Cefalee intrattabili e non responsive alla terapiaMaria Del Zompo

UC Farmacologia Clinica AOUCagliariUC Farmacologia Clinica AOUCagliariDipartimento di Scienze Biomediche – Università di

Cagliari

La CefaleaLa Cefalea

Sintomo ?

Malattia ?

Necessità di una classificazione condivisa che caratterizzi tutti i tipi di cefalea

Classificazione delle cefalee secondo L’International Headache Society (I.H.S.)

CEFALEE PRIMARIECEFALEE PRIMARIE

1.1. EmicraniaEmicrania2.2. Cefalea di tipo tensivoCefalea di tipo tensivo3.3. Cefalea a grappolo e altre cefalee autonomiche trigeminaliCefalea a grappolo e altre cefalee autonomiche trigeminali4.4. Altre cefalee primarieAltre cefalee primarie

CEFALEE SECONDARIECEFALEE SECONDARIECEFALEE SECONDARIECEFALEE SECONDARIE

5. Cefalea secondaria a trauma della testa o del collo5. Cefalea secondaria a trauma della testa o del collo6. Cefalea secondaria a disturbi vascolari cervicali e cerebrali6. Cefalea secondaria a disturbi vascolari cervicali e cerebrali7. Cefalea secondaria a disturbi intracranici non vascolari7. Cefalea secondaria a disturbi intracranici non vascolari8. Cefalea secondaria all8. Cefalea secondaria all’’assunzione o allassunzione o all’’interruzione di alcune sostanzeinterruzione di alcune sostanze9. Cefalea secondaria ad infezioni9. Cefalea secondaria ad infezioni10. Cefalea secondaria a disturbi dell10. Cefalea secondaria a disturbi dell’’omeostasiomeostasi11. Cefalea o dolore del volto secondario a disturbi del cranio, collo, occhi, orecchie, naso, 11. Cefalea o dolore del volto secondario a disturbi del cranio, collo, occhi, orecchie, naso,

seni, denti, bocca o altre strutture craniali o faccialiseni, denti, bocca o altre strutture craniali o facciali12. Cefalea secondaria a disturbi psichiatrici12. Cefalea secondaria a disturbi psichiatrici

Primo livello della International Classification of Headache Disorders, seconda edizione (ICHD-II):Cephalalgia 2004;24:1-160

Cefalea primitiva: emicrania con auraCefalea primitiva: emicrania con aura

A) Almeno 2 attacchi che soddisfano il criterio BA) Almeno 2 attacchi che soddisfano il criterio B

B) Sono presenti almeno 3 delle seguenti B) Sono presenti almeno 3 delle seguenti caratteristiche:caratteristiche:

Uno o più sintomi dellUno o più sintomi dell’’AURA di disfunzione focale emisferica e/o AURA di disfunzione focale emisferica e/o Uno o più sintomi dellUno o più sintomi dell’’AURA di disfunzione focale emisferica e/o AURA di disfunzione focale emisferica e/o troncocefalica, completamente reversibili.troncocefalica, completamente reversibili.

Almeno un sintomo neurologico dellAlmeno un sintomo neurologico dell’’AURA che si sviluppi gradualmente in AURA che si sviluppi gradualmente in più di 4 minuti oppure due o più sintomi che si presentano in successione.più di 4 minuti oppure due o più sintomi che si presentano in successione.

Nessun sintomo dellNessun sintomo dell’’AURA che dura più di 60 minuti; se è presente più di AURA che dura più di 60 minuti; se è presente più di un sintomo, la durata accettata è proporzionalmente più lunga.un sintomo, la durata accettata è proporzionalmente più lunga.

La cefalea segue lLa cefalea segue l’’AURA con un intervallo libero inferiore a 60 minuti (ma AURA con un intervallo libero inferiore a 60 minuti (ma talora può esordire prima o contemporaneamente alltalora può esordire prima o contemporaneamente all’’AURA)AURA)

Cefalea primitiva: emicrania senza Cefalea primitiva: emicrania senza auraaura

A A Almeno 5 attacchi che soddisfano i criteri B Almeno 5 attacchi che soddisfano i criteri B -- DD

BB Durata degli attacchi dalle 4 alle 72 ore (senza trattamento o con Durata degli attacchi dalle 4 alle 72 ore (senza trattamento o con trattamento inefficace). Se un paziente si addormenta e si risveglia trattamento inefficace). Se un paziente si addormenta e si risveglia senza cefalea la durata dellsenza cefalea la durata dell’’attacco va considerata fino al risveglio.attacco va considerata fino al risveglio.

CC La cefalea presenta almeno una delle seguenti car atteristiche:La cefalea presenta almeno una delle seguenti carat teristiche:UnilateralitàUnilateralitàDolore tipo pulsanteDolore tipo pulsanteDolore tipo pulsanteDolore tipo pulsanteIntensità media o severa (limita o impedisce lo svolgimentoIntensità media o severa (limita o impedisce lo svolgimentodelldell’’attività quotidiana).attività quotidiana).Peggioramento con lPeggioramento con l’’attività fisica.attività fisica.

DD La cefalea è accompagnata da almeno uno dei sinto mi:La cefalea è accompagnata da almeno uno dei sintomi :Nausea e/o vomitoNausea e/o vomitoFotofobia e fonofobiaFotofobia e fonofobia

MIGRAINE MIGRAINE –– A MULTISYMPTOM COMPLEXA MULTISYMPTOM COMPLEX

PATHOPHYSIOLOGICALMECHANISMSMECHANISMS

Gestione dellGestione dell’’emicraniaemicrania

Emicrania a bassa frequenza

Gestione ambulatoriale

<6 mesi

Emicrania ad alta >6 mesi Gestione in regime di

Farmacoterapia per os

Emicrania ad alta frequenza senza abuso di farmaci

>6 mesi

Emicrania ad alta frequenza con abuso di farmaci

Gestione in regime di ricovero ordinario/DH

Farmacoterapia i.v. + per os

Possibile evoluzione dellPossibile evoluzione dell ’’’’’’’’emicraniaemicrania

Nessuna emicrania

Emicrania a bassa frequenza

<6 /mese

Emicrania a alta frequenza >6 /mese

Emicrania cronicizzata

Tracing transformation:chronic migraine classification, progression and epidemiologyTracing transformation:chronic migraine classification, progression and epidemiologyLipton RB,Neurology 2009 Feb3:72 (5Suppl):S3Lipton RB,Neurology 2009 Feb3:72 (5Suppl):S3--77

EMICRANIAEMICRANIAIPOTESI PATOGENETICHEIPOTESI PATOGENETICHE

I meccanismi patogenetici dellI meccanismi patogenetici dell’’emicrania sono emicrania sono stati ampiamente studiati; esistono numerose stati ampiamente studiati; esistono numerose

ipotesi ma nessuna di queste è stata ipotesi ma nessuna di queste è stata definitivamente provatadefinitivamente provata

