Capitulo 38

Los fármacos antiarrítmicos forman un grupo muy he-terogéneo de sustancias que se caracterizan por suprimiro prevenir las alteraciones del ritmo cardíaco a concen-traciones a las que no ejercen efectos adversos sobre ellatido sinusal normalmente propagado. En la actualidad,continúan siendo el tratamiento de elección en la mayo-ría de los pacientes con arritmias, aunque diversas estra-tegias eléctricas (desfibriladores, marcapasos y técnicasde ablación) y quirúrgicas pueden reemplazarlos en de-terminados grupos de pacientes. Las alteraciones delritmo cardíaco son el resultado de anomalías en: a) lagénesis del impulso cardíaco (alteraciones del automa-tismo), y b) la secuencia de activación del miocardio (al-teraciones de la conducción o reentrada). Estas anomalíasdel automatismo o de la conducción del impulso cardíacopueden ser desencadenadas bien por cambios en los me-canismos iónicos responsables de la génesis o el mante-nimiento de los potenciales de acción cardíacos; bien poralteraciones de tipo anatómico-funcional (p. ej., cardio-patía isquémica, hipertrofia ventricular o fibrosis). Eneste capítulo se explicarán los conceptos básicos de laelectrofisiología cardíaca del miocardio sano y enfermo,los mecanismos desencadenantes de las arritmias cardía-cas y, por último, la farmacología de los agentes anti-arrítmicos utilizados actualmente en la prevención y su-presión de las arritmias cardíacas.

I. ELECTROFISIOLOGÍA CARDÍACANORMAL Y PATOLÓGICA

En condiciones fisiológicas, el impulso cardíaco naceen el nodo sinoauricular (SA) que genera 60-90 poten-ciales de acción por minuto. Desde allí, el impulso se pro-paga a las aurículas, atraviesa el nodo auriculoventri-cular (AV) y, mediante el sistema especializado deconducción de His-Purkinje, invade ambos ventrículosque responden a la onda de propagación contrayéndosede forma sincrónica. La conducción del impulso por elnodo AV es un proceso lento que permite que la con-tracción auricular participe en el proceso de llenado ven-tricular antes que los ventrículos se contraigan. El po-tencial de reposo de las células musculares auriculares yventriculares, y las del sistema de His-Purkinje oscila en-

38Fármacos antiarrítmicos

J. Tamargo y C. Valenzuela

tre –80 y –90 mV y entre –55 y –45 mV en las células delos nodos SA y AV. Cuando la célula cardíaca se despo-lariza hasta un determinado nivel, denominado potencialumbral, se produce una respuesta eléctrica a la que de-nominamos potencial de acción cardíaco. Atendiendo ala corriente responsable de su génesis, hablamos de po-tenciales de acción rápidos o Na+-dependientes (la co-rriente que los desencadena es la corriente de entrada deNa+, INa), y lentos o Ca2+-dependientes (la corriente quelos desencadena es la corriente de entrada de Ca2+ a tra-vés de los canales de tipo L, ICa) (v. cap. 37). Las célulasmusculares auriculares y ventriculares, así como las delsistema especializado de conducción de His-Purkinje ge-neran potenciales de acción rápidos, mientras que las cé-lulas de los nodos SA y AV generan potenciales de ac-ción lentos.

1. AutomatismoAunque todas las células cardíacas son excitables y responden a los

estímulos eléctricos generando potenciales de acción y contrayéndose,algunas células además son capaces de autoexcitarse y generar de formaespontánea potenciales de acción, es decir, exhiben actividad automá-tica. En condiciones fisiológicas presentan actividad automática las cé-lulas de los nodos SA y AV, los tractos internodales auriculares y el sis-tema especializado de conducción de His-Purkinje, pero no las fibrasmusculares auriculares y ventriculares. Los potenciales de acción ge-nerados en estas estructuras presentan una fase 4 de lenta despolariza-ción diastólica (fig. 38-1) que desplaza el nivel de potencial de mem-brana hacia el nivel de potencial umbral y cuando éste se alcanza, segenera un nuevo potencial de acción propagado. La frecuencia de dis-paro de una célula automática depende del potencial diastólico máximo,del nivel de potencial umbral y de la pendiente de la fase 4 de lenta des-polarización diastólica (fig. 38-1).

2. Potencial de reposo de la célula cardíacaEl potencial de reposo (Em) de la célula cardíaca está determinado

por la concentración de iones (Na+, K+ y Ca2+) a uno y otro lado de lamembrana, así como por su permeabilidad para cada ion. Los iones atra-viesan la membrana de la célula cardíaca por canales iónicos, cuyo porohidrófilo se abre y se cierra en respuesta a cambios en el potencial demembrana de la célula (v. cap. 3).

En condiciones normales, las células musculares cardíacas presentanun nivel de potencial de membrana de ~–85 mV, existiendo importan-tes diferencias de concentración de los distintos iones a ambos lados dela membrana. Este gradiente de concentraciones se mantiene gracias ala actividad de distintas ATPasas, fundamentalmente la ATPasa Na+/K+-

649

650 Farmacología humana

dependiente (v. caps. 3 y 35) y el intercambiador Na+-Ca2+ presentes enla membrana cardíaca (v. fig. 35-3). Los iones Na+ tenderán a penetraren el interior celular, mientras que los iones K+ tenderán a salir al espa-cio extracelular a favor de sus respectivos gradientes de concentración.A niveles negativos de potencial de membrana (potencial normal de lacélula cardíaca en reposo), los canales de Na+ están cerrados y, por lotanto, no permiten la entrada de iones Na+ al interior celular. Por el con-trario, existe un canal iónico de K+ cuya activación genera una corrientede salida de potasio denominada IK1 que, a potenciales de membrananegativos, permanece en estado abierto y que, por lo tanto, es capaz desacar iones K+ al exterior celular. Para cada ion existe un nivel de po-tencial de membrana en que el flujo iónico generado en respuesta al gra-diente eléctrico o de concentración es nulo. A este nivel de potencial demembrana se le denomina potencial de inversión o potencial de equili-brio (Eion) y puede ser calculado utilizando la ecuación de Nerst:

CoEion = – 61 3 log ——

Ci

donde Co y Ci representan las concentraciones extracelulares e intra-celulares del ion de que se trate. El potencial de equilibrio para el K+,asumiendo una Co de 4 mM y una Ci de 140 mM, es de –94 mV, valormuy cercano al potencial de reposo normal de una célula cardíaca sana.De hecho, los cambios que predice esta ecuación para el valor teóricodel EK producidos por cambios en la [K+]o son muy similares a los quese producen en el valor del potencial de reposo de la membrana trasmodificar la [K+]o, lo que indica que: a) la célula cardíaca en reposo esmuy permeable al K+ (debido a la actividad de la corriente IK1) y b) laconcentración extracelular de K+ es el principal determinante del nivelde Em de la célula cardíaca.

3. Potencial de acción cardíaco

3.1. Potenciales de acción rápidoso Na+-dependientes

Cuando una célula cardíaca auricular, ventricular o del sistema deHis-Purkinje se despolariza por encima del valor del potencial umbral,los canales de Na+, que a niveles de Em negativos permanecían en re-poso, cambian su configuración hacia el estado abierto. Esto permite laentrada de iones Na+ al interior celular y, por lo tanto, la despolariza-

Fase 4

–75 mV

–85 mV

Potencial diastólico máximo

–50 mV

–65 mV

Potencialumbral

A B C

Fig 38-1. Representación esquemática de cómo los fármacosantiarrítmicos reducen el automatismo cardíaco: A) por redu-cir la inclinación de la fase 4 de lenta despolarización diastólica;B) por desplazar el potencial umbral hacia valores menos ne-gativos, y C) por desplazar el potencial diastólico máximo ha-cia valores más negativos. Como consecuencia de cualquiera deestos tres efectos, el siguiente potencial de acción aparecerá más

tarde.

ción del potencial de membrana hacia valores positivos (de +20 a+35 mV). Así pues, el proceso de activación de los canales de Na+ gene-ra una corriente rápida de entrada de Na+ (INa), que da lugar a la fase 0de los potenciales de acción cardíacos Na+-dependientes (fig. 38-2). Deeste modo, la magnitud de la INa determina la amplitud, la velocidadmáxima de despolarización del potencial de acción y, por lo tanto, lavelocidad de conducción intracardíaca. La abertura de los canales deNa+ es un proceso muy rápido (~1 mseg) tras el cual el canal pasa al es-tado inactivo que, al igual que el estado de reposo, no permite la en-trada de iones Na+ a través de él. Sin embargo, una pequeña propor-ción de los canales de Na+ continúa abriéndose durante cientos demilisegundos después de haber sido activados, generando una corrienteneta de entrada de Na+, que contribuirá al mantenimiento de la fase demeseta del potencial de acción cardíaco (fig. 38-2).

A continuación, tiene lugar la repolarización celular en la que se dis-tinguen tres fases. La fase 1, de rápida repolarización, se debe a dos pro-cesos independientes: a) la inactivación de los canales de Na+ y b) laactivación de una corriente transitoria de salida de K+ (ITO). La fase 2o fase de meseta es la más característica de los potenciales de accióncardíacos que, a diferencia de los generados en células nerviosas, duraunos 250 mseg. Esta fase es la resultante de un equilibrio muy fino en-tre: a) dos corrientes de entrada, de Na+ (INa) y de Ca2+ (ICa) y b) doscorrientes de salida de K+ (IKr e IKur) (fig. 38-2). Al final de la fase demeseta, los canales de Ca2+ se inactivan y la magnitud de las corrientesde salida de K+ aumenta, lo que da lugar al comienzo de la fase 3 delpotencial de acción. Durante esta fase se produce una rápida y com-pleta repolarización del potencial de membrana de la célula cardíacagracias a la activación de diversas corrientes iónicas de salida de K+ (IKr,IKs, IKur e IK1).

La fase 4 del potencial de acción se inicia una vez que el potencialde reposo de la célula alcanza de nuevo un valor de ~ –85 mV y finalizaal comienzo del siguiente potencial de acción. En células muscularesauriculares y ventriculares que no son automáticas, esta fase es isoeléc-

Na+

Na+

Ca2+ K+

K+

K+Fase 3

(IKs, IKr, IKur)

Fase 4(IK1, If)

Fase 1(ITO)

Fase 2(ICa, INa) (IKr, IKur)

0 mV

Fase 0(INa)

–85 mV

ECG

P

Q S

R

T

Fig. 38-2. Fases del potencial de acción cardíaco Na+-depen-diente y de las corrientes iónicas que lo generan. En la parte in-ferior de la figura se muestra un registro de un electrocardio-grama (ECG) coincidiendo con las fases del potencial de acción.

38. Fármacos antiarrítmicos 651

trica y, por lo tanto, el potencial de membrana se mantiene constantedurante el período comprendido entre el final de uno y el comienzo delsiguiente potencial de acción. Durante esta fase se restituyen las con-centraciones iónicas a ambos lados de la membrana gracias a la activa-ción de la ATPasa-Na+/K+ (3 Na+:2 K+) y del intercambiador Na+-Ca2+.Sin embargo, las células de Purkinje presentan durante la fase 4 unalenta despolarización que desplaza progresivamente el potencial demembrana hacia el potencial umbral. Esta fase 4 de lenta despolariza-ción diastólica, característica de todas las células automáticas, es con-secuencia de una corriente neta de entrada de cargas positivas hacia elinterior celular, aunque las corrientes iónicas implicadas no son del todoconocidas y varían según el tejido cardíaco de que se trate (v. más ade-lante) (figs. 38-1 y 38-2).

Las fases del potencial de acción cardíaco se corresponden con lasfases del electrocardiograma (ECG) (fig. 38-2). Así, la fase 0 de despo-larización del potencial de acción auricular se corresponde con la ondaP y la del músculo ventricular con el complejo QRS. El intervalo PR re-fleja la velocidad de conducción por el nodo AV, el complejo QRS, lavelocidad de conducción intraventricular y el intervalo QT, la duraciónde la repolarización ventricular, es decir, la duración del potencial deacción ventricular.

3.2. Potenciales de acción lentoso Ca2+-dependientes

Las células de los nodos SA y AV presentan un potencial de reposode aproximadamente –45 mV. A este nivel de potencial de membrana,la INa está totalmente inactivada y, por lo tanto, la fase 0 de los poten-ciales de acción generados en las células de estas estructuras se debe a laentrada de Ca2+ al interior celular a través de canales de Ca2+ de tipo L.La activación de la ICa es mucho más lenta que la activación de la INa,por lo que estos potenciales de acción presentan menor amplitud (70-80 mV) y se propagan muy lentamente (0,02-0,05 m/seg), lo que explicasu denominación de potenciales de acción lentos. La fase 2 o de mesetaes debida a un equilibrio entre la inactivación ICa y la activación de laIKr, y la fase 3 de rápida repolarización a la activación de la IKr. Los po-tenciales de acción generados en células de los nodos SA y AV pre-sentan una fase 4 de lenta despolarización diastólica que es debida amúltiples mecanismos iónicos. De hecho, participan en este proceso doscorrientes de entrada (ICa y la corriente marcapasos If), una corrientede salida de K+ (IKr) y la actividad electrogénica del intercambiadorNa+-Ca2+. El resultado final es un flujo de cargas positivas hacia el in-terior celular que despolariza de forma progresiva el potencial de mem-brana hasta que éste llega al potencial umbral y se genera un nuevo po-tencial de acción.

4. Propagación del impulso cardíaco

El impulso generado en el nodo SA se propaga de forma electrotó-nica a las células excitables auriculares vecinas, desplazando su nivel depotencial de membrana hasta el nivel de potencial umbral; cuando estosucede, se genera un nuevo potencial de acción que a su vez despolari-zará electrotónicamente las células vecinas hasta el nivel de potencialumbral produciendo así la génesis de un nuevo potencial de acción y asísucesivamente a través de todo el tejido cardíaco. La capacidad del po-tencial de acción propagado para desplazar el potencial de reposo deuna célula adyacente hasta el potencial umbral y generar un nuevo po-tencial de acción se denomina margen de seguridad. Cuanto mayor seala amplitud de la INa que genera el potencial de acción, mayor será lavelocidad de conducción con que éste se conduce por el miocardio y,por lo tanto, también será mayor el margen de seguridad de propaga-ción del impulso cardíaco. Por el contrario, el margen de seguridad depropagación del impulso será menor en todas aquellas situaciones enlas que la INa está parcialmente inhibida, como sucede tras la adminis-tración de fármacos capaces de disminuir la amplitud de la INa o en cé-lulas cuyo potencial de reposo está despolarizado parcialmente (p. ej.,durante la isquemia). Asimismo, el margen de seguridad de propaga-

ción del impulso cardíaco en células que generan potenciales de acciónlentos es bajo, ya que la velocidad de conducción de estos impulsos esmucho más lenta (0,05 m/seg) que la de conducción de impulsos cardía-cos en tejidos que generan potenciales de acción rápidos (1-4 m/seg).Por esta razón, en tejidos como el nodo AV es frecuente la apariciónde bloqueos de la conducción.

