Brodalumab, antibodi Anti-Interleukin-17-reseptor untuk Psoriasis

Abstrak Latar Belakang Dalam tahap 2 ini , secara acak, double blind, placebo-controlled, dosis-ranging studi, kami menilai efektivitas dan keamanan brodalumab (AMG 827), anti-interleukin-17-reseptor monoclonal antibodi manusia, untuk pengobatan plak psoriasis sedang sampai berat.MetodeKami acak pasien dengan Skor 12 atau lebih tinggi pada psoriasis area severity indeks (PASI, pada nilai yang berkisar dari 0 sampai 72, dengan Skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah) dan dengan 10% atau lebih dari daerah permukaan tubuh yang terkena psoriasis untuk menerima brodalumab (70 mg, 140 mg atau 210 mg pada hari 1 dan Minggu 1, 2 4, 6, 8 dan 10 atau 280 mg bulanan) atau plasebo. Titik akhir primer adalah peningkatan persentase dari baseline PASI Skor pada minggu ke-12. Titik akhir sekunder termasuk perbaikan minimal 75% dan setidaknya 90% dalam PASI Skor dan Skor pada penilaian global di minggu 12.HasilTotal ada 198 pasien secara acak. Pada minggu ke-12, perbaikan berarti persentase Skor PASI 45.0% antara pasien yang menerima 70 mg brodalumab, 85,9% antara pasien yangmenerima 140 mg, 86,3% di kalangan pasien yang menerima 210 mg, 76.0% antara pasien yang menerima 280 mg, dan 16,0% antara pasien yang menerima plasebo (P < 0.001 untuk semua perbandingan plasebo). Peningkatan minimal 75% dan setidaknya 90% Skor PASI di minggu 12 terlihat dalam 77% dan 72%, masing-masing pasien dalam grup 140-mg brodalumab dan pada 82% dan 75%, masing-masing dari pasien dalam grup 210-mg, dibandingkan dengan 0% pada kelompok plasebo (P < 0.001 untuk semua perbandingan). Persentase pasien dengan penilaian global penyakit jelas atau minimal adalah 26%, 85%, 80% dan 69% dengan dosis 70-mg, 140-mg, 210-mg, dan 280-mg, masing-masing, dari brodalumab, dibandingkan dengan 3% plasebo (P < 0,01 untuk semua perbandingan plasebo). Dua kasus kelas 3 neutropenia dilaporkan dalam kelompok 210-mg brodalumab. Yang paling sering melaporkan kejadian buruk di kombinasi gabungan brodalumab yakni nasopharyngitis (8%), infeksi saluran pernapasan bagian atas (8%), dan eritema pada tempat injeksi (6%).KesimpulanPada tahap 2, Brodalumab secara signifikan memperbaiki plak psoriasis dalam 12 minggu.

PENDAHULUANPsoriasis adalah penyakit autoimun kronis yang diperantai sel T yang mengenai 2 hingga 3% dari populasi US dan 0,6-6,5% dari populasi Eropa. Data yang muncul mengidentifikasi subset dari sel T helper, Th17, secara khusus memproduksi interleukin-17 dan memainkan peran utama dalam merancang peradangan pada psoriasis. Kadar interleukin-17 yang meningkat di lesi kulit dan darah pasien dengan psoriasis dan berkorelasi dengan beratnya penyakit.Keluarga sitokin interleukin-17 terdiri dari enam sitokin (interleukins 17A sampai 17F) dan lima reseptor (interleukins 17RA sampai 17RE). Interleukin 17A, 17F dan 17A/F heterodimer ligan berbagi subunit reseptor Umum (interleukin-17RA) sebagai pemberi sinyal. Kadar interleukin 17A, 17C dan 17F Messenger RNA (mRNA) yang meningkat di lesi kulit pasien dengan psoriasis, dan Kadar sel interleukin-17A-positif meningkat dan terlokalisir pada lesi kulit psoriasis. Pembentukan lesi kulit imiquimod-induced menyerupai psoriasis (disertai dengan epidermal ekspresi interleukins 17A, 17F dan 23) diblokir di tikus yang kekurangan interleukin-17RA. Data ini menunjukkan bahwa strategi penargetan sitokin yang ditujukan untuk memblokir sinyal melalui interleukin-17RA mungkin bermanfaat dalam pengobatan psoriasis.Brodalumab (AMG 827) merupakan anti-interleukin-17RA antibodi monoklonal yang antagonis jalur interleukin-17. Brodalumab mengikat dengan afinitas tinggi untuk interleukin-17RA manusia dan memblokir aktivitas biologis interleukins 17A, 17F, 17A/F heterodimer, dan 17E (interleukin-25). Hasil dari tahap 1, konsep bukti penelitian melibatkan 10 pasien dengan psoriasis menunjukkan bahwa 700-mg intravena dosis tunggal brodalumab menghasilkan perbaikan substansial dalam klinis dan histopatologis variabel pada 6 minggu. Tujuan utama dari penelitian kami untuk membangun profil respon dosis untuk brodalumab dan menilai keberhasilan jangka pendek dan keselamatan pasien dengan plak psoriasis sedang hingga berat.METODEPasienPasien usia 