�� Vascolare o perifericaVascolare o periferica�� Neurogena o centrale (Neurogena o centrale ( Spreading depressionSpreading depression))�� TrigeminoTrigemino --vascolarevascolare�� Unificante (Unificante ( soglia emicranicasoglia emicranica--generatore centralegeneratore centrale))�� Biochimica Biochimica ((Serotonina Serotonina –– Dopamina Dopamina ))�� Genetica Genetica

TEORIA VASCOLARE DELLTEORIA VASCOLARE DELL’’EMICRANIAEMICRANIA((WOLFFWOLFF’’S TEORY)S TEORY)

vasocostrizione arteriosa cerebrale a carico della corteccia visiva del lobo occipitale

vasodilatazione reattiva dei vasi extracerebrali con

A sostegno dell’’’’ipotesi:

Natura pulsante del dolore Risposta in acuto ad agenti vasocostrittori (

ergotaminici/ triptani)

con stiramento e stimolazione

dei terminali sensitivi vascolari

Ipotesi neurogenica o centrale

Considera l’’’’emicrania come disturbo intrinseco

dell’’’’encefalo mentre le modificazioni vascolari vengono considerate un fenomeno secondariofenomeno secondario

Poggia le sue fondamenta sugli studi di Lashley e di Leao sulla ““““SPREADING

DEPRESSION””””

Edward Liveing

““““On Megrim ””””(1873)

prima illustrazione a stampa dell ’’’’aura visiva

IPOTESI TRIGEMINOIPOTESI TRIGEMINO--VASCOLAREVASCOLARE

The trigeminoThe trigemino--vascular hypothesis of vascular hypothesis of migraine painmigraine pain

Dopamina ed emicrania

Evidenze cliniche, farmacologiche e genetiche sostengono il ruolo del Sistema Dopaminergico nella patogenesi del

disturbo

•Nausea – vomito – ipotensione – sbadigli •Nausea – vomito – ipotensione – sbadigli sintomi controllati dalla DA(DOPAMINA)

•Ipersensibilità dopaminergica ( Sicuteri 1977)

•Studi di genetica molecolare (Peroutka 1997, Del Zompo 1997)

Association between dopamine receptor genes and migraine without aura in a Sardinian sample.

Del Zompo M et alNeurology. 1998 Sep;51(3):781-6 .

Clinical susceptibility to migraine with aura is modified by dopamine D2 receptor (DRD2) NcoI alleles

Peroutka SJ et al, Neurology. 1997 Jul;49(1):201-6

SEROTONINA ED EMICRANIA

Evidenze

•• la serotonina somministrata per via endovenosa può la serotonina somministrata per via endovenosa può controllare gli attacchi emicranici ( kimball et al, anni controllare gli attacchi emicranici ( kimball et al, anni ’’60)60)

•• metaboliti della serotonina ( 5metaboliti della serotonina ( 5--idrossiindolacetico) si idrossiindolacetico) si •• metaboliti della serotonina ( 5metaboliti della serotonina ( 5--idrossiindolacetico) si idrossiindolacetico) si ritrovano aumentati nelle urine di pazienti emicranici ritrovano aumentati nelle urine di pazienti emicranici durante una crisi. durante una crisi.

•• farmaci attivi sui recettori serotoninergici sono efficaci nel farmaci attivi sui recettori serotoninergici sono efficaci nel trattamento preventivo e sintomatico delltrattamento preventivo e sintomatico dell’’emicrania emicrania ( ergotaminici( ergotaminici--triptani)triptani)

ATTUALE IPOTESI DEI MECCANISMI COINVOLTI ATTUALE IPOTESI DEI MECCANISMI COINVOLTI NELLNELL’’’’’’’’EMICRANIAEMICRANIA

FATTORI SCATENANTI

PRESENZA NEGLI EMICRANICI DI UNA

SOGLIA RIDOTTA AGLI STIMOLI AFFERENTI

ALL’’’’ENCEFALO

(Ipereccitabilità corticale?)

ATTIVAZIONE DELLE VIE

CASCATA DI EVENTI

NEUROCHIMICI

ATTIVAZIONE

DEL

SISTEMA TRIGEMINOVASCOLARE

STIMOLI AFFERENTI ATTRAVERSO IL

NERVO TRIGEMINO

ATTIVAZIONE DELLE VIE CENTRALI DEL DOLORE

Complex diseasesComplex diseasesComplex diseasesComplex diseasesComplex diseasesComplex diseasesComplex diseasesComplex diseasesMALATTIE COMPLESSEMALATTIE COMPLESSEMALATTIE COMPLESSEMALATTIE COMPLESSEMALATTIE COMPLESSEMALATTIE COMPLESSEMALATTIE COMPLESSEMALATTIE COMPLESSE

Dipendono dallDipendono dallDipendono dallDipendono dall’’’’interazione tra fattori ambientali interazione tra fattori ambientali interazione tra fattori ambientali interazione tra fattori ambientali e geneticie geneticie geneticie genetici

Terapia dellTerapia dell’’emicrania: linee guida SISC 2011emicrania: linee guida SISC 2011

Terapia farmacologicaTerapia farmacologica

�� Terapia dellTerapia dell’’attacco acutoattacco acuto

Terapia preventiva degli attacchiTerapia preventiva degli attacchi�� Terapia preventiva degli attacchiTerapia preventiva degli attacchi

Terapia non farmacologicaTerapia non farmacologica

�� Modificazioni dello stile di vitaModificazioni dello stile di vita

�� AgopunturaAgopuntura

�� BiofeedbackBiofeedback

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 FARMACO EFFICACIA

1

2 1 1 1 1 1

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Centro per lo Studio e la Terapia delle Cefalee Primitive “Franco Tocco”

Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Neuroscienze e Farmacologia Clinica Università degli Studi di Cagliari

13

14

15 3 3 3 3 2 2 2

16 2

17 2

18 2

19 2

20 2

21

22

23

24

25

26 2 2 2 2

27 1 1 1

28

29

30

31

Casella vuota = cefalea assente1 = cefalea lieve che non impedisce le normali attività2 = cefalea moderata che limita, ma non impedisce le normali attività3 = cefalea intensa che limita completamente le normali attività

Mese:

Terapia dellTerapia dell’’attacco acuto dellattacco acuto dell’’emicrania:emicrania:obiettivi obiettivi

Risoluzione del dolore

Scomparsa dei sintomi associati

Minimi effetti collaterali

Rapida ripresa delle attività dell’individuo

Scale di valutazione della disabilità Scale di valutazione della disabilità delldell ’’’’’’’’emicrania: Migraine Disability emicrania: Migraine Disability Assesment Questionaire (MIDAS)Assesment Questionaire (MIDAS)

1)1) Quanti giorni di assenza dal lavoro o da scuola ha Quanti giorni di assenza dal lavoro o da scuola ha fatto negli ultimi tre mesi a causa del mal di test a?fatto negli ultimi tre mesi a causa del mal di test a?

2) Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre me si, il suo 2) Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre me si, il suo rendimento sul lavoro o a scuola si è ridotto della metà o rendimento sul lavoro o a scuola si è ridotto della metà o più a causa del mal di testa?più a causa del mal di testa?(Non conteggi i giorni di assenza che ha già indicat o nella (Non conteggi i giorni di assenza che ha già indicat o nella risposta alla prima domanda)risposta alla prima domanda)

3)Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre mes i, non 3)Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre mes i, non ha svolto i lavori di casa a causa del mal di testa ?ha svolto i lavori di casa a causa del mal di testa ?

Scala di valutazione della disabilità Scala di valutazione della disabilità delldell ’’’’’’’’emicrania (MIDASemicrania (MIDAS ))44)Per quanti giorni, negli ultimi tre mesi, il suo rendimento nei lavori di )Per quanti giorni, negli ultimi tre mesi, il suo rendimento nei lavori di

casa si è ridotto della metà o più a causa del mal di testa?casa si è ridotto della metà o più a causa del mal di testa?(Non conteggi i giorni di assenza che ha già indicato nella risposta alla (Non conteggi i giorni di assenza che ha già indicato nella risposta alla prima domanda)prima domanda)

5)5) Per quanti, giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, non haPer quanti, giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, non ha partecipato partecipato ad attività familiari, sociali o di svago a causa del mal di testa?ad attività familiari, sociali o di svago a causa del mal di testa?ad attività familiari, sociali o di svago a causa del mal di testa?ad attività familiari, sociali o di svago a causa del mal di testa?

C.C.Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, ha sofferto di mal di Per quanti giorni, nel corso degli ultimi tre mesi, ha sofferto di mal di testa?testa?(Se un mal di testa è durato più di un giorno, sommi tutti i giorni)(Se un mal di testa è durato più di un giorno, sommi tutti i giorni)

D.D. Su una scala da 0 a 10, quale è stata mediamente l'intensità del Su una scala da 0 a 10, quale è stata mediamente l'intensità del dolore durante questi mal di testa? dolore durante questi mal di testa? (Dove 0 è uguale ad assenza di dolore e 10 dolore fortissimo, non (Dove 0 è uguale ad assenza di dolore e 10 dolore fortissimo, non potrebbe essere peggio)potrebbe essere peggio)

HIT6HIT6• Quando ha mal di testa, quanto spesso il dolore è forte?

• Quanto spesso il mal di testa limita la sua capacità di svolgere le attività quotidiane abituali,compresi i lavori di casa, il lavoro, lo studio o le attività con gli altri?

• Quanto spesso il mal di testa limita la sua capacità di svolgere le attività quotidiane abituali,compresi i lavori di casa, il lavoro, lo studio o le attività con gli altri?

• Quando ha mal di testa, quanto spesso vorrebbe potersi sdraiare?

• Nelle ultime 4 settimane, quanto spesso si è sentito/a troppo stanco/a per lavorare o persvolgere le sue attività quotidiane, a causa del mal di testa?svolgere le sue attività quotidiane, a causa del mal di testa?

• Nelle ultime 4 settimane, quanto spesso ha avuto la sensazione di non poterne più o si èsentito/a irritato/a, a causa del mal di testa?

• Nelle ultime 4 settimane, quanto spesso il mal di testa ha limitato la sua capacità diconcentrarsi sul lavoro o sulle attività quotidiane?

8

mai raramentequalche

voltamolto spesso

sempre

6 10 11 13

Farmaci attacco acutoFarmaci attacco acuto Linee Guida Linee Guida SSocietà ocietà

IItaliana per lo taliana per lo SStudio delle tudio delle CCefalee (S.I.S.C.), 2011efalee (S.I.S.C.), 2011

Non specificiNon specifici

�� Analgesici e FANSAnalgesici e FANS

�� AntiemeticiAntiemetici

Specifici Specifici ””TriptaniTriptani””

�� SumatriptanSumatriptan�� AntiemeticiAntiemetici�� RizatriptanRizatriptan

�� ZolmitriptanZolmitriptan

�� EletriptanEletriptan

�� AlmotriptanAlmotriptanDerivati degli ergotaminici

Meccanismo dMeccanismo d’’azione dei triptaniazione dei triptani

Legame con il recettore 5HT1D e 5HT1F presinaptico

Inibizione dell’infiammazione neurogena

Inibizione rilascio GCRP, neuropeptidi

Legame con il recettore 5HT1B

Postsinaptico delle arterie durali

o della pia

vasocostrizione

Risoluzione della vasodilatazione

Legame con il recettore 5HT1D, 5HT1B e 5HT1F a livello dei neuroni trigeminali del tronco

Inibizione centrale della trasmissione del dolore

Meccanismo dMeccanismo d’’’’’’’’azione dei triptaniazione dei triptani

�� vasocostrizione selettiva vasi extracranici e vasocostrizione selettiva vasi extracranici e intracraniciintracranici

�� inibizione del inibizione del ““releaserelease”” di sostanze vasoattive dalla di sostanze vasoattive dalla terminazione trigeminaleterminazione trigeminale

�� inibizione del complesso di neuroni trigeminale del inibizione del complesso di neuroni trigeminale del tronco encefalicotronco encefalico

Controindicazioni dei triptani

Anamnesi positiva per cardiopatia ischemicaVasospasmo coronaricoPatologia cerebro-vascolarePatologie vascolari perifericheIpertensione non controllataEmicrania emiplegia

Acido arachidonico

Prostaglandina G2

Cicloossigenasi(COX-1 e COX-2)FANS

Meccanismo d’azione dei FANS

x

Prostaglandina G2

Prostaglandina H2

Prostaciclina Trombossano A2

Prostaglandine E2, F2α, D2

Farmaci attacco acutoFarmaci attacco acuto

AntiemeticiAntiemetici

MetoclopramideMetoclopramide per os: cpr 10 mg; sciroppo 0.1%; bustine per os: cpr 10 mg; sciroppo 0.1%; bustine effervescenti 5mg; dose massima giornaliera 30 mgeffervescenti 5mg; dose massima giornaliera 30 mg:: per os: cpr 10 per os: cpr 10 mg; sciroppo 0.1%; bustine effervescentimg; sciroppo 0.1%; bustine effervescentieffervescenti 5mg; dose massima giornaliera 30 mgeffervescenti 5mg; dose massima giornaliera 30 mg:: per os: cpr 10 per os: cpr 10 mg; sciroppo 0.1%; bustine effervescentimg; sciroppo 0.1%; bustine effervescenti

