CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE - serm.md€¦ · CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE Voichiţa Mogoş1, Carmen Vulpoi1, Cristina Preda1, Maria Christina Ungureanu1, Cristina

CANCERUL TIROIDIAN

TENDINŢE ACTUALE

Voichiţa Mogoş1, Carmen Vulpoi1, Cristina Preda1, Maria Christina Ungureanu1, Cristina Cristea1, Simona Mogoş1, Niculina Florea2,

Delia Ciobanu2, Elena Cotea3, Dan Niculescu3,Eugen Tarcoveanu3

1.Clinica Endocrinologie, 2.Laboratorul de Anatomie Patologică, 3. Clinica I Chirurgie

UMF “Grigore T Popa”Iasi

Evolutia naturală a cancerului tiroidian

• Există o tendinţă de creştere a cancerului tiroidian pe toate meridianele

• Iradierea externă este unica cauză documentată a cancerelor tiroidiene prin producerea rearanjărilor RET/PTC

• Deficitul iodat poate determina o tendintă de dezvoltare a cancerelor foliculare şi a celor anaplastice

• Suplimentarea iodată este asociată cu creşterea incidenţei cancerelor papilare cu prognostic excelent

Creşterea incidenţei cancerelor tiroidiene în lume intre

1973-2002

Incidenta cancerelor tiroidiene

a crescut de 2.4 ori

Toate cancerele

3.6/105 8.7/105/an

Papilar

2.7/105 7.7/105/an

Microcancerele papilare:

87 % din cancere nou

depistate

Mortalitate scăzută usor de la 0.57 la

0.47/105/an

Iradierea externă accidentală s-a

redus după 1961

Diagnosticul precoce prin FNB

Creşterea incidenţei cu

mortalitate stabilă poate fi

determinată de evoluţia

excelentă a cancerelor

papilare

Davies L et al. JAMA 2006

Evolutia cancerelor tiroidiene in USA 1973-

2002

Davies L et al. JAMA 2006

Pellegriti G. J.Cancer

Epidemiol. 2013

Pellegriti G. J.Cancer Epidemiol. 2013

Sunt microcancerele anodine?

• 299 cazuri de cancere papilare sub 1.5 cm.din care 218 urmarite:

• multifocalitate: 30 %

• metastaze ganglionare: 30 %

• invazie vasculara: 4.7%

• metastaze la distanta: 2.7 %

• Elemente de agresivitate: metastazele ganglionare, varianta sclerozanta mai ales în asocierea cu boala Graves, forme familiale

• Elemente de prognostic: tiroglobulina la prima evaluare postoperatorie sub defrenarea TSH sub 1 ng/mL.Peste aceasta valoare factorii de risc mentionati devin importanti

Pellegriti G et al. J.Clin.Endcorinol.Metab. 2004, 89, 3713-3720

Pellegriti G et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004, 89, 3713-3720

Evolutia incidenţei cancerelor tiroidiene

Studiul comparativ la nivel mondial pe perioade de

câte 5 ani: 1973-1977 vs 1998-2002:

• rata generală a creşterii: + 58.1% (B:+48%, F:

+66.7%)

• Australia: B: +177.8%, F: +252.2%

• Scădere: Suedia: - 18.8 %, Norvegia: - 5.8%,

Spania: - 25.9%

• SEER data base:

– creşteri pentru microcancere: +128.8%

– creşteri pentru cancere peste 4 cm: +56.2 %

Kilfoy BA et al. Cancer Causes Control 2009, 20, 525-531

Evoluţia incidenţei cancerelor tiroidiene

Studiul comparativ USA pe perioade de câte 5 ani: 1992-1995 vs 2003-2005:

• rata generală a creşterii: dublată pentru bărbaţi, triplată pentru femei

• crescută cu 200% faţă de 1980-1983 şi cu 100% faţă de 1992-1995

• creşterea incidenţei cancerelor localizate: + 171% femei albe, +156% barbati albi, +290% femei afro americane, + 33 % barbaţi afro americani