5. RefractariedadLos canales de Na+ permanecen en estado de reposo durante la diás-

tole (fase 4), se abren durante la fase 0 del potencial de acción y a con-tinuación pasan al estado inactivo (que no permite la entrada de Na+)y permanecen en él hasta que la repolarización alcanza valores negati-vos a –50 mV. Dado que el estado inactivo no permite la entrada deNa+, la aplicación de un estímulo durante las fases 1, 2 y comienzo dela fase 3 del potencial de acción cardíaco es incapaz de generar una res-puesta propagada. A este período de tiempo, durante el cual la célulacardíaca es incapaz de generar un potencial de acción y permanece inex-citable, se le denomina período refractario absoluto (fig. 38-3). Con-forme el potencial de membrana de la célula se repolariza entre –50 y–90 mV, cierta proporción de los canales de Na+ pasan del estado inac-tivo al estado de reposo y, por lo tanto, la aplicación de un estímuloeléctrico es capaz de generar una respuesta propagada. La reactivaciónes un proceso rápido (25 mseg), lo que explica por qué, incluso antesque la célula se haya repolarizado por completo, la INa alcanza ya unaamplitud suficiente como para generar una respuesta propagada. Estarespuesta tendrá menor amplitud y se conducirá tanto más lentamentecuanto menor sea el tiempo transcurrido entre la aplicación del estí-mulo y el comienzo de la fase 0 del potencial de acción previo, ya quela reactivación de los canales de Na+ requiere: a) que el potencial demembrana se repolarice y b) un determinado tiempo para que el por-

100

80

60

40

20

0

– 100 – 90 – 80 – 70 – 60 – 50

+ 20

– 50

– 90

PRA

PRE

1

23 4

1

2

3

4

Potencial de membrana (mV)

I Na

(%)

Fig. 38-3. Curva de inactivación de la INa. Al despolarizar elpotencial de membrana, la INa disminuye de forma progresivay a –50 mV se encuentra totalmente inactivada. El período re-fractario absoluto (PRA) indica el momento en que el poten-cial de membrana alcanza los –50 mV y los canales de Na+ em-piezan a reactivarse. A medida que la célula se repolariza, segeneran potenciales locales que no se conducen (1 y 2). Cuandola repolarización alcanza el final de la fase 3, es posible generarpotenciales de acción propagados (3), denominándose períodorefractario efectivo (PRE) al intervalo mínimo entre dos de es-tos potenciales. Cuando la célula se ha repolarizado por com-pleto, la INa se ha reactivado en su totalidad y es posible gene-

rar un potencial de acción similar al control (4).


centaje de canales de Na+ disponibles para ser activados sea máximo(fig. 38-3). Existe, por lo tanto, un período de tiempo durante el cual lacélula es excitable, pero aún no ha recuperado totalmente la excitabi-lidad. Al intervalo mínimo de tiempo entre dos potenciales de acciónpropagados se le denomina período refractario efectivo y, por lo gene-ral, se corresponde con el final de la fase 3 de repolarización (fig. 38-3).

En los nodos SA y AV, y debido a la lenta cinética de la ICa, el pe-ríodo refractario efectivo se prolonga más allá de la duración del po-tencial de acción (fenómeno de refractariedad posrepolarización).

6. Mecanismos de las arritmias cardíacas

6.1. Alteraciones del automatismo

Como ya se ha mencionado, el automatismo es la ca-pacidad que tienen algunas células cardíacas para au-toexcitarse y generar un potencial de acción de formaespontánea. Se distinguen tres tipos de automatismo car-díaco:

a) Automatismo normal. Aparece en cualquier cé-lula que presente una fase 4 de lenta despolarización dias-tólica (células del nodo SA, alrededor de la válvula mi-tral, nodo AV y fibras del sistema especializado deconducción de His-Purkinje). Los factores fisiológicoso los fármacos capaces de aumentar la pendiente de lafase 4 (catecolaminas, digitálicos, isquemia e hipopota-semia), aumentan la frecuencia de disparo de estas célu-las automáticas.

En condiciones fisiológicas, los impulsos que partendel nodo SA se transmiten al resto del miocardio y, porsu mayor frecuencia de disparo, impiden que el resto delas células automáticas (marcapasos subsidiarios) dirijanel ritmo cardíaco. Sin embargo, en determinadas condi-ciones patológicas, puede ponerse de manifiesto la acti-vidad de los marcapasos subsidiarios. En estas condicio-nes, el ritmo cardíaco, que en condiciones fisiológicas estádeterminado por la frecuencia de disparo de las célulasdel nodo SA, pasa a depender de la frecuencia de otrotipo de células automáticas. Esto sucede (fig. 38-1)cuando: a) disminuye la frecuencia de disparo del nodoSA (p. ej., bradicardia postinfarto) o se bloquean los im-pulsos que en él se generan (p. ej., bloqueo AV) y b) lafrecuencia de disparo de un determinado marcapaso sub-sidiario supera la del nodo SA. Cualquier situación queaumente la pendiente de la fase 4 (hipopotasemia, estrés,digoxina, agonistas b-adrenérgicos, inhibidores de fosfo-diesterasa, metilxantinas, acidosis y distensión de la pa-red ventricular), despolarice el potencial de membrana(isquemia e hiperpotasemia) o disminuya el potencialumbral acelerará la frecuencia de disparo de una célulaautomática (fig. 38-1).

Por el contrario, aquellos fármacos o medidas que apla-nan la pendiente de la fase 4 (fármacos antiarrítmicos ymaniobras vagales) o que desplazan el potencial diastó-lico máximo hacia valores más negativos (maniobras va-gales y adenosina) o el potencial umbral hacia valoresmenos negativos (antiarrítmicos de los grupos I y IV), o

que prolongan la duración del potencial de acción cardía-co (antiarrítmicos del grupo III) disminuirán la frecuen-cia de disparo de las células automáticas. Puesto que lafase 0 de los potenciales de acción de las células de los no-dos SA y AV es debida a la activación de la ICa, mientrasque la de los potenciales de acción de las fibras del sis-tema de His-Purkinje se debe a la activación de la INa, losfármacos antiarrítmicos que inhiban de forma selectivala INa sin afectar la ICa (fármacos antiarrítmicos del grupoI) producirán una disminución selectiva del automatismoque se inicie en células automáticas Na+-dependientes.Por el contrario, los fármacos antiarrítmicos que inhibande forma selectiva la ICa (fármacos antiarrítmicos delgrupo IV) inhibirán de forma selectiva el automatismoque se inicie en los nodos SA y AV, pero no en el sistemade His-Purkinje.

b) Automatismo anormal. Aparece en cualquier cé-lula cardíaca despolarizada por encima de –55 mV. A estenivel de potencial de membrana, la INa se encuentra inac-tivada, por lo que la fase 0 de estos potenciales de acciónes debida a la activación de la ICa. Fármacos (digitálicosy altas concentraciones de catecolaminas) o procesos pa-tológicos (miocardiopatías, fibrosis, hiperpotasemia e is-quemia) que despolarizan el potencial de membrana fa-cilitan la aparición espontánea de potenciales de acción(automatismo anormal) que se conducen lentamente(0,01-0,1 m/seg) facilitando la aparición de arritmias porreentrada (v. más adelante). El automatismo anormalpuede suprimirse con bloqueantes de los canales de Ca2+

(antiarrítmicos del grupo IV) y b-bloqueantes (grupo II),mientras que los antiarrítmicos de los grupos I y III sonmenos efectivos.

c) Actividad desencadenada. Se asocia a la apariciónde despolarizaciones que aparecen durante la fase 3 delpotencial de acción, antes que la célula se repolarice (pos-potenciales tempranos) o durante la fase 4, una vez quela célula se ha repolarizado (pospotenciales tardíos). Es-tas despolarizaciones pueden alcanzar el potencial um-bral generando uno o más potenciales de acción propa-gados (fig. 38-4). Los pospotenciales tempranos aparecencon bradicardia, hipopotasemia o cuando se prolonga laduración del potencial de acción (p. ej., tras la adminis-tración de antiarrítmicos de los grupos IA y III, y sín-drome de QT largo congénito), siendo responsables de laaparición de taquicardias polimórficas ventriculares de-nominadas torsades de pointes. Los pospotenciales tem-pranos son debidos a la activación de la ICa y se suprimenpor antiarrítmicos de los grupos II y IV, o acortando laduración del potencial de acción (antiarrítmicos del gru-po IB), o acelerando la frecuencia cardíaca (infusión IVde isoprenalina o colocación de un marcapasos), o admi-nistrando sales de Mg2+. Los pospotenciales tardíosaparecen cuando aumenta la frecuencia cardíaca o la con-centración de Ca2+ intracelular –[Ca2+]i (p. ej., intoxica-ción digitálica, catecolaminas, hipercalcemia o isquemiacardíaca). Como ya se menciona en el capítulo 35, los pos-potenciales tardíos podrían deberse a la activación de una


corriente transitoria de entrada posiblemente de Na (ITI)o a la activación del intercambio electrogénico Na+-Ca2+.Estos pospotenciales se suprimen por antiarrítmicos delgrupo I (desplazan el potencial umbral a valores menosnegativos impidiendo que la despolarización alcance elpotencial umbral) y IV (reducen la [Ca2+]i), y por manio-bras vagales.

6.2. Alteraciones en la conducción (reentrada)

En condiciones normales, un impulso generado en elnodo SA estimula una sola vez el miocardio. Sin embargo,en circunstancias patológicas un impulso cardíaco puedereexcitar dos o más veces el miocardio; se habla entoncesde reentrada del impulso cardíaco, que es el principal me-canismo responsable de la aparición de las taquiarritmiasclínicas.

Para que pueda producirse la reentrada del impulso car-díaco, debe existir una zona de bloqueo unidireccional enalgún punto del corazón que permita la propagación delimpulso sólo en una dirección; además, la velocidad deconducción del impulso alrededor del circuito debe ser losuficientemente lenta para permitir que cuando el impulsoalcance el punto donde se inició la reentrada, éste hayarecuperado su excitabilidad, pueda ser reexcitado y el im-pulso continúe recirculando (fig. 38-5). Por lo tanto, aque-llos factores o fármacos que acortan la duración del pe-ríodo refractario (hipoxia, catecolaminas, y acetilcolina)

Fig. 38-4. La parte superior muestra un registro de pospoten-ciales tempranos y la parte inferior muestra un registro de pos-

potenciales tardíos. Las flechas indican los pospotenciales.

o que facilitan la aparición de potenciales que se condu-cen muy lentamente (tejidos isquémicos parcialmentedespolarizados que generan potenciales Ca2+-dependien-tes) facilitarían la aparición de arritmias por reentrada.

Al tejido cardíaco excitable comprendido entre la ca-beza del frente de la onda de activación y el final de éstese le denomina segmento (gap) excitable. Atendiendo ala naturaleza del segmento excitable, podemos hablar dereentrada con:

a) Segmento excitable largo (fig. 38-5 B). Esta situa-ción aparece cuando la velocidad de conducción es muylenta al menos en un área del circuito. En este caso, eltiempo que el impulso tarda en recorrer el circuito de re-entrada supera de forma significativa el período refrac-tario más largo de éste. En estas circunstancias podemossuprimir la reentrada con antiarrítmicos que disminuyanla excitabilidad y la velocidad de conducción, de formaque el área de bloqueo unidireccional se convierta en bi-direccional, impidiéndose así la recirculación del impulsocardíaco (fig. 38-5). Ello lo hacen los antiarrítmicos del

A

B

Fig. 38-5. Representación esquemática de la reentrada. Laparte izquierda del panel A muestra un circuito de reentradacon un segmento excitable corto y la parte izquierda del panelB muestra un circuito de reentrada con un segmento excitablelargo. Los esquemas de la derecha en ambos paneles indican laforma más apropiada de tratamiento: a) en el caso de reentradacon segmento excitable corto, el tratamiento más adecuado con-sistiría en prolongar el período refractario (fármacos antiarrít-micos del grupo III) (cuadro) y b) en el caso de reentrada consegmento excitable largo, aquél consistiría en disminuir aún másla velocidad de conducción (fármacos antiarrítmicos del gru-po I). La flecha indica el frente de onda y el círculo central elobstáculo (anatómico o funcional) alrededor del cual recircula

el impulso cardíaco.


grupo I en los tejidos que generan potenciales de acciónNa+-dependientes y los del grupo IV en los que generanpotenciales Ca2+-dependientes.

b) Un segmento excitable corto (fig. 38-5 A). En estecaso existe sólo una mínima cantidad de tejido excitableentre la cabeza del frente de onda de activación y el finalde ésta. En este caso, los antiarrítmicos de elección pro-longan la duración del potencial de acción (grupo III).Como consecuencia, el frente de onda de excitaciónencontrará un tejido en período refractario (inexcitable)que impediría la recirculación del impulso cardíaco(fig. 38-5).

A veces, la reentrada puede ser consecuencia de diferencias en la re-cuperación de la excitabilidad en fibras cardíacas adyacentes (fig. 38-6).En estas circunstancias, el impulso cardíaco podría quedar bloqueadoen aquellas fibras que presentan un potencial de acción más prolongado(a) y conducirse a través de aquellas (b) que presentan un potencial deacción más corto y que ya han recuperado su excitabilidad. Desde b elimpulso podría conducirse lentamente hacia aquellas fibras que no hansido excitadas previamente (a). Por lo tanto, todos aquellos factores quefavorecen la dispersión de la duración del potencial de acción y de losperíodos refractarios cardíacos (isquemia, estimulación vagal, catecola-minas, digitálicos e hiperpotasemia) facilitarán la aparición de arritmiaspor reentrada. En estas circunstancias, el objetivo del tratamiento es ha-cer más homogénea la duración del potencial de acción entre células car-díacas adyacentes (antiarrítmicos de los grupos IB y III).