18 sampai 70 tahun yang memiliki plak psoriasis stabil selama paling sedikit 6 bulan, telah menerima atau sedang fototerapi atau terapi psoriasis sistemik, memiliki minimal 10% dari luas permukaan tubuh yang terkena psoriasis, dan memiliki Skor 12 atau lebih tinggi pada psoriasis area severity index (PASI pada nilai yang berkisar dari 0 untuk 72, dengan Skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan penyakit, 21). Pasien diminta untuk memiliki hasil tes negatif untuk virus hepatitis B antigen permukaan, virus hepatitis C antibodi, human immunodeficiency virus dan tuberkulosis (seperti yang dinilai dengan menggunakan kulit tuberculin) dan tidak hamil atau menyusui. Setiap pasien yang diberikan persetujuan tertulis sebelum berpartisipasi dalam penelitian.Pasien dengan nonplaque atau drug-induced psoriasis, riwayat infeksi berulang, atau penyakit medis serius bersamaan dan pasien dengan kanker aktif atau riwayat kanker, selain serviks in situ atau nonmelanoma kanker kulit yang telah berhasil diobati, dikeluarkan. Pasien yang menerima Terapi sistemik, fototerapi atau pengobatan dengan agen biologis (selain efalizumab dan rituximab) diizinkan untuk berpartisipasi setelah periode tertentu. Penggunaan topikal terapi selama studi terbatas pada kelas III untuk glukokortikoid VII pada kulit kepala, axillae, dan selangkangan saja; Terapi topikal lainnya harus dihentikan, dan periode Penghanyutan diperlukan (4 minggu untuk kelas I atau II glukokortikoid dan 2 minggu untuk semua orang lain) sebelum studi obat dapat diinisiasi.Desain penelitian dan pengawasanKami melakukan studi acak, double blind, placebo-controlled, dose-ranging study mengevaluasi efektivitas dan keamanan brodalumab pada pasien dengan plak psoriasis sedang hingga berat. Pasien secara acak diberikan plasebo atau untuk menerima brodalumab, dengan dosis 70 mg, 140 mg, atau 210 mg, diberikan subkutan pada hari 1 dan pada Minggu 1, 2, 4, 6, 8 dan 10, atau pada dosis 280 mg diberikan subkutan pada hari 1 dan pada Minggu 4 dan 8. Pasien yang terdaftar di situs internasional 23. Spesimen biopsi Diperoleh dari 20 pasien sebelum dosis pertama studi obat diberikan dan pada Minggu 12 untuk substudy skinbiopsy opsional yang diadakan di 7 tempat. Protokol studi (tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org) telah disetujui oleh kelembagaan review board atau etika Komite di setiap situs yang berpartisipasi. Pasien pertama didaftarkan pada Desember 9, 2009, dan periode pendaftaran berakhir pada 26 April 2010.Studi ini didanai oleh Amgen. Perwakilan dari Amgen, bekerjasama dengan penulis pertama, merancang penelitian. Amgen melakukan analisis data. Semua para penulis menafsirkan data dan berkolaborasi dalam penyusunan naskah dengan dukungan dari penulis medis profesional yang didanai oleh Amgen. Semua penulis membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi dan menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis dan kesetiaan protocol penelitian.Evaluasi efektifitas dan keamananEvaluasi efektifitas primer yakni peningkatan persentase Skor PASI pada minggu ke-12. Evaluasi efektifitas sekunder termasuk persentase pasien dengan 50%, 75%, 90% dan 100% peningkatan dari baseline PASI Skor; Persentase daerah permukaan tubuh yang terkena psoriasis (0 sampai 100%); dan Skor pada penilaian global, skala nilai 6 dengan nilai yang berkisar dari 0 (jelas, atau tidak jelas penyakit) sampai 5 (parah penyakit). Pasien melaporkan hasil termasuk indeks kualitas hidup dermatologi (DLQI, di mana nilai kisaran 0-30, dengan nilai yang lebih rendah menunjukkan efek yang lebih rendah dari penyakit pada kualitas healthrelated life) dan hasil studi 36-Item pendek-formulir survei kesehatan (SF-36) fisik dan mental ringkasan Partitur (yang berkisar dari 0 hingga 100, dengan nilai yang lebih tinggi menunjukkan baik-being23 lebih baik).Keamanan dievaluasi dengan menilai efek samping, peristiwa-peristiwa buruk yang serius, dan nilai rutin hematologi dan laboratorium. Terminologi umum kriteria National Cancer Institute untuk kejadian buruk, versi 4.0, digunakan untuk kelas tingkat keparahan efek samping events. Semua pasien yang tetap dalam studi selesai kunjungan tambahan pada minggu ke-16 untuk penilaian efektivitas dan keamanan.

