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P. García Alfonso
Jefe de Sección de Oncología Médica
HGU Gregorio Marañón de Madrid
CCRm irresecable / potencialmente
resecable RAS y BRAF mutado en primera línea en función de la
localización
Genomic markers in metastatic CRC
BRAF V600E BRAF non-V600
MSI MSI + other POLE mut
HER2 ampl
MET ampl
Gene fusion
RAS mut +/- PIK3CA/PTEN
mut PIK3CA/PTEN mut
Wild-type
anti-EGFR
anti-BRAF + anti-EGFR/MEK PD1 inhibitors
double anti-HER2
Kinase inhibitors
45% 8%
26%
8% 2% 2%
1%
1%
2%
2%
2%
Predictivo
• Valor predictivo negativo para los anti-EGFR
• Dudoso para KRAS G13D?
Pronóstico?
• Estudios con valor pronóstico negativo – MACRO
– ALIANCE NO147
Sligar SG et al. (Unin Illinois) De Roock et al. Jama 2010; Diaz-Rubio E et al. The Oncologist 2010; Yoon HH et al. Clin Cancer Res 2014;
Los ácidos grasos en KRAS 4b ayudan a controlar la unión con la membrana (1)
Mutaciones RAS total
RAS wild-type
KRAS codon 12 mutant
KRAS codon 13 mutant
KRAS Exon 3 mutant
KRAS Exon 4 mutant
NRAS Exon 2 mutant
NRAS Exon 3 mutant
NRAS Exon 4 mutant
KRAS Exon 2
KRAS wild-type
KRAS codon 12 mutant
KRAS codon 13 mutant
Extended RAS wild-type
(2014) KRAS exon 2 wild-type
(2008)
Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
OS with EGFR inhibitors in RAS/KRAS exon 2 MT mCRC
EGFR inhibitors are authorised only for RAS WT mCRC Sorich, et al. Ann Oncol 2015
Meta-analysis of >5,000 patients from randomised clinical trials
20020408
20050181
CRYSTAL
OPUS
PICCOLO
PRIME
Summary
213
593
460
167
148
548
1.06 (0.79–1.42)
0.91 (0.76–1.10)
1.05 (0.86–1.28)
1.29 (0.91–1.84)
1.22 (0.85–1.76)
1.21 (1.01–1.45)
1.08 (0.97–1.21)
p=0.14
N Study OS
Hazard ratio (95% CI)
Any RAS MT
0.5 1 2
Favours no cetux/panit
Favours cetux/panit
184
486
397
136
103
440
1.02 (0.75–1.39)
0.94 (0.76–1.15)
1.03 (0.83–1.28)
1.29 (0.87–1.91)
1.05 (0.69–1.61)
1.15 (0.94–1.41)
1.05 (0.95–1.71)
p=0.32
N
KRAS exon 2 MT
0.5 1 2
Favours no cetux/panit
Favours cetux/panit
OS Hazard ratio (95% CI)
AVF2107g: OS con bevacizumab acorde a estado mutacional de KRAS
Hurwitz, et al. Oncologist 2009
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 15 25 30 5 10 20
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
KRAS MT (n=78)
KRAS WT (n=152)
Time (months)
OS
es
tim
ate
OS
es
tim
ate
Time (months)
Bevacizumab + IFL (n=44)
Placebo + IFL (n=34)
HR=0.69; p=0.26
Bevacizumab + IFL (n=85)
Placebo + IFL (n=67)
HR=0.58; p=0.04
0 15 25 30 5 10 20
13.6 19.9 27.7 17.6
AGITG MAX: Biomarcadores
Price TJ et al. British Journal of Cancer 2015
10% de mutaciones adicionales en RAS total
¿QUE OCURRE CON LA MUTACIÓN KRAS G13D?