IP1 IP2

a b

Fig. 38-6. Representación esquemática de un circuito de re-entrada en el miocardio isquémico en el que existen diferenciasen la recuperación de la excitabilidad entre fibras adyacentes.Un impulso prematuro (IP1) queda bloqueado en la fibra quepresenta la duración más prolongada y aún no ha recuperadosu excitabilidad, pero excita aquella que presenta un potencialmás corto y que ya es excitable. Desde ésta, el impulso ahorapuede conducirse hacia la zona donde el impulso ha quedadobloqueado y si cuando llega a este punto, la célula se ha repo-larizado y ha recuperado su excitabilidad, se generará un nuevopotencial de acción que se conducirá hacia el punto 1, comple-

tándose así el circuito de reentrada.

Uno de los ejemplos más típicos de reentrada es el síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) en el que existe una vía accesoria de conexiónentre las aurículas y los ventrículos (fig. 38-7). En estas condiciones, unimpulso originado en el nodo SA invade la aurícula y puede pasar rá-pidamente por la vía accesoria a los ventrículos desde donde puede in-vadir retrógradamente el nodo AV si éste no ha sido previamente ex-citado y pasar a las aurículas completándose así el circuito de reentrada.En los pacientes con taquiarritmias y síndrome de WPW, el mayor pe-ligro es que la conducción de los impulsos auriculares por la vía acce-soria produzca un aumento excesivo de la frecuencia ventricular quedisminuye el volumen minuto y pone en serio peligro la vida del pa-ciente. El síndrome de WPW puede controlarse bien bloqueando el pasode impulsos a través del nodo AV, de la vía accesoria o de ambas(fig. 38-7).

Nodo SA

Nodo SA

Nodo AV

Nodo AV

AURÍCULA

AURÍCULA

Víaaccesoria

Víaaccesoria

VENTRÍCULO

VENTRÍCULO

Grupos IA,IC y III

Adenosina y digoxina

Grupos II y IV

Fig. 38-7. Representación esquemática del síndrome deWolff-Parkinson-White. Esta figura muestra cómo pueden es-tablecerse arritmias cuando hay una vía accesoria que permiteque los ventrículos sean excitados sin la demora normal produ-cida por el paso de éstos a través del nodo AV. De esta formase establece un circuito de reentrada en el que el área de blo-queo unidireccional es el nodo AV y la vía accesoria sirve comovía para que la señal retorne al nodo AV, completando así elcir-

cuito.


7. Clasificación de los fármacos antiarrítmicos

Clásicamente, los fármacos antiarrítmicos han sido di-vididos en cuatro grupos (tabla 38-1):

Grupo I: fármacos cuyo mecanismo de acción es el blo-queo de los canales de Na+ dependientes del voltaje. Losfármacos pertenecientes a este grupo inhiben la INa y, porlo tanto, disminuyen la velocidad de conducción y la ex-citabilidad cardíacas.

Grupo II: fármacos que actúan bloqueando recepto-res b-adrenérgicos.

Grupo III: fármacos cuyo mecanismo de acción es pro-ducir una prolongación de la duración del potencial deacción y, por lo tanto, del período refractario.

Grupo IV: fármacos bloqueantes de los canales de Ca2+

dependientes del voltaje de tipo L, con la excepción delas dihidropiridinas. Al inhibir la ICa, disminuirán la ve-locidad de conducción y el período refractario de las cé-lulas cardíacas de los nodos SA y AV, así como de célu-las cardíacas anormalmente despolarizadas (p. ej., célulasde miocardio isquémico).

Tabla 38-1. Clasificación de

Grupo IA Quinidina

Grupo IB Lidocaína

Grupo IC Propafenona

Grupo II PropranololAtenololCeliprololMetoprolol

Grupo III Amiodarona

Grupo IV Verapamilo

Tabla 38-2. Efecto de los fármacos antiarrítmicos sobre diversosrios efectivos de diversa

Grupo RR PR QRS QT

IA +/–a 0/+ ++ ++IB 0 0 0 0/–IC + ++ +++ 0II + ++ 0 –III + + 0/+ +++IV 0/+ ++ 0 0

Intervalos RR, PR, QRS, QT y JT del ECG. PRA, PRV y PRAV: períodos refraríodo refractario de la vía accesoria.

0: sin cambio; –: disminución, +/+++: aumento moderado/intenso.a Acción antimuscarínica.

Aunque esta clasificación es sencilla, clara y fácil derecordar, presenta numerosos inconvenientes. El pri-mero es que mezcla efectos bloqueantes de canales y re-ceptores con la modificación de un parámetro electrofi-siológico (duración del potencial de acción). Además, nocontempla la posibilidad de que el aumento de una de-terminada corriente iónica pueda ejercer efectos anti-arrítmicos, ni que haya bloqueo ni estimulación de otrotipo de receptores distintos de los b-adrenérgicos, por loque diversos fármacos con actividad antiarrítmica (ade-nosina, bloqueantes a-adrenérgicos, digoxina, atropina,etc.) quedan excluidos de la clasificación. Asume que elmecanismo de acción de los fármacos pertenecientes a unmismo grupo está únicamente relacionado con el descritoen la clasificación; sin embargo, la mayor parte de los fár-macos antiarrítmicos comparten más de un mecanismode acción antiarrítmico. Esto explica por qué, en contrade lo que al parecer indica esta clasificación, antiarrítmi-cos incluidos en un mismo grupo presentan propiedadesy aplicaciones clínicas muy dispares. Las tablas 38-2 y38-3 muestran las características electrofisiológicas y elespectro antiarrítmico de los principales antiarrítmicos.

los fármacos antiarrítmicos

Procainamida Disopiramida

Mexiletina Aprindina

Flecainida

Acebutolol AlprenololCartenolol CarvedilolBisoprolol NadololOxprenolol Timolol

Sotalol

Diltiazem

parámetros electrocardiográficos y sobre los períodos refracta-s estructuras cardíacas

JT PRA PRV PRAV PRVAcc

++ + + +/–a +0/+ 0 + 0 00 + + ++ ++0 0 0 ++ 0+ ++ ++ +++ +++0 0 0 ++ –

ctarios auricular, ventricular y auriculoventricular, respectivamente. PRVAcc: pe-


II. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOSDEL GRUPO I

1. Mecanismos generales de acción

Como ya se ha mencionado, el mecanismo de accióncomún a los fármacos antiarrítmicos del grupo I es el blo-queo de los canales de Na+ dependientes del voltaje. Esteefecto produce, como consecuencia, una disminución dela excitabilidad y de la velocidad de conducción intracar-díaca. Esta disminución de la velocidad de conducción escapaz de suprimir las arritmias por reentrada, ya que elárea de bloqueo unidireccional se convertirá en un áreade bloqueo bidireccional.

El mecanismo de acción de los fármacos antiarrítmi-cos del grupo I se explica mediante la hipótesis del recep-tor modulado, propuesta en 1977 por Hondeghem y Kat-zung, y que se ilustra en la figura 38-8. Esta hipótesispropone que: a) los canales de Na+ pueden estar en tresestados diferentes: reposo (estado cerrado), que pre-domina a potenciales de membrana electronegativos,abierto (único estado conductor del canal), que aparecedurante la fase 0 del potencial de acción, e inactivo (es-tado cerrado no disponible para ser activado), que pre-domina a potenciales de membrana electropositivos (du-rante las fases 2 y 3 del potencial de acción, así como alcomienzo de la fase 4); b) los fármacos antiarrítmicos pue-den unirse a cualquiera de los tres estados del canal, aun-que a concentraciones terapéuticas presentan, por lo ge-neral, muy baja afinidad por el estado de reposo y muyalta afinidad por los estados abierto y/o inactivo del ca-nal; c) los canales de Na+ unidos a fármaco no son con-ductores (no dejan pasar iones Na+ a su través), sea cualsea el estado en que se encuentren, y d) las transicionesentre los canales de Na+ están regidas por una funciónque depende del nivel del potencial de membrana y deltiempo. Con un antiarrítmico, esta función está despla-zada hacia niveles más negativos de potencial de mem-brana (el paso desde el estado inactivo hasta el de reposorequiere mayor hiperpolarización que en ausencia de fár-maco) y está retrasada en el tiempo (la tre pasa de 25 mseg

Tabla 38-3. Espectro antiarrítmi

IA IB

Extrasístoles auriculares ++ 0Fibrilación auricular ++ 0TRIN + 0TSVP-WPW + 0Depresión del nodo AV + 0Depresión VAcc + ±Extrasístoles ventriculares + ++Taquicardia ventricular + ++

TRIN: taquicardia por reentrada intranodal; TSVP-WPW: taquicardia supravenVAcc: vía accesoria.

0: inefectivo; ±: efecto leve; +/+++: efecto mederado/intenso.a Sólo para controlar la frecuencia ventricular.

a 0,3-15 seg). Según los valores de la tre, los antiarrítmi-cos del grupo I han sido subdivididos en tres subgrupos(tablas 38-1 a 38-3):

Subgrupo IA: fármacos con cinética de recuperaciónintermedia (tre comprendida entre 1 y 6 seg).

Subgrupo IB: fármacos con cinética de recuperaciónrápida (tre comprendida entre 0,3 y 1 seg) que ademásacortan la duración del potencial de acción (aumenta elintervalo diastólico durante el cual el antiarrítmico se di-socia del canal). Ello explica por qué a concentracionesterapéuticas apenas deprimen la INa y la velocidad deconducción intraventricular en pacientes en ritmo sinu-sal (no modifican la anchura del complejo QRS del ECG).

Subgrupo IC: fármacos con una cinética lenta de re-cuperación del bloqueo (tre mayor de 8 seg). Dado que eltiempo que tardan en disociarse del canal es mucho ma-yor que el intervalo diastólico en ritmo sinusal (1 seg), es-tos fármacos producen una marcada depresión de la INa

y de la velocidad de conducción intracardíaca, prolon-gando el QRS incluso en pacientes en ritmo sinusal. Estamarcada depresión de la velocidad de conducción facilitala aparición de arritmias por reentrada y sería responsa-ble de la alta incidencia de fenómenos arritmogénicos queestos fármacos producen.

En general, los fármacos antiarrítmicos pertenecien-tes a los subgrupos IA y IC presentan muy alta afinidadpor el estado abierto del canal de Na+, mientras que lospertenecientes al subgrupo IB exhiben mayor afinidadpor el estado inactivo de aquél. En todos los casos, la afi-nidad que presentan por el estado de reposo es muy baja,tal y como ya se ha mencionado.

Los fármacos antiarrítmicos del grupo I que se unen preferente-mente al estado abierto del canal de Na+ deprimirán tanto más la INa

cuanto mayor sea la frecuencia de la taquicardia (bloqueo frecuencia-dependiente), ya que, en estas condiciones, el canal pasa más veces enla unidad de tiempo por el estado abierto (fig. 38-8). Además y puestoque el tiempo que el canal se encuentra en estado abierto es el mismopara todos los tejidos cardíacos (aurícula o ventrículo), estos fármacosserán igualmente efectivos en el tratamiento de taquiarritmias supra-ventriculares y ventriculares.

co de los fármacos antiarrítmicos

IC II III IV

++ + ++ 0++ + ++ ±a

++ + + ++++ + ++ +++ + ++ +

+++ 0 + ±++ ± ++ 0++ ± ++ 0

tricular por reentrada intranodal asociada a síndrome de Wolff-Parkinson-White;


Los fármacos antiarrítmicos que se unen preferentemente al estadoinactivo del canal:

a) Serán más efectivos en tejidos cardíacos que generen potencia-les de acción prolongados (ventrículo) que en los que generen poten-ciales de acción de una duración más corta (aurícula), ya que la dura-ción del potencial de acción determina también el tiempo durante elcual el canal de Na+ se encuentra en estado inactivo. Este hecho explicapor qué estos fármacos son más efectivos en el tratamiento de arritmiasventriculares que en el tratamiento de arritmias supraventriculares ypor qué los fármacos del grupo III que prolongan la duración del po-tencial de acción potencian su acción antiarrítmica.

f (V,t)

f (V,t) f (V,t)

f, (V,t)

f, (V,t) f

, (V,t)

kR lR kA lA kI lI

R A I

RF AF IF

Taquicardia

Ritmo sinusal

R A I R

Fig. 38-8. Hipótesis del receptor modulado. El canal de sodioadopta 3 estados conformacionales: reposo (R), activo (A) einactivo (I). El estado R predomina durante la diástole, perocuando la célula se despolariza, el canal pasa durante 1-2 msegal estado A (trazado negro) y a continuación al estado I (ra-yado), el que predomina durante la repolarización. Al final deésta, los canales pasan del estado I al R, denominándose a esteproceso reactivación del canal de sodio. La parte superior de lafigura muestra lo que sucedería en ritmo sinusal y la inferior en

caso de taquicardia.

b) Serán también más efectivos en tejidos cardíacos parcialmentedespolarizados (isquemia, fibrosis e hiperpotasemia), en los que ya du-rante la fase de diástole existe cierto porcentaje de canales de Na+ enestado inactivo y, por lo tanto, susceptibles de ser bloqueados.

c) También lo serán cuanto mayor sea la frecuencia de la taqui-cardia, ya que al aumentar la frecuencia aumenta el tiempo durante elcual el canal se encuentra en estado inactivo (fig. 38-8).

A. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOSDEL GRUPO IA

1. Quinidina

Es el d-enantiómero del antipalúdico quinina, alca-loide obtenido de la corteza de Cincona (fig. 38-9), quebloquea el estado activo del canal de Na+ y diversas co-rrientes de salida de K+, a la vez que presenta importan-tes acciones antimuscarínicas.

1.1. Acciones farmacológicas

Por su capacidad para inhibir la INa, la quinidina dis-minuye la excitabilidad y la velocidad de conducción in-traauricular e intraventricular, por lo que ensancha el com-plejo QRS del ECG (tabla 38-2); este ensanchamiento esun signo temprano de toxicidad y sirve para monitorizarsu dosificación. A la altura del circuito de reentrada, ladepresión de la velocidad de conducción intracardíaca po-dría convertir el área de bloqueo unidireccional en bidi-reccional, suprimiendo la recirculación del impulso car-díaco. La depresión de la conducción intracardíaca de-pende de los niveles plasmáticos de K+, de tal forma quela hipopotasemia antagoniza los efectos de la quinidina,mientras que la hiperpotasemia los potencia. La quinidinabloquea también diversas corrientes de salida de K+, loque explica por qué prolonga la duración del potencial deacción (prolonga los intervalos QTc y JT del ECG) y delperíodo refractario auricular y ventricular.