Analisis statistikAnalisis demografis dan karakteristik dasar dan titik akhir efektifitas dilakukan pada data dari semua pasien yang menjalani pengacakan (analisis lengkap), sesuai dengan prinsip tujuan mengobati. Analisis keamanan titik akhir dilakukan pada semua pasien yang menjalani pengacakan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat penelitian. Pasien melaporkan hasil analisis dilakukan pada data dari semua pasien yang menjalani pengacakan dan yang menyelesaikan setidaknya satu penilaian postbaseline. Pendaftaran direncanakan 175 pasien (sekitar 35 pasien dalam setiap kelompok) didasarkan pada titik akhir kemanjuran dari 75% peningkatan nilai PASI; kami memperkirakan bahwa dengan ukuran sampel 35 dalam setiap grup, studi akan memiliki setidaknya 90% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok-kelompok di titik akhir ini, di 5% tingkat makna (dua-sisi uji). Titik akhir primer (persentase peningkatan nilai PASI di 12 minggu) dianalisis dengan menggunakan analisis kovarians dengan menggunakan tes tren linier, dengan indeks massa tubuh dasar dan Skor PASI sebagai covariates. Di bawah perintah-pembatasan kesimpulan, beberapa hipotesis mengenai semua dosis diuji dengan menggunakan prosedur pengujian tertutup, 25 memungkinkan untuk menilai setiap perbandingan di tingkat kepentingan 0.025 (sepihak) sementara tetap mempertahankan family-wise menilai positif palsu di 0.025. T-statistik yang digunakan untuk membandingkan berbagai tingkat dosis yang berdasarkan ordinal scaling. Semua efektifitas sekunder titik akhir yang diringkas, dan nilai-nilai P ditentukan. Titik akhir keselamatan telah diringkas deskriptif. Data yang hilang ditangani melalui metode dasar-nilai-carriedforward atau tuduhan tidak ada tanggapan. Kami membuat kurva tanggapan PASI dari semua pasien sebagai kurva kumulatif persentase sesuai urutan respon dan merencanakan hasil sebagai persentase dari populasi.HASILKarakteriktik pasienTotal 188 dari 198 pasien yang menjalani pengacakan menyelesaikan minggu 16 studi evaluasi. Jumlah pasien, menurut kelompok studi, yang menjalani pengacakan dan menyelesaikan tindak lanjut dan alasan penghentian dalam kasus pasien yang tidak menyelesaikan evaluasi minggu 16 disediakan di gambar 1 dalam lampiran tambahan, tersedia di NEJM. org. Dasar demografis dan penyakit karakteristik yang serupa di antara 5 kelompok penelitian (Tabel 1). Secara total, 66% pasien adalah pria, rata-rata berusia 43 tahun, dengan lama psoriasis 19 tahun, persentase area permukaan tubuh yang terkena psoriasis yakni 24% dan rata-rata nilai PASI adalah 19. Persentase pasien dengan psoriasis berat, seperti yang dinilai dengan penilaian global, yakni 26% dalam kelompok plasebo dan berkisar 36-48% di berbagai kelompok brodalumab, meskipun langkah-langkah lain dari penyakit keparahan pada dasar, termasuk PASI Skor dan persentase area permukaan tubuh terkena, secara umum sama di seluruh kelompok.

