Boli Multifactoriale 03.2014

Embed Size (px)

DESCRIPTION

BOLI MULTIFACTORIALE curs consiliere genetica

Citation preview

  • Boli multifactoriale

  • IntroducereMulte caractere normale/anormale sunt agregate familialCauze posibileFactori geneticiFactori din mediuPoligenic: mai multe geneMultifactorial: mai multe gene + factori din mediuFactorii genetici predispun, nu determinExist i factori genetici i din mediu care protejeaz

  • Introducere

  • Interaciunea gene-mediu i boal

  • Gene vs. mediuUlcerul pepticConsiderat mult timp o boal genetic60-90% se datoreaz Helicobacter pyloriCancerul de snPn la identificarea genei BRCA, factorii genetici au fost considerai nesemnificativi95% din cazuri se datoreaz factorilor de mediu (fumat, alimentaie, hormoni, ture de noapte)5% din cazuri au o puternic (90%) component genetic (ex. BRCA1, BRCA2)

  • Factori care sugereaz o component genetic (1)Mai muli indivizi nrudii afectai de aceeai boal sau tulburare, mai ales dac aceasta este rarBoala apare bilateral (de ex. ambii ochi, rinichi amd)Moarte cardiac subit la un individ aparent sntos3 sau mai multe sarcini pierduteProbleme medicale la prini consanguini

  • Factori care sugereaz o component genetic (2)Debut al unor boli mai devreme dect este n mod obinuitCancer de sn
  • Stabilirea naturii genetice a unui caracter familial (1)

  • Riscul familial - exempleStrachan i Read, 1999SchizofrenieDiabet zaharat

    Grad de rudenieInciden (%)Risc (%)Copii12,315,4Frai8,510,6Nepoi2,83,5Veri primari2,93,6Unchi/mtui2,02,5Populaia general0,81

    Grad de rudenieTipul 1 (%)Tipul 2 (%)Copii410Frai7,110Gemeni MZ16.650Populaia general0,3Variabil

  • Stabilirea naturii genetice a unui caracter familial (2)

  • Concordana unor caractere sau afeciuni (%) Emery and Rimoin, 1997

    CaracterMZ DZnlime9552Numr creste digitale9549Psoriazis7215Astm bronic4724Luxaie congenital de old403Despictur labio-palatin388Artrit reumatoid347Hipertensiune arterial257Stenoz piloric152Cancer (acelai tip)73

  • Heritabilitatea unor afeciuni (%) Emery and Rimoin, 1997

    CaracterFrecvent (%)HeritabilitateSchizofrenieAstm bronicDespicturi labialepalatineStenoz piloricSpondilit anchilozantPicior strmbBoal coronarianHipertensiune esenialLuxaie congenital de oldAnencefalie i spina bifidaUlcer pepticBoala congenital de cord1,04,00,10,30,20,13,05,00,10,34,00,5858076757068656260603735

  • Stabilirea naturii genetice a unui caracter familial (3)Studii de adopieSe compar rata de mbolnvire la copii adoptai ai unor prini afectai cu cea a copiilor adoptai de prini neafectaiEx. prini schizofrenie 8-10%Prini fr schizofrenie 1%Studii de migraie

  • Trsturile bolilor multifactorialePot s apar izolat, la copii provenind din prini neafectaiDeseori exist agregare familial, dar nu exist o transmitere mendelian clarRatele de concordan MZ/DZ contrazic proporiile mendelieneFactorii din mediu cresc sau scad riscul apariiei boliiApar mai frecvent la unul dintre sexeApar mai frecvent la grupuri etnice specifice

  • Caractere cu agregare familial

    NormaleAnormaleculoarea pielii i a pruluidespictura labiopalatinculoarea ochilor malformaiile congenitale de cordnlimealuxaia congenital de olddermatoglifeleschizofreniacoeficientul de inteligenboala coronarianfizionomia feeidiabetul zaharatpersonalitatea individuluicancerul de snetcetc

  • Predispoziia unui caracter multifactorial

  • Factori de risc pentru recurena bolii multifactoriale

  • Boli multifactoriale cu distribuie inegal pe sexe i riscul de recurenExemplu pentru Stenoza piloric

    BoalaRata sexului (M/F)Stenoz piloric5:1Boal Hirschprung3:1Luxaie congenital de old1:6Artrit reumatoid1:3

    RelaiaFrecvena(%)Risc crescutBrbat rud a unui pacient brbat5X10Femeie rud a unui pacient brbat2X20Brbat rud a unui pacient femeie17X35Femeie rud a unui pacient femeie1X70

  • Boli multifactoriale

  • Boala coronarianLeziuni aterosclerotice la nivelul arterelor coronare

  • Boala coronarian

    Factori geneticiFactori din mediuLDLR (LDL)APOA1 (HDL)APOB (LDL)APOE (LDL)LPA (colesterol)CETP (HDL)ITGB3 (plachete)ELN (elastin)PTGIS (plachete)ACE (angiotensina)Alimentaia bogat n grsimiFumatulConsumul de alcoolSedentarismulHipertensiunea arterialDiabetul zaharatHiperlipidemii

  • Boala coronarianMai afectat sexul masculinRudele de grad I au risc de 5-7x mai mareRudele de grad I ale femeilor bolnave au risc i mai mareRisc crescut dac debutul este
  • Hipertensiunea arterial esenialPrevalen 15%Factor de risc major pentru boli cardiace, renale, oculare i cerebraleValori:
  • Un model multifactorial

  • Hipertensiunea arterial esenialHeritabilitatea este 30-60% la rudele de grad I i riscul de 3-4x mai mare dect in populaia general