DomperidoneDomperidone : : compresse10mgcompresse10mg, sciroppo 0.1%, bustine effervescenti 5 , sciroppo 0.1%, bustine effervescenti 5 mg; dose massima giornaliera 30 mg; per via rettale: supposte 30 mg; mg; dose massima giornaliera 30 mg; per via rettale: supposte 30 mg; dose massima giornaliera 30 mgdose massima giornaliera 30 mg

ProclorperazinaProclorperazina: : per via rettale supposte 10 mg; dose massima per via rettale supposte 10 mg; dose massima giornaliera 20 mg; per via intramuscolare; dose testata 10 mg; per giornaliera 20 mg; per via intramuscolare; dose testata 10 mg; per via endovenosa; dose testata 10 mgvia endovenosa; dose testata 10 mg

Terapia dellTerapia dell’’attacco acutoattacco acuto

ASA 1000 mg=Sumatriptan 50 mg= Ibuprofene 400 mgASA 1000 mg=Sumatriptan 50 mg= Ibuprofene 400 mg

Diclofenac potassico 100 mg = Sumatriptan 100 mg

Ketoprofene 75-150 mg = Zolmitriptan 5 mg

Quando iniziare una terapia preventiva Quando iniziare una terapia preventiva farmacologicafarmacologica

�� > 2 attacchi di emicrania al mese> 2 attacchi di emicrania al mese

��1 attacco al mese della durata > di 3 giorni e1 attacco al mese della durata > di 3 giorni e altamente altamente invalidanteinvalidanteinvalidanteinvalidante

�� durata degli attacchi > di 2durata degli attacchi > di 2--3 giorni3 giorni

�� intensità severa del dolore con grave limitazione delle intensità severa del dolore con grave limitazione delle attività individualiattività individuali

�� scarsa efficacia della terapia dellscarsa efficacia della terapia dell’’attacco acutoattacco acuto

�� quando non è possibile utilizzare farmaci per quando non è possibile utilizzare farmaci per ll’’attacco acutoattacco acuto

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicraniaemicrania

��BetaBeta--bloccantibloccanti��BetaBeta--bloccantibloccanti

��Antidepressivi tricicliciAntidepressivi triciclici

��CalcioCalcio--antagonistiantagonisti

��AntiepiletticiAntiepilettici

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicrania: emicrania: antidepressivi tricicliciantidepressivi triciclici

MolecolaMolecola Gruppo di RaccomandazioneGruppo di Raccomandazione

Amitriptilina ( 10Amitriptilina ( 10--30 mg/die) 30 mg/die) II

Controindicazioni all’uso dell’amitriptilina:

Aritmie cardiache, ipertrofia prostatica, glaucoma, epilessia

Antidepressivi triciclici : ADR a dosaggi AntiAntidepressivi triciclici : ADR a dosaggi Anti--DepressiviDepressivi

VertigineVertigineIpotensione Ipotensione ortostaticaortostaticaProblemi eiaculatoriProblemi eiaculatori

Aumento ponderaleAumento ponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertigini

Secchezza delle fauci, stipsiSecchezza delle fauci, stipsiritenzione urinaria ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, visione offuscata, tachicardia, disturbidisturbicognitivi, deliricognitivi, deliri

H1H1

MM11

αααααααα--11

VertiginiVertiginiSedazioneSedazione Stabilizzazione della Stabilizzazione della

membranamembranaDisturbi del ritmo Disturbi del ritmo cardiacocardiaco

Effetti complessi:Effetti complessi:tremore, riduzione soglia convulsiva, tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio (mioclono, epilessia) viraggio maniacalemaniacale

EFFETTO EFFETTO ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO

TCA

NRINRISRISRI

H1H1

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicraniaemicrania: : BetaBeta--bloccantibloccanti

MolecolaMolecola Gruppo di RaccomandazioneGruppo di Raccomandazione

Propranololo ( 80Propranololo ( 80--240 mg/die)240 mg/die) II

Metoprololo (50Metoprololo (50--200 mg/die)200 mg/die) II

Atenololo (25Atenololo (25--100 mg/die )100 mg/die ) IIII

Nadololo (40Nadololo (40--240 mg/die)240 mg/die) IIII

Timololo (40Timololo (40--120 mg/die)120 mg/die) IIII

Bisoprololo (5Bisoprololo (5--10 mg/die)10 mg/die) IIII

Nebivololo (5 mg/die) Nebivololo (5 mg/die) IIII

Linee Guida SISC per la terapia delle cefalee primarie, 2011

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicrania: probabili emicrania: probabili meccanismi 1/2meccanismi 1/2

Beta bloccanti: Beta bloccanti:

�� riduzione del tono adrenergicoriduzione del tono adrenergico

�� Interazione con i recettori eccitatori del glutamatoInterazione con i recettori eccitatori del glutamato

Antidepressivi triciclici:

• down regulation dei recettori adrenergici presinaptici: riduce il tono adrenergico

•down regulation dei recettori serotoninergici: previene l’’’’infiammazione sterile neurogena

•Up regulation dei recettori GABAB

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicrania: Calcio emicrania: Calcio antagonistiantagonisti

MolecolaMolecola Gruppo di Raccomandazione Gruppo di Raccomandazione

Flunarizina (5Flunarizina (5--10mg/die)10mg/die) II

Controindicazioni:

Depressione in atto o pregressa; M. di Parkinson e altri distrurbi extrapiramidali, obesità

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicrania: emicrania: probabili meccanismi 2/2probabili meccanismi 2/2

Ca antagonisti (Flunarizina):Ca antagonisti (Flunarizina):�� Interazione con sistema dopaminergico Interazione con sistema dopaminergico �� Soppressione della CSDSoppressione della CSD�� Riduzione del release di glutammatoRiduzione del release di glutammato�� Riduzione del release di glutammatoRiduzione del release di glutammato�� Interazione ( inibizione ) recettori 5HTInterazione ( inibizione ) recettori 5HT�� Modificazioni della risposta allModificazioni della risposta all’’’’’’’’NONO

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicrania: emicrania: antiepiletticiantiepilettici

Controindicazioni:Controindicazioni:

��ValproatoValproato: epatopatie, pancreatiti, trombocitopenia: epatopatie, pancreatiti, trombocitopenia

��Topiramato:Topiramato: insufficienza epatica o renale, calcolosi renale, insufficienza epatica o renale, calcolosi renale, glaucomaglaucoma

Eventi avversi

Valproato di sodio: astenia, tremore, alopecia, incremento ponderale, alterazioni ciclo mestruale, epatopatia, pancreatiti

Topiramato: astenia, disturbi della memoria, dimagrimento, parestesie, alterazioni del gusto, dpressione. Eventi rari: acidosi metabolica, calcolosi renale, glaucoma ad angolo chiuso

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicrania: emicrania: antiepiletticiantiepilettici

Valproato,

Canali al calcio T

Valproato, topiramato

Inibizione rialscio di GCRP vasi durali

Siti di interazione di farmaci antiepilettici a Siti di interazione di farmaci antiepilettici a livello della neurotrasmissione GABAergicalivello della neurotrasmissione GABAergica

valproato

Valproato:

• aumenta i valori • aumenta i valori del GABA

•Inibisce l’infiammazione neurogena attraverso i GABA-A

Siti possibili di interazione di farmaci Siti possibili di interazione di farmaci antiepilettici con la neurotrasmissione antiepilettici con la neurotrasmissione

glutammatergica.glutammatergica.

