Sef lucrari dr.Dana Anton-Paduraru

Boli inascute de metabolism(II)

1: MUCOPOLIZAHARIDOZE, MUCOLIPIDOZE, OLIGOZAHARIDOZE

A: MUCOPOLIZAHARIDOZELE(MPZ):

- Sunt boli genetice determinate de deficitele unor enzime lizozomale, care determina acumularea tisulara anormala de mucopolizaharide acide.

Boala Hurler(MPZ tip I-H; GARGOILISMUL):- Boala se transmite autosomal recesiv, este legata de deficitul de alfa-L-

iduronidaza si are o frecventa de 1/100000 nasteri .- Acumularea tisulara anormala ca si eliminarea urinara, intereseaza heparan-

sulfatul si dermatan-sulfatul. Acumularea cerebrala de gangliomonosialozide(GM) ramane insuficient explicata. Debutul aparent al bolii se situeaza de regula intre 18 si 24 de luni, primele semne care devin evidente fiind sindromul dismorfic si retardul psihomotor.

- Clinic: In perioada de boala constituita , tabloul clinic asociaza dismorfie, nanism, terard psihic si un sindrom de supraincarcare viscerala.

- Sindromul dismorfic intereseaza craniul, fata, gatul, trunchiul si membrele, conferind bolnavilor un aspect evocator care-i aseamana intre ei(,,aer de familie,,).

- Craniul este voluminos, scafocefal, are fontanelele mult timp deschide si par abundent, aspru.

- -Dismorfia faciala se traduce prin hipertelorism, nas ,,in sa,, cu narinele lungi, orientate in plan frontal(frecvent cu secretie mucopurulenta), sprancene groase, frunte proeminenta la nivelul suturii metopice, buze groase, macroglosie, urechi prost reliefate si jos implantate, hipertrofie gingivala, dinti hipoplazici, rari, prost implantati. Faciesul este inexpresiv, iar vocea ragusita.

- - Gatul este scurt.- - Trunchiul este de asemenea scurt si deformat: cifoza dorsala inferioara sau

lombara, stern si clavicule proeminente, reborduri costale evazate. - -Tegumentele regiunii dorsale prezinta o pilozitate exagerata.- Abdomenul este voluminos, cu diastazis al dreptilor abdominali si frecvente

hernii(ombilicala, inghinala). - -Membrele sunt scurte, cu pilozitate excesiva si prezinta limitarea extensiei.

-Mainile sunt late si scurte, cu degetele in semiflexie(mana ,,in grifa,,).

-Frecvent se constata picior plat sau genu valgum. Aspectul general al bolnavului este grotesc, de unde si numele de gargoilism dat bolii.

- Retardul statural(nanismul) nu depinde aparent decat dupa un numar de ani de evolutie, talia finala nedepasind niciodata 1,40m.

- - Sindromul neuropsihic devine aparent de obicei dupa varsta de 1 an si se traduce prin degradare psihica progresiva pana la idiotie, hipoacuzie,chiar surditate) de tip mixt, spasticitate, convulsii, iar tardiv si inconstant-atrofie optica.

- -Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca(insuficienta mitrala de cele mai multe ori, mai rar insuficienta aortica sau leziune dubla, fibroelastoza endomiocardica, insuficienta coronariana, putand antrena cardiomegalie, insuficienta cardiaca sau moarte subita).

- -Investigatiile vizand confirmarea diagnosticului apartin urmatoarelor 5 categorii: explorari hematologice, radiologice, examen oftalmologic, demonstrarea mucopolizahariduriei acide si confirmarea deficitului enzimatic.

- Examenul sangelui periferic si al aspiratului medular evidentiaza cu o frecventa diferita patru tipuri celulare anormale.

- Celula Gasser, desi greu de evidentiat in sangele periferic, este aproape constanta. Este vorba de limfocite continand vacuole care in coloratia May Grünwald-Giemsa contin o punctatie bazofila centrala.

-In medulograma se regasesc constant celulele Buhot(celule Griffith-Findlay), care sunt plasmocite cu numeroase incluzii citoplasmatice vacuolare continand o granulatie centrala de forma diferita(rosu inchis in coloratia MGG si metacromatica cu albastru de toluidina).

-Examenul radiografic de schelet evidentiaza anomalii multiple. Craniul este mare, cu sutura sagitala prematur inchisa(craniostenoza cu scafocefalie), iar saua turceasca este lunga si adanca(in ,,J,, culcat), cu apofizele clinoide excesiv dezvoltate. Mandibula este groasa, iar suprafata articulara a condilului aplatizata. Coastele sunt latite, ,,in paleta,,. Corpii vertebrali din regiunea dorsolombara sunt de forma ovoida(biconvexa), iar la nivelul D₁₂, L₁ sau L₂ se constata hipoplazia unghiului vertebral anterosuperior(aspect ,,in pantof,,) al unuia dintre corpii vertebrali, determinand o cifoza in unghi ascutit.

-Radiografia de bazin evidentiaza cavitatea cotiloida largita si aplatizata bilateral, ingustarea aripilor iliace subcotiloidian; capul femural este hipoplazic. Coxa valga este intalnit aproape constant. Diafizele oaselor lungi sunt largite iar epifizele hipoplazice. Epifizele distale ale radiusului si cubitusului formeaza un unghi obtuz.

-Metacarpienele sunt groase si scurte cu extremitatile proximale efilate ,,in capatana de zahar,,. Falangele sunt si ele scurte si deformate, trapezoidale, avand baza mare proximal.

- Examenul oftalmologic cu lampa cu fanta evidentiaza(in general dupa varsta de 1-3 ani) prezenta opacitatilor corneene.

- -Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide poate fi evidentiata calitativ(metacromazie cu albastru de toluidina) sau cantitativ.

- -Cromatografic se demonstreaza ca eliminarea intereseaza in primul rand dermatan-sulfatul si in mai mica masura heparan-sulfatul.

- -Diagnosticul diferential se face in general in cadrul sindroamelor dismorfice de tip hurlerian si anume: gangliozidoza GM₁ tip I, gangliozidoza GM₃, fucozidoza, monozidoza, mucolipidoza tip II, mucosulfatidoza si mai ales boala Hunter si forma intermediara Hurler/Scheie de mucopolizaharidoza tip I.

- -Diagnosticul prenatal este posibil prin depistarea deficitului enzimatic. - -Evolutia bolii permite supravietuirea pana in jurul varstei de 10-12 ani, fiind marcata de repetate infectii

de cai aeriene superioare sau infectii pulmonare. Moartea se produce prin infectie sau insuficienta cardiaca.

- - Tratamentul bolii este simptomatic.

Boala Scheie(MPZ tip I-S; boala Hurler tardiva; fostul tip V de mucopolizaharidoza:

- Boala este foarte rara(aproximativ 1 caz la 500000 nasteri), se transmite autosomal recesiv si se datoreste deficitului de alfa-L-iduronidaza lizozomala.

- -Supraincarcarea metabolica se face cu dermatan-sulfat si heparan-sulfat. - -Debutul clinic are loc tardiv, in jurul varstei de 7-10 ani, devenind evident uneori

in adolescenta sau adult.- Tabloul bolii asociaza un sindrom dismorfic si un sindrom visceral si neuropsihic de

supraincarcare metabolica. Dismorfia se traduce prin prognatism, gura larga, hirsutism marcat, mana ,,in grifa,,(redoare articulara ce poate interesa si cotul sau umarul), la care se adauga prezenta herniilor(ombilicala, inghinala) si nanismul.

-Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca(frecvent de tip insuficienta aortica). Uneori se noteaza un sindrom de canal carpian, prin compresia nervului median. Dezvoltarea psihica este normala(la adult, sunt comunicate cazuri in care apar psihoze).

-In unele cazuri se constata hipoacuzie.

-Modificarile radiologice de schelet sunt similare celor din boala Hurler insa mai discrete.- Examenul oftalmologic evidentiaza diminuarea acuitatii vizuale, prezenta opacitatilor

corneene si uneori retinita pigmentara. - -Confirmarea diagnosticului face necesara demonstrarea eliminarii urinare de

mucopolizaharide acide precum si a deficitului de alfa-L-iduronidaza(leucocite, culturi de fibroblasti).

- Evolutia bolii permite supravietuirea pana la varsta de adult, fiind marcata de repetate infectii respiratorii(supravietuirile pot depasi 40 de ani).

- Tratamentul este simptomatic.

Forma intermediara Hurler/Scheie(MPZ tip I-H/S):

-Si in acest caz deficitul intereseaza tot alfa-L-iduronidaza lizozomala care insa este realizata printr-un debut heterozigotism(unul din parinti este heterozigor pentru boala Hurler, iar celalalt pentru boala Scheie, cele doua gene fiind alele).

- Debutul bolii devine aparent in al 2-lea an de viata. - Tabloul bolii constituite este intermediar intre boala Hurler si Scheie, asociind un

sindrom dismorfic(similar bolii Hurler, insa discret si tardiv), hepatosplenomegalie, nanism, opacitati corneene ( intre 5 si 10 ani),eventual retard psihic(moderat) si afectare cardiaca.

-Diagnosticul pozitiv se sprijina pe aceleasi argumente ca si boala Hurler.- Evolutia bolii are durata intermediara intre boala Hurler si Scheie.- Tratamentul este simptomatic.

Boala Hunter(MPZ tip II):- Frecventa bolii este de 21% din cazurile de mucopolizaharidoze. Deficitul

enzimatic intereseaza L-iduronosulfat-sulfataza lizozomala. - Transmisia bolii se face recesiv X-linkat(sunt afectati aproape exclusiv baietii).

Supraincarcarea metabolica ca si eliminarile urinare anormale, intereseaza dermatan-sulfatul si heparan-sulfatul).

- Tabloul bolii, bine constituite, asociaza o dismorfie discreta de tip hurlerian, semne de supraincarcare neuroviscerala si nanism. Particularitatile sindromului dismorfic fata de boala Hurler constau in: frecventa mai mica a cifozei, tardivitatea afectarii articulare si prezenta evocatoare a depunerilor nodulare de mucopolizaha -ride la nivelul tegumentelor regiunii dorsale superioare.

-Infectiile rinofaringiene repetitive ca si herniile sunt frecvente si in acest caz.

-Tegumentele sunt groase, uscate cu pilozitate abundenta.

- Retardul statural devine evident dupa varsta de 3-6 ani.

- Dezvoltarea psihica poate fi normala sau deficitara. Surditatea este relativ frecventa. Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca.

- Radiografiile de schelet evidentiaza anomalii similare celor din boala Hurler insa mai discrete. In sangele periferic pot fi gasite celule Gasser precumsi granulatiile Alder in polinucleare.

- Medulograma permite evidentierea celulelor Buhot.

- Opacitatile corneene(examen cu lampa cu fanta) sunt absente la varsta copilariei (pot aparea la adult). Uneori examenul fundului de ochi evidentiaza prezenta unei retinite pigmentare.

- Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide intereseaza predominant heparan-sulfatul si in mod secundar dermatan-sulfatul.

- Confirmarea diagnosticului este adusa de evidentierea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti.

- Durata evolutiei bolii este variabila in functie de doua tipuri: TIPUL A(forma juvenila grava), care este asemanatoare bolii Hurler, moartea survine inainte de 15 ani prin infectii sau insuficienta cardiaca si TIPUL B(forma tardiva usoara), in care dezvoltarea psihica este cvasi-normala si permite supravietuiri de pana la 50 de ani.

Tratamentul este simptomatic, exceptand rarele tentative de substitutie enzimatica prin transplant cutanat sau administrare de fibroblasti subcutanat.

Boala Sanfilippo(MPZ tip III; oligofrenia polidistrofica)

- In functie de deficitul enzimatic, se descriu in prezent 4 tipuri de boala: A. B, C si D.

- Transmisia bolii se face autosomal recesiv.

- Supraincarcarea metabolica viscerala se face in esenta cu heparan-sulfat, la care-la nivel cerebral-se adauga si acumularea de gangliozide monosialice.

- Boala devine clinic manifesta dupa 2-3 ani de viata(uneori 5 sau peste,), prin intarzierea si apoi regresul dezvoltarii psihice.

- Tabloul bolii bine constituite, similar in cele 4 variante ale sale , asociaza un sindrom dismorfic, un sindrom neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica si retard statural.

- -Dismorfia este similara bolii Hurler insa mai discreta. Faciesul este inexpresiv, cu trasaturi grosolane, sprancene groase unite pe linia mediana, hiperte lorism, nas ,,in sa,, cu narine lungi orientate frontal, buze groase, macroglosie, dinti prost implantati, parul scalpului, jos implantat in regiunea frontala, este aspru de culoare brun-inchis. Se noteaza o pilozitate exagerata atat la nivelul trunchiului, cat si al membrelor.

-Frecvent coexista o cifoza dorsala inferioara sau lombara si prezenta herniilor. Redoarea articulara lipseste, iar aspectul de mana ,,in grifa,, este exceptional intalnit.

- Retardul si apoi regresul psihic survine dupa un interval de timp variabil(in medie 2-3 ani), in care achizitiile neuropsihice au loc in ritm normal, putandu-se eventual nota in acest timp agitatie sau agresivitate. Hepatomegalia este de obicei moderata si izolata(splenomegalia lipseste frecvent).

- Cardiopatia este rara (dilatarea aortei ascendente, cardiomegalie, sufluri, semne electrice de suprasolicitare ventriculara dreapta).

- Surditatea este frecventa insa greu de apreciat clinic, ca urmare a retardului psihic. Retardul statural devine aparent in general tardiv si este moderat.

- Hemograma si aspiratul medular evidentiaza prezenta celulelor Gasser I, Buhot si Gasser II.

- Rdiografiile de schelet pun in evidenta ingrosarea boltei craniene cu densificarea bazei craniului, coaste ,,in paleta,, vertebre ovoidale cu schita de pinten anterior(D₁₂, L₁ sau L₂, aripi iliace ,,patrate,, orizontalizarea planseului cavitatii cotiloide, cap femural hipoplazic si ingrosarea diafizei oaselor lungi si metacarpienelor. In ansamblu, anomalii radiologice de schelet sunt similare celor din boala Hurler insa mai discrete.

-Examenul oftalmologic(lampa cu fanta) arata de regula absenta opacitatilor corneene. In urina se elimina cantitati importante de heparan-sulfat.

- Electroencefalograma evidentiaza constant prezenta de anomalii, insa nespecifice.- Examenul microscopic al fragmentului de ficat prelevat biopsic evidentiaza prezenta de vacuole

lizozomale mari atat in hepatocite, cat si in celulele Kupffer.