Sebagian besar pasien menerima perawatan topikal sebelumnya (96% dari pasien dalam kelompok gabungan brodalumab dan 90% pada kelompok plasebo) dan sebelum Terapi sistemik (78% di kelompok gabungan brodalumab dan 71% pada kelompok plasebo) (Tabel 1). Mayoritas pasien (55%) telah menerima fototerapi sebelumnya, dan 35% pasien telah menerima terapi biologik yang sebelumnya. Secara keseluruhan, 92% dari pasien dalam grup brodalumab dan 84% dalam kelompok plasebo menerima semua dosis direncanakan studi obat. Total delapan pasien pernah menggunakan glukokortikoid topical sebelum penilaian minggu 12 titik akhir primer: tujuh pasien (satu dalam kelompok plasebo, satu dalam kelompok brodalumab 70-mg, satu dalam kelompok 140-mg brodalumab, dua di kelompok brodalumab 210-mg, dan dua di kelompok 280-mg brodalumab) pernah menggunakan krim hidrokortison , dan satu pasien dalam grup 210-mg brodalumab pernah menggunakan produk batasan (betamethasone dipropionate, yang merupakan kelas II glukokortikoid).

EfektifitasPada Minggu ke-12, persentase peningkatan nilai PASI secara signifikan lebih besar dalam semua kelompok brodalumab dibanding kelompok plasebo (P < 0.001) (Fig. 1). Perbaikan berarti nilai PASI yang secara signifikan lebih besar dalam kelompok brodalumab 140-mg , 210-mg, dan 280-mg dibanding 70-mg brodalumab (85,9%, 86,3%, dan 76.0%, masing-masing, vs 45.0%; P < 0.001); Selain itu, peningkatan rata-rata Skor PASI secara signifikan lebih besar dalam setiap grup brodalumab dibanding kelompok plasebo (16,0%) (P < 0.001). Tanggapan klinis sangat cepat, dengan perbaikan relatif terhadap plasebo diamati pada semua kelompok brodalumab 2 minggu awal, yang mana waktu pengukuran postbaseline efektifitas pertama (Fig. 2 dan Fig. 3 dalam lampiran tambahan). Peningkatan rata-rata Skor PASI adalah serupa terlepas dari apakah pasien telah menerima terapi biologik yang sebelumnya.Persentase pasien dengan peningkatan 50%, 75%, 90% atau 100% dalam nilai PASI di minggu 12 secara signifikan lebih tinggi di antara pasien yang menerima brodalumab (memperhitungkan semua dosis) daripada antara pasien yang menerima plasebo (Tabel 2). Peningkatan persentase rata-rata Skor PASI adalah 96.3% pada kelompok 140-mg brodalumab, dibandingkan dengan 11,8% pada kelompok plasebo (Fig. 3 dalam lampiran tambahan). Selain itu, sekitar 30% dari pasien psoriasis memburuk dalam kelompok plasebo, seperti yang ditunjukkan oleh nilai-nilai negatif untuk peningkatan persentase PASI Skor (Fig. 3 dalam lampiran tambahan). Seperti halnya dengan titik akhir primer, hasil untuk titik akhir PASI sekunder dari setidaknya 50% dan sedikitnya 75% peningkatan nilai PASI yang signifikan di 2 minggu di semua kelompok brodalumab, dan peningkatan substansial diamati untuk semua sekunder PASI titik akhir antara minggu 2 dan Minggu 4 (data tidak ditampilkan). Pasien yang menerima brodalumab, dibandingkan dengan plasebo, juga memiliki penurunan yang signifikan dalam persentase area permukaan tubuh dipengaruhi oleh psoriasis (Tabel 2). Demikian pula, persentase secara signifikan lebih tinggi dari pasien dalam grup brodalumab daripada dalam kelompok plasebo dinilai sebagai jelas psoriasis (Skor 0 pada penilaian global dokter statis) atau memiliki minimal penyakit (Skor dari 1) pada Minggu 12 (Tabel 2).Skor pada DLQI yang secara signifikan lebih rendah (menunjukkan efek yang lebih rendah dari penyakit pada healthrelated kualitas hidup) dalam kelompok-kelompok brodalumab daripada dalam kelompok plasebo (Tabel 2). Nilai pada komponen fisik SF-36 secara signifikan lebih tinggi (menunjukkan peningkatan kesejahteraan) di 140-mg brodalumab kelompok daripada dalam kelompok plasebo, dan nilai pada komponen mental SF-36 secara signifikan lebih tinggi di kelompok 140-mg dan 210-mg brodalumab daripada dalam kelompok plasebo; perbandingan antara kelompok plasebo dan kelompok-kelompok yang menerima dosis lain dari brodalumab yang tidak signifikan.Perbaikan dalam pengukuran