La quinidina deprime por acción directa el automatismo del nodoSA y suprime la actividad automática del sistema de His-Purkinje, tantopor deprimir la inclinación de la fase 4 como por desplazar el potencialumbral hacia valores menos negativos (tabla 38-2). Sin embargo, no su-prime el automatismo anormal o los pospotenciales tardíos. Tambiéndeprime la conducción a través del nodo AV (prolonga el intervalo PRdel ECG), así como la contractilidad y el volumen minuto cardíacos.Sin embargo, a dosis terapéuticas estas acciones cardiodepresoras di-rectas de la quinidina sobre los nodos SA y AV son contrarrestadas porsus acciones antimuscarínicas y por el aumento reflejo del tono simpá-tico que su acción vasodilatadora produce. Ello explica por qué a dosisterapéuticas la quinidina no disminuye, o incluso aumenta, la frecuen-cia sinusal y en pacientes con flúter o fibrilación auricular la quinidinapuede acelerar la conducción a través del nodo AV y aumentar brus-camente la frecuencia ventricular. Para evitar este riesgo, se recomiendadigitalizar al paciente antes de administrar la quinidina.

A nivel vascular, produce vasodilatación e hipotensióntanto por una acción directa sobre la fibra muscular lisavascular como por sus propiedades bloqueantes a-adre-nérgicas. La hipotensión, que aparece con mayor fre-


cuencia tras su administración por vía IV, aumenta porvía refleja el tono simpático, lo que unido a su acción an-timuscarínica oculta parcialmente su acción depresora dela contractilidad cardíaca. Esta depresión no suele ser unproblema en pacientes con función ventricular normal,pero en pacientes con depresión previa puede conducir auna insuficiencia cardíaca. A altas dosis, la vasodilataciónperiférica unida a la depresión de la contractilidad y delvolumen minuto explicarían la aparición del síncope qui-nidínico.

1.2. Características farmacocinéticas

La quinidina se absorbe bien por vía oral, alcanzán-dose concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1-2 horas con el sulfato y 3-4 horas con el gluconato. Tam-bién se puede administrar por vía IV, pero no por vía IM,ya que es irritante y produce dolor local. Se une en el 80 %a proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente, perono atraviesa la barrera hematoencefálica. El 90 % de ladosis administrada se hidroxila en el hígado en metabo-litos activos (2-hidroxiquinidina y dihidroxiquinidina),que se eliminan por vía renal; el 10 % restante se eliminapor vía renal sin biotransformar. La eliminación dismi-nuye en pacientes con insuficiencia hepática, cardíaca orenal y en ancianos, por lo que en estas circunstancias sereducirá la dosis de mantenimiento. Su semivida es muyvariable (3-16 horas), lo que exige individualizar la dosisutilizando criterios clínicos (ECG y efectos sobre la arrit-mia) o determinando sus niveles plasmáticos. La elimi-

CH2–CH2–CH2–CH3

CH2–CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH2–CH3

CO

I

I

O–CH2–CH2–N

O–C

O–C

HCl

Amiodarona

Lidocaína Mexile

PropaAprindina

NH–COCH2–N

C2H5

C2H5

O

N–(CH2)3N(C2H5)2CH2—CH2—C = O

Fig. 38-9. Estructuras químicas de al

nación renal de la quinidina (pKa = 8,0) aumenta al aci-dificar la orina y por diálisis.

1.3. Reacciones adversas e interaccionesfarmacológicas

Las más comunes son las digestivas (diarrea, anorexia,náuseas o vómitos) y las anticolinérgicas (sequedad deboca, estreñimiento, visión borrosa o retención urinaria),que obligan a suspender el tratamiento hasta en el 20 %de los pacientes. Estas acciones anticolinérgicas con-traindican su uso en pacientes con glaucoma, hipertrofiade próstata o miastenia grave. También produce reac-ciones de hipersensibilidad: fiebre, urticaria, asma, trom-bocitopenia y hepatitis.

A dosis elevadas puede producir: a) cinconismo, un sín-drome caracterizado por cefaleas, acufenos, dificultad deaudición, vértigo, alteraciones visuales (visión borrosa,diplopía o alteración de la percepción de los colores), con-fusión, alucinaciones y psicosis, y b) reacciones adversascardiovasculares: hipotensión grave con riesgo de co-lapso, bloqueos AV e intraventriculares, bradicardia, de-presión de la contractilidad y taquicardias polimórficasventriculares (torsades de pointes). La aparición de efec-tos arritmogénicos ventriculares aumenta cuando la qui-nidina se administra por vía IV, así como en pacientes conhipopotasemia o bradicardia y suelen ir precedidos de unensanchamiento del QRS por encima del 40 % de su va-lor y del intervalo QT del ECG corregido para la fre-cuencia cardíaca (QTc > 440 mseg). Cuando la quinidina

CH3

CH3

C2H5

C2H5

CH3

CH2

CH2

CH3

CH = CH2

H2–CH–NH2

H2–CH–CH2–NH–CH2–CH3

CO–NH–CH2–CH2–N

CH2–CH2–N

N

NCH–CH3

CH–CH3

Disopiramida Quinidina

tina

fenona Flecainida

Procainamida

CONH2

C

O

N

H–C–OH

OH

CF3CH2O

C

O NH–CH2

OCH2CF3H

•CH3CO2H

H2N

gunos de los fármacos antiarrítmicos.


revierte la fibrilación auricular a ritmo sinusal, el aumentode la contractilidad auricular puede provocar embolia ar-terial por desprendimiento de coágulos auriculares; porlo tanto, debe anticoagularse al enfermo 1-2 semanas an-tes de revertirlo a ritmo sinusal.

La quinidina está contraindicada en pacientes con sen-sibilización previa al fármaco o con historia de púrpuratrombocitopénica y en pacientes con bloqueo AV avan-zado sin marcapasos, ya que al suprimir el automatismoidioventricular puede producir un paro cardíaco. Con-traindicaciones relativas son la disfunción sinusal, blo-queos intraventriculares, insuficiencia cardíaca, arritmiascon prolongación del QT (la quinidina produce torsadesde pointes), fiebre reumática activa, endocarditis bacte-riana, embarazo o hipertiroidismo.

La quinidina disminuye el aclaramiento renal de la digoxina y la des-plaza de su unión al músculo cardíaco y esquelético, aumenta la digo-xinemia y el riesgo de intoxicación digitálica, por lo que se recomiendareducir a la mitad la dosis de digoxina cuando se asocia a quinidina. Po-tencia la acción de los anticoagulantes orales ya que los desplaza de suunión a proteínas plasmáticas e inhibe la biotransformación hepáticade propafenona, flecainida y metoprolol. Propranolol, cimetidina y ve-rapamilo inhiben la biotransformación de la quinidina aumentando susniveles plasmáticos y la incidencia de hipotensión y de depresión de lacontractilidad cardíaca. Fenobarbital, rifampicina y fenitoína inducenla biotransformación de la quinidina y acortan su semivida, por lo queen estas circunstancias es necesario aumentar la dosis. El nifedipino dis-minuye los niveles plasmáticos y la efectividad de la quinidina, por loque en pacientes que reciben ambos fármacos la supresión del nifedi-pino puede producir un marcado aumento en los niveles plasmáticos dequinidina; a su vez, la quinidina puede aumentar los niveles plasmáti-cos de nifedipino, potenciándose la respuesta hipotensora.

Por sus acciones antimuscarínicas, la quinidina reduce las accionesde los anticolinesterásicos en enfermos con miastenia grave y los efec-tos de las maniobras vagales en pacientes con taquicardias supraven-triculares, mientras que su acción a-bloqueante potencia los efectos defármacos vasodilatadores que reducen la presión arterial. Los antide-presivos tricíclicos potencian las acciones antimuscarínicas y a-blo-queantes de la quinidina.

1.4. Aplicaciones terapéuticas

La quinidina suprime las extrasístoles auriculares y ven-triculares y, por aumentar el período refractario auricu-lar (efectos directo y vagolítico), es útil en el tratamientoy la prevención de taquicardias supraventriculares (paro-xísticas, flúter y fibrilación auriculares), así como en laconversión del flúter y la fibrilación auriculares a ritmo si-nusal (tabla 38-3). En estos pacientes puede ser necesarioasociarla a digoxina, que deprime la conducción AV y blo-quea sus efectos antimuscarínicos. En la actualidad se pre-fiere la cardioversión eléctrica para convertir el flúter ola fibrilación a ritmo sinusal, utilizándose la quinidina 1-2 días antes para prevenir las recidivas.

La quinidina suprime la taquicardia por reentrada in-tranodal y la reentrada asociada al síndrome de WPW, yaque aumenta el período refractario y deprime la veloci-dad de conducción a través de la vía accesoria. Tambiénes efectiva en arritmias ventriculares, aunque en los últi-mos años ha sido desplazada por otros antiarrítmicos.

El sulfato de quinidina se administra por vía oral, 200-400 mg cada 6-8 horas y el gluconato de quinidina a la do-sis de 200-400 mg cada 8 horas (tabla 38-5).

2. Procainamida

Es un derivado del anestésico local procaína (figu-ra 38-9) con propiedades similares a las de la quinidina(tablas 38-2 y 38-3). Sin embargo, presenta menor acciónantimuscarínica, lo que explica por qué produce mayorefecto depresor de la frecuencia sinusal y de la conduc-ción AV que la quinidina. También presenta propieda-des bloqueantes ganglionares y vasodilatadoras directasque son responsables de la hipotensión que aparece par-ticularmente cuando se utiliza por vía IV.


Se absorbe bien por vía oral, alcanzando su efecto máximo en 1-2 horas (tabla 38-4). La absorción oral disminuye tras un infarto de mio-cardio, por lo que en este caso será administrada por vía IV, alcanzandosu efecto máximo en 15-30 min. Se une poco a proteínas plasmáticas(20 %) y se distribuye ampliamente, aunque no atraviesa la barrera he-matoencefálica. El 30-50 % de la dosis se acetila en el hígado a N-ace-tilprocainamida (NAPA) que prolonga la duración del potencial deacción (intervalo QT del ECG), es decir, presenta propiedades an-tiarrítmicas del grupo III. La velocidad de biotransformación mues-tra una distribución bimodal, siendo mayor la formación de NAPA enlos acetiladores rápidos que en los lentos. Procainamida y NAPA se eli-minan rápidamente por vía renal, acelerándose este proceso al acidifi-car la orina. La semivida de la procainamida aumenta de 3,5 a 6-8 ho-ras (de 6-8 hasta 100 horas para la NAPA) en pacientes con insuficienciarenal o cardíaca (disminuye el volumen de distribución y el flujo renal),por lo que en estos grupos de pacientes se recomienda reducir la dosisal menos el 25 %.

2.2. Reacciones adversas e interaccionesfarmacológicas

Las digestivas y anticolinérgicas son similares, aunque menos fre-cuentes que las que aparecen tras la administración de quinidina, peroproduce con mayor frecuencia reacciones de hipersensibilidad (fiebre,urticaria, angioedema y agranulocitosis), particularmente cuando se uti-lizan preparaciones de acción retardada. A dosis altas, casi el 80 % delos pacientes desarrolla al cabo de 6 meses de tratamiento anticuerposantinucleares y el 20 % desarrolla un síndrome similar al lupus erite-matoso que cursa con fiebre, artralgias, eritemas, hepatomegalia, peri-carditis y dolor pleurítico. Este cuadro persiste semanas o meses trassuspender el tratamiento y es más frecuente en los acetiladores lentos.

A dosis altas, produce efectos indeseables: a) neurológicos (mareos,temblor, debilidad, vértigo, psicosis, alucinaciones, depresión y confu-sión) y b) cardiovasculares: hipotensión con riesgo de colapso cuandose administra por vía IV, bradicardia, bloqueo AV, depresión de la con-tractilidad y efectos arritmogénicos (torsades de pointes). El riesgo deaparición de efectos arritmogénicos es más elevado cuando existe unaprolongación de los intervalos QRS y QT del ECG, y en pacientes coninsuficiencia renal en los que se acumula la NAPA. La procainamidaestá contraindicada en pacientes con bloqueo AV, alteraciones de laconducción intraventricular, bradicardia, insuficiencia renal o cardíacae hipersensibilidad al fármaco.

Cimetidina y ranitidina inhiben su biotransformación y aumentansus niveles plasmáticos, mientras que el alcohol acelera su eliminación.La procainamida potencia el bloqueo neuromuscular producido por losantibióticos aminoglucósidos.



La procainamida es muy efectiva en el tratamiento de extrasístolesy taquicardias ventriculares asociadas a infarto de miocardio o a car-diopatías crónicas, aunque su toxicidad y corta semivida han relegadosu uso en tratamientos crónicos (tabla 38-3). En medio hospitalario seutiliza por vía IV, monitorizando el ECG del paciente (tabla 38-5).

3. Disopiramida

Sus propiedades electrofisiológicas son similares a lasde la quinidina, aunque presenta propiedades antimus-carínicas e inotrópicas negativas más marcadas que ésta(fig. 38-9 y tablas 38-2 y 38-3).

Tabla 38-4. Características farmacocinéticas y concen

Biodisponibilidad Unión a proteínasFármaco (%) (%)

Amiodarona 25-65 95Aprindina 75-85 95Diltiazem 20 90Disopiramida 75-85 30-70Flecainida 100 80Lidocaína 30 50Mexiletina 85-90 80Procainamida 80-90 20Propafenona 5-30 97Propranolol 30 92Quinidina 80-90 80Sotalol 90-100 0Verapamilo 10-20 95

Vd: volumen de distribución; CTP: concentración terapéutica plasmática; d: días.