• creşterea incidentei formelor cu metastaze la distanţă:

+ 49-76% femei albe, + 32 % barbaţi hispanici

Enewold E et al. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2009, 18, 784-791

Evolutia incidenţei cancerelor tiroidiene

Studiul comparativ USA pe perioade de câte 5

ani: 1992-1995 vs 2003-2005:

• cancere < 1 cm. + 248%

• 1.1- 2cm: +106%

• 2.1-5 cm.: +113%

• >5 cm.: +222%

•Pentru cancerele papilare: 30 % din creştere

leziuni < 1 c, 30 % leziuni ½ cm, 20 % leziuni >

2 cm

Enewold E et al. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2009, 18, 784-

791

Creşterea incidenţei-rezultat al

detectării corecte şi precoce ?

• Diagnostic mai corect intre nodulii tiroidieni

• 50 % din populatie reprezintă un rezervor important

pentru depistarea cancerelor

• mai multe examinări US si efectuarea de rutină a FNB

au determinat “o explozie” a cazurilor nou diagnosticate

• examinări US pentru vasele cervicale

• MRI, CT, PET pentru alte leziuni cervicale permite

detectarea “incidentaloamelor tiroidiene”


Creşterea incidenţei-rezultat al

detectării corecte şi precoce ?

• Creşterea tiroidectomiilor şi examenul minuţios al

pieselor de tiroidectomie cu schimbarea incadrarii papilar

vs folicular

• Se constată o creştere a incidenţei la cei care au acces

mai mare la serviciile medicale (status socio-economic

bun, nivel de educţie mai bun)

• 80% din cancere sunt mai mici de 1 cm la diagnostic-

microcancere

• Risc de “hiperdiagnostic” şi “hipertratament”


Creşterea incidenţei este reală

Reală

Pentru toate cancerele, inclusiv

pentru cele in stadii avansate1

Majoritatea sunt cancere papilare.

Dacă ar fi doar un diagnostic mai

corect şi precoce toate tipurile de

cancere ar creşte ca incidenţă 1

Modificarea profilului genetic al

cancerelor papilare 2:

Perioada RET/PTC BRAF

V600E

1996-

2000

33% 28%

2001-

2005

17% 48.9%

2006-

2010

9.8% 59.1%


Romei C. J.Clin Endocrinol.Metab. 2012, 97, 1758-1765

Caracteristicile cancerelor tiroidiene induse prin

iradiere

• Apariţia la copii şi adolescenţi. Cancerele apărute după 5 ani de la iradiere sunt considerate determinate de iradiere. Pattern papilar cu zone solide, element de agresivitate şi de dediferenţire

• Existenţa unui element de predispoziţie familială pentru repararea anormală prin rearanjare a ADN

• Descoperirea in faze mai avansate local, cu metastaze ganglionare şi la distanţa

• Prezintă rearanjarea RET/PTC3 în până la 70 % din cazuri

• Prognosticul ramâne favorabil chiar pentru cazurile avansate dată fiind histologia papilară

• Cancerele tiroidiene sporadice apar la vârste mai avansate, au caracter papilar pur, au extensie locală şi regională mai redusă la diagnostic şi progresiune la lentă

Schlumberger M et a. Medicine/Science 2012, 28, 746-756

Boltze C et.al.Oncology Reports 2009, 22, 459-467

Cancere radioinduse vs sporadice • Diferente intre cancerele dezoltate in Ucraina si cele din

Italia

–Extensie extratiroidiană

• 49.1% vs 24.9 %

–Metastaze ganglionare

• 64% vs 53.9 %

–Metastaze la distanţă

• 7.8 % vs 17.3 %

• pentru formele latente papilare poate fi asteptat un nou vârf de incidenţă

• În 20 ani de la Cernobâl au fost diagnosticate 5000 noi cazuri de cancere tiroidiene 60-70 % aveau N1 si 10-15% aveau M1

Pacini F. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997, Tuttle RM et al. Clin.Oncolocy 2011

