementsintravésicaux (la mitomycine, mais aussi la radiothérapieet dans une moindre mesure la BCG-thérapie, la résectionendo-uréthrale et la cystectomie partielle) remanient lamuqueuse vésicale, donnent des altérations dystrophiqueset des atypies réactionnelles qui sont source de difficul-tés diagnostiques [2]. C’est pourquoi les termes « douteux »,« suspect » et « atypique » sont particulièrement utilisés dansla surveillance après traitement, ce qui déroute d’autantplus les urologues.

Si on doit douter de quelque chose, c’est bien del’existence ou non d’un haut grade, car il n’appartient pasà la cytologie urinaire de faire le diagnostic des lésions detype TPFPM ou de bas grade (OMS 2004). Il peut semblercurieux que la cytologie détecte des lésions peu visibles parla cystoscopie avec une fiabilité de 80 à 100 %, et qu’elle

CIS 15 (14,1)Voie haute : pTa-X G3 3 (2,8)Carcinome à cellules claires du rein 2 (1,9)Carcinome épidermoïde du col utérin 1 (0,9)

Histologie négative ou de bas grade 36 (33,9)

Contrôle histologique entre sept et 24 mois 59 (32,2)Haut grade ou assimilé 50 (84,7)

pTa-1 G3 11 (18,6)pT2-4 et pTX G3 10 (16,9)CIS 17 (28,8)

rares G1 et seulement 50 % des G2 (OMS 1973) étaient aneu-ploïdes, ce qui renforcait l’idée que les lésions papillaires debas grade avaient un comportement bénin [21]. Concernantles aberrations chromosomiques détectées par UroVysion en

Tableau 3 Sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur pré-dictive négative (VPN) et positive (VPP) de la cytologieurinaire selon que les AUC sont extraites de la série (situa-tion 1), considérées seules (situation 2), associées auxrésultats négatifs (situation 3) ou aux positifs (situation4).Sensitivity (Se), specificity (Sp), negative (VPN) and positivepredictive value (VPP) of urinary cytology in cases where AUCare excluded from the calculation (situation 1), consideredalone (situation 2) or associated to negative (situation 3) orpositive results (situation 4). NC = not calculable.

n Se Sp VPN VPP

Situation 1 228 70,3 96,4 65 97,1Situation 2 183 NC NC NC 74,9Situation 3 411 36,2 97,7 41,2 97,1Situation 4 411 84,7 62 65 82,9

NC : non calculable.

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6

ybridation in situ en fluorescence (FISH), on note une See seulement 36 à 57 % dans les grades 1 [22]. Ces chiffresontrent que les lésions de type TUFPM et de bas grade

’ont pas de critères cytonucléaires fiables de malignitéans les urines, que ce soit à l’aide de la morphologie oue marqueurs génomiques.

En revanche, il est clairement reconnu que la cytologie,tilisée dans le diagnostic et la surveillance des lésions deaut grade (CIS et pTa-1 de haut grade) a une Se et unep suffisamment élevées pour justifier son maintien commeéthode de surveillance en complément de la cystoscopie

17]. La VPP de la cytologie urinaire est encore supérieureux 50 % obtenus avec UroVysion malgré les chiffres de Sprès prometteurs observés chez les sujets sains [2,23]. Tou-efois, il serait logique de parler de VPP uniquement poures lésions de haut grade, dont le risque évolutif est avéré,ar les lésions de bas grade n’entament pas le pronostic.r on trouve dans la littérature une définition inhomo-ène, le plus souvent très floue, de la cytologie positive,ndiquant specimens positive for urological malignancies,ositive for urothelial carcinoma ou tumor cells present,ous grades confondus [18,24,25], séparant atypical, sus-icious et malignant sans autre précision [5], précisantigh grade specimens [26] ou séparant des résultats suspi-ious of high grade cellular atypias et consistent with highrade cellular atypias [27]. L’emploi de l’adjectif atypiqueui désigne pour certains auteurs une cytologie « positive »orsqu’elle est corrélée avec un bas grade [12,28,29], repré-ente un biais dans les comparaisons entre équipes.

Il est en effet difficile de confronter les résultats dea littérature par défaut de terminologie commune. Cer-ains emploient même une terminologie complexe (diffuseild atypia, diffuse significant atypia, focal mild atypia,

ocal degenerated atypia, focal pseudodegenerated aty-ia), incompréhensible pour les cytologistes autant que poures urologues [28]. Or comme le rappelle justement WM Mur-hy [2] « cytoatypia, what is the urologist supposed to doith that? ».