Tabla 38-5. Dosificación de

Fármaco

IA Disopiramida 10Procainamida 250Quinidina 20

IB Aprindina 1Mexiletina 10Lidocaína

IC Flecainida 50Propafenona 15

II Propranolol 10-1

III Amiodarona 10Sotalol 80

IV Diltiazem 30Verapamilo 8

Adenosina

En bolo, todos los fármacos antiarrítmicos deben ser administrados lentamente po

Se absorbe bien por vía oral, alcanzando niveles plasmáticos máxi-mos en 0,5-2 horas (tabla 38-4). Se une en el 70 % a la a1-glucoprote-ína ácida y se biotransforma en el 50 % a nivel hepático, formándosemetabolitos monodesalquilados activos. Su eliminación se realiza fun-damentalmente por vía renal, por lo que en ancianos y con insuficien-cia cardíaca o renal su semivida se prolonga desde 6-8 hasta 20 horas,acumulándose sus metabolitos. La disopiramida no modifica la digoxi-nemia. Fenitoína y rifampicina aceleran la biotransformación y dismi-nuyen los niveles plasmáticos de disopiramida.

Las reacciones adversas son similares a las descritas para la quini-dina, aunque produce más efectos anticolinérgicos e inotrópicos ne-gativos que ésta. Las acciones anticolinérgicas son más frecuentes enancianos y contraindican su uso en pacientes con glaucoma, retenciónurinaria, hipertrofia prostática, miastenia grave o estreñimiento; estasreacciones se potencian por los antidepresivos tricíclicos y pueden blo-quearse con piridostigmina (90-180 mg cada 8 horas). Deprime la con-

traciones terapéuticas de los fármacos antiarrítmicos

Semivida Excreción renal Vd CTP(h) (%) (l/kg) (µg/ml)

28-110 d 7 66 0,5-220-50 70 4 0,5-24-6 20 3,9 0,1-0,76-8 55 0,6 2-513 40 4,9 0,2-11,8 5 1 1-6

8-12 10 5,5 0,5-23,5 60 2 3-84-8 1 3,6 0,4-12-4 1 3,6 0,05-1

3-16 10 2,7 2-512 > 75 2 < 53-6 5 5,9 0,1-0,2

los fármacos antiarrítmicos

Dosis oral Dosis por vía IV

0-200 mg/8 h —-1.000 mg/4 h 100 mg; 1-5 mg/min0-400 mg/8 h —

00 mg/12 h 1-2 mg/min0-300 mg/8 h 0,5-1 mg/min

— 100 mg; 1-5 mg/min

-200 mg/12 h 1-2 mg/kg0-300 mg/8 h 1,5 mg/kg

60 mg/8 o 12 h 1-3 mg

0-300 mg/12 h 5-10 mg/kg-320 mg/12 h —

-90 mg/6-8 h 5-15 mg/h0-120 mg/8 h 5-10 mg; 0,075 mg/min

3-12 mg —

r vía IV (5-10 min).


tractilidad cardíaca y presenta propiedades vasoconstrictoras que au-mentan la poscarga y potencian la disminución del volumen minuto, loque contraindica su administración en arritmias asociadas a insufi-ciencia cardíaca y su asociación con otros antiarrítmicos que tambiéndeprimen la contractilidad (b-bloqueantes, verapamilo y diltiazem).En pacientes con depresión de la contractilidad ventricular, la disopi-ramida puede asociarse con digoxina, que no sólo aumenta la con-tractilidad, sino que previene el aumento de la conducción AV que ladisopiramida puede producir por su potente acción antimuscarínica.La disopiramida aumenta las resistencias vasculares periféricas y lapresión arterial, pero su efecto inotrópico negativo reduce el volumenminuto, por lo que la presión arterial apenas se modifica. Está con-traindicada si existe bradicardia, bloqueos AV e intraventriculares (enpacientes sin marcapaso), shock, insuficiencia cardíaca, cuando au-menta el intervalo QT del ECG y en las embarazadas, ya que estimulalas contracciones uterinas.

Es efectiva en el tratamiento de las arritmias supraventriculares yventriculares no digitálicas (tablas 38-3 y 38-5) o asociadas al prolapsomitral, aunque en el momento actual sólo se utiliza en pacientes en losque otros fármacos han fracasado o se toleran mal. En arritmias supra-ventriculares debe asociarse a digoxina para controlar sus efectos anti-muscarínicos sobre el nodo AV. Por su efecto inotrópico negativo esútil en el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

B. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOSDEL GRUPO IB

1. Lidocaína

Es un anestésico local del tipo amida (fig. 38-9) quepresenta una alta afinidad por el estado inactivo del ca-nal de Na+, siendo en la actualidad el fármaco de elecciónen el tratamiento de las taquiarritmias ventriculares gra-ves en medio hospitalario.

1.1. Propiedades farmacológicas

A concentraciones terapéuticas no modifica la fre-cuencia sinusal, aunque la disminuye en enfermos con dis-función sinusal previa, pero suprime el automatismo delsistema de His-Purkinje, el automatismo anormal y la ac-tividad desencadenada por pospotenciales tempranos(acorta la duración del potencial de acción) y tardíos (ta-bla 38-2).

Tampoco altera la excitabilidad, la velocidad de con-ducción o el período refractario de las células auricula-res, del nodo AV (no altera el intervalo PR) o del ven-trículo sano (no altera el QRS del ECG). En el ventrículoisquémico, parcialmente despolarizado (potencial de re-poso ~70 mV), predomina el estado inactivo del canal deNa+, por el cual la lidocaína presenta mayor afinidad.Como consecuencia, deprime aún más la excitabilidad yla velocidad de conducción, pudiendo convertir las áreasde bloqueo unidireccional en bidireccional y suprimir lasarritmias por reentrada a concentraciones a las que ape-nas modifica el miocardio sano circundante.

A nivel ventricular, la lidocaína acorta la duracióndel potencial de acción (los intervalos QT y JT) y delperíodo refractario ventricular (tabla 38-2), pero esteacortamiento es más marcado en las fibras de Purkinje

que presentan un potencial de acción más prolongadoque en las fibras musculares ventriculares y en el mio-cardio isquémico que presentan un potencial de acciónmás corto. El resultado es una repolarización ventricu-lar más homogénea que impide la reentrada del impulsocardíaco.

A dosis terapéuticas, los antiarrítmicos del grupo IBapenas modifican la presión arterial, el volumen minutoo la contractilidad cardíaca, siendo de elección en enfer-mos con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, a dosis al-tas, pueden producir hipotensión, bradicardia y depre-sión de la contractilidad y del volumen minuto.


La lidocaína sufre un intenso efecto de primer paso he-pático, por lo que la vía de elección es la IV, alcanzán-dose concentraciones plasmáticas eficaces en 5 min. Seune en el 50 % a la a1-glucoproteína ácida, distribuyén-dose rápidamente por el organismo. En pacientes con in-farto de miocardio aumenta la fracción de lidocaína unidaa proteínas plasmáticas, lo que explica por qué algunosde ellos precisan dosis muy altas del fármaco. Se bio-transforma rápidamente en el hígado en monoetilgli-cilxilidida (que presenta propiedades antiarrítmicas yconvulsivantes similares a las de la lidocaína) y glicinexi-lidida, que se eliminan por vía renal. Esta rápida bio-transformación y amplia distribución explican por qué susemivida tras administración IV es de tan sólo 10 min (ta-bla 38-4). En pacientes con insuficiencia cardíaca dismi-nuyen su distribución tisular y su biotransformación he-pática, lo que obliga a reducir la dosis del fármaco. Dadoque la efectividad antiarrítmica de la lidocaína dependede los niveles plasmáticos que alcanza en el comparti-miento central y por vía IV éstos disminuyen rápidamente(~8 min), se administra en forma de bolo (50-100 mg) du-rante 15 min, seguida de una infusión IV de 1-5 mg/mindurante 24-48 horas.

La velocidad de aclaramiento de la lidocaína dependedel flujo hepático, por lo que aquellas situaciones que re-ducen el volumen minuto o el flujo sanguíneo hepático(insuficiencia cardíaca, shock, cirrosis, b-bloqueantes, ha-lotano o en ancianos) o la actividad del sistema microsó-mico hepático (cimetidina y famotidina) incrementan susniveles plasmáticos, su distribución y su semivida (hasta150-300 min en pacientes con insuficiencia cardíaca o he-pática). En todas estas situaciones se deberá reducir tantola dosis del bolo inicial como la dosis de mantenimiento.Por el contrario, la isoprenalina, que aumenta el flujo san-guíneo hepático, y los inductores enzimáticos (fenitoínay rifampicina) acortan su semivida.

1.3. Reacciones adversas

Son de carácter: a) neurológico (vértigo, euforia, di-sartria, nerviosismo, parestesias, temblor, visión borrosa,diplopía, nistagmo, ataxia, confusión mental, depresión


respiratoria y, a grandes dosis, convulsiones que cedencon diazepam); b) digestivo (náuseas y vómitos), y c) car-diovascular (depresión de la contractilidad, bradicardia,bloqueo AV, hipotensión y ensanchamiento del QRS conriesgo de aparición de efectos arritmogénicos). En cual-quier caso, la lidocaína es el antiarrítmico que menor car-diodepresión produce.

Su consumo está contraindicado en pacientes con his-toria previa de alergia a los anestésicos locales de tipoamida, epilepsia, hepatopatías graves, bradicardia, hipo-tensión y con bloqueo AV avanzado en pacientes sin mar-capaso, ya que al suprimir los ritmos de escape idioven-triculares puede producir un paro cardíaco.


Es el fármaco de elección en el tratamiento de taqui-cardia y fibrilación ventriculares asociadas a infarto demiocardio, cateterismo cardíaco, cardioversión o cirugíacardíaca y, puesto que no deprime la contractilidad o laconducción AV, en las arritmias que aparecen durantela intoxicación digitálica. En la actualidad, no se reco-mienda la utilización profiláctica de lidocaína en la faseprehospitalaria del infarto de miocardio para prevenir lafibrilación ventricular ya que aumenta la mortalidad to-tal por asistolia.

2. Mexiletina

Posee propiedades muy similares a las de la lidocaína, presentandosobre ésta la ventaja de que puede administrarse por vía oral (fig. 38-9).

Se absorbe bien por vía oral, alcanzando niveles plasmáticos máxi-mos por esta vía al cabo de 2 horas (tabla 38-4). Por vía IV, sus efectosaparecen al cabo de 2-3 min. Se une en el 80 % a proteínas plasmáticasy se distribuye ampliamente atravesando la barrera hematoencefálica.El 90 % de la dosis se biotransforma a nivel hepático, retrasándose suabsorción y biotransformación en pacientes con insuficiencia hepáticao cardíaca, infarto de miocardio o que reciben analgésicos narcóticos.Se elimina lentamente por vía renal (semivida: 8-12 horas), aumentandosus niveles plasmáticos y su semivida en hepatopatías y postinfarto demiocardio (18 horas), pero no si existen nefropatías. El aclaramientorenal de la mexiletina aumenta al acidificar la orina. Fenitoína y rifam-picina aceleran la biotransformación de la mexiletina y disminuyen susniveles plasmáticos, mientras que la mexiletina aumenta los niveles plas-máticos de teofilina.

Produce reacciones adversas digestivas (anorexia, náuseas, vómitosy dispepsia en el 20 % de los pacientes), neurológicas y cardiovascula-res similares a las de la lidocaína. Su uso está contraindicado si hay he-patopatías graves, bradicardia, hipotensión y bloqueo AV avanzado enpacientes sin marcapaso ya que, al suprimir los ritmos de escape idio-ventriculares, puede producir un paro cardíaco.

Se utiliza en la profilaxis y tratamiento de taquiarritmias ventricu-lares postinfarto de miocardio. El tratamiento puede iniciarse con unadosis de sobrecarga por vía oral (400 mg seguidos al cabo de 2-6 horasde 300-1.200 mg) o IV (bolo de 100-250 mg, seguidos de 2 mg/kg/h du-rante 3,5 horas y, finalmente, por una dosis de mantenimiento de 0,5-1 mg/min).

3. Aprindina

Es una amina terciaria (fig. 38-9) que, a diferencia de la lidocaína yla mexiletina, reduce la frecuencia sinusal, deprime la excitabilidad y la

velocidad de conducción intraventricular, la contractilidad cardíaca yprolonga los períodos refractarios cardíacos.

Se absorbe bien por vía oral, llevando a cabo su acción al cabo de2 horas (tabla 38-4), aunque su efectividad máxima se observa al cabode varios días de tratamiento. Por vía IV su acción aparece a los 5-10 min. Se une en el 95 % a proteínas plasmáticas y tisulares. Sufre glu-coconjugación hepática, convirtiéndose en N-desetilaprindina, queposee también actividad antiarrítmica, eliminándose ambas por orina(70 %) y heces (30 %). Su prolongada semivida (unas 30 horas) per-mite una cómoda dosificación por vía oral.

La aprindina posee un estrecho margen terapéutico produciendo re-acciones digestivas (náuseas, vómitos y diarrea), neurológicas (nervio-sismo, temblor, ataxia, vértigo, somnolencia, fatiga, diplopía, convul-siones y alucinaciones) y cardiovasculares (depresión de la funciónventricular, hipotensión, bloqueos AV e intraventriculares y ensan-chamiento del QRS). Todas estas reacciones son más frecuentes al co-mienzo del tratamiento y en particular si se utilizan dosis de choque. Ic-tericia colestásica y agranulocitosis son reacciones idiosincrásicas raras,no relacionadas con la dosis y que pueden revertirse tras la supresióndel fármaco. La aprindina está contraindicada en embarazadas.

Por su estrecho margen terapéutico, se utiliza en la profilaxis y tra-tamiento de arritmias ventriculares, síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) o taquicardias supraventriculares paroxísticas refracta-rias a otros tratamientos.

C. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOSDEL GRUPO IC

Presentan una elevada afinidad por el estado activo delcanal de Na+ y prolongan marcadamente su reactivación,siendo los fármacos del grupo I que más deprimen la INa

y, por lo tanto, los que mayor depresión de la excitabili-dad y conducción intracardíaca producen (tablas 38-2y 38-3), así como mayor incidencia de efectos arritmogé-nicos.

1. Propafenona

Este fármaco (fig. 38-9) no sólo inhibe la INa (grupo I), sino que tam-bién es capaz de inhibir diversas corrientes de salida de K+ (grupo III),la ICa (grupo IV) y bloquea los receptores b1-adrenérgicos cardíacos(grupo II).