Epidemiologia emicraniaEpidemiologia emicrania

L’emicrania negli USA è presente nel 12% della popolazione e nel corso della vita dal 3-14% dei pazienti emicranici la malattia progredirà verso la cronicizzazione

JR Saper,DW Dodick “Occipital nerve stimulation or the treatment of intrattacble chronic migraine headache:ONSTIM feasibility Study, Cephalagia 2010

Sanin LC et al. Cephalalgia. 1994; Scher Al et al. Headache. 1998;

L’’’’emicrania cronicizzata è presente in circa il 4% della popolazione e rappresenta circa il il 30-80% dei pazienti afferenti nei Centri Cefalea

Risk Factors for Headache Chronification

ObesityObesitySnoringSnoringSleep problemsSleep problemsComorbid pain conditionComorbid pain conditionHead or neck injuryHead or neck injuryHead or neck injuryHead or neck injuryMajor life eventsMajor life eventsSmokingSmokingCaffeine IntakeCaffeine IntakeOveruse of certain classes of medication (opiate and Overuse of certain classes of medication (opiate and

barbiturate, nonsteroidal antibarbiturate, nonsteroidal anti--inflammatory agents)inflammatory agents)

Ann I. Scher, PhD; Lynn A. Midgette, MPH; Richard B. Lipton, MD, Headache 2008;48:16-25

Emicrania cronicizzata 1.5.1Emicrania cronicizzata 1.5.1

A) Emicrania che dura almeno 15 giorni al mese per alm eno 3 mesi in ASSENZA di overuse di farmaci per l’attacco acuto

B) La cefalea soddisfa i criteri “C” e “D” per l’emicrania: Almeno 5 attacchi che soddisfano i criteri C - D

C) La cefalea presenta almeno una delle seguenti car atteristiche:UnilateralitàUnilateralitàDolore tipo pulsanteIntensità media o severa (limita o impedisce lo svolgimento dell’attività

quotidiana)Peggioramento con l’attività fisica

D) La cefalea è accompagnata da almeno uno dei segue nti sintomi:Nausea e/o vomitoFotofobia e fonofobia

Hemicrania continua 4.7Hemicrania continua 4.7

A A cefalea continua per un periodo > 3 mesi che rispon da ai criteri Bcefalea continua per un periodo > 3 mesi che rispon da ai criteri B-- DDB tutte delle seguenti caratteristiche:B tutte delle seguenti caratteristiche:�� Dolore esclusivamente unilateraleDolore esclusivamente unilaterale�� Giornaliero e continuo senza nessun periodo di benessereGiornaliero e continuo senza nessun periodo di benessere�� Dolore di intensità moderata ma con esacerbazione a dolore severoDolore di intensità moderata ma con esacerbazione a dolore severo

C Almeno uno dei seguenti sintomi autonomici durante le esacerbazioni del C Almeno uno dei seguenti sintomi autonomici durante le esacerbazioni del dolore e ipsilateralidolore e ipsilaterali

�� Iniezione congiuntivale e/o lacrimazioneIniezione congiuntivale e/o lacrimazione�� Congestione nasale e/o rinorreaCongestione nasale e/o rinorrea�� Ptosi palpebrale e/o miosiPtosi palpebrale e/o miosi

D Risposta completa allD Risposta completa all’’indometacinaindometacina

New daily persistent headache (NDPH) 4.8New daily persistent headache (NDPH) 4.8

A: cefalea per almeno 3 mesi che soddisfi i criteri B-D

B: Cefalea quotidiana dall’esordio o entro � B: Cefalea quotidiana dall’esordio o entro i 3 giorni dall’esordio

� D: Non più di uno dei seguenti sintomi:Fotofobia, fonofobia o nausea lieve

Cefalea da abuso di farmaciCefalea da abuso di farmaci

Cefalea cronica associata ad abuso di farmaci: Cefalea cronica associata ad abuso di farmaci: considerazioniconsiderazioni

abuse improper use misuseabuse improper use misuse

Farmaco assunto con indicazione corretta in dose e modalità corretta ma in quantità eccessiva

Uso di un triptano per TTH

Analgesico assunto quando il dolore è severo

Cefalea da abuso di triptani 8.2.2 1/2Cefalea da abuso di triptani 8.2.2 1/2

Cefalea presente per più di 15 giorni/mese che abbia almeno una delle seguenti caratteristiche e che risponda ai criteri C e D:

� principalmente unilaterale� pulsante� di intensità moderata o severadi intensità moderata o severa� aggravata dall ’’’’attività fisica routinaria (camminare o salire le

scale), che viene evitata � associata almeno a:

� nausea e/o vomito� fotofobia e fonofobia

The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004

Cefalea da abuso di triptani 8.2.2 Cefalea da abuso di triptani 8.2.2 2/22/2

� B. Assunzione di triptani (qualunque formulazione) per più di 10 giorni/mese regolarmente per più di 3 mesi

� C. La frequenza della cefalea è aumentata in modo marcato durante l ’’’’abuso di triptani

� D. La cefalea torna alla sua frequenza originale entro � D. La cefalea torna alla sua frequenza originale entro 2 mesi dalla sospensione dei triptani

� L’’’’abuso di triptani può fare aumentare la frequenza dell ’’’’emicrania fino al uno stato di emicrania cronica. E’’’’ stato osservato che questo avviene prima con l’’’’abuso di triptani che con l ’’’’abuso di ergotamina

The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004

Cefalea da abuso di analgesici non oppioidi Cefalea da abuso di analgesici non oppioidi 8.2.38.2.3

� A. Cefalea presente per >15 giorni/mese con almeno u na delle seguenti caratteristiche e che soddisfi i criteri C e D:

� 1. Bilaterale� 2. Opprimente (non-pulsante) � 3. Intensità lieve o moderata

� B. Assunzione di analgesici comuni per> 15 giorni/m ese per> 3 mesimesi

� C. Cefalea insorta o peggiorata sensibilmente duran te l’’’’abuso� D. La cefalea si risolve o ritorna allo stato prece dente entro 2

mesi dalla sospensione degli analgesici

� Nota: L’’’’opinione degli esperti più che l ’’’’evidenza formale suggerisce che questo tipo di cefalea è indotta dal l’’’’uso di analgesici per > 15 giorni / mese e non per > 10 gi orni / mese.