- Diagnosticul se confirma prin studiul activitatilor enzimatice, in culturi de fibroblasti. - Diagnosticul prenatal se realizeaza prin studiul deficitului enzimatic. Evolutia bolii se face spre

dementa, moartea survenind inaintea pubertatii. Tratamentul este simptomatic.

Boala Morquio(MPZ tip IV)

-Boala este rara(1/40000 nasteri), se transmite autosomal recesiv si este determinata de deficitul lizozomal de N-acetilgalactozamin-6-sulfat sulfataza.

-Supraincarcarea metabolica se face cu keratan-sulfat si in mai mica masura cu condroitin-4-sulfat si condroitin-6-sulfat, a caror acumulare a putut fi evidentiata in microscopie electronooptica sub forma vacuolelor lizozomale in ficat(celule Kupffer, hepatocite), in condrocite etc.

-Debutul aparent al bolii are loc in jurul varstei de 1-2 ani, primele semne detectabile fiind de obicei reprezentate de tulburarile de mers si anomaliile toracice.

-Tabloul bolii constituite asociaza un sindrom dismorfic particular si nanism. Sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica lipsesc(dezvoltarea psihica este normala, hepatosplenomegalia lipseste, iar afectarea cardiaca-desi frecventa-este cel putin in parte secundara deformarii toracice.

-Dismorfia este diferita de aceea din boala Hurler. Ea devine cu atat mai evidenta cu cat copilul creste in varsta si asociaza un aspect particular al facies-ului(gura larga, mandibula masiva cu prognatism, dinti spatiati, nas scurt cu baza turtita), capul este mare si- datorita gatului scurt-pare asezat direct pe torace, care, de asemenea, este scurtat, cu stern proeminent si cifoza dorsolombara.

-La nivelul membrelor se constata segmente scurte, genu valgum si picior plat(explica tulburarile de mers, alaturi de redoarea articulatiilor coxofemurale), deviatie cubitala a mainii si hiperlaxitate articulara distala(articulatiile radiocarpiene, interfalangiene).

- Retardul statural devine evident inaintea varstei de 5 ani, talia finala nedepasind de obicei 1 m sai 1,20m.

- Afectarea cardiaca, frecventa, este de regula de tip insuficienta aortica, sau boala mitrala.

- Radiografiile de schelet trebuie executate tintit: craniu, coloana, pumn, bazin. - Cele mai importante modificari intereseaza coloana: se constata o

platispondilie difuza legata de reducerea in inaltime a corpilor vertebrali(cu spatii intervertebrale largi), la care se adauga deformarea ,,in langheta,, a acestora prin hipoplazi unghiurilor anterosuperior si anteroinferior, predominand la nivelul D₁₂-L₂, ceea ce explica cifoza dorsala inferioara sau lombara, prin luxatia posterioara a unui corp vertebral. Sternul este proiectat anterior, iar coastele sunt latite

- Tomografia de coloana cer vicala evidentiaza hipoplazia apofizei odontoide a axisului.

-La nivelul bazinului se constata cotil largit, oase iliace ,,in urechi de elefant,,(largi in portiunea superioara si inguste subcotiloidian), cap femural hipoplazic cu tendinta la subluxatie, coxa valga.

-Diafizele oaselor lungi sunt scurtate, iar metafizele neregulate. Epifizele distale ale radiusului si cubitusului formeaza un unghi obtuz deschis spre carp. Extremitatile proximale ale metacarpienelor si metatarsienelor sunt efilate, conice si crenelate(aspect ,,in supozitor,,).

- Examenul hematologic(hemograma, medulograma) evidentiaza inconstant prezenta granulatiilor Alder in polinucleare, uneori limfocite vacuolate, celule Buhot si celule Gasser II. Tardiv si inconstant, se constata prezenta opacitatilor corneene.

- Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide intereseaza predominant keratan-sulfatul.

- Confirmarea diagnosticului necesita ca argument ultim, culturi de fibroblasti, care permit evidentierea deficitului enzimatic, precum si prezenta granulatiilor metacromatice.

- In cadrul diagnosticului diferential vor fi discutate mucolipidozele, oligozaharidozele, displaziile spondiloepifizare si tipurile I, II, III si VI de mucopolizaharidoze.

- Evolutia bolii este lent progresiva, marcata de repetate infectii respiratorii. Supravietuirea atinge 30-40 de ani(moartea survine de regula in insuficienta cardiorespiratorie).

- Tratamentul este simptomatic.

Boala Maroteaux-Lamy(MPZ tip VI; nanismul polidistrofic)

- Deficitul intereseaza arilsulfataza B(N-acetil-galactozamin-4-sulfat sulfataza) si a putut fi demonstrat in ficat, splina, rinichi, creier, fibroblasti in cultura.

- Boala se transmite autosomal recesiv.

- Se descriu 2 forme clinice: FORMA GRAVA(tipul A) si FORMA USOARA(tipul B).

- Debutul aparent are loc dupa 2-3 ani de viata, de obicei prin sesizarea retardului statural, care ramane elementul dominant al tabloului clinic.

- La varsta de 7-8 ani, cresterea taliei se opreste. In stadiul de boala bine constituita, tabloul asociaza nanism(mai sever in varianta A), un sindrom dismorfic si un sindrom de supraincarcare metabolica neuroviscerala.

- Dismorfia imbraca aspect hurlerian, fiind insa mai putin severa; trasaturile fetei sunt grosolane, baza nasului aplatizata, buzele groase.

-La aceasta se adauga proeminenta anterioara a sternului, cifoza lombara, prezenta herniilor, genu valgum, redoare articulara.

- Dezvoltarea psihica este normala in copilarie. Se noteaza uneori hidrocefalie(prin depozitele meningeale de mucopolizaharide), compresia nervului median(sindrom de canal carpian) sau paraplegie spastica, ca urmare a subluxatiei vertebrelor cervicale C₁-C₂ legata de hipoplazia apofizei odontoide a axisului.

- Hepatomegalia este frecventa(insa tardiva) si se insoteste inconstant de splenomegalie. -Afectarea cardiaca este prezenta in 1/2 din cazuri si poate antrena insuficienta cardiaca. Se noteaza

de asemenea diaree cronica si hipoacuzie, legata de supuratia otica recidivanta sau cronica.- Examenul radiologic al scheletului evidentiaza deformare ,,in omega,, a seii turcesti, platispondilie

cu schita de pinten anterior la nivelul vertebrelor D₁₂-L₂, coaste latite ,,in paleta,,cavitate cotiloida largita, cap femural displazic(aplatizat si neregulat), coxa valga, scurtarea diafizelor oaselor lungi, aspect ,,in capatana de zahar,, a metacarpienelor, falange trapezoidale. Modificarile radiologice sunt mai discrete in tipul B.

- Examenul hematologic evidentiaza cvasi-constant prezenta granulatiilor Alder.

-Examenul cu lampa cu fanta permite punerea in evidenta, inca din primul an de viata, a opacitatilor corneene periferice.

-In urina se elimina cantitati importante de mucopolizaharide acide, in majoritate constituite din dermatan-sulfat.

-Diagnosticul se confirma prin demonstrarea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti.

-Diagnosticul prenatal al bolii este posibil.