1.1. Acciones farmacológicas

Por sus acciones inhibidoras de la INa e ICa y b-bloqueantes, la pro-pafenona disminuye la frecuencia sinusal y suprime el automatismo delsistema de His-Purkinje, el automatismo anormal y la actividad desen-cadenada por pospotenciales tempranos o tardíos.

A concentraciones terapéuticas, la propafenona inhibe la INa y de-prime la excitabilidad y la velocidad de conducción intraauricular e in-traventricular, siendo su acción más marcada a la altura del sistema deHis-Purkinje (ensancha el QRS). A nivel ventricular, acorta la duracióndel potencial de acción y del período refractario de las fibras de Pur-kinje, pero si apenas altera estos parámetros en las fibras muscularesventriculares, el resultado es una mayor disparidad en la recuperaciónde la excitabilidad entre fibras adyacentes que facilitaría la apariciónde arritmias por reentrada. Estos efectos contrapuestos sobre la dura-ción del potencial de acción explican por qué apenas si modifica el in-tervalo JT del ECG, por lo que la prolongación del intervalo QTc seríaconsecuencia de la marcada prolongación del complejo QRS que estosfármacos producen. También deprime la velocidad de conducción (pro-longa el intervalo PR) y prolonga el período refractario del nodo AV yde las vías accesorias AV, siendo útil para controlar la frecuencia ven-


tricular si existen taquicardias supraventriculares y de la unión AV. Adosis altas, la inhibición de la INa puede llegar a bloquear la conduccióndel impulso cardíaco, facilitándose la reentrada del impulso cardíaco (v.más adelante). Este efecto, unido a la mayor disparidad de la recupe-ración de la excitabilidad ventricular explica por qué los antiarrítmicosdel grupo IC son los que mayor incidencia de efectos arritmogénicospresentan.

En pacientes con función ventricular normal, su administración oralapenas modifica la contractilidad ventricular, las resistencias vascula-res periféricas, la presión arterial o el volumen minuto. Sin embargo,por vía IV rápida o en pacientes con insuficiencia cardíaca previa, pro-ducen una clara depresión de la contractilidad y de la fracción de eyec-ción ventriculares, acentuando o desencadenando un cuadro de insufi-ciencia cardíaca.


Se absorbe bien por vía oral, pero su biodisponibilidad es baja y do-sis-dependiente (5-30 %), lo que indica que sufre un importante efectode primer paso hepático (tabla 38-4). Su acción aparece al cabo de30 min, alcanza su efecto máximo al cabo de 2-4 horas y se prolonga du-rante 8 horas. Por vía IV, su efecto es inmediato y se prolonga durante2 horas. Se une en el 95 % a la a1-glucoproteína ácida y se distribuyeampliamente, biotransformándose en el 99 % en diversos metabolitos,de los que la 5-hidroxipropafenona es más potente que la propia pro-pafenona para inhibir la INa; éste y otros metabolitos se eliminan con-jugados por vía renal. La semivida aumenta durante el tratamiento, loque sugiere que el sistema de biotransformación hepática se satura yexisten importantes diferencias individuales en la velocidad de su bio-transformación por el citocromo P-450 2D6. En los metabolizadores rá-pidos (90 % de la población) su semivida es de 5-6 horas y en los len-tos de 15-17 horas; estas diferencias explican la pobre relación existenteentre la dosis y la respuesta terapéutica.


Durante el tratamiento aparecen reacciones digestivas (anorexia,náuseas, sensación de plenitud, sabor metálico e ictericia colestásica) yneurológicas (mareos, temblor, nerviosismo, inestabilidad motora, pa-restesias y visión borrosa), aunque las más graves son las cardiovascu-lares, caracterizadas por depresión de la contractilidad, hipotensión,bradicardia, bloqueos AV e intraventriculares y taquiarritmias ventri-culares. Sus acciones proarrítmicas aparecen en el 5-15 % de los pa-cientes y son más frecuentes en aquéllos con insuficiencia cardíaca,síndrome de QT largo, trastornos previos de la conducción intraventri-cular, isquemia o cardiopatías estructurales, es decir, en aquellos pa-cientes que más necesitan el tratamiento antiarrítmico. La propafenonaestá contraindicada en pacientes con hipotensión, shock cardiogénico,enfermedad del seno, bradicardia, insuficiencia cardíaca o bloqueos AVo intraventriculares (a menos que se haya implantado un marcapasopara mantener la frecuencia ventricular). La propafenona, por su ac-ción b-bloqueante, podría estar contraindicada en metabolizadores len-tos asmáticos. La asociación de propafenona con b-bloqueantes, diso-piramida, verapamilo o diltiazem aumenta la incidencia de bradicardia,bloqueo AV e insuficiencia cardíaca. Su asociación con antiarrítmicosdel grupo IA aumenta la incidencia de arritmias cardíacas y, con digo-xina, la incidencia de bradicardia y bloqueo AV. La propafenona au-menta los niveles plasmáticos de anticoagulantes orales, digoxina y me-toprolol, mientras que la cimetidina aumenta los de propafenona.

2. Flecainida

Es un derivado benzamínico (fig. 38-9) que presenta propiedadeselectrofisiológicas similares a las de la propafenona, aunque a diferen-cia de ésta, carece de propiedades b-bloqueantes.

Se emplea por vía oral, alcanzando su efecto máximo al cabo de90 min (tabla 38-4). Se une a proteínas plasmáticas en el 37-48 % y se

biotransforma en el 75 % en el hígado, formándose metabolitos conju-gados inactivos que se eliminan junto con el fármaco no biotransfor-mado por vía renal. La eliminación renal disminuye al alcalinizar laorina. Su semivida es de unas 13 horas y aumenta hasta 14-26 horas enpacientes con insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares o insufi-ciencia renal.

Durante el tratamiento aparecen reacciones digestivas, neurológi-cas y cardiovasculares similares a las producidas por la propafenona. Laflecainida, además, produce ictericia colestásica y visión borrosa. La fle-cainida también está contraindicada en pacientes con hipotensión,shock cardiogénico, enfermedad del seno, bradicardia, insuficiencia car-díaca o bloqueos AV o intraventriculares (a menos que se haya im-plantado un marcapasos para mantener la frecuencia ventricular). Laasociación de flecainida con b-bloqueantes, disopiramida, verapamiloo diltiazem aumenta la incidencia de bradicardia, bloqueo AV e insu-ficiencia cardíaca y su asociación con antiarrítmicos del grupo IA au-menta la incidencia de arritmias cardíacas y, con digoxina, la inciden-cia de bradicardia y bloqueo AV.

La cimetidina aumenta los niveles plasmáticos de flecainida y ésta,al mismo tiempo, los de digoxina y propranolol, a la vez que potenciael efecto inotrópico negativo de éste. La amiodarona aumenta los ni-veles plasmáticos de flecainida, debiendo reducirse la dosis de ésta a lamitad si ambos fármacos se asocian.

3. Aplicaciones terapéuticas de los fármacosantiarrítmicos del grupo IC

Propafenona y flecainida son eficaces en la profilaxisy tratamiento de taquicardias supraventriculares (paro-xísticas, flúter y fibrilación auriculares), taquicardias porreentrada intranodal y, por deprimir la conducción ante-rógrada y retrógrada a través del nodo AV y de las víasaccesorias, en el síndrome de WPW (tabla 38-3). Tam-bién son efectivos en taquiarritmias ventriculares. Sinembargo, el estudio CAST demostró que la flecainidaaumenta la mortalidad en pacientes con infarto de mio-cardio previo y arritmias ventriculares asintomáticas. Asu vez, el estudio CASH demostró que la propafenonaaumenta la mortalidad total y la reaparición de paros car-díacos en pacientes con historia previa de fibrilación ven-tricular y/o paro cardíaco. Por ello, se recomienda re-servar su uso para aquellas taquicardias ventricularessostenidas de alto riesgo que aparecen en pacientes sincardiopatía estructural asociada.

III. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOSDEL GRUPO II: BLOQUEANTESb-ADRENÉRGICOS

Los fármacos que producen un bloqueo competitivo yreversible de las acciones que las catecolaminas ejercena través de los receptores b-adrenérgicos cardíacos hansido analizados en el capítulo 16. En el presente capítulosólo analizaremos los mecanismos responsables de su efi-cacia antiarrítmica.

1. Acciones electrofisiológicas

Aplanan la inclinación de la fase 4 de lenta despola-rización diastólica de las células automáticas, disminu-


yendo la frecuencia sinusal a dosis que suprimen los mar-capasos ectópicos cardíacos (tabla 38-2). La reducción dela frecuencia sinusal es mínima en reposo, pero reducenel aumento de la frecuencia provocado por el ejerci-cio o estados emocionales. Parece que existe una correla-ción entre esta acción bradicardizante y la reducción demuerte súbita, de tal forma que los b-bloqueantes no se-lectivos son los que más reducen la frecuencia cardíacay la muerte súbita. También suprimen el automatismoanormal que aparece en tejidos cardíacos anormalmentedespolarizados (isquemia y fibrosis) y la actividad des-encadenada por pospotenciales tempranos y tardíos cau-sados por las catecolaminas en el miocardio isquémico.

En el miocardio sano, los b-bloqueantes apenas de-primen la excitabilidad, la velocidad de conducción (nomodifican el QRS) o los períodos refractarios auricula-res y ventriculares. Al comienzo del tratamiento acortanla duración del potencial de acción auricular o ventricu-lar, pero en tratamientos crónicos la prologan. A la alturadel nodo AV deprimen la velocidad de conducción y pro-longan el período refractario (prolongan el PR del ECG),pero no modifican estos parámetros en las vías acceso-rias.

En el miocardio isquémico, los b-bloqueantes: a) pro-longan de forma homogénea la duración del potencial deacción y de los períodos refractarios ventriculares. En elárea infartada, la destrucción de los terminales nerviosossimpáticos ventriculares produce una distribución no ho-mogénea de la inervación cardíaca. En estas condiciones,un aumento del tono simpático acorta la duración del po-tencial de acción en las zonas inervadas, pero no en laszonas desnervadas. Como consecuencia, en el límite en-tre ambas zonas existe una marcada disparidad en la du-ración de la repolarización, que facilita la reentrada delimpulso cardíaco. b) Deprimen la excitabilidad y la velo-cidad de conducción, y aumentan el umbral de fibrilaciónventricular. c) Exhiben propiedades antianginosas, yaque mejoran la perfusión subendocárdica, disminuyen lasdemandas miocárdicas de O2 (reducen la frecuencia, lacontractilidad y la poscarga) e inhiben la agregación pla-quetaria, la lipólisis y la captación miocárdica de ácidosgrasos. d) Suprimen los potenciales de acción Ca2+-de-pendientes provocados por las catecolaminas que se con-ducen muy lentamente y que facilitan la reentrada delimpulso cardíaco. e) Los b-bloqueantes no selectivos su-primen la hipopotasemia causada por las catecolaminasen la fase temprana del infarto de miocardio y que sensi-biliza a la aparición de arritmias cardíacas. Todas estasacciones explican por qué cuando los b-bloqueantes seadministran en las primeras 24 horas postinfarto de mio-cardio reducen la muerte súbita, el área de infarto, la in-cidencia de fibrilación ventricular y el reinfarto, lo quelos convierte en los fármacos de elección en la preven-ción secundaria de la cardiopatía isquémica.

Las reacciones adversas se describen en el capítulo 16.Debe recordarse que en pacientes con cardiopatía isqué-mica, la supresión brusca del tratamiento produce un sín-

drome de retirada caracterizado por angina, arritmias eincluso infarto de miocardio.

2. Aplicaciones terapéuticas

Son eficaces en el tratamiento de taquicardias sinusa-les y de taquiarritmias asociadas a un aumento del tonosimpático (estrés, ansiedad, feocromocitoma, anestesiacon halotano, hipertiroidismo y estados pre/postopera-torios) (tabla 38-3). También suprimen las taquiarritmiasventriculares que aparecen en la intoxicación digitálica,situación en la que aumenta el tono simpático y las alte-raciones del ECG que aparecen en pacientes con estréso tras una hemorragia subaracnoidea. Por su acción de-presora sobre el nodo AV son útiles, asociados o no adigoxina o amiodarona, para controlar la frecuenciaventricular en pacientes con taquiarritmias supraventri-culares (paroxística, flúter y fibrilación auriculares) opara suprimir las taquiarritmias supraventriculares o porreentrada intranodal, en particular aquellas que apare-cen en pacientes con hipertensión arterial, angina o in-farto de miocardio. Sin embargo, no se recomienda su usoen pacientes con síndrome de WPW y fibrilación auricu-lar, ya que al no modificar la conducción a través de la víaaccesoria puede acelerar la frecuencia ventricular.

Son muy eficaces en arritmias ventriculares asociadasa cardiopatía isquémica, siendo los únicos antiarrítmicosque reducen la mortalidad arritmogénica en pacientescon infarto de miocardio previo. También suprimen lasarritmias ventriculares asociadas a prolapso mitral, mio-cardiopatía hipertrófica o síndrome de QT largo congé-nito, en el que existe una inervación deficiente desde elganglio estrellado derecho y un predominio de la activi-dad del izquierdo.

Esmolol y flestolol son dos b-bloqueantes de vida me-dia muy corta (9 min), que pueden administrarse por víaIV en situaciones de urgencia con mínimo riesgo de pro-ducir cardiodepresión.

IV. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOSDEL GRUPO III

En los últimos años, la demostración de que los anti-arrítmicos de los grupos IA y IC aumentan la mortalidaden pacientes con infarto de miocardio previo, unido al he-cho de que la amiodarona había demostrado ser muyeficaz para prevenir o suprimir las taquiarritmias ventri-culares graves, ha desviado la atención hacia los anti-arrítmicos del grupo III, es decir, aquellos que prolonganla duración del potencial de acción (el intervalo QT delECG) y del período refractario efectivo a concentracio-nes a las que apenas si modifican la velocidad de conduc-ción intracardíaca. En la actualidad existen numerososfármacos del grupo III en desarrollo, cuya utilidad clínicaaún es desconocida (dofetilida, ambasilida, tedisamilo,sematilida, almokalant, risotilida, clofilio y E4031).