�The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004

Cefalea da abuso di analgesici oppioidi Cefalea da abuso di analgesici oppioidi 8.2.48.2.4

A. Cefalea presente per >15 giorni/mese che soddisfi i criteri C e D

� B. Assunzione di oppioidi per > 10 giorni/mese per > 3 mesi� C. Cefalea insorta o peggiorata sensibilmente duran te l’’’’abuso

di oppioididi oppioidi� D. La cefalea si risolve o torna allo stato precede nte entro 2

mesi dalla sospensione degli oppioidi� Commento: Studi prospettici indicano che i pazienti che

abusano di oppioidi hanno la media di ricadute pi ù alta dopo il trattamento della sindrome da astinenza.

The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004

Cefalea da abuso di trattamenti combinati Cefalea da abuso di trattamenti combinati 8.2.58.2.5

A. Cefalea presente per >15 giorni/mese con almeno una delle seguenti caratteristiche e che soddisfi i cri teri C e D:

� 1. Bilaterale� 2. Opprimente (non-pulsante)� 3. Intensità lieve o moderata3. Intensità lieve o moderata� B. Assunzione di trattamenti combinati per > 10 giorni/mese per > 3

mesi� C. Cefalea insorta o peggiorata sensibilmente durante l’eccesso di

COMBO� D. La cefalea si risolve o torna allo stato precedente entro 2 mesi

dalla sospensione del trattamento combinato� Nota: implicati in questo tipo di cefalea normalmente sono quelli che

contengono semplici analgesici combinati con oppioidi, butalbital e/o caffeina.

The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition, 2004

SilbersteinSilberstein ChronicChronic DailyDaily HeadacheHeadache(CHD)(CHD)

CDH primitiva CDH secondaria

Cefalea per un periodo >= 15 giorni al mese

Non correlata a patologie sistemiche o strutturali, comprende:

Emicrania cronicizzataEmicrania transformataCefalea tensiva cronicaNew daily persistent headache

associata a :

Cefalea da abuso di farmaci,Patologie del rachide cervicale,Patologie vascolari,patologie con aumento della pressione intracranica

S.D. Silberstein “Chronic Daily Headache”, JAOA Supplement 2, Vol 105, N.4, 2005

Silberstein Silberstein ““““““““Transformed MigraineTransformed Migraine ””””””””

“..Pazienti con una storia di emicrania con cefalea progressiva come frequenza associata a foto/fonofobia, con nausea sempre frequente e meno intensa, con o senza abuso di farmaci. Questi pazienti spesso senza abuso di farmaci. Questi pazienti spesso sviluppano nel tempo una tipologia di dolore di intensità sempre meno severa che da un punto di vista clinico è un ‘misto’ tra la cefalea tensiva e l’emicrania..”

S.D. Silberstein “Chronic Daily Headache”, JAOA Supplement 2, Vol 105, N.4, 2005

Diagnosi di cefalea cronica refrattaria: Diagnosi di cefalea cronica refrattaria:

criteri proposti dallcriteri proposti dall’’American Headache SocietyAmerican Headache Society (AHS)(AHS)

1. Il Paziente ha una diagnosi di emicrania cronica2. Il Paziente non ha risposto ad almeno 2 dei seguenti farmaci usati

come terapia preventiva delle crisi:a. Anticonvulsivantib. Beta-bloccantic. Triciclicid. Calcio antagonisti3. Il paziente ha modificato il proprio stile di vita ed eliminato i fattori 3. Il paziente ha modificato il proprio stile di vita ed eliminato i fattori

scatenanti le crisi4. Il paziente non risponde ai farmaci dell’attacco acuto quali

a. Triptani e Diidroergotaminab. FANS e analgesici in combinazione

5 Ci sono le seguenti variabili:a. Con o senza overuse di farmaci b. Con disabilità significativa

Robbins L. Refractory chronic migraine:long -term follow -up using a refractory rating scale, J Headache Pain 13:225-229 , 2012

Emicrania cronica refrattaria: Emicrania cronica refrattaria: Mancano criteri diagnostici nella classificazione I.H.S. 2004

Pazienti affetti da emicrania all’esordio che hanno assunto senza beneficio terapie preventive e dell’attacco acuto

Per identificare questo gruppo si fa riferimento alla disabilità di vita causata dalla malattia espressa dalle scale di valutazione MIDAS e HIT6dalla malattia espressa dalle scale di valutazione MIDAS e HIT6

Tutti i pazienti considerati refrattari hanno un MIDAS >21 (altamente disabilitante)

Definizione grado di disabilità MIDASI nessuna disabilità 0-5II disabilità lieve 6-10III disabilità moderata 11-20IV disabilità severa +21

Cronicizzazione del dolore emicranico:ipotesi

Stimolazione reiterata terminazioni nervose trigeminali

Liberazione di CGRP (Calcitonin Gene Related

Peptide),

Sostanza P

TNF-alfaTNF-alfa

Stimolazione di ganglio trigeminale,neuroni sensitivi extratrigeminali, nucleo caudale del trigemino, talamo

Liberazione di BDNF e glutammato

Attivazione recettori del glutammato ionotropici del nucleo caudale del trigemino Sensibilizzazione

centrale

Disfunzione dei sistemi nocicettivi endogeni come quello serotoninergico

Disfunzione della sostanza grigia periacqueduttale (PAG)

Gestione dellGestione dell’’emicrania cronica refrattariaemicrania cronica refrattaria

Emicrania ad alta frequenza con abuso di farmaci

Emicrania cronicizzata

Farmacoterapia parenterale

Gestione in regime di

Emicrania cronicizzata e refrattaria

Gestione in regime di ricovero ordinario/DH

•Terapia con tossina botulinica•Neuromodulazione

Tossina Botulinica A nella gestione Tossina Botulinica A nella gestione delldell’’emicrania cronicizzata e refrattariaemicrania cronicizzata e refrattaria

- Inibizione della trasmissione colinergica sia a livello di

IPOTESI DI MECCANISMO D’AZIONE

- Inibizione della trasmissione colinergica sia a livello di placca neuromuscolare che a livello delle sinapsi postgangliari - Inibizione locale e centrale del release di neuromediatori nocicettivi quali glutammato, sostanza P, Calcitonine Gene Relted Peptide (CGRP)

La tossina botulinica A in Italia non ha l ’’’’indicazione per la terapia dell ’’’’emicrania cronicizzata, ha l ’’’’indicazione negli

USA e in UK

Tossina Botulinica A nella gestione Tossina Botulinica A nella gestione delldell’’emicrania cronicizzata e refrattaria:emicrania cronicizzata e refrattaria:

“La tossina botulinica di tipo A ha dimostrato una buona efficacia in diversi studi in aperto condotti su pazienti emicranici. Risultati contraddittori sono emersi invece dagli studi controllati in doppio cieco con placebo. Gli studi effettuati fino ad oggi hanno utilizzato protocolli differenti, sia individualizzati che standardizzati, differenti sedi di inoculazione e gruppi di pazienti con differente frequenza delle crisi. I risultati promettenti degli studi in aperto non sono stati quindi confermati dagli studieffettuati in doppio cieco”