Impacto predictivo de mutaciones KRAS en estudios con Panitumumab
Peeters M et al. JCO 2012
Segelov et al J Clin Oncol 2016
Cetuximab Cetu+ IRI
PFS a 6 meses
10% (95% IC 2-16%)
23% (95% IC 2-16%)
OR% NC%
0 58
9 70
N: 51 CCRm con progresión a IRI con mutación KRAS G13D
Biomarcadores en 5 estudios randomizados de AIO
Modest DP et al. Annals of Oncology 2016
BRAF Mutations in CRC • BRAF es el primer efector de las
señales de KRAS (cromosoma 7) – Ocurre con más frecuencia en exon 15
(V600E)
– Aparece en 4%-14% de los pacientes con CCRm
– Mutuamente exclusiva con la mutación RAS
– Pronóstico negativo con mediana OS de 10 meses
– Más frecuente en mujeres, ancianos, colon decho, alto grado histológico
– Mas frecuente la diseminación peritoneal y ganglionar
Raf
MEK
Erk
P
P P
P
Tumor cell proliferation and survival
EGF
Tumor Cell
Ras
Yarden. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2:127; Di Nicolantonio. J Clin Oncol. 2008;26:5705; Artale. J Clin Oncol. 2008;26:4217.
BRAF MT associated with a poor prognosis
Seligmann, JF et al. et al. ASCO 2015 Seligmann JF et al. Ann Oncol 2017
1L treatment OS for BRAF MT vs BRAF WT
BRAF MT patients have a significantly shorter median OS in 1L; only 39% of BRAF MT patients vs 60% BRAF WT received 2L treatment
OS
esti
mat
e
Time (months)
0 6 12 18 24 30 36 42
0
0.25
0.50
0.75
1.00
OS
esti
mat
e
Time (months)
0 3 6 9 12 15 18 24
0
0.25
0.50
0.75
1.00
BRAF WT BRAF MT
HR=1.48 p<0.001
BRAF WT BRAF MT
HR=1.17 p=0.33
21
6.9 10.2 10.8 16.4
2L treatment OS for BRAF MT vs BRAF WT
BRAF mutado en FIRE-3
Genotipado del Colon Cancer:
Molecular
BRAF WT vs MUT
MSI vs MSS
RAS WT vs MUT
Inmunoterapia
SPECTACOLOR EORC: Mutaciones
• Correlación de Biomarcadores con clasificación molecular
Subtipos moleculares CMS: Asociación con otros subgrupos moleculares AGITG-MAX
Patrón Predictivo de Clasificación molecular en función de RAS
TRATAMIENTOS PARA RAS MUTADO
Guías ESMO 2016
Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D et al, ESMO Consensus 2016; Online Ann Oncol, July 2016
Bevacizumab for 1L treatment of mCRC:
significant benefit with different chemotherapy
regimens in phase III trials
1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Tebbutt, et al. JCO 2010 4. Cunningham, et al. ASCO GI 2013; Falcone NE Med 2014
Regimen
Tx
line N Post-study therapy
ORR
(%)
Median
PFS
(months)
Median
OS
(months)
IFL
IFL + bevacizumab1 1L 813 2L: ~50%
2L: ~50%
35
45*
6.2
10.6*
15.6
20.3*
XELOX/FOLFOX
XELOX/FOLFOX + bevacizumab2 1L 1,401
2L: 53%
2L: 46%
38
38
8.0
9.4*
19.9
21.3
Capecitabine
Capecitabine + bevacizumab3 1L 313 68%
62%
30
38
5.7
8.5*
18.9
18.9
Capecitabine
Capecitabine + bevacizumab4 1L 280 37%
37%
10
19*
5.1
9.1*
16.8
20.7
FOLFIRI+ Bevacizumab
FOLFOXIRI + Bevacizumab 1L 508 - 53
65*
9.7
12.2*
25.8
31
*Statistically significant difference vs the control arm NR = not reported
Guías ESMO 2016
II-A
v
FOIB1 TRIBE2 OPAL3 STEAM4 MOMA5 CHARTA6
n=57 n=252 n=97 n=93 n=232* n=125
Regimen
FOLFOXIRI/
Bev
FOLFIRI/Bev
+/- Oxa
FOLFOXIRI/
Bev
FU/Bev
maintenance
FOLFOXIRI/
Bev vs
FOLFIRI/Bev
FOLFOXIRI/
Bev
Bev ±
metroCT
FOLFOX/Be
± IRI
Response rate 77% 65% 64% 60% 63% 70%
Disease control rate 100% 90% 87% 91% 91% N/A
Median PFS, months 13.1 12.3 11.1 11.9 9.5 12.0
Median OS, months 30.9 29.8 32.2 34.0 Too early Too early
* >70% patients with RAS or BRAF mutation
1. Masi et al. Lancet
Oncol 2010; 2.