Reiners C. Hormones, 2009, 8, 185-191

Alte cauze de iradiere

• În ultimii 25 de ani doza individuală de radiaţii s-a dublat

de la 3mSv/an in 1980 la 6 mSv/an in 2006

• procedee medicale şi dentare

• CTs sunt responsabile pentru 50 % din iradierile

potential nocive actuale. Mediile de contrast iodate cresc

nivelul iradierii tiroidiene prin blocarea fotonilor

• CTs ar fi responsabile pentru 390 cancere tiroidiene/

milion de indivizi expusi

• Pot fi implicate: radiografiile dentare si toracice

• 131 I imageria si tratamentul (hipertiroidism)

• Se fac eforturi pentru limitarea CT şi a examenelor

radiologice la copil (USA)



Iodul si cancerul tiroidian Relaţia dintre cancerul tiroidian şi iodul din dietă este

controversată

Iodul poate creşte incidenţa tumorilor tiroidiene la animale

• Iodul ar putea actiona drept cocarcinogen si poate determina profilul histologic al anumitor cancere

• Suplimentarea iodată a crescut incidenţa cancerului tiroidian si în particular a celui papilar

• In ariile de deficit iodat in care dieta a fost suplimentată cu iod s-a notat creşterea incidentei mutaţiei BRAF care este recunoscută în mare parte dintre cancerele papilare

• BRAF este probabil legatura dintre creşterea incidenţei cancerului papilar si suplimentarea iodată

Knobel M et al. Arq.Bras. Endocrinol.Metab. 2007,

Belfiore A et al. Cancer 1987,

Pellegriti G J.cancer Epidemiol. 2013

Iodul şi cancerul tiroidian

Cardis E. Et al. J.Natl.Cancer Institute, 2005, 97, 724-732,

Deficitul de iod şi riscul de iradiere

• riscul de dezvoltare a cancerelor radioinduse este mai

mare în condiţii de deficit iodat, riscul fiind produsul dintre

anomaliile determinate de deficitul iodat şi rata de

proliferare caracteristică din copilărie

• Glandele tiroide în ariile de deficit iodat au o mai mare

susceptibilitate de a capta iodul radioactiv, determinând

nu numai un nivel de iradiere locală mai mare dar şi

efecte asupra progresiunii bolii.

• Chiar dacă iodul stabil este administrat după un accident

nuclear, acesta exercită un efect protectiv prin reducerea

ratei de proliferare tiroidiană la copil


1. Petterson B et al. Int.J.Cancer 1996, 65, 13-19

2. Galanti MR et al. Int J.Cancer 1995, 61, 615-621

Deficitul de iod este asociat cu riscul relativ

scazut de cancer tiroidian după cum este

raportat (Suedia):

• 0.92 pentru toate tipurile histologice

• 0.80 pentru cancerul papilar

• 0.87 pentru cancerul anaplastic

• 1.98 pentru cancerul folicular

Profilaxia iodată şi cancerele tirodiene

• Papilar – pre profilaxie 44% vs

– post profilaxie: 60 %

• Papilar/folicular ratio – 1.7/1 la 3.1/1

• Raport papilar/folicular in funcţie de aportul de iod2

– deficit: 0.1/1

– Ingestie moderată de iod: 1.6/1-3.7/1

– Aport crescut de iod: 3.4/1-6.5/1

1. Harach H et al. Endocr.Pathol. 2002,

2. Lind p et al. Thyroid 1998,


Profilul histologic al cancerelor in Sicilia

Belfiore A et al. Cancer 1987, 60, 3096-3102

Aport

redus de

iod

Aport

crescut de

iod

Numarul de cazuri operate 911 (126) 2437 (419)