-Evolutia bolii este marcata de repetate infectii rinofaringiene.

-Tratamentul este simptomatic.

Mucopolizaharidoza tip VII:

- Boala este exceptional de rara, se transmite autosomal recesiv si este determinata de deficitul de betaglucuronidaza lizozomala.

- Acumularea metabolica cu mucopolizaharide acide intereseaza dermatan-sulfatul, heparan-sulfatul si condroitin-sulfatul.

- Debutul poate avea loc la varste diferite, intre perioada neonatala si 13 ani.

- In formele cu debut neonatal, primele manifestari constau in icter, hepatosplenomegalie si trombocitopenie.

- In stadiul de boala constituita, manifestarile semnalate constau in dismorfie faciala, retard statural si psihomotor, proiectarea anterioara a sternului, cifoza dorsolombara, hepatosplenomegalie, hernie inghinala si ombilicala, infectii repetate si uneori afectare cardiaca.

.-Anomaliile radiologice de schelet sunt variabile ca severitate.

-Hemograma evidentiaza prezenta granulatiilor Alder.

- Examenul oftalmologic permite sa se constate prezenta unor discrete opacitati corneene.

- Diagnosticul se confirma prin demonstrarea eliminarii urinare de mucopolizaharide acide si deficitului enzimatic(culturi de fibroblasti).

- Tratamentul este simptomatic.

MPZ tip VIII(deficitul de N-acetilglucozamin-6-sulfat sulfataza):

= un nou tip de mucopolizaharodoza izolat in ultimii ani(Ginsberg si Donnely, 1978; apoi Di Ferante).

-Tabloul clinic este intermediar intre boala Morquio si Sanfilippo, asociind nanism, hepatomegalie, hirsutism, intarziere psihomotorie.

Examenul radiologic al scheletului evidentiaza anomalii de sa turceasca, hipoplazia apofizei odontoide a axisului, aspect ovoid al ultimelor vertebre dorsale, cotil aplatizat, hipoplazie de cap femural, coaste largite, efilare proximala a metacarpienelor.

-In urina se elimina heparan-sulfat si keratan-sulfat. Singura deficienta ezimata decelata intereseaza N-acetil-glucozamin-6-sulfat sulfataza lizozomala, ceea ce plaseaza boala in afara tipurilor cunoscute de mucopolizaharidoza(tipurile I-VII). Studiul activitatii enzimatice la ascendentii bolnavilor pare a demonstra modalitatea de transmitere autosomal recesiva.

B: MUCOLIPIDOZELE:

- Sub acest nume sunt descrise 4 tipuri distincte de boala(mucolipidozele I-IV), a caror trasatura comunca consta in supraincarcarea metabolica alaturi de mucopolizaharide, cu sfingolipide si/sau glicolipide.

- Notiunea in sine de mucolipidoze este oarecum improprie, deoarece acest tip de supraincarcare metabolica dubla este demonstrata si in alte boli, cum sunt unele mucopolizaharidoze, unele oligozaharidoze, gangliozidele GM₁(tip I si II) sau mucosulfatidoza.

Se cunosc 4 tipuri de mucolipidoze:

Mucolipidoza tip I(sialidoza):

-Se transmite autosomal recesiv.- Deficitul enzimatic intereseaza alfa-(2-6)-neuraminidaza lizozomala.- Caracteristicile clinice sunt: retard statural(talie finala sub 150 cm), sindrom dismorfic(aparent

dupa varsta de 3 ani), facies grosolan, fante palpebrale inguste, buze groase, macroglosie, torace ,,in carena,, cifoza dorsala, hernii. Apare sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare, retard psihic si surditate(sunt de obicei primele semne), hepato+/-splenomegalie, tardiv(dupa 6 ani): ataxie, mioclonii si neuropatie periferica.

-Explorarile uzuale sunt: radiografii de schelet: coaste latite(,,in paleta,,), corpi vertebrali ovoizi(in lentila biconvexa) cu schita de pinten anterior la nivelul D₁₂-L₂, coxa valga, diafizele oaselor lungi sunt scurte si masive. Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate iar medulograma celule Buhot si celule spumoase mari. Examenul oftalmologic arata opacitati corneene si pata rosie-ciresie maculara. Biopsia hepatica evidentiaza celulele spumoase.

- Criteriile de diagnostic sunt: eliminare urinara crescuta de oligozaharide(sialurie) si activitate nula a alfa-neuraminidazei in culturi de fibroblasti sau leucocite, iar diagnosticul diferential se face cu mucopolizaharidoze si alte sialidoze.

- Tratamentul este simptomatic.

Mucolipidoza tip II(maladia celulelor cu incluzii)

-Se transmite autosomal recesiv. Deficitele enzimatice sunt multiple: deficit de alfa-neuraminidaza si deficit a hidrolazelor acide lizozomale(beta-galactozidaza, fucozidaza, glucuronidaza, arilsulfataza A si B). In ser, activitatea acelorasi enzime este crescuta.

- Caracteristicile clinice sunt:- debut uneori de la nastere: ,,detresa respiratorie,, cu evolutie uneori fatala, retard statural,

sindrom dismorfic(aparent uneori de la nastere): facies grosolan, pleoape tumefiate, nasul aplatizat, cu narine anteversate, philtrum alungit, macroglosie, hipertrofie gingivala, obraji rotunjiti cu telangiectazii.

- Toracele este ingust, cifoza dorsala inferioara sau lombara(dupa varsta de 9 ani), hernii, redoarea articulatiilor mari, mana ,,in grifa,, luxatie de sold, membre scurte.

- Apare sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare.- La nastere: hipotonie si reflexe arhaice diminuate. Ulterior retard psihic, hepatomegalie

moderata +/-splenomegalie, afectare cardiaca(inconstant) iar durata medie de supravietuire este de 4-5 ani.

-Explorarile uzuale sunt:- radiografii de schelet: initial demineralizare difuza care in timp se atenueaza.

Ulterior aspect de disosteza multipla, similara celei din boala Hurler: craniul brahicefal, latirea ,,in paleta,, a coastelor, aspect ovoid al corpilor vertebrali cu schita de pinten anterior(D₁₂-L₂), coxa valga, luxatie de sold,iliace hipoplazice, metacarpiene, ,,in capatana de zahar,, falange trapezoidale.

- Hemograma evidentiaza limfocite care contin numeroase vacuole mari de nuanta lilas in coloratia MCG iar medulograma evidentiaza celule vacuolate.

- Examenul oftalmologic arata opacitati corneene(1/2 cazuri). - Criteriile de diagnostic sunt: -biopsie cutanata: prezenta de incluzii si vacuole clare in fibroblasti, celule Schwann si celule endoteliale

capilare; eliminare urinara crescuta de sialil-oligozaharide; culturi de fibroblasti: incluzii lipidice(PAS si Negru Sudan);

- biochimic: continut crescut de dermatan-sulfat, incorporare crescuta de sulf radioactiv, deficit de alfa-neuraminidaza si hidrolaze acide lizozomale.

-Diagnosticul diferential se face cu alte ,,detrese respiratorii,, neonatale, inclusiv distrofia toracica asfixianta(sindromul Jeune), boala epifizelor punctate, mucopolizaharidoze(Hurler, Hunter), gangliozidoze(GM₁ tip I si GM₃) si cu nefrosialidoza.

-Tratamentul este simptomatic.