    Factori geneticiFactori din mediu29 variante Vrsta (90% din cei >90 ani)Sexul (M65 ani)Ingestie crescut de sodiuFumat activ/pasivSedentarismStresObezitateApnee obstructiv n somn

  • Calcularea riscului de boal cardiovascularCardiosmarthttps://www.cardiosmart.org/healthwise/te79/50/te7950Pentru persoane >20 ani i fr diabet sau boal cardiovascularReynoldriskscore.orgFormul mai complexhttps://familyhealthlink.osumc.edu/http://www.yourdiseaserisk.wustl.edu/

  • Diabetul zaharatGrup eterogen de afeciuni caracterizat de hiperglicemie cronic (>126mg/dl)Factor de risc major pentru boli cardiovasculare, cerebrale, renale, oftalmologiceTipul 1(insulino-dependent sau juvenil)Tipul 2 (noninsulinodependent sau al adultului)

  • Diabetul zaharat de tip 1Deficien absolut n secreia de insulinAre loc distrugerea autoimun a celulelor beta insulare ale pancreasuluiPrevalena este de circa 1 la 200 persoane, fiind mai frecvent la copii i adolesceniCel puin 20 gene implicate, mai importante sunt alele HLA de clas II DR3 i/sau DR4, DQ beta (prezente la circa 95% din bolnavii europeni)Factorul din mediu este probabil o infecie viral

  • Diabetul zaharat de tip 2Secreia inadecvat de insulin de ctre celulele beta Rezistena la aciunea insulinei n esuturile periferice (muchi, adipocite) i n celulele beta modificri ale receptorilor de insulin sau ale altor molecule implicate n fixarea, transportul intracelular i metabolizarea glucozei

  • Diabetul zaharat de tip 2Un procent mic de cazuri (2-5%) de este produs prin mutaii monogenice: forma cu debut la maturitate (MODY Maturity-Onset Diabetes of Youth)

    Factori geneticiFactori din mediuPeste 30 geneGenotipuri diferite n populaii diferiteVrstaAlimentaiaObezitateaInactivitatea fizic

  • Caracteristici DZ tipul IDZ tipul IIPrevalen1 la 200 persoane3 la 100 persoane% din toate cazurile de diabet zaharat15-25% 75-85%Vrsta de debutDe obicei sub 40 de aniDe obicei peste 40 de ani(excepie tipul MODY)Secreia de insulinZeroPrezent, dar redusRezistena la insulin NUDAAutoimunitateDANUAsocierea cu HLADANUObezitateFoarte rarFrecventConcordana la gemenii MZ35-50% 90%Risc de recuren n fratrie1-6%10-15%

  • Riscul n diabetul zaharat

    Bolnav de DZRude cu riscTipul 1Tipul 2MamaCopii3%15%TatlCopii6-9%15%Ambii prini Copii30%75%Alt membru al familieiFraii sau surorile sale6-10%10%Frate geamn MZFrate geamn DZ35-50%20%90%10%Fraii sau surorile sale dac sunt HLA DR3/DR420%-Copii si10%33%

  • Astmul bronicboal pulmonar obstructiv reversibil care se asociaz cu hiperactivitate bronic (bronhospasm) i cu inflamaia cilor aerieneIncidena astmului variaz n diferite populaii (ntre 5-10% ) fiind mai frecvent la copii

  • Astmul bronicRisc de 2-5x mai mare la rudeHeritabilitate 30-70%Unele genotipuri influeneaz rspunsul la medicaie

    Factori geneticiFactori din mediuPeste 25 de gene implicate n rspunsul imun i inflamaieHipersensibilitate la alergeni (atopie)AlergeniPoluaniInfecii virale

  • Malformaii congenitale

    Tipul de malformaieIncidena ()la natereHeritabilitatea (%)Riscul de recuren (%)Defectele de tub neural Anencefalia Spina bifida2-10variabilvariabil605#Hidrocefalia0,7422-4Malformaiile congenitale de cord Defectul septal ventricular Persistena canalului arterial Defectul septal atrial Stenoza aortic4-81,70,51,00,5351-4Despicturile labiale cu/fr despicturi palatineDespicturi palatine0,4-1,70,47642Stenoza piloric1,5-3752-10*Luxaia congenital de old1-5602-11*Piciorul strmb congenital1-3683

  • Prevenia bolilor multifactorialeAdresarea factorilor din mediuSuplimente de acid folic (vitamina B9) nainte i n prima parte a sarcinii0,4mg/zi reduc riscul de apariie al defectelor de tub neuralRisc sczut de toxicitateMulte ri au programe naionale de fortificare a finii de gru

  • Farmacogenetic

  • MetabolizareaProvoac modificri ale moleculelor, favoriznd eliminareaMicoreaz sau anuleaz activitatea farmacologicRol important: ficatul i citocromul P450Exist diferene interindividuale n metabolizarea substanelor

  • Factori geneticicare afecteaz metabolizareaVariante ale CYP (citocromul P450) influeneaz rspunsul la medicamente

    MetabolismNormalLentAcceleratEnzimNormalPuinMultEfecteNormalAcumulare de medicament i apariia de reacii adverseMedicamentul este degradat rapid, rspunsul terapeutic e slabConsecine pentru tratamentDoze obinuiteReducere dozeCretere doze

  • ExempluWarfarina (antagonist al vitaminei K)Un anticoagulant33% dintre pacieni rspund diferit la doze identiceCYP2C9: metabolizare VKORC1: eficacitate

  • Concluzii testarea genetic