Cremolini et al.
Lancet Oncol
2015
3. Stein et al. Br J
Cancer 2015; 4.
Bendell et al.
ASCO GI 2017
5. Falcone et al. ESMO
2016; 6. Schmoll
et al. ASCO GI
2017
FOLFOXIRI + bev: consistent results
TRIBE: early tumour shrinkage (ETS) and deepness of response (DoR) by treatment arm (*Data updated)
1. *Cremolini et al., 2015, Ann Oncol
• 541 pacientes de 3 estudios grupo GONO:
• FOIB (Fase II)
• TRIBE (Fase III)
• MOMA (Fase II)
• 205 pacientes (38%), presentaban únicamente mtx en
hígado
• Pacientes irresecables tratados con FOLFOXIRI + BEV
• Criterios inclusión homogéneos
• Evaluación respuesta homogénea (8 semanas)
• Tratamiento administrado hasta un máximo de 8 (MOMA)
o 12 semanas (FIB & TRIBE)
• Mínimo de 5 semanas sin AVASTIN antes de la cirugía
Pooled Analysis: FOLFOXIRI+Beva en paciente con enfermedad
confinada al higado
Cremolini et al. European Journal of Cancer. 2016
Pooled Analysis: FOLFOXIRI+Beva en
paciente con enfermedad confinada al
higado
• 69% de los pacientes mostraron respuesta (RR), con un control de enfermedad del 93% y ETS del 65%, tasa de R0/R1 del 36%
• Estos datos no fueron afectados por el estado mutaciones del Ras o BRAF, Tampoco los datos de OS
• Los pacientes resecados tuvieron una PFS y OS de 18,3 y 44,3 respectivamente , con una SG a los 5 años de 43% para los R0
Cremolini et al. European Journal of Cancer. 2016
Resection and response rates
% (95% CI)
Bev + FOLFOXIRI (n=41)
Bev + mFOLFOX6 (n=39)
Difference
p-value
Resection rate
R0/R1/R2a 61.0 (44.5–75.8) 48.7 (32.4–65.2) 12.3 (–11.0–35.5) 0.271
R0/R1 51.2 (35.1–67.1) 33.3 (19.1–50.2) 17.9 (–5.0–40.7) 0.106
R0 48.8 (32.9–64.9) 23.1 (11.1–39.3) 25.7 (3.9–47.5) 0.017
Overall response rate 80.5 (65.1–91.2) 61.5 (44.6–76.6) 18.9 (–2.1–40.0) 0.061
Intent to treat population. aOnly two-stage hepatectomy
Bridgewater, et al. ECC 2013. Abstract 2159
Previously untreated,
unresectable mCRC
(solo Metas
Hepáticas) Beva 5 mg/kg q2w
+ FOLFOXIRI evaluación cada 4 ciclos
Beva 5 mg/kg q2w + FOLFOX
evaluación cada 4 ciclos)
R
Cirugía de Metás
+QT adyuvante
Cirugía de Metas
+ QT adyuvante
Guías ESMO 2016
Biomarcadores en estudios AIO: PFS según mutaciones, quimioterapia y bevacizumab
Modest DP et al. Annals of Oncology 2016
Estudio TRIBE: El beneficio de SLP fué consistente en todos los subgrupos
Loupakis, et al. Abstract 336 (presented Saturday January 26, 14.00‒15.30)
0.5 1 1.5 2
Factor n HR p
Adjuvant therapy No Yes
444 64
0.70 1.30
0.04
Performance status 0 1‒2
456 52
0.79 0.53
0.20
Site of primary Left Right
330 149
0.82 0.66
0.29
Liver only disease No Yes
402 105
0.74 0.95
0,29
Resection of primary No Yes
166 341
0.77 0.77
1.00
Kohne score High Intermediate Low
47 224 213
0.83 0.72 0.81
0.82
Loupakis et al., 2015, NEJM
CAIRO3: Maintenance Cape-Beva: PFS1 & PFS2
Simkens LH et al, Lancet 2015
Meta-analisis Beva maintenance
Clin Colorectal Cancer 2015
PFS
OS
INFLUYE LA LOCALIZACION EN EL TRATAMIENTO?