Mucolipidoza tip III(pseudo-polidistrofia Hurler)

- Se transmite autosomal recesiv. Deficitul enzimatic este partial necunoscut, este un deficit de alfa-neuraminidaza in leucocite si fibroblasti. In ser, activitatea hidrolazelor acide lizozomale este crescuta.

-Caracteristile clinice sunt: debut intre 2-4 ani, sau peste, retard statural, sindrom dismorfic: craniu mare cu bose frontale, facies grosolan, prognatism, scolioza sau cifoscolioza, stern proiectat anterior, hernii, redoare articulara, mana ,,in grifa,, Apare si sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare: retard psihic(tardiv), surditate, sindrom de canal carpian. Evolutia bolii este indelungata.

- Explorarile uzuale sunt:radiografii de schelet: hipoplazia apofizei odontoide a axisului, coaste latite, corpi vertebrali ovoizi si schita de pinten anterior in regiunea D₁₂-L₁, cotil largit si oblicizat, cap femural hipoplazic, coxa valga, scolioza, cifoscolioza.

-Absenta celulelor anormale in hemograma.

- Medulograma arata celule spumoase.

- examenul oftalmologic indica opacitati corneene.

- Criteriile de diagnostic sunt: eliminare urinara crescuta de sialil-oligozaharide, cultura de fibroblasti: deficit de alfa-neuraminidaza si prezenta de granulatii metacromatice cu albastru de toluidina.

- Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidozele Scheie, Morquio si Maroteaux Lamy.

- Tratamentul este simptomatic.

Mucolipidoza tip IV:

- Se transmite autosomal recesiv.

-Deficitul enzimatic este necunoscut(cazurile comunicate sunt inca foarte putine).

-Caracteristicile clinice sunt: debut la sugar sau copilul mic, faciesul este rotund, fara dismorfie de tip hurlerian, retard psihic, fotofobie si lacrimare(legat de leziunile corneene).

- Explorarile uzuale sunt: radiografii de schelet: aspect normal.

- -Examenul oftalmologic evidentiaza opacitati corneene .

- medulograma arata celule vacuolate.

-Criteriile de diagnostic sunt: absenta eliminarii urinare de mucopolizaharide acide iar criteriile de diagnostic sunt deocamdata oferite de examenul histopatologic si studiul histochimic al produsilor de stocaj.

-Tratamentul este simptomatic.

C: OLIGOZAHARIDOZELE - Acestea se definesc in special prin eliminarea urinara de oligozaharide, provenind dintr-o

insuficienta degradare a glicoproteinelor.- Se descriu in acest cadru trei entitati: manozidoza, fucozidoza si aspartil-glucozaminuria.- Fucozidoza tip 1(forma precoce, deficit enzimatic total); tip 2(deficit enzimatic partial: 10% din normal): - Se transmite autosomal recesiv.- Deficitul enzimatic este alfa-fucozidaza.- Caracteristicile clinice sunt: TIPUL 1 (forma precoce): sindromul neuropsihic: hipotonie(initial), urmata de tetraplegie

spastica si apoi rigiditate de decerebrare, regres psihic(dupa primul an de viata) si convulsii; sindrom dismorfic: facies groso lan, cifoza lombara, hernie ombilicala, moderata hepatomegalie+/-splenomegalie sau cardiopatie(semne de supraincarcare metabolica viscerala); nanism; alte manifestari: infectii recurente, sindrom de deshidratare acuta; exitus la varsta de 4-6 ani.

TIPUL 2 (forma tardiva: debut dupa 18 luni de viata)

- sindrom neuropsihic: retard psihic(IQ<40), tetraplegie spastica(convulsiile lipsesc);

- sindrom dismorfic: aspect hurlerian(mai accentuat ca in tipul 1);

- nanism;

- alte manifestari: infectii respiratorii repetate, tegumente groase, hipertricoza, angiokeratoza difuza(dupa 4 ani).

- Explorarile uzuale sunt:

- radiografii de schelet: hipoplazia apofizei odontoide a axisului, corpi vertebrali ovoizi cu schita de pinten anterior, aripi iliace evazate, cotil cu planseu alungit si festonat, cap femural aplatizat, coxa valga, ingrosarea metacarpienelor.

- Hemograma evidentiaza: limfocite care contin vacuole optic vide(aspect constant in tipul 1, rare in tipul 2).

- Examenul oftalmologic: in tipul 2, prezenta de opacitati corneene fine.

- Na si Cl in sudoare, crescuti uneori(tipul 1).

- Activitatea antigenului ,,H,, crescut in eritrocite(la indivizii de grup 0) si saliva(ambele, numai in tipul 1).

- Activitatea antigenului Lewis crescuta in hematii si saliva(in tipul 2)

- eliminarea urinara de mucopolizaharide si glicolipide este normala.

Criteriile de diagnostic sunt: cromatografia urinara: eliminare crescuta de oligozaharide bogate in fucoza.

-Demonstrarea deficitului enzimatic in lacrimi, ser, leucocite si culturi de fibroblasti: permit in plus evidentierea vacuolelor lizozomale si supraincarcarii metabolice.

Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, alte oligozaharidoze si boala Fabry.

-Tratamentul este simptomatic.

Manozidoza:

tip 1: forma severa cu hepatosplenomegalie, infectii severe si exitus in primii 3-5 ani;

tip 2: forma usoara(supravietuire pana la varsta de adult):

-Se transmite autosomal recesiv.

-Deficitul enzimatic este alfa-D-manozidaza lizozomala(izo-enzimele A si B).

- Caracteristicile clinice sunt: debut invariabil, intre 6 luni si 10 ani; sindromul dismorfic(de tip hurlerian, insa mai discret): facies plat cu trasaturi grosolane, frunte inalta si bombata, nas plat, narine largi anteversate, buze

groase(in special superioara), hipertrofie gingivala, dinti cariati, prost implantati, cifoza dorsala, genu valgum, abdomen proeminent, hernii; sindrom neuropsihic: retard psihomotor, surditate; alte anomalii: nanism(inconstant), hepatosplenomegalie(in ¼ din cazuri), de obicei discreta, eventual regresiva, infectii respiratorii recurente

-Explorarile uzuale sunt:

-radiografii de schelet: craniostenoza, sa turceasca in ,,J,, densificarea bazei craniului, corpi vertebrali ovoidali, eventual cu pinten anterior(dorsal inferior sau lombar), aripi iliace evazate, coxa valga, cotil largit, metacarpiene efilate proximal.

-Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate - mielograma arata macrofage spumoase.- Examenul oftalmologic evidentiaza opacitati corneene(1/2 din cazuri) +/-cataracta.- Biopsia hepatica evidentiaza: prezenta de incluzii care in mod caracteristic sunt

comprimate prin invaginatiile citoplasmatice si nu in ultimul rand absenta eliminarii urinare de mucopolizaharide.

- Criteriile de diagnostic sunt:- cromatografia urinara: eliminare de oligozaharide bogate in manoza si culturi de fibroblasti cu

vacuole lizozomale si defi cit enzimatic(in leucocite, ficat, ser, lacrimi).- Diagnosticul diferential se face cu:mucopolizaharidoze, mucolipidoze si alte oligozaharidoze.

- Tratamentul este simptomatic, administrarea de zinc si cobalt stimuleaza in vitro activitatea enzimatica hepatica reziduala.