Les 2,6 % de cytologies « atypiques » de notre série repré-entent un pourcentage assez faible par rapport aux 6,9

4] à 11,3 % [25] des séries publiées, si l’on ne compteue les cytologies considérées comme douteuses, c’est-à-ire ni positives ni négatives. C’est probablement parceue la définition que nous retenons des AUC est restric-ive et utilise les critères caractérisant plutôt le hautrade : augmentation nette du rapport N/C, excentra-ion du noyau, hyperchromatisme net et/ou anomalie duontour nucléaire [14,30]. Toutefois, ces anomalies tou-hant des cellules profondes peu nombreuses, nous leslassons comme des AUC et non comme des cytologies posi-ives. Les atypies urothéliales décrites dans la littératureont variables selon les auteurs : Renshaw [28] décrit destypies (augmentation du rapport N/C, irrégularité de laembrane nucléaire) mais étudie surtout leur répartition

focale ou diffuse) et en tire une classification complexe.eshpande et McKee [29] prennent en compte d’autres cri-ères : hypercellularité, placards cellulaires, anomalies dea membrane nucléaire, hyperchromatisme, noyaux « noir’encre ». D’autres auteurs soulignent la valeur diagnostiqueu cannibalisme [31]. Cette variabilité des critères participel’hétérogénéité des résultats et à la faible comparabilité

ntre les équipes.Dans notre série, le classement (illogique) des AUC parmi

es cytologies négatives ferait chuter la Se de 70,3 à 36,2 %,lors que le classement parmi les cas positifs l’augmente84,7 %, certes au prix d’une Sp qui passe de 96,4 à 62 %

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É. Piaton et al.

Tableau 3). Pour Raab et al. [5], le classement des aty-ies parmi les cytologies négatives donne une Se de 66,7 %t une Sp de 75 % pour le diagnostic de haut grade, tan-is que l’inverse donne des valeurs de 87,9 et 53,1 %. Ceshiffres sont obtenus dans le suivi endoscopique de lésionsraitées, comme dans les deux tiers de nos cas, ce quieprésente une circonstance défavorable à la cytologie2]. Le meilleur compromis est représenté par l’inclusiones AUC parmi les cytologies positives, ce qui autoriseans notre série une Se et une VPP supérieures à 80 %Tableau 3). Ces chiffres sont comparables à ceux d’autresquipes qui obtiennent, dans le même contexte, des Seariant de 72 à 87 %, des Sp de 68 à 78 % et des VPP de6 à 91 % [18]. Les auteurs soulignent l’importance d’uneerminologie commune et d’un nombre limité de cadresosologiques.

Il serait donc logique, si on voulait pourchasser le hautrade en cytologie urinaire, de mieux définir les aty-ies et, pour le faire efficacement, de les classer soitans les atypies « de signification indéterminée » (AUC-S) soit dans les atypies « ne pouvant exclure un hautrade » (AUC-H), comme on le fait avec le système deethesda [16]. Le terme AUC-US pourrait qualifier des cel-ules pour lesquelles le diagnostic de bas grade ne peuttre fait, bien que les cellules présentent des caractèresvocateurs (augmentation modérée du rapport N/C, excen-ration nucléaire, chromatine densifiée, anomalies légèresmodérées des contours nucléaires). À l’inverse, le termeUC-H pourrait qualifier des cellules évocatrices d’un hautrade, mais en petit nombre et ne présentant pas touses éléments de certitude (augmentation du rapport N/C,xcentration nucléaire, hyperchromatisme net, anomalieette des contours nucléaires). La VPP des AUC-H pour leaut grade devrait être supérieure à celle des AUC-US, maisnférieure à la catégorie « positive pour un haut grade ».a reconnaissance d’une AUC-H devrait alors entraîner laecherche d’une lésion vésicale par cystoscopie (si elle n’aas été faite d’emblée), d’un CIS ou d’une tumeur de laoie haute. Cette proposition nécessite toutefois une étudepécifique et fera l’objet d’un autre travail.

L’homogénéisation des procédures de concentration, dexation et de coloration est un pré-requis au travail mul-icentrique et à cet égard, les systèmes en milieu liquideels que Thinprep (Hologic) ont démontré leur efficacité32,33] même si l’amélioration des performances diagnos-iques n’est notée que pour le haut grade, ce qui est plutôtavorable à la mission de la cytologie urinaire [34]. Il neaut pas sous-estimer la place des méthodes moléculairesomme la FISH qui, appliquée aux cytologies atypiques, estapable de détecter des aberrations chromosomiques 12 à5 mois avant la confirmation histologique d’un haut gradeans certaines séries [23]. Pour autant, l’utilisation de laISH en complément ou remplacement de la cytologie uri-aire poserait le double problème du coût (et de la prisen charge) et de l’évolution biotechnologique des labora-oires.

onclusion

es résultats présentés suggèrent que, parallèlement au sys-ème de Bethesda des lésions du col utérin, le terme d’AUCel que nous l’avons défini (voire ceux d’AUC-US et d’AUC-H)ourrait être utilisé afin de standardiser les comptes ren-us cytologiques et d’apprécier le risque d’association à, ou’évolution vers un carcinome urothélial de haut grade.

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Atypies urothéliales en cytologie urinaire

Conflit d’intérêt

Absence de conflit d’intérêt.

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