BRAF V600E
mutation BRAF-like
signature RAS
mutations PIK3CA
mutations dMMR
CIMP-high Low
AREG-EREG
expression
HER-2
overexpression
High AREG-EREG
expression
EGFR
amplification
Lee et al., Br J
Can ’16 Missiaglia et al.,
Ann Oncol ’14 Guinney et
al., Nat Med ’15 Laurent-
Puig et al., ESMO ’16
Puzzoni et al, ASCO GI ’17
Pietrantonio et al, JNCI
‘17
CMS1(Immune)
miR-31-3p high
miR-31-3p low
Right versus Left: Molecular make-up
EGFR promoter
methylation
ALK/ROS1/NTRK
rearrangements
Patients who received bevacizumab in addition to chemo had superior outcomes, with the
effect appearing greatest in patients with right colon disease.
Wong H et al. Clinical Colorectal Cancer 2016
Loupakis F, JNCI 2015
Goey KH et al, Ann Oncol 2017
• RAS WT/BRAF MUTADO
Meta-análisis BRAF mutado
TRIBE Predictive impact - OS
0 20 40 600
25
50
75
100
Months
Pe
rce
nt s
urv
iva
l
N
FOLFIRI + bev
Arm A
Median OS
FOLFOXIRI + bev
Arm B
Median OS
HR [95% CI]
ITT population 508 25.8 31.0 0.79 [0.63-1.00]
R&B evaluable 375 25.8 31.0 0.86 [0.65-1.12]
RAS mutated 218 23.1 30.8 0.86 [0.60-1.22]
BRAF mutated 28 10.8 19.1 0.55 [0.24-1.23]
All wt patients 129 34.4 41.7 0.85 [0.52-1.39]
RAS mutated – FOLFOXIRI plus bev
RAS mutated – FOLFIRI plus bev
BRAF mutated – FOLFOXIRI plus bev
BRAF mutated – FOLFIRI plus bev
All wt – FOLFOXIRI plus bev
All wt – FOLFIRI plus bev
Guías ESMO 2016
Van Cutsem E, Cervantes A, Arnold D et al, ESMO Consensus 2016; Online Ann Oncol, July 2016
VISNÚ PROGRAM CTC Screening (n= 750 pts)
47%
≥3 CTC
(n=350)
VISNÚ 1 (TTD-12-01)
FOLFOX
+
Avastin
(n = 193)
R
FOLFOXIRI
+
Bevacizumab
(n = 175)
FOLFOX
+
Bevacizumab
(n = 175)
Design Randomized Phase III
Primary endpoint: PFS (superiority 8 m vs 11,2 m, HR: 0.71)
Secondary endpoint: RR, OS. R0 surgery, toxicity, CTC level
basal, KRAS, BRAF, PI3K, Pten
VISNÚ 2 (TTD-12-02)
KRAS
mut
(n=191)
53%
FOLFIRI
+
Cetuximab
N=97
< 3 CTC
(n=400)
BRAF WT, PI3K WT
(n=194)
R
FOLFIRI
+
Bevacizumab
N=97
KRAS WT N = 240
60%
BRAF MUT o PI3K MUT
(n=46)
Design: Randomized Phase II
Primary endpoint:
-Group without mutation: minimum value 8.5 months optimum value 13 months
and 1 year PFS rate IC less than (+/-10%)
- Group with mutation: minimum value 2,5 months optimum value 6 months
Secondary endpoint: TR, OS, R0 surgery, toxicity, CTC level basal, Pten
FOLFIRI
+
Cetuximab
N=23
R
FOLFIRI
+
Bevacizumab
N=23
VISNÚ
AIO KRK0109: mFOLFOXIRI + panitumumab improved ORR but not PFS vs FOLFOXIRI alone
BRAF INHIBITION IN mCRC
Adapted from Van Geel et al. ASCO 2014
1. Corcoran et al. Nature 2012, 2. Prahallad et al. Cancer Discovery 2012
EGFR signaling is inhibited by hyperactive BRAF. In the presence of BRAF inhibitor, EGFR
signaling is reactivated either by the BRAF-MEK pathway or the PI3K-AKT pathway,
resulting in cellular proliferation and survival1,2
Comparison of RR and PFS for BRAFmut CRC
Doublet with EGFR