1. Amiodarona

Es un derivado yodado benzofuránico (fig. 38-9) quepresenta propiedades antiarrítmicas, vasodilatadoras yantianginosas. La acción antiarrítmica de la amiodaronaes múltiple, ya que bloquea diversas corrientes de salidade K+ (grupo III), la INa (grupo I) y la ICa (grupo IV), ex-hibe propiedades vasodilatadoras y antianginosas y, ade-más, a altas dosis bloquea de forma no competitiva los ay b-adrenoceptores (grupo II).

1.1 Propiedades farmacológicas

Los efectos de la amiodarona varían según la vía, oralo IV, de administración y la duración del tratamiento (ta-blas 38-2 y 38-3). En tratamientos agudos y tras su admi-nistración por vía IV, la amiodarona prolonga el períodorefractario y deprime la velocidad de conducción a tra-vés del nodo AV (prolonga el intervalo PR) y de las víasaccesorias, tanto en sentido anterógrado como retró-grado. Estos efectos explican su gran efectividad en eltratamiento de taquicardias supraventriculares.

En tratamientos crónicos disminuye la frecuencia si-nusal y prolonga la duración del potencial de acción y delperíodo refractario de todos los tejidos cardíacos (pro-longa el intervalo QT). Esta prolongación, que persiste acualquier frecuencia de estimulación, es más marcada enaquellas fibras que tienen una duración más corta (fibrasmusculares auriculares y ventriculares) y menos marcadaen las fibras de Purkinje, que presentan una duración másprolongada. El resultado es que la amiodarona unifor-miza más la duración del potencial de acción y del pe-ríodo refractario ventricular, y dificulta la aparición dearritmias por reentrada. Esta prolongación uniformede la duración del potencial de acción, unida a su capaci-dad para bloquear la ICa y a sus propiedades b-bloque-antes podrían explicar por qué la incidencia de torsadesde pointes es menor con la amiodarona que con otros an-tiarrítmicos de los grupos IA y III que producen una pro-longación similar del intervalo QT.

El bloqueo b-adrenérgico y de la ICa explican por quéla amiodarona deprime la frecuencia sinusal y suprime elautomatismo anormal y la actividad desencadenada porpospotenciales tardíos. Sin embargo, al prolongar la du-ración del potencial de acción, facilita la aparición de pos-potenciales tempranos y de torsades de pointes.

La amiodarona presenta una alta afinidad por el estado inactivo delcanal de Na+ y disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducciónintracardíaca (prolonga el QRS), a la vez que aumenta el umbral de fi-brilación ventricular. Estos efectos son más evidentes en pacientes contaquiarritmias que en ritmo sinusal y en el miocardio isquémico-des-polarizado que en el seno circundante.

La amiodarona es un vasodilatador periférico y coronario. Esta ac-ción vasodilatadora, secundaria al bloqueo de la ICa y de los a-adreno-ceptores, unida a la bradicardia y a la disminución de la poscarga, con-duce a una reducción de las demandas miocárdicas de O2, es decir, laamiodarona exhibe también propiedades antianginosas en el miocar-dio isquémico.

Por sus acciones b-bloqueantes y bloqueantes de la ICa, la amioda-rona tiende a deprimir la contractilidad; sin embargo, al prolongar laduración del potencial de acción, aumenta el tiempo durante el cual pe-netra Ca2+ a la célula a través de los canales de tipo L y por su acciónvasodilatadora reduce la poscarga. El resultado final de estas accionesopuestas es que la amiodarona oral apenas si modifica el volumen mi-nuto, lo que representa un efecto beneficioso adicional en el tratamientode las taquiarritmias ventriculares en pacientes con infarto de miocar-dio y baja fracción de eyección.


Por vía oral se absorbe de forma lenta e irregular (ta-bla 38-4) y alcanza concentraciones plasmáticas máximasal cabo de 3-7 horas (5-10 min por vía IV). Se une en el95 % a proteínas plasmáticas y por su gran liposolubili-dad se acumula lentamente en el tejido graso, pulmón,miocardio y músculo esquelético, donde se alcanzan ni-veles estables al cabo de 1-3 semanas. Esta amplia distri-bución explica por qué es necesario utilizar dosis de so-brecarga al comienzo del tratamiento a fin de acortar eltiempo necesario para saturar sus depósitos tisulares yobtener el efecto antiarrítmico lo antes posible; si no seutilizan dosis de sobrecarga, sus efectos tardan unas 2-3 semanas en aparecer. Casi el 100 % de la amiodaronase biotransforma a nivel hepático, produciendo diversosmetabolitos activos (N-desetilamiodarona) que se elimi-nan fundamentalmente por vía biliar. Su alta fijación ti-sular explica la prolongada semivida de la amiodarona(28-110 días) y por qué pueden detectarse amiodarona ysus metabolitos en orina incluso 9 meses después de sus-pender el tratamiento. La semivida se prolonga en car-diopatías y tras tratamientos crónicos.


El tratamiento crónico produce una alta incidencia dereacciones adversas, debiendo recordar que, por su pro-longada semivida, persisten meses después de suspenderel tratamiento. Se han descrito reacciones adversas di-gestivas (estreñimiento, anorexia y náuseas), neurológi-cas (neuropatías, cefaleas, mareos, temblor y debilidadmuscular), alteraciones del sueño (insomnio y pesadillas)y cutáneas (fotosensibilidad, eritemas, melanodermitis ypigmentación gris-azulada de la piel que desaparece 12-18 meses después de suspender el tratamiento). La amio-darona inhibe la conversión de T4 en T3, disminuyendolos niveles de T3, a la vez que aumentan los de T3 inversa(v. cap. 53) apareciendo en el 3-5 % de los pacientes cua-dros de hipo/hipertiroidismo. Pueden aparecer microde-pósitos corneales de lipofuscina en la mayoría de losenfermos que reciben un tratamiento crónico; estos de-pósitos desaparecen al suspender el tratamiento y pue-den ser responsables de la aparición de halos o visión bo-rrosa en el 10 % de los pacientes. Aparecen neumonitisy fibrosis pulmonar intersticial en el 5-20 % de los pa-cientes que reciben 400-800 mg/día, cuadros que revier-ten tras la supresión del tratamiento, pero que en oca-siones obligan al tratamiento con corticoides.


A dosis altas puede producir alteraciones neurológicas (ataxia ycuadros extrapiramidales), hepatotoxicidad (cirrosis, hepatitis e in-cremento de transaminasas) y cardiovasculares (hipotensión, bradi-cardia, bloqueo AV, insuficiencia cardíaca, bloqueos intracardíacos ytaquicardias ventriculares-torsades de pointes). Por ello se adminis-trará con precaución en enfermos con bradicardia marcada, bloqueoAV avanzado (a menos que se haya implantado un marcapaso) y pro-longación del QT (> 440 mseg). Aunque la amiodarona puede admi-nistrarse en pacientes con infarto de miocardio y depresión previa dela función ventricular, en algunos puede agravar esta depresión, lo quese atribuye a sus acciones simpaticolíticas y bloqueantes de los cana-les de Ca2+.

Por todo lo anterior se recomienda realizar exámenesperiódicos de la función pulmonar, tiroidea, hepática yoftalmológicos durante el tratamiento con amiodarona,así como controlar los niveles plasmáticos de K+ y la fre-cuencia sinusal, ya que la hipopotasemia y la bradicardiafacilitan la aparición de torsades de pointes.

1.4. Interacciones farmacológicas

Inhibe el metabolismo e incrementa los niveles plas-máticos de digoxina, quinidina, procainamida, flecainida,fenitoína, diltiazem y anticoagulantes orales; por ello serecomienda reducir la dosis de estos fármacos a la mitadcuando se asocian a amiodarona. Su asociación a b-blo-queantes, verapamilo o diltiazem aumenta el riesgo debradicardia, bloqueo AV y depresión de la función ven-tricular. La amiodarona no se asociará a fármacos quetambién prolongan el QTc (sotalol, fármacos antiarrít-micos del grupo IA, antidepresivos tricíclicos, fenotiazi-nas, tiazidas, terfenadina, astemizol, ketoconazol y pro-bucol), ya que ello aumenta el riesgo de aparición detorsades de pointes.


Es uno de los fármacos más eficaces tanto frente a ta-quiarritmias supraventriculares como ventriculares (ta-bla 38-3). Se utiliza también para revertir el flúter y la fi-brilación auriculares a ritmo sinusal y para prevenir lasrecurrencias de la fibrilación auricular. Su capacidad paradeprimir la conducción a través del nodo AV y de las víasaccesorias explica su gran efectividad en el tratamientode taquiarritmias supraventriculares (paroxísticas, flútery fibrilación auriculares) y de la unión AV, así como paracontrolar la frecuencia ventricular en pacientes con ta-quiarritmias supraventriculares y síndrome de WPW.También es muy eficaz en el tratamiento de taquiarrit-mias ventriculares graves refractarias a otros tratamien-tos, habiéndose observado que a diferencia de los anti-arrítmicos de los grupos I y IV, no aumenta, o inclusodisminuye, la mortalidad en pacientes con infarto de mio-cardio o paro cardíaco previo. Por vía oral se administraa la dosis de 200-800 mg/día, pauta que puede estar pre-cedida durante 1-3 semanas de tratamiento de una dosisde sobrecarga de 800-1.600 mg repartidos en 2-4 dosis dia-rias (tabla 38-5).

2. SotalolEs un bloqueante b-adrenérgico no selectivo que bloquea la IKr y,

como consecuencia, prolonga la duración del potencial de acción y delperíodo refractario en todos los tejidos cardíacos, es decir, presenta pro-piedades de los grupos II y III.

A dosis terapéuticas, deprime ligeramente la frecuencia sinusal y su-prime el automatismo anormal provocado por las catecolaminas en cé-lulas cardíacas isquémicas-despolarizadas. Sin embargo, al prolongar laduración del potencial de acción cardíaco, no suprime, o incluso puedeaumentar la amplitud de los pospotenciales tardíos.

No deprime la INa, por lo que no modifica la excitabilidad o la velo-cidad de conducción intraauricular o intraventricular (no modifica elQRS). Sin embargo, prolonga la duración del potencial de acción y delperíodo refractario auricular, ventricular (prolonga el intervalo QTc),del nodo AV (prolonga el intervalo PR) y de las vías accesorias AV,tanto en sentido anterógrado como retrógrado. A nivel ventricular, estaprolongación es más acusada en el miocardio isquémico que en el sano,lo que facilita una recuperación de la excitabilidad ventricular más ho-mogénea y dificulta o suprime las arritmias por reentrada. Como otrosb-bloqueantes, presenta propiedades antianginosas y antihipertenso-ras; sin embargo, a diferencia de aquéllos, a dosis terapéuticas, el sota-lol apenas si deprime la contractilidad miocárdica.

Se absorbe bien por vía oral (tabla 38-4), alcanzando por esta vía ni-veles plasmáticos máximos al cabo de 2-3 horas. No se une a proteínasplasmáticas y se biotransforma en el 25 % a nivel hepático, mientrasque el 75 % de la dosis administrada se elimina por vía renal sin bio-transformar. Su semivida es variable (12 horas) y se encuentra aumen-tada en pacientes con insuficiencia renal.

Su incidencia es menor que con otros b-bloqueantes. Produce me-nor depresión de la contractilidad cardíaca que éstos, pero al prolongarel intervalo QT, puede producir taquiarritmias ventriculares graves (tor-sades de pointes). Su uso está contraindicado en pacientes con asma, hi-potensión, bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardíaca sintomá-tica.

Su efectividad clínica es similar a la de la amiodarona, siendo másefectivo que otros b-bloqueantes en el tratamiento y conversión a ritmosinusal de taquicardias supraventriculares (paroxísticas, flúter y fibrila-ción auriculares). Por deprimir la conducción a través del nodo AV yde las vías accesorias, es útil en el tratamiento de las taquicardias porreentrada intranodal y para controlar la frecuencia ventricular en pa-cientes con taquicardias supraventriculares o con síndrome de WPW yfibrilación auricular. El sotalol también es efectivo en el tratamiento detaquiarritmias ventriculares, aunque a diferencia de otros b-bloquean-tes, no reduce la mortalidad postinfarto de miocardio.

V. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOSDEL GRUPO IV: BLOQUEANTESDE LOS CANALES DE CALCIO

Estos fármacos bloquean la ICa, que a nivel cardíaco esresponsable del acoplamiento excitación-contracción, dela despolarización de los nodos SA y AV, del manteni-miento de la fase 2 del potencial de acción y del tono vas-cular coronario. Todos estos fármacos presentan propie-dades antihipertensoras y antianginosas (v. caps. 37, 39y 40). Además, el verapamilo y el diltiazem, pero no lasdihidropiridinas, exhiben acciones antiarrítmicas.

1. Mecanismo de acción y efectoselectrofisiológicos

Al igual que los canales de Na+, los canales de Ca2+ detipo L presentan 3 estados conformacionales: reposo, ac-


tivo e inactivo (v. cap. 37). A niveles comprendidos entre–50 y –30 mV los canales de Ca2+ se encuentran en esta-do de reposo. Se activan de forma transitoria cuando elpotencial de membrana se despolariza por encima de–20 mV y a continuación se inactivan, si bien los proce-sos de activación e inactivación son mucho más lentos quelos de la INa. El verapamilo y el diltiazem presentan unaalta afinidad por los estados activo y/o inactivo, y pro-longan la reactivación del canal de Ca2+, por lo que el blo-queo de la ICa aumenta con la frecuencia de estimulación(en estas condiciones, los canales están más tiempo enestado inactivo y disminuye el intervalo diastólico). Estoexplica por qué a concentraciones terapéuticas estos fár-macos apenas modifican la conducción AV en ritmo si-nusal, pero la deprimen si existen taquicardias supraven-triculares o por reentrada intranodal.

El verapamilo y el diltiazem no modifican la excitabi-lidad, la velocidad de conducción (intervalo QRS delECG) o el período refractario auricular o ventricular (ta-blas 38-2 y 38-3), ya que en estos tejidos se generan po-tenciales de acción Na+-dependientes. A la altura de losnodos SA y AV, que generan potenciales Ca2+-depen-dientes, aplanan la inclinación de la fase 4 de lenta des-polarización diastólica, disminuyen la frecuencia sinusal ysuprimen el automatismo de la unión AV. A las dosis ha-bituales, verapamilo y diltiazem no alteran, o disminuyenmuy poco, la frecuencia sinusal en pacientes hipertensoso anginosos, ya que su acción depresora directa sobre elnodo SA es contrarrestada por su potente acción vasodi-latadora que aumenta por vía refleja el tono simpático car-díaco. Sin embargo, a dosis altas o en pacientes con dis-función sinusal previa, ambos fármacos pueden producirbradicardia e incluso asistolia. También suprimen el au-tomatismo anormal y la actividad desencadenada por pos-potenciales tempranos o tardíos. En el nodo AV, prolon-gan el período refractario y disminuyen la conducción através de él (prolongan el intervalo PR), siendo el vera-pamilo más potente a este respecto que el diltiazem.