Aspartilglucozaminuria- Se transmite autosomal recesiv. - -Deficitul enzimatic este 4-L-aspartil-glucozilamin-amido-hidrolaza. - -Caracteristicile clinice sunt: sindrom dismorfic: facies hurlerian(dupa primii 2 ani), cu trasaturi

grosolane, nas mare, narine anteversate, buze groase, gat scurt, cifoscolioza, hernii, tegumente groase; sindrom neuropsihic: retard psihic cu instalare lenta(in primii 10 ani. IQ=40-80, pentru a scade apoi la 40), se noteaza uneori comportament psihotic si sindrom visceral: moderata hepatomegalie, splenomegalie(inconstant), afectare cardiaca(prezenta de sufluri in ½ de cazuri)

- . Supravietuirea este de sub 40 ani.

Explorarile uzuale sunt:- radiografii de schelet: demineralizarea coloanei+/-

fracturi spontane, cifoscolioza, spina bifida, agenezie de sinus frontal, subtierea corticalei oaselor lungi, metacarpiene tubulare.

- Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate(3/4 cazuri).

- Criteriile de diagnostic sunt: - cromatografia urinara: eliminare crescuta de aspartilglucozamina si deficit

enzimatic(limfocite, plasma, saliva).

- Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidoze, mucolipidoze si alte oligozaharide. Tratamentul este simptomatic.

2: TULBURARI EREDITARE ALE METABOLISMULUI PURINELOR SI PIRIMIDINELOR

A: DATE GENERALE:

- Purinele si pirimidinele sunt componenti bazici, heterociclici, continand azot(baze azotate). In combinatie cu o pentoza-riboza sau dezoxiriboza-si cu o grupare fosfat, alcatuind nucleotidele(ribonucleotidele, dezoxiribonucleotidele). Ribonucleotidele constituie elementele componente ale acidului ribonucleic(ARN), in timp ce dezoxiribonucleotidele stau la baza structurii acidului dezoxiribonucleic(ADN). Bazele purinice importante sunt: adenina, guanina, xantina si hipoxantina. Bazele pirimidinice importante sunt: timina, citozina si uracilul.

- Functiile biologice ale purinelor si pirimidinelor sunt legate de implicatiile lor metabolice:

-dezoxiribonucleotidele in calitate de componenti ai AND au un rol important in transmiterea informatiei genetice;

-ribonucleotidele, in calitate de componenti ai ARN, joaca un rol in reglarea sintezei proteinelor si sunt componenti ai unor produsi macroergici si cofactori enzimatici nucleotidici importanti: ATP, acidul uridil-difosfo-gluconic(UDPG), nicotin-adenin-dinucleotidul(NAD), nicotin-adenin-dinucleotidul fosfat(NADP) etc.

B: METABOLISMUL PURINELOR:

Sursele de purine:

a) Nucleoproteinele, aduse prin alimentatie, sub actiunea ezimelor proteolitice intestinale sunt desfacute in proteine si acizi nucleici. Din acizii nucleici, sub actiunea nucleazelor si a altor enzime pancreatice, sunt eliberate nucleotidele si apar bazele purinice(adenina, guanina, xantina, hipoxantina). Nucleotidele pot fi absorbite ca atare la nivel intestinal, intrand dupa absorbtie in pool-ul, sub actiunea fosforilazei si a xantinoxidazei intestinale-in acid uric, care este absorbit local sau catabolizat in continuare de bacteriile intestinale.

b) Catabolismul celular(endogen) al nucleoproteinelor: Acizii nucleici, sub actiunea nucleazelor celulare, elibereaza oligonucleotide care, prin interventia fosfodiesterazei si a fosfatazelor, elibereaza bazele purinice si ribozo-1-fosfatul sau dezoxiribozo-fos fatul. Bazele purinice astfel eliberate, participa la resinteza acizilor nucleici, sau sunt catabolizate in continuare.

c) Sinteza de novo a bazelor purinice: Capacitatea de a sintetiza inelul purinic, pornind de la constituenti simpli(in speta glucoza), este universala in randul organismelor, inclusiv omul.

d) Existenta unei ,,catene de recuperare,, a purinelor, care permite resinteza unor baze purinice, plecand de la guanina sau de la adenina.

Catabolismul bazelor purinice:

-Are drept termen final la om acidul uric. Omului ii lipseste enzima denumita uricaza, care transforma acidul uric in alantoina, produs mai hidrosolubil decat acidul uric, care se elimina in urina.Acidul uric este eliminat in principal pe cale renala, dar si pe cale intestinala(uricoliza intestinala) in mai mica masura.

C: METABOLISMUL ACIDULUI URIC:

Producerea acidului uric:

In organismul uman, producerea acidului uric este rezultatul urmatoarelor procese:

a) Catabolismul nucleoproteinelor aduse de alimentatie: nucleoproteinele dietei sunt desfacute la nucleotide sau baze purinice, sub actiunea enzimelor intestinale, sau au drept produs final acidul uric, care poate fi catabolizat in continuare la nivel local(de catre bacteriile intestinale) sau absorbit ca atare, participand la compunerea fondului metabolic comun(pool-ul acidului uric);

b) Catabolismul endogen-la nivelul celular-al nucleoproteinelor si acizilor nucleici: este o alta sursa de acid uric, prin transformarea bazelor purinice care rezulta din acest proces;

c) Sinteza de novo a acidului uric: care are drept punct de plecare biosinteza bazelor purinice pornind de la glucoza, si, in final, oxidarea hipoxantinei si xantinei, cu formare de acid uric. Sinteza de novo a acidului uric se face in principal la nivelul ficatului si constituie sursa principala de acid uric in organismul uman.

Pool-ul acidului uric:

Este in stransa corelatie cu pool-ul nucleotidelor purinice si cel al bazelor purinice. O masura a marimii fondului metabolic uman al acidului uric este data de concentratia plasmatica a acestuia(uricemia).

Modalitatile de excretie a acidului uric:

Sunt reprezentate de:

a) uricoliza intestinala, eliminarea pe cale intestinala, care are insa o importanta secundara;

b) eliminarea urinara, care constituie modalitatea principala de eliminare din organismul uman. Ea se produce prin: filtrarea glomerulara a cantitatilor solvite in lichidul extracelular, secretia tubulara prin mecanism activ si reabsorbtia tubulara.

D: HIPERURICEMIILE:

Modalitatile de producere ale hiperuricemiilor la copil, sunt urmatoarele:

Hiperuricemii prin producere excesiva de acid uric:

a) bolile mieloproliferative(cresterea catabolismului nucleotidelor);

b) tratamentul cu citostatice al leucemiilor acute si limfosarcoamelor(distructie celulara masiva , cu eliberare de nucleoproteine);

c) starile hemolitice recurente;

d) sinteza crescuta dupa ingestia crescuta de precursori(fructoza);

e) cresterea sintezei de novo a acidului uric(ex. sindromul Lesch-Nyhan, deficitul complet de hipoxantin-guanil-fosforiboziltransferaza, HGPRT);

f) psoriazis(sinteza crescuta la nivelul pielii);

g) guta primara (idiopatica), rara la copil.