Vem + Panit 13% 3.2 months Yeager et al CCR ’14
Vem + Cetux 20% 3.2 months Tabernero et al ASCO ‘14
Encoraf + Cetux 23% 4.0 months Tabernero et al ESMO GI 2016
Dabr + Panit 10% 3.4 months Corcoran ESMO 2016
Triplet with EGFR
Vem + Cetux + Irinotecan 35% 7.7 months Kopetz et al ASCO GI 2017
Dabr + Tramet + Panit 26% 4.1 months Corcoran ESMO 2016
Encoraf + Cetux + Alpelisib 32% 4.4 months Tabernero et al ESMO GI 2016
Regimen Response rate PFS Citation
Single/Doublet BRAF/MEK Response Rate PFS
Vemurafenib 5% 2.1 months Kopetz, ASCO ’10
Dabrafenib 11% NR Falchook, Lancet ‘08
Encorafenib 16% NR Gomez-Roca, ESMO ‘14
Dabr +Tramet 12% 3.5 months Corcoran, ASCO ‘14
BRAF INHIBITION IN mCRC
Historical response rate is <10% for cetuximab and iriniotecan with PFS of 2’4 months for the BRAF mt pts. Target
HR 0’5 for PFS (m PFS 2’4 vs 4’8m).
BRAF INHIBITION IN mCRC
• Equal activity when analyzed per MSI status, PI3k mutations, prior irinotecan or
sideness
• Trend for a benefit in terms of OS (limited due to a high rate of crossover)
BRAF INHIBITION IN mCRC
Nuevos Fármacos en RAS/BRAF mutados
Goal / condition Molecular Preferred 1st line regimen
Cytoreduction all WT Doublet plus EGFR (FOLFOXIRI plus beva)
RAS mut Doublet or triplet + beva
BRAF mut FOLFOXIRI + beva
Disease stabilization
all WT Doublet plus EGFR or Doublet plus beva
RAS mut Doublet plus beva
BRAF mut FOLFOXIRI +/- beva
„frail“, or chosen sequential treatment
no BRAF mut
Cape or FU + beva
ESMO recommendations: 2016
Van Cutsem et al, Ann
Oncol ‘16
Goal / condition Molecular Preferred 1st line regimen
Cytoreduction all WT Left: Doublet/EGFR Right: FOLFOXIRI/beva (Doublet/EGFR)
RAS mut FOLFOXIRI/beva
BRAF mut FOLFOXIRI/beva
Disease stabilization
all WT Left: Doublet/EGFR Right: Doublet (FOLFOXIRI)/beva
RAS mut Doublet (FOLFOXIRI)/beva
BRAF mut FOLFOXIRI (Doublet)/beva
„frail“, or chosen sequential treatment
no BRAF ! Capecitabine or 5FU/beva
Incorporating primary tumour location
Arnold et al, Ann Oncol
‘17
INMUNOTERAPIA
• Técnicas Locoregionales
Study Design
Presented By Peter Gibbs at 2015 ASCO Annual Meeting
SIRFLOX
Van Hazel et al., JCO 2016
Cumulative Incidence of Liver PD
Van Hazel et al., JCO 2016
Conclusiones
• La determinación de RAS y BRAF es obligatoria en los pacientes con CCRm. • Los pacientes con CCRm BRAF mutado poseen características moleculares
especiales y presentan muy mal pronóstico. • La mutación de RAS no ha demostrado inequívocamente mal pronóstico • El biológico recomendado en combinación con quimioterapia en
RAS/BRAF mutado son los antiangiogénicos • La lateralidad no implica modificaciones terapéuticas en estos pacientes • El FOLFOXIRI/Beva está especialmente recomendado en pacientes con
BRAF mutado y en RAS mutado con intencionalidad de conversión • Es necesaria la realización de ensayos con nuevos fármacos para mejorar
la supervivencia
¡ Muchas Gracias! [email protected]