Linee Guida per la Terapia delle cefalee primarie, SISC 2011

Gestione dell’emicrania cronicizzata e refrattaria: neuromodulazione

La “neuromodulazione” comprende:

•Meditazione

•Biofeedback

•Terapia fisica•Terapia fisica

•Farmaci

Neurostimolazione elettrica (invasiva e non invasiva)

F. Perini, A. De Boni “Peripheral neuromodulation in chronic migraine” Neurol Sci 33( Suppl 1) :S29-S31

Procedure di Neuromodulazione nelle cefalee primitive e secondarie

Neuromodulazione

Centrale Periferica

Deep-brain stimulation (DBS)

•Stimolazione nervo occipitale (ONS)

•Stimolazione nervo vago (VNS)

•Stimolazione trigeminale subcutanea

Neuroanatomia funzionale del complesso trigemino-cervicale (TCC)

Il complesso trigeminocervicale è composto dalla mescolanza di fibre afferenti trigeminali e cervicali C1-C2-C3 in particolare quelle C2 nel nucleo trigeminale caudale

Recettori serotoninergici 5-HT1B/D e Recettori serotoninergici 5-HT1B/D e dopaminergici D2 sono localizzati a livello del TCC e la loro attivazione inibisce la trasmissione nocicettiva nei neuroni di II ordine, dimostrando il coinvolgimento del TCC nell’emicrania

A.R. Charbit, S. Akerman “ Trigeminocervical complex responses after lesioning dopaminergic A11 nucleus are modified by dopamine and serotonin mechanism “ Pain 152 2365-2376, 2011

Neuromodulazione nervo occipitale

La stimolazione elettrica del nervo grande occipitale avviene attraverso l’impianto di elettrodi a filo posizionati sottocute nella regione sottoccipitale e sopra il muscolo splenio. Gli elettrodi sono collegati ad un neurotrasmettitore a batteria che genera impulsi che viene impiantato nel tessuto sottocutaneo a livello infraclavicolare o nella regione sottocutaneo a livello infraclavicolare o nella regione periombelicale. La stimolazione elettrica potrebbe avere un effetto antinocicettivo diretto nel territorio di questo nervo e delle regioni con innervazione trigeminale

Peripheral Neurostimulation for the Treatment of Chronic, Disabling Transformed Migraine

(C.A. Popeney, DO Kenneth, Headache 43:369-375, 2003)

Metodi:

•25 pazienti affetti da emicrania (I.H.S.) e da Emicrania trasformata ( secondo i criteri suggeriti)

•Tutti i pazienti con una storia di emicrania ad andamento progressivo con dolore localizzato in regione occipitale, al vertice e in regione retrorbitarialocalizzato in regione occipitale, al vertice e in regione retrorbitaria

•In media tutti avevano circa 7 farmaci di terapia preventiva senza beneficio clinico

•Il 76% presentava inoltre abuso di analgesici semplici o in combinazione

•Prima dell’impianto tutti i pazienti presentavano una disabilità grave (grado IV) alla scala MIDAS

• La media dell’intensità del dolore prima dell’impianto era 9.3 nella scala VAS

•A tutti i pazienti è stato inserito un impianto con elettrodi situati sottocute tra C1-C3. il buon posizionamento degli elettrodi è stato confermato dalla comparsa di parestesia nella regione occipitale ed è stata lasciata libertà di impostare il dispositivo su un profilo di stimolazione pulsata o continua

“Peripheral Neurostimulation for the Treatment of Chronic, Disabling Transformed Migraine “

(C.A. Popeney, DO Kenneth, Headache 43:369-375, 2003)

Complicazioni:

In 6 pazienti spostamento traumatico degli elettrodi ( incidente stradale)

In 3 pazienti spostamento spontaneo degli elettrodiIn 3 pazienti spostamento spontaneo degli elettrodi

In 1 paziente comparsa di infezione postoperatoria di lunga durata (6 mesi)

In tutti i pazienti è stato riposizionato l’elettrodo

“Peripheral Neurostimulation for the Treatment of Chronic, Disabling Transformed

Migraine “(C.A. Popeney, DO Kenneth, Headache 43:369-375, 2003)

Risultati:

Valutazione della disabilità ( dopo 3 mesi)legata all’emicrania dopo l’impianto con scala MIDAS

15 pazienti molto lieve o nessuna disabilità ( grado I)15 pazienti molto lieve o nessuna disabilità ( grado I)

1 paziente disabilità lieve (grado II)

4 pazienti con disabilità moderata (grado III)

5 pazienti con disabilità severa (grado IV)

La media dell’intensità del dolore dopo 3 mesi dall’impianto era 5.7 nella scala VAS

In tutti i casi è stato risolto l’abuso di farmaci

Grazie per l’attenzione

Classificazione delle cefalee secondo L’International Headache Society (I.H.S.)

EmicraniaEmicrania1.1 Emicrania senz1.1 Emicrania senz’’auraaura1.2 Emicrania con aura1.2 Emicrania con aura

11..22.1 .1 Aura tipica con cefalea emicranicaAura tipica con cefalea emicranica1.1.22..22 Aura tipica con cefalea nonAura tipica con cefalea non--emicranicaemicranica1.1.22.3 .3 Aura tipica senza cefaleaAura tipica senza cefalea1.1.22.4 .4 Emicrania emiplegica familiare (FHM)Emicrania emiplegica familiare (FHM)1.1.22.5 .5 Emicrania emiplegica sporadicaEmicrania emiplegica sporadica1.1.22.5 .5 Emicrania emiplegica sporadicaEmicrania emiplegica sporadica1.1.22.6 .6 Emicrania di tipo basilareEmicrania di tipo basilare

2 Cefalea di tipo tensivo2 Cefalea di tipo tensivo2.1 Cefalea di tipo tensivo episodica sporadica (<1 episodio al mese)2.1 Cefalea di tipo tensivo episodica sporadica (<1 episodio al mese)2.2 Cefalea di tipo tensivo episodica frequente2.2 Cefalea di tipo tensivo episodica frequente2.3 Cefalea di tipo tensivo cronica2.3 Cefalea di tipo tensivo cronica

3 Cefalea a grappolo e altre cefalalgie autonomico trigeminali 3 Cefalea a grappolo e altre cefalalgie autonomico trigeminali 3.1 Cefalea a grappolo episodica3.1 Cefalea a grappolo episodica3.2 Cefalea a grappolo cronica3.2 Cefalea a grappolo cronica

Teoria TrigeminovascolareTeoria Trigeminovascolare

““Infiammazione neurogenicaInfiammazione neurogenica””