También deprimen la contractilidad y el volumen mi-nuto cardíaco, pero ambos efectos se contrarrestan enparte por su acción vasodilatadora arteriovenosa, que dis-minuye la poscarga. Sin embargo, en pacientes con de-presión previa de la función ventricular o en aquellos enque los reflejos simpáticos están parcialmente inhibi-dos (p. ej., durante el tratamiento con b-bloqueantes) ocuando se administran a altas dosis, verapamilo y diltia-zem pueden precipitar un cuadro de insuficiencia cardía-ca. Ambos fármacos aumentan el flujo coronario y dis-minuyen las demandas miocárdicas de O2 (reducen laposcarga, la frecuencia y la contractilidad cardíacas), loque podría explicar su efectividad en el tratamiento dearritmias asociadas a la cardiopatía isquémica.

3. Reacciones adversas

Las de carácter general están descritas en el capítuloanterior. Además, potencian la bradicardia y la depresión

de la contractilidad producida por los antiarrítmicos delos grupos I y II, así como la depresión de la conducciónAV producida por digoxina y b-bloqueantes. Tambiénaumentan la digoxinemia, por lo que si se asocian a di-goxina la dosis de ésta debe reducirse a la mitad. El ve-rapamilo no se utilizará en pacientes con flúter o fibri-lación auriculares asociado a síndrome de WPW conconducción anterógrada por el nodo AV ya que puedeacelerar la conducción retrógrada a través de la vía acce-soria y aumentar de forma peligrosa la frecuencia ventri-cular.

4. Aplicaciones terapéuticas

El verapamilo es fármaco de elección en el tratamientode taquicardias supraventriculares por reentrada que in-volucran el nodo AV y para controlar la frecuencia ven-tricular en pacientes con flúter o fibrilación auriculares(tabla 38-4). También puede ser útil en el tratamiento dela taquicardia auricular multifocal asociada a la apariciónde actividad desencadenada. Sin embargo, es poco efec-tivo para revertir a ritmo sinusal el flúter o la fibrilaciónauriculares.

El verapamilo y el diltiazem son poco eficaces en arrit-mias ventriculares, excepción hecha de la taquicardia ven-tricular monomórfica con morfología de bloqueo de ramaderecha y desviación del eje hacia la izquierda, que apa-rece en pacientes jóvenes sin cardiopatía. Existen datosde que, por sus acciones antianginosas, también puedensuprimir algunas arritmias ventriculares que aparecen enpacientes con cardiopatía isquémica.

VI. OTROS AGENTES ANTIARRÍTMICOS

1. AdenosinaEste nucleósido púrico endógeno cuando estimula sus receptores A1

cardíacos activa una corriente de salida de K+ e inhibe la entrada deCa2+ estimulada por el AMPc. El aumento de la salida de K+ hiperpo-lariza el potencial de membrana de los nodos SA y AV e inhibe su ac-tividad automática, mientras que en las células auriculares acorta laduración del potencial de acción; la inhibición de la entrada de Ca2+

también deprime la frecuencia de las células del nodo SA y la veloci-dad de conducción a través del nodo AV, a la vez que prolonga el pe-ríodo refractario de éste. Administrada por vía IV produce una rápidaelevación de la presión arterial seguida de hipotensión y taquicardia.La adenosina es rápidamente captada en eritrocitos y células endote-liales, siendo su semivida de menos de 10 seg. Por este motivo, se ad-ministra por vía IV en forma de bolo.

La adenosina produce cefaleas, náuseas, enrojecimiento cutáneo,opresión torácica, bradicardia o asistolia y bloqueo AV completo; es-tas reacciones no suelen ser peligrosas, dada su corta semivida. Sin em-bargo, en pacientes asmáticos puede producir disnea o broncospasmoque persisten durante 30 min. Por todo lo anterior, la adenosina debeadministrarse en medio hospitalario. Está contraindicada en pacientescon asma, enfermedad del nodo del seno y bloqueo AV avanzado y seadministrará con precaución en pacientes con fibrilación auricular y unavía accesoria, ya que puede acelerar la conducción por esta vía.

El dipiridamol inhibe la degradación de la adenosina, por lo que sise asocian, la dosis de adenosina debe reducirse a la mitad. Igual sucede


si el paciente recibe b-bloqueantes o verapamilo. Las xantinas (cafeína,teofilina y aminofilina) bloquean los receptores de la adenosina y su-primen sus acciones.

Por su acción rápida, selectiva y de corta duración, es el fármaco deelección en el tratamiento de taquicardias supraventriculares por reen-trada intranodal y en la reentrada AV asociada a un síndrome de WPW.Se administra en un bolo IV de 3 mg, que puede seguirse de otro de6 mg y otro de 12 mg si al cabo de 1-2 min no ha suprimido la arritmia.

2. Sales de potasio y de magnesioLa hipopotasemia aumenta el automatismo de los marcapasos ec-

tópicos y provoca la aparición de pospotenciales tempranos, por lo quepredispone a la aparición de arritmias ventriculares (torsades de poin-tes); además, la hipopotasemia facilita la aparición de signos de intoxi-cación digitálica. En estas circunstancias, el riesgo arritmogénico puedecontrolarse administrando sales de K+ o diuréticos ahorradores de K+

si la hipopotasemia aparece en pacientes que reciben dosis altas de diu-réticos tiazídicos o del asa. La hiperpotasemia cursa con depresión delos marcapasos cardíacos y de la conducción a través del nodo AV. Porlo tanto, es necesario monitorizar los niveles plasmáticos de K+ a fin deevitar la aparición de arritmias asociadas a hipo o hiperpotasemia.

La administración IV de sales de Mg2+ ha sido utilizada en el trata-miento de torsades de pointes, en la fase aguda del infarto de miocardioy en la intoxicación digitálica (en este caso, la hipomagnesemia se aso-cia a una diuresis excesiva producida por diuréticos tiazídicos o del asa).

VII. CONSIDERACIONES TERAPÉUTICASGENERALES

1. Efectos proarrítmicos de los fármacosantiarrítmicos

El mayor problema que plantea la utilización de antiarrítmicos es laposibilidad de que puedan generar o agravar arritmias cardíacas. El pro-blema se magnifica si se piensa que el riesgo de efectos proarrítmicoses mayor en los pacientes que más podrían beneficiarse de los anti-arrítmicos (p. ej., con cardiopatía isquémica, trastornos de la conduc-ción intracardíaca o disfunción ventricular).

Los antiarrítmicos de los grupos IA y III prolongan la duración delpotencial de acción (QTc > 440 mseg) y facilitan la aparición de pos-potenciales tempranos y de una forma de taquicardia polimórfica ven-tricular denominada torsades de pointes que pone en grave peligro lavida del enfermo. La prolongación del QTc es más marcada a frecuen-cias cardíacas lentas y en pacientes con hipopotasemia, hipomagnese-mia o hipocalcemia. El tratamiento exige corregir las alteraciones elec-trolíticas, suprimir aquellos fármacos que prolongan el intervalo QTc(antiarrítmicos de los grupos IA y III, tiazidas, diuréticos del asa, anti-depresivos tricíclicos, fenotiazinas, eritromicina, terfenadina, astemizol,probucol y ketoconazol) y acortar la duración del potencial de acción(mantener una frecuencia ventricular de 90 lat./min con un marcapasoo administrando isoprenalina por vía IV). La administración IV de sa-les de Mg2+, el verapamilo o el diltiazem también pueden ser eficacesen algunos pacientes.

Los antiarrítmicos que producen un marcado bloqueo de la INa

(grupo IC y, en menor grado, el IA) pueden producir taquicardias ven-triculares monomórficas sostenidas. Ello es debido al hecho de que pro-ducen una depresión crítica de la excitabilidad y de la velocidad de con-ducción del impulso en zonas del corazón en que ambos parámetros yaestaban parcialmente inhibidos, por lo que el impulso cardíaco alcan-zaría la zona donde se inició la recirculación cuando ésta ha recuperadosu excitabilidad, provocando o facilitando paradójicamente la reentradadel impulso cardíaco. En otras ocasiones, la depresión de la velocidadde conducción podría explicar la aparición de nuevas áreas de bloqueounidireccional que, de nuevo, facilitan la reentrada del impulso car-díaco. La reentrada se ve favorecida porque la depresión de la veloci-

dad de conducción aparece a dosis a las que la duración del potencialde acción y del período refractario efectivo apenas se modifican.

Puesto que los mecanismos responsables de las acciones pro y an-tiarrítmicas son los mismos y los efectos proarrítmicos aparecen concualquier dosis, la mejor forma de eliminar el riesgo de proarritmia esque el médico recuerde que cualquier antiarrítmico puede producirlos.

2. Elección de un fármaco antiarrítmicoEl tratamiento de una arritmia es un proceso complicado. Para al-

canzar éxito, es preciso tener en cuenta las siguientes consideraciones:

a) La existencia de una arritmia exige suprimir cualquier factorque facilite su aparición: café, tabaco, alteraciones hidroelectrolíticas(hipopotasemia e hipomagnesemia) o fármacos que puedan causarla(antiarrítmicos, digoxina, terfenadina, diuréticos, agonistas b-adrenér-gicos, inhibidores de fosfodiesterasa, teofilina, antidepresivos tricícli-cos, fenotiazinas y diuréticos). También se ha de realizar un tratamientoespecífico de cualquier cardiopatía que constituya el sustrato anatómicode la arritmia (isquemia, hipertrofia, dilatación, fibrosis e hipertiroi-dismo), algo que no siempre es posible.

b) Las arritmias presentan importantes fluctuaciones a lo largo deltiempo, por lo que es posible que el paciente presente etapas en queestá asintomático, que serían erróneamente atribuidas a la eficacia delantiarrítmico. Por lo tanto, se debe disponer de un sistema de evalua-ción (registro de Holter y prueba de ejercicio) que permita valorar sinerrores la efectividad del tratamiento.

c) Se ha de identificar el origen y el posible mecanismo electrofi-siológico implicado en la génesis de la arritmia, así como evaluar su po-sible repercusión hemodinámica y su riesgo de degenerar en fibrilaciónventricular. Ello permitiría seleccionar el antiarrítmico más idóneo. Laadministración de verapamilo en una arritmia falsamente diagnosticadade taquicardia supraventricular puede producir hipotensión y paro car-díaco.

d) La mera presencia de una arritmia no implica que ésta deba tra-tarse. Las arritmias benignas que no producen síntomas o alteracioneshemodinámicas no deberían tratarse ya que los antiarrítmicos sólo ofre-cen un aumento de reacciones adversas. Por el contrario, en arritmiassintomáticas (palpitaciones, mareos, disnea, angina o desmayo) que in-terfieren con la vida diaria o en arritmias malignas que ponen en seriopeligro la vida del paciente, los antiarrítmicos están indicados con el ob-jetivo de mantener el ritmo sinusal y suprimir la sintomatología, mejo-rar la calidad de vida y aumentar la supervivencia. La elección del tra-tamiento dependerá de la gravedad de los síntomas y de la naturalezay mecanismos arritmogénicos implicados, pero siempre hay que tenerpresente el posible beneficio-riesgo que conlleva la administración deun antiarrítmico en un paciente determinado.

e) Se debe evaluar si el tratamiento farmacológico ofrece ventajassobre otras formas de tratamiento (p. ej., maniobras vagales, ablación,cirugía, marcapaso o desfibrilador implantable). En pacientes resucita-dos tras un episodio de fibrilación ventricular, el desfibrilador implan-table es de elección, mientras que en pacientes con síndrome de WPWlo es la ablación y no la administración de un antiarrítmico. La mayo-ría de los fármacos deprimen la contractilidad miocárdica, lo que con-traindica su uso en taquiarritmias ventriculares graves que cursan conmala función ventricular (p. ej., postinfarto de miocardio) y si reducende forma excesiva la presión arterial, podrían agravar las arritmias aso-ciadas a la cardiopatía isquémica. Tampoco debe olvidarse que modi-fican las propiedades electrofisiológicas de las células cardíacas, pu-diendo no suprimir en ocasiones, sino incluso mantener la arritmia oprovocar una nueva.

3. Asociaciones de los fármacos antiarrítmicos

Cuando el fármaco elegido no controla la arritmia o si la dosis quelo consigue produce una alta incidencia de reacciones adversas, se puedeutilizar otro antiarrítmico o asociar al primero otro con propiedades dis-tintas. La asociación de un fármaco del grupo IB + IA o IC potencia su


efectividad y permite reducir la dosis y la incidencia de efectos indesea-bles de cada uno de ellos. También es útil la asociación IB + III, ya queamiodarona y sotalol prolongan la duración del potencial de acción yel tiempo que el canal de Na+ se encuentra en estado inactivo, que espor el que los fármacos del subgrupo IB presentan mayor afinidad. Laasociación de un antiarrítmico del grupo IV (verapamilo) + IA (quini-dina) o III (amiodarona) permite un mejor control de la frecuencia ven-tricular en pacientes con arritmias supraventriculares rápidas.

La asociación de IC + IA no es recomendable, ya que produce ma-yor depresión de la conducción intracardíaca y aumenta la incidenciade efectos proarritmogénicos. Aunque la asociación IA + III es muyefectiva, puede prolongar en exceso la duración del potencial de acción(el intervalo QTc) y facilitar la aparición de torsades de pointes. La aso-ciación IB (IA) + II es útil en pacientes con historia de infarto de mio-cardio, mientras que la asociación IC + II conlleva una alta incidenciade bloqueo AV y una marcada depresión de la contractilidad cardíaca.No parece lógico que se asocien fármacos del grupo II con amiodaronao sotalol, ya que todos ellos poseen propiedades b-bloqueantes. Final-mente, la asociación II + IV o IC aumenta el riesgo de hipotensión, bra-dicardia, bloqueo AV y depresión de la contractilidad.

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