Cancérogénèse ovarienne physiopathologie et réflexions

Dr Hadabi K A 13ème congrès national de la SAERM

22-23 Mai 2015 Palais de la culture

• Cancer épithélial de l’ovaire: le plus grave des cancers gynécologiques

• Dominé par les stades avancés (III-IV)

– Taux de survie à 5 ans

• 35% tout stade confondu: Véritable «tueur silencieux »

Mais……….

• 90% au stade IA

• 70% au stade II

Introduction

Cancérogénèse ovarienne

Plusieurs théories sont proposées (CHENE 2011)

Risque génétique

Théorie Tubaire

Théorie de l’ovulation incessante

Hypothèse hormonale

Théorie de l’inflammation pelvienne chronique

Théorie de l’hyperactivité stromale

Théorie des résidus Mullériennes

Cancérogénèse ovarienne Risque génétique

(10% des cancers ovariens)

Evoqué sur des facteurs épidémiologiques

– Mutations génétiques BRC1 et BRC2 (gènes suppresseurs de tumeur ou anti oncogènes)

– Syndrome de LYNCH (perte de gènes du système de réparation

– Femmes jeunes (moins de 50 ans)

– Tumeurs épithéliales (séreuses)

Cancérogénèse ovarienne Théorie Tubaire

• Origine ovarienne :

– à partir de l’épithélium de surface, des kystes d’inclusion et

invaginations épithéliales, il y aurait mutation du p53 au sein de

lésions dysplasiques associées à de l’instabilité génétique pour

finalement aboutir aux carcinomes séreux de haut grade (Type 2).

– La pathogénie du type 1 consisterait en la séquence

cystaédenomes/adénofibromes _tumeurs borderlines _cancer associée à différentes mutations de BRAF, K-RAS, PTEN, β cathénine.

• Origine tubaire :

– Les lésions se développent à partir du pavillon tubaire puis s’étend à l’ovaire et péritoine en raison de la proximité anatomique. C’est la séquence signature p53_dysplasie tubaire_STIC_carcinome séreux.L’épithélium tubaire non néoplasique s’implante à la surface de l’ovaire, créant des foyers d’endosalpingiose. Il y aurait ensuite mutation du p53 aboutissant alors au cancer séreux de haut grade.

Cancérogénèse ovarienne Théorie de l’ovulation incessante

Traumatisme de l’épithélium ovarien lié à l’ovulation:

• Arguments épidémiologiques

Rôle protecteur de la concentration orale, de la grossesse et de l’allaitement

Rôle néfaste de durée d’ovulation: puberté précoce et ménopause tardive)

traumatisme de l’épithélium ovarien lié à l’ovulation: – Arguments expérimentaux (volaille, rat) – Phénomènes enzymatiques

l’hypothèse de Fathalla • Après une ovulation, la corticale se cicatrise. Le processus de

cicatrisation engendre une multiplication cellulaire mettant en jeu une synthèse de l’ADN. Plus les ruptures folliculaires sont nombreuses et plus le processus cicatriciel peut s’associer à un risque de mutation de l’ADN. En cas de perte des gènes suppresseurs de tumeur (p53) ou de mutation sur les allèles de gènes oncogènes (BRCA1, BRCA2), la prolifération se perpétue et la transformation néoplasique peut survenir

Cancérogénèse ovarienne Théorie de l’ovulation incessante

Fathalla MF. Incessant ovulation- a factor in ovarian neoplasm ? Lancet ii 1971 ;163 Lowry S, Russell H, Hickey I, Atkinson R. Incessant ovulation and ovarian cancer. Lancet, 1991 ; 337 : 1544-1545..

Stimulation ovarienne et risque de cancer de l’ovaire

Stimulation ovarienne et risque de cancer de l’ovaire

• plusieurs publications ont évoqué un lien

possible entre inducteurs de l'ovulation et cancer de l'ovaire.

L'analyse de ce lien éventuel est toutefois

rendue complexe du fait des liens existant entre cancer de l'ovaire et infertilité.