Hiperuricemii prin excretie renala scazuta:

a) scaderea masei renale functionale(scaderea numarului nefronilor functionali=insuficienta renala cronica);

b) scaderea fluxului sanguin renal si a filtrarii glomerulare(hipotiroidism);

c) scaderea eliminarii tubulare(scaderea functiei excretate in urina de acid uric) prin inhibitia secretiei tubulare de acid uric prin excesul de acid uric in lichidele extracelulare(acidoza lactica, alactazia);

d) cresterea reabsorbtiei tubulare a acidului uric: hipertensiune arteriala(coarctatia de aorta ), folosirea diureticelor tiazidice.

Hiperuricemii prin producerea excesiva de acid uric si perturbarea excretiei tubulare:

a) glicogenoza tip I, von Gierke(deficitul de glucozo-6-fosfataza), in care exista atat o producere crescuta de acid uric, cat si o perturbare a excretiei tubulare, in consecinta acidozei lactice.

Hiperuricemii prin mecanisme inca neprecizate:

a) hiperlipoproteinemiile(tipurile III, IV, V);b) boala Down(trisomia 21);c) obezitatea. Consecintele acumularii excesive de acid uric in lichidul extracelular

sunt: a) precipitarea acidului uric la nivelul articulatiilor(depunere de microcristale in

sinoviala, cu reactie inflamatorie consecutiva), producandu-se o artropatie microcristalina acuta sau cronica;

b) precipitarea acidului uric la nivelul parenchimului renal, cu producerea nefropatiei interstitiale gutoase evoluand catre scleroza renala si insuficienta renala cronica;

c) precipitarea acidului uric in caile urinare, cu formarea litiazei urice, responsabila de producerea colicilor renale, accidentelor obstructive ureterale cu hidronefroza secundara, complicatiilor infectioase(infectii urinare);

d) d) precipitarea in alte tesuturi mezenchimale decat articulatiile: tesutul subcutanat(tofii gutosi), muschi, os.

Anomaliile congenitale de metabolism interesand metabolismul purinelor:

-Sindromul Lesch-Nyhan-

a) ETIOPATOGENIE: Sindromul Lesch-Nyhan are un mecanism genetic, de producere, cu transmitere recesiva legata de sex( X-linkat). Se manifesta la baietii hemizigoti, in timp ce mamele heterozigote sunt clinic indemne. Gena deficitara este responsabila de perturbarea sintezei enzimei hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazei(HGPRT), enzima implicata in metabolismul purinelor.

b) TABLOU CLINIC:

-DEBUTUL MANIFESTARILOR CLINICE: Marea majoritate a sugarilor sunt normali in primele luni de viata, desi s-a semnalat posibilitatea aparitiei unor manifestari inca din aceasta perioada, ca hipo sau hipertonia musculara, cristaluria(coloratia portocalie a scutecelor patate de urina este adesea primul semn remarcat de mama), hematuria, crizele de agitatie, varsaturile recurente. In general, primele semne caracteristice apar intre 6 luni si 1 an, evolutia fiind ulterior constant catre agravare.

- SEMNELE CLINICE IN PERIOADA DE STARE:

- Manifestarile neuropsihice: contureaza tabloul unei encefalopatii progresive. Se noteaza: miscarile anormale: coreoatetoza, cu debut in jurul varstei de 6 luni, tremuratura intentionala, distonie de postura, episoade de opistotonus si miscari ,,de forfecare,, la nivelul membrelor inferioare, prezente frecvent; hipertonie: in cursul perioadei de stare se instaleaza o stare de hipertonie permanenta(piramidala-extrapiramidala), care se accentueaza progresiv dupa primul an de viata.Pozitia este caracteristica: adductie a coapselor(aspect ,,de foarfeca,, la nivelul genunchilor), extensia piciorului pe gamba, flexia permanenta a halucelui, membrele superioare sunt cu bratele in adductie, antebratul flectat pe brat, mana in semiflexie pe antebrat, adductie si pronatie, degetele flectate. Se noteaza accentuarea reflexelor osteotendinoase, uneori semnul Babinski si prezenta clonusu lui rotulian;

intarzierea achizitiilor psihomotorii sau regresiunea acestora: IQ este obisnuit sub 65, regresiunea fiind agravata de handicapul motor ca si de lipsa de stimulare.

-Se noteaza intarzierea vorbirii ulterior dizartrie, ceea ce perturba comunicarea cu anturajul; tulburari de comportament: debuteaza catre varsta de 2-3 ani. Au un aspect particular, bolnavii prezentand agresivitate marcata fata de anturaj si de propria persoana. Autoagresivitatea conduce, de obicei, la automutilari:leziuni ale buzelor si mucoasei jugale dupa aparitia dentitiei, leziuni ale degetelor, mai rar la nivelul altor teritorii.

-Manifestari datorate hiperuricemiei, constau in: semne ale litiazei urice(cristalurie portocalie,, hematurie macroscopica sau microscopica, dureri lombare, accidente obstructive, infectii urinare. Litiaza urica, este, in general, radiotransparenta); semnele nefropatiei urice interstitiale(pot fi prezente incepand de la varsta de 2 luni, se traduc prin pierderea puterii de concentratie a urinii, instalarea unui sindrom poliuropolidipsic. Evolutia atingerii renale este catre insuficienta renala cronica, care constituie o cauza de deces precoce); artropatia gutoasa si tofii gutosi: depunerea de cristale de acid uric la nivelul scheletului produce osteoporoza, eviden tiabila pe radiografia scheletului.

-ALTE SEMNE CLINICE: intarzierea cresterii: este constanta si are o explicatie complexa: tulburarea aportului alimentar de calorii si proteine prin perturbarea actului alimentar(disfagie atetoida, legata de sindromul motor), ca si insuficienta renala cronica cu multiplele sale anomalii metabolice; maturatia osoasa: este uneori mai accentuata decat retardul staturo-ponderal; anemia macrocitara: este prezenta la unii bolnavi, producerea sa pare sa fie complexa.

-SEMNELE BIOCHIMICE: hiperuricemia: este una din caracteristicile biochimice ale sindromului. In mod caracteristic, valorile uricemiei sunt foarte mari(10mg% si peste); cresterea uricozuriei: cresterea excretiei urinare de acid uric(40-60mg/kg/24 ore si peste) este semnul biologic cel mai constant; evidentierea cresterii sintezei de novo a acidului uric: injectarea intravenoasa de glicocol marcat radioactiv arata un procentaj crescut de incorporare a glicocolului marcat in acidul uric urinar(de 3 pana la 20 de ori fata de normal); dozarea activitatii HGPRT: metodele imunologice au demonstrat prezenta moleculei enzimatice inactive, ca urmare a unei anomalii moleculare.

c) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: este sugerat de tabloul clinic caracteristic si confirmat de datele

biochimice, in special de dozarea activitatii enzimei HGPRT; diagnosticul diferential: de alte paralizii cerebrale infantile, de care se deosebeste prin prezenta

automutilarii. Paraclinic, diagnosticul diferential se face cu alte hiperuricemii: hiperuricemia tranzitorie neonatala, alte sindroame hiperuricemice de care sindromul Lesch-Nyhan se diferentiaza prin importanta uricozuriei (raportul acid uric urinar/creatinina urinara are valori de 3-4, in timp ce in alte stari hiperuricemice el este inferior valorii de 0,75), cresterea raportului urinar Hx/X si demonstrarea deficitului enzimatic specific.