Papilar 11 103

Folicular 11 27

Anaplastic 5 9

Frecventa fi formele histologice de cancer

tiroidian in Salta Argentina inainte si după

profilaxia iodată

Harach C et al. Clin.Endocrinol. 1995, 43, 701-706

Numar de cazuri Ani de profilaxia iodată

10 11-26

Total 59 85

Papilar 26 46

Folicular 15 15

Anaplastic 9 13

Raport papilar/ folicular 1.7 3.1

Date controvesate

Burgess JR, Thyroid 2000, 85, 1513-1517

Profilul cancerelor tiroidiene in ultimii

35 ani

• Cresterea incidentei

– Cancerelor papilare 80,5 % 91%

– cancer < 1 cm. De la 7,9% 28,7 %

• Reducerea incidenţei

– Cancere foliculare 19,5 % 9 %;

– Cancere macroinvazive 7 % 1,9 %;

– Cancere cu metastaze la distanţă 5,4 2 %;

– Cazuri cu metastaze ganglionare 34,2 % 22, 4%;

– Cazuri avansate dupa clasificarea TNM

• stadiul III 10,8 7,4 %

• stadiul IV de la 4,2% 1,7 %.

Elisei R., et all.J.Clin. Endocrinol.Metab. 2010,95, 1516-1527

Este profilaxia iodată un avantaj în condiţiile actuale?

Se reduce frecvenţa mutaţiei RET/PTC3 care apare direct

proporţional cu intensitatea expunerii la iradiere

Creşte frecvenţa mutaţiei BRAF care apare invers

proporţional cu expunerea la iradiere şi este mai frecventă

după introducerea profilaxiei iodate

Creşterea incidenţei cancerului tiroidian este o fatalitate cu

multiple necunoscute ?

Boltze C et al.Oncology Reports,2009,22,459-467, Ory C et al.Genes 2012,3, 19-34,


Mutaţia RET/PTC3 determină o “amprentă genetică specifică” prin reglarea

înaltă de genelor pentru expresia metaloproteazelor matriciale, a

catepsinelor şi expresia receptorului pentru NGF (NTRK1) care determină

un potenţial invaziv crescut şi reducerea răspunsului la stress oxidativ.

Dezvoltarea cancerelor radioinduse este facilitată de predispoziţia

genetică la repararea anormală a ADN după stressul oxidativ determinat de

iradiere

BRAF (V600): V raf murine sarcoma viral

oncogene homolog B1

Prezenţa mutaţiei BRAF determină:

• Metilarea aberantă a cu reglare joasă a genelor supresoare pentru tumori şi a genelor implicate în metabolismul intratiroidian al iodului

– TIMP3 - tissue inhibitor of metalloproteases

– DAPK - death –associated protein kinase

– RARβ2 – receptorul pentru acidul retionoic

– Gena pentru NIS

– Gena SLC26A4 pentru pendrină

– Gena pentru TPO

– Gena pentru sinteza tiroglobulinei

– Gena pentru sinteza TSH-R

Rezultat: tendinţă la dediferenţiere, piederea afinităţii pentru iod radiaoctiv, reducerea posibilităţilor de urmărire a evoluţiei bolii prin markerul specific tiroglobulina, dezvoltarea variantelor cu celule înalte sau forma foliculară a cancerului papilar

Xing M. Endocrine Reviews, 2007, 28, 742-762

BRAF (V600): V raf murine sarcoma viral

oncogene homolog B1

Prezenţa mutaţiei BRAF determină:

• Reglarea înaltă a genelor care promovează dezvoltare tumorilor

– Activarea genelor metaloproteazelor MMP3

– Activarea Nuclear Transcription factor Kβ care promovează invazia matricială

Perspective:

– Testarea pentru BRAF prin PCR pe citologia recoltată prin puncţie prepară practicianul pentru eşecul tratamentului cu iod radioactiv şi pentru scanare negativă în prezenţa evoluţiei locale şi la distanţă

– Testarea pentru BRAF nouă metodă de stratificare pentru riscul de recurenţă şi metastaze la distanţă stadiile III şi IV

– Ţintirea terapeutică a BRAF şi a sintezei de proteine în aval de MAPK şi asociarea agenţilor demetilanţi va permite restaurarea posibilităţilor de tratament cu iod radioactiv şi restabilirea sintezei de tiroglobulină