biomarker kulit diamati di kelompok brodalumab (Tabel 2, dan 4 gambar dalam lampiran tambahan), meskipun kekuatan Statistik dibatasi oleh jumlah yang kecil. Pasangan 20 spesimen biopsi (diperoleh sebelum dosis pertama studi obat diberikan dan di minggu 12), 19 dapat dievaluasi oleh histologis analisis. Keratin 16 (K16) pewarnaan atas epidermis diturunkan pada semua sampel dari kelompok 140-mg, 210-mg dan 280-mg, dengan 11 sampel 12 dari kelompok-kelompok ini memiliki K16 pewarnaan terbatas basal keratinocytes pada minggu ke-12. Ketebalan epidermis dan dermis CD3 hitungan menurun secara signifikan dari baseline di kelompok 140-mg dan 210-mg brodalumab. Dermal CD3 hitungan juga menurun secara signifikan dalam kelompok brodalumab 70-mg, dan ketebalan epidermal menurun secara signifikan dalam kelompok 280-mg.Di minggu-16 penilaian (6 minggu setelah dosis terakhir studi obat di kelompok brodalumab 70-mg, 140-mg dan 210-mg dan 8 minggu setelah dosis terakhir dalam kelompok 280-mg), perbaikan berarti persentase Skor PASI adalah 40. 2%, 72.0%, 75.5% dan 58,5% di kelompok brodalumab 70-mg, 140-mg, 210-mg, dan 280-mg , masing-masing, dibandingkan dengan 13,5% dalam kelompok plasebo (P < 0.001 untuk perbandingan dari semua kelompok brodalumab dengan kelompok plasebo); perbaikan ini lebih rendah daripada yang diamati pada Minggu 12. Di minggu-16 penilaian (6 minggu setelah dosis terakhir studi obat di kelompok brodalumab 70-mg, 140-mg dan 210-mg dan 8 minggu setelah dosis terakhir dalam kelompok 280-mg), perbaikan berarti persentase Skor PASI adalah 40. 2%, 72.0%, 75.5% dan 58,5% di kelompok brodalumab 70-mg, 140-mg, 210-mg, dan 280-mg , masing-masing, dibandingkan dengan 13,5% dalam kelompok plasebo (P < 0.001 untuk perbandingan dari semua kelompok brodalumab dengan kelompok plasebo); perbaikan ini lebih rendah daripada yang diamati pada Minggu 12. . Kecenderungan yang sama diamati sehubungan dengan titik akhir sekunder efektifitas lain dan berkaitan dengan hasil patientreported.

Keamanan Selama 12 minggu percobaan, 68% dari pasien dalam kelompok brodalumab 70-mg, 69% pada kelompok 140-mg, 82% di kelompok 210-mg, 73% di kelompok 280-mg, dan 62% di kelompok plasebo memiliki setidaknya satu kejadian merugikan (Tabel 3). Yang paling sering dilaporkan efek samping yang nasopharyngitis, infeksi saluran pernafasan atas, artralgia dan eritema di tempat suntikan (Tabel 3). Studi obat dihentikan pada satu pasien dalam grup brodalumab 280-mg, yang dilaporkan ringan urtikaria pada studi hari ke-26.Tiga peristiwa merugikan serius dilaporkan selama studi: kolik ginjal pada satu pasien dalam grup 70-mg brodalumab pada studi hari 121, yang diselesaikan (dengan tidak ada perubahan dalam rejimen obat studi) pada hari 134 setelah rawat inap dan intervensi bedah; kehamilan ektopik pada satu pasien dalam kelompok plasebo studi hari 87, yang menyebabkan rawat inap dan intervensi bedah diperlukan tidak ada perubahan dalam rejimen obat studi; dan kelas 3 asimtomatik neutropenia study hari ke-16 pada satu pasien dalam kelompok 210-mg brodalumab. Kasus kedua kelas 3 asimtomatik neutropenia dilaporkan pada studi hari ke-13 di pasien yang lain dalam kelompok 210-mg. Dalam kasus kedua pasien dengan neutropenia, nilai-nilai laboratorium normal terlihat pada penilaian pertama setelah inisiasi studi obat (Minggu 2) dan diselesaikan ketika obat studi disembunyikan. Kedua pasien ulang obat studi pada hari 41, setelah normalisasi neutrofil mutlak, dan kelas 3 asimtomatik neutropenia dikembangkan lagi 12 hari kemudian (studi hari 53). Studi obat dihentikan, dan pasien neutrofil mutlak dinormalisasi 17 hari kemudian (hari 70).Kumulatif insiden brodalumab mengikat antibodi (dalam sampel yang diperoleh pada awal dan pada Minggu 4, 16 dan 22) serupa dalam semua kelompok brodalumab: 7,9%, 7,7%, 5,0%, dan 9,8% dalam 70-mg, 140-mg, 210-mg, 280-mg, dan kelompok, masing-masing. Namun, antibodi menetralkan tidak terdeteksi oleh bioassay.