NUCLEO TRIGEMINALE

CENTRI

SUPERIORIVaso sanguigno

vasodilatazione

NUCLEO TRIGEMINALE

CGRPSOST.P

Infiammazione Sterile

Patogenesi dellPatogenesi dell’’emicrania: emicrania: ruolo dei neurotrasmettitoriruolo dei neurotrasmettitori

Triptani: eventi avversiTriptani: eventi avversi

�� Sensazione di oppressione toracica/costrizione Sensazione di oppressione toracica/costrizione cervicalecervicale

�� Vampate di calore al voltoVampate di calore al volto

AsteniaAstenia�� AsteniaAstenia

�� MialgieMialgie

�� SonnolenzaSonnolenza

�� Sensazione di caldo o di freddo alla testa o agli artiSensazione di caldo o di freddo alla testa o agli arti

�� Parestesie , vertigini, instabilità posturaleParestesie , vertigini, instabilità posturale

Farmacocinetica dei triptaniFarmacocinetica dei triptani

Parametri Sumatrpitan* Rizatriptan ZolmitriptanZolmitriptan FrovatriptanFrovatriptan Almotriptan Eletriptan

Emivita/ore ~ 2.5 ~2.5 ~3.25 ~ 26 ~ 3.5 ~ 4-5

Legame prot 10-21% 14% 25% 15% 35% 85%

plasmatiche

Leg. eritroc 60%

Biodisponibilità 14-15% 40-50% 39-48% 24-30% 70-80% 50%

Eliminazione 57% 82% 60% 60% 75% 9%

renale

* per os

Goldstein,2003, Micromedex,2004

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’’’’’’’emicrania: probabili emicrania: probabili meccanismi 2/2meccanismi 2/2

Ca antagonisti (Flunarizina):Ca antagonisti (Flunarizina):�� Interazione con sistema dopaminergico Interazione con sistema dopaminergico �� Soppressione della CSDSoppressione della CSD�� Riduzione del release di glutamatoRiduzione del release di glutamato�� Riduzione del release di glutamatoRiduzione del release di glutamato�� Interazione ( inibizione ) recettori 5HTInterazione ( inibizione ) recettori 5HT�� Modificazioni della risposta allModificazioni della risposta all’’NONO

Valproato:

• aumenta i valori del GABA

•Inibisce l’infiammazione neurogena attraverso i GABA-A

Altri farmaci con effetto inibitorioAltri farmaci con effetto inibitorio

� I farmaci che ‘bloccano’ i canali Na+

voltaggio-dipendenti diminuiscono l’eccitabilità neuronale.

� Sono utilizzati come antiepilettici (es. fenitoina), anestetici locali (es. lidocaina).

� Sono utilizzati come antiepilettici (es. fenitoina), anestetici locali (es. lidocaina). Anche gli anestetici generali volatili (es. enflurano) sembrano agire a livello dei canali Na+

Terapie preventive varie 1/2Terapie preventive varie 1/2

Tossina botulinica ATossina botulinica A

MagnesioMagnesio

RiboflavinaRiboflavina

Coenzima Q10Coenzima Q10

NiacinaNiacinaNiacinaNiacina

OnabotulinumtoxinA for Treatment of Chronic Migraine: PREEMPT 1 and 2 Trials Double-

Blind III PhaseDavid W Dodick, MD1; Timothy R Smith, MD2; Werner J Becker, MD3;

Methods

•In the Study were enrolled 1384 pazients with Chronic Migraine•In the Study were enrolled 1384 pazients with Chronic Migraine

•Therapy clinical program each included a 24 week randomized, double blind phase followed by a 32 week open-label phase

•Qualified patients were randomized (1:1) to onabotulinumtoxinA with 155-195 Units or Placebo injections every 12 weeks

• Adverse events occurred in 62.4% of onabotulinumtoxinA patients and 51.7% of placebo patients. Most patients reported adverse events that were mild to moderate in severity and few discontinued (onabotulinumtoxinA 3.8%; placebo 1.2%)

Method of Injection of Onabotulinumtoxin A for Chronic Migraine: A safe, Well Tolerated and effective Treatment

Paradigm Based on the PREEMPT Clinical ProgramA.Blumenfeld, S.D. Silberstein Headache, 50:1406-1418, 2010

Fixed-site /fixed- dose and follow the pain sites

Common Adverse Events (incidence >5.5%)

Eyelid ptosis, neck pain and neck weakness

OnabotulinumtoxinA for Treatment of Chronic Migraine: PREEMPT 1 and 2 Trials Double-

Blind III Phase

David W Dodick, MD1; Timothy R Smith, MD2; Werner J Becker, MD3;

Pooled analyses from the PREEMPT 1 and 2 trials demonstrate that treatment withonabotulinumtoxinA resulted in highly significant improvements in onabotulinumtoxinA treated

Cnclusions:

onabotulinumtoxinA resulted in highly significant improvements in onabotulinumtoxinA treatedpatients versus placebo-treated patients in frequency of headache days in patientssuffering from CM.OnabotulinumtoxinA treatment resulted in highly significant improvements in multipleendpoints versus placebo, including reductions in frequencies of headache episodes,moderate/severe headache days, migraine days, and migraine episodes; in cumulativenumber of headache hours on headache days; and in the proportion of patients with severe(≥60) HIT-6 score.Patients treated with onabotulinumtoxinA achieved significant improvements from baselineversus patients treated with placebo in functioning, vitality, psychological distress, andoverall HRQoL.Multiple IM treatments of onabotulinumtoxinA 155 U up to 195 U per treatment cycleadministered every 12 weeks were safe and well tolerated.OnabotulinumtoxinA represents an effective, safe, and well-tolerated treatment for theprophylaxis of CM.

Terapia preventiva dellTerapia preventiva dell’’emicrania: motivi di emicrania: motivi di insuccessoinsuccesso

�� Diagnosi non correttaDiagnosi non corretta

�� Non considerazione delle eventuali comorbiditàNon considerazione delle eventuali comorbidità

Utilizzo di farmaci di efficacia non provataUtilizzo di farmaci di efficacia non provata�� Utilizzo di farmaci di efficacia non provataUtilizzo di farmaci di efficacia non provata

�� Uso non corretto del farmaco (dose)Uso non corretto del farmaco (dose)

�� Durata inadeguata del trattamentoDurata inadeguata del trattamento

�� Eventi avversi Eventi avversi

�� Inefficacia clinica del farmacoInefficacia clinica del farmaco

Canali al calcioCanali al calcio

fenilalchilamine (verapamil e gallopamil), benzotiazepine (diltiazem)diidropiridine, il cui prototipo è la nifedipina

Tutti i farmaci della Tutti i farmaci della classe bloccano i classe bloccano i canali L al calcio, canali L al calcio,

La Flunarizina blocca La Flunarizina blocca anche i canali T al Caanche i canali T al Ca

L’effetto principale si ha a livello cellulare bloccando i movimenti transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali del calcio che sono sia voltaggio-attivati, sia recettore-attivati.