Xing M. Endocrine Reviews, 2007, 28, 742-762

Cancere tiroidiene operate in Clinica I Chirurgie Iaşi

1975-2009

345 cazuri

19 18 17

37

52

71

131

0

20

40

60

80

100

120

140

1975-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-05 2005-09

interval

TUMORI TIROIDIENE OPERATE PE PERIOADE DE 5

ANI

Histologia cancerelor tiroidiene operate in

Clinica I Chirurgie UMF Iasi (%)

Interval

1975

1979

1980

1984

1985

1989

1990

1994

1995

1999

2000

2004

2005

2009

Papilar 21.05 33.3 23.5 21.6 30.76 61.97 85.5

Pap fol var 11.1 11.7 2.7 17.3 2.8 0.8

Folicular 63.2 44.5 23.5 35.13 25 9.85 3.81

Fol mai putin

dif. 19.5 11.1 29.4 27.02 5.76 1.4

CMT 5.26 3.84 5.6 3.8

Anaplastic 11.76 13.5 1.92 9.85 1.52

Interval

1975-

1979

1980-

1984

1985-

1989

1990-

1994

1995-

1999

2000-

2005

2005-

2009

Tumora

unilaterală 63.15 94.4 88.23 86.48 86.5 94.4 89.3

Tumora

bilaterală 36.7 5.6 5.88 13.5 13.4 5.63 10.6

Invazie

ganglionară 26.3 5.5 35.3 72 42.3 31 22.9

Dezvoltare

pe guşă 52.6 55.5 47.05 71.8 74.46 83 16.7

• Usoara reducere a cazurilor diagnsoticate in stadii tardive

• in cazurile operate in ultimii 5 ani analizaţi nu apare contextul de guşă

datorită profilaxiei iodate

Tendinţe ale cancerelor tiroidiene – Clinica I Chirurgie

Interval

1975-

1979

1980-

1984

1985-

1989

1990-

1994

1995-

1999

2000-

2004

2005-

2009

micro

carcinom 5.4 4.5 6.25 0.8

T I 31.6 27.8 5.88 18.9 20.45 35.93 34.44

T II 57.9 55.5 58.8 32.4 43.2 26.6 25.6

T III 10.5 16.7 23.5 27.2 29.5 18.8 32.8

T IV 11.76 13.5 2.27 12.5 6.4

Tendinţe ale cancerului tiroidian – Clinica I Chirurgie Iaşi

După 1990

• Creşterea numărului de microcarcinoame & tumorilor stadiul I

• Scăderea numărului de tumori de stadiul IV (TNM classification VI)

0.73 0.8 0.66 0.39 1.56

5.75

22.6

0

5

10

15

20

25

1975-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04 2005-09

Raportul Papilar/folicular marker indirect al aportului

iodat. Clinica I Chirurgie

Targu Mures – 1990-2009

Catana R t al, Rom J Morphol Embryol, 2012

Cancerele la copil - IOCN

Piciu D et al, Endocr J, 2012

•Mean age 15.3 y

•Sex ratio F/M 6/1

•Net increase after 10 years

•Stationary after 25 years

•40.2% diagnosed with metastasis

•80.5% free of disease

CONCLUZII

• Există:

• o creştere importantă pentru – Noile cazuri diagnosticate în fiecare perioadă e 5 ani analizată

– Raportul dintre cancerele papilare şi cele foliculare

– Cazurile diagnosticate în stadii precoce de evoluţiee

• o reducere drastica a numarului de cancere anaplastice

Cauze

• Profilaxia iodată

• Diagnostic precoce

• Schimbari de încadrare histologică si acurateţea crescută a examenului histologic

• Posibil - rolul iradierii externe

Documents

CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE - serm.md€¦ · CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE Voichiţa Mogoş1, Carmen Vulpoi1, Cristina Preda1, Maria Christina Ungureanu1, Cristina