KESIMPULANPeningkatan pemahaman immunopathogenesis psoriasis telah menyebabkan perkembangan beberapa biologis obat-obatan yang menargetkan molekul tertentu yang penting untuk pengembangan plak psoriasis. Produksi berlebih Interleukin 17A, 17F dan 17A/F menginduksi ekspresi sitokin pro-inflamasi dengan konsekuensi patologis, termasuk proliferasi keratinotesit dan peradangan sel epitel pada psoriasis. Terapi penargetan jalur ini, termasuk interleukin-17 dan interleukin-17R, sedang diselidiki untuk pengobatan kondisi inflamasi, seperti psoriasis dan rheumatoid arthritis. Brodalumab sebagai target interleukin-17RA, memblok signal interleukins 17A dan 17F dan heterodimer interleukin-17A/F, semuanya memainkan peran dalam peradangan psoriasis.

Temuan dari penelitian ini mendukung interleukin-17RA sebagai target untuk pengobatan psoriasis. Pasien dalam kelompok 140-mg dan 210-mg brodalumab memiliki perbaikan yang berarti dalam nilai PASI sekitar 85% di minggu 12. Brodalumab, dibandingkan dengan plasebo, memiliki manfaat sehubungan dengan hasil dari 50%, 75%, 90% dan 100% peningkatan nilai PASI; tingkat daerah permukaan tubuh yang terkena; Skor pada penilaian global; Skor pada DLQI; dan pengukuran biomarker kulit. Pada 11 dari 12 spesimen biopsi dari pasien dalam tiga kelompok dosis yang lebih tinggi brodalumab, fitur histologis dan diagnostik psoriasis, termasuk infiltrasi sel T dan ekspresi suprabasal K16, tidak lagi terlihat. Temuan ini menunjukkan pembalikan pematangan epidermal regeneratif, yang merupakan ciri khas patologis psoriasis yang menyebabkan hiperplasia epidermal dan diferensiasi abnormal, dengan skuama dan penebalan sebagai berkorelasi klinis. Meskipun pasien dalam semua kelompok brodalumab memiliki peningkatan yang signifikan dalam ukuran kemanjuran dibandingkan dengan pasien dalam kelompok plasebo, khasiat hasilnya umumnya lebih baik untuk pasien dalam kelompok dosis yang lebih tinggi daripada bagi mereka dalam kelompok 70-mg, mengindikasi bahwa ada efek respon dosis.Secara keseluruhan, kejadian yang merugikan terjadi dengan frekuensi yang lebih besar dalam kelompok brodalumab dibanding kelompok plasebo. Dua kasus kelas 3 asimtomatik neutropenia (salah satunya merupakan kejadian merugikan serius) dilaporkan dalam kelompok 210-mg brodalumab. Neutropenia dan leukopenia telah diamati selama pengobatan dengan anti-interleukin-17 biologik terapi lain (antibodi monoklonal untuk interleukin-17A) pada pasien dengan rematik arthritis.28 Mekanisme yang tepat untuk neutropenia tidak diketahui; Namun, dalam percobaan hewan, interleukin-17 terlibat dalam homeostasis neutrofil melalui granulosit colony-stimulating factor, dan kekurangan interleukin-17R tikus memiliki tingkat neutrofil yang lebih rendah daripada melakukan jenis tikus liar.Percobaan ini tidak cukup besar atau tidak cukup lama untuk menilai risiko infeksi atau peristiwa kardiovaskular pada kelompok brodalumab dibandingkan dengan kelompok placebo.Singkatnya, dalam studi tahap 2 ini, brodalumab menunjukkan kemanjuran terapi pada plak psoriasis sedang hingga berat, dengan onset cepat . Temuan ini juga mendukung peran penting interleukin-17RA dalam patogenesis psoriasis.

1