À ce jour pas de preuve – Mais pas de stimulation inutile

– En particulier pour les OPK

Cancerogenese ovarienne Hypothèse hormonale

Théorie des gonadotrophines (discutée)

Théorie des androgènes (favorisant)

Théorie des oestro-progestatifs (protecteurs)

Cancerogenese ovarienne Hypothèse hormonale

Théorie des gonadotrophines (discutée)

Idée : hyper stimulation épithélium ovarien de surface par les Estrogenes (et précurseurs)sous double origine 1/ Tx LH et FSH élevée , persistants

2/ interruption du rétrocontrôle négatif

Pour : Tx élevés « Recepteurs « Gonadotrophines dans Cellule tumorale Cramer DW , Welch WR

determinants of ovarian cancer risks II Inférences Regarding pathogenesis

J Natl Cancer inst 1983

Cancerogenese ovarienne Hypothèse hormonale

Théorie des androgènes (favorisant)

- Tx élevée de l’androsténedione chez patientes atteintes de cancer de l’ovaire

- Le risque élevé de K ov chez patientes OPK avec Tx élevé androgènes

- Le risque élevé chez les obèses avec niveau élevé androgènes

- Le rôle protecteur de la CO part inhibition de la synthèse de testostérone (35 à 70 %)

Cancérogénèse ovarienne Hypothèse hormonale

– Théorie des estro progestatifs (protecteurs)

- Rôle protecteur de la PG Pr le cancer de l’ovaire

- La grossesse protège du kC ovaire ( PG élevé)

- La CO s’accompagne d’une augmentation du Tx PG

Cancérogenèse ovarienne Inflammation pelvienne chronique

(rôle de chlamydia, mycoplasme, HPV)

Etiologie ou cofacteur ? Idée: rôle protecteur de la ligature tubaire et de l’hystérectomie empêchant l’exposition aux germes irritants du tractus génital et facteurs de risque inflammatoires telle que l’endométriose, talc et asbestose

Ness RB: possible role of ovarian épithelialinflammation in ovarian cancer J Natl Cancer Inst 2000

Hardiman P: infertility and ovarian cancer edit Gyn Oncol 2000

Cancerogenese ovarienne Inflammation pelvienne chronique

(rôle de chlamydia, mycoplasme, HPV)

Etiologie ou cofacteur ?

Cancérogenèse ovarienne Théorie de l’hyperactivité stromale

Idée : en physiologie: l’hyperactivité stromale agit en réparant le trauma épithélial post ovulatoire en réalisant une prolifération épithéliale secondaire a une hyperactivité des cellules stromales , puis après réparation elles subissent une apoptose . Mais parfois elles persistent et prolifération anarchique

Cramer DW , Welch WR

determinants of ovarian cancer risks II Inférences Regarding pathogenesis J Natl Cancer inst 1983

Cancérogenèse ovarienne Théorie des résidus Mullériens

( deuxième système Mullerien pré du hile de l’ovaire) origine probable, mais importance faible.

Cancérogenèse ovarienne

Dépistage

Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique

Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique

L’annexectomie bilatérale est recommandée (Grade B). Il n’existe à ce jour aucune autre prévention. L’âge de l’intervention se discute généralement après 40 ans avec la patiente, en concertation avec le chirurgien et l’oncogénéticien impliqués dans la prise en charge de la patiente (accord professionnel). Il est modulé en fonction de la demande de la patiente et du gène en cause (accord profes

Patientes mutées BRCA1 ou BRCA2 indemnes quelle chirurgie proposer ?

Prise en charge du risque ovarien chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2

Prise en charge du risque ovarien chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2

Annexectomie bilatérale prophylactique

Annexectomie bilatérale prophylactique

Annexectomie bilatérale prophylactique

THM après annexectomie bilatérale prophylactique

THM après annexectomie bilatérale prophylactique

Traitement

Conclusion 1

• Comportement moléculaire des tumeurs ovariennes représentatif des données clinico-pathologiques

Type 1 Type 2 Fréquence 25% 75% Prolifération Cell basse forte Mutations braf,k_ras,pten P53,inst Génique b cathénine Evolution lente rapide Survie 5 ans 55% 30% Précurseurs Cystadénome:AF epith dysplasique T border line de novo epith surface Type Histo endométriode, séreux Sereux HT grade/C indif/C S bas grade, mucineux,C cell claires, T brenner

Conclusion 1 bis

• Pas de réponses à toutes les interrogations

• Développement de la chirurgie prophylactique du cancer de l’ovaire si risque génétique

Conclusion 2

La chirurgie prophylactique

Diminution efficace de l’incidence du cancer de l’ovaire

Mais Morbidité +++

Equipe pluridisciplinaire indispensable Chirurgien, oncogénéticien, psychiatre, psychologue, oncologues médicaux

Plusieurs consultations indispensables (au moins 3)

Choix personnel de la patiente +++