d) EVOLUTIE SI PROGNOSTIC: Evolutia este progresiva, fiind grevata de handicapuri multiple: handicapul motor, totdeauna

important, cel putin incepand de la varsta de 2-3 ani, deficitul intelectual, agravat de tulburarile motorii si de vorbire, ca si de

stimularea insuficienta impusa de tulburarile de comportament(izolarea de copiii de aceeasi varsta). Un element deosebit al prognosticului este prezenta insuficientei renale cronice, care conduce la deces precoce.

e) PROFILAXIE SI TRATAMENT

PROFILAXIE: depistarea formelor heterozigote- este posibila in culturile de fibroblasti, mozaicismul fiind evidentiat in culturi de fibroblasti. Prin metode autoradiografice sau radioizotopice, se demonstreaza ca celulele afectate nu utilizeaza hipoxantina marcata radioactiv, nu o incorporeaza in citoplasma sub forma ADN sau ARN; sfatul genetic; intreruperea terapeutica a sarcinii: in cazul in care o femeie insarcinata este cunoscuta ca heterozigota sau a avut deja un copil cu sindrom Lesch-Nyhan, sunt indicate urmatoarele masuri: amniocenteza la varsta de 16-18 saptamani de sarcina; determinarea sexului fetal; cultura de celule amniotice si dozarea activitatii enzimatice; in caz de fat de sex masculin dovedit ca purtator al tarei este indicat avortul terapeutic.

TRATAMENT: Masuri simptomatice: alimentatia si hidratarea corecta sunt impuse de existenta tulburarilor de deglutitie, a varsaturilor recurente si a poliuriei; tratamentul complicatiilor infectioase(ITU), mecanice(obstructive) si metabolice(insuficienta renala cronica);

-masuri fizioterapice care vizeaza contracturile si atetoza;

-evitarea automutilarii necesita: imobilizarea membrelor, restrictia miscarilor, tratament stomatologic(eventual extractii dentare in caz de muscaturi recurente);

-incercarea ameliorarii tulburarilor de comportament pe cale medicamentoasa(Diazepam in doze sedative), vizand mentinerea unui contact suficient cu mediul exterior si anturajul; tratamentul de stimulare neuropsihica(dificil, necesita institutii specializate si personal competent).

MASURILE SPECIFICE DE TRATAMENT

-dieta saraca in purine nu pare sa aiba un efect deosebit, intrucat hiperproductia de acid uric se datoreste cresterii sintezei de novo a acestuia;

- tratamentul specific consta in folosirea Allopurinolului per os(10-20mg/kg/zi sau 200-600mg/24 ore, in 3-4 prize. Bazele teoretice ake utilizarii medicamentului sunt reprezentate de efectele sale de reducere a productiei totale de purine, de crestere a excretiei oxipurinelor(xantina si hipoxantina) si de reducere a uricozuriei. Si practic se obtin efecte biologice importante: scaderea uricemiei si uricozuriei, cresterea proportionala a xantinuriei si hipoxantinuriei. Rezultatele clinice sunt insa mai slabe: litiaza si manifestarile renale pot fi prevenite, se poate observa o ameliorare a functionalitatii renale, artropatia si tofii gutosi pot fi preveniti. Chiar instituit in perioada neonatala, tratamentul cu Allopurinol(Milurit) nu poate impiedica dezvoltarea atingerii neurologice. Efectele secundare sunt rare si constau in: rashuri cutanate, diaree, disconfort digestiv, exacerbarea durerilor articulare la inceputul tratamentului;

-alte masuri utile de crestere a uricozuriei sunt: utilizarea Probenecidului in formele cu functie renala normala(acesta creste clearance-ul acidului uric);

- utilizarea experimentala a adeninei si a 2,6-diamino-purinei n-a dat efectele scontate asupra manifestarilor neurologice din sindromul Lesch-Nyhan. In schimb, anemia macrocitara raspunde la adenina, dar nu si la administrarea folatilor.-

GUTA

La copil, hiperuricemiile secundare sunt mult mai frecvente decat guta primara(o boala rara la copil care afecteaza predominant sexul masculin.

a) ETIOLOGIE: Este vorba de o afectiune cu mecanism genetic de producere si transmitere ereditara variabila: autosomal dominant cu penetranta variabila, recesiv legat de sex(X-linkat).

b) TABLOUL CLINIC:

-DEBUTUL se situeaza obisnuit, in a 2-a decada de viata, dar-exceptional-boala poate debuta foarte precoce;

-MANIFESTARILE PRECOCE: Litiaza urica are drept semne clinice: cristaluria(culoare portocalie a urinii), hematurie macroscopica sau microscopica, colici renale, infectii urinare recidivante, accidente obstructive. Litiaza urica este obisnuit radiotransparenta. Nefropatia interstitiala se manifesta prin proteinurie si tulburari de concentratie a urinii. Evolutia se face catre insuficienta renala cronica, uneori remar cabil de precoce(in primul an de viata).

-MANIFESTARILE DIN PERIOADA DE STARE:

-manifestarile articulare: sunt rare inainte de pubertate.

-Sunt precedate, uneori, de poliartralgii si polimialgii tranzitorii.

-Caracteristic artritei gutoase sunt urmatoarele:

a) debutul brusc, fara predilectie sezoniera;

b) localizarile cele mai frecvente sunt la nivelul articulatiei metatarsofalangiene a halucelui;

c) aspectul inflamator al acestor artrite, care au un caracter migratoriu(puseu de 1-2 saptamani, acompaniat de semne generale moderate, cresterea VSH si urmat de o descuamare a tegumentelor periarticulare la nivelul articulatiilor interesate).

Puseele articulare sunt repetitive(cu atat mai frecvent cu cat varsta de debut a fost mai precoce); tofii gutosi: sunt rari la copil, dar pot aparea dupa o evolutie mai indelungata. Mai frecvent, ei se observa la nivelul helixului, antehelixului, fetelor de extensie ale mainii si degetelor, pumnilor, cotului, genunchilor. Initial se manifesta ca mici papule eritematoase si evolueaza catre noduli galbeni, care pot depasi in unele cazuri 1 cm in diametru. Uneori se pot rupe, lasand sa se scurga un material cretos.

c) TABLOU BIOCHIMIC SI ALTE EXPLORARI PARACLINICE:

hiperuricemia: este constanta. Valorile acidului uric sanguin depasesc, in general, 6mg%; hiperuricozuria insoteste in aproximativ 2/3 din cazuri cresterea acidului uric sanguin; examenul lichidului sinovial, biopsia de sinoviala: evidentierea cristalelor de acid uric(prezente in lichidul articular sau depozitate la nivelul sinovialei, cu reactie inflamatorie secundara); studiul continutului tofilor: evidentiaza prezenta acidului uric depozitat tisular(examen microscopic in lumina polarizata sau testul cu Murexid).

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se stabileste pe baza datelor clinice si paraclinice caracteristice; diagnosticul diferential: trebuie sa ne gandim la guta la copil, chiar la sugar, in prezenta

urmatoarelor sindroame: nefropatie interstitiala, insuficienta renala cronica cu debut precoce, litiaza ureterala, artropatii acute sau cronice; diagnosticul etiologic: este, in principal, un diagnostic de excludere. Trebuie diferentiate atat cauzele de hiperuricemie secundara, dar si anomaliile enzimatice congenitale susceptibile de a produce cresterea purinosintezei de novo:

a)deficitul partial al enzimei HGPRT(cu transmitere recesiva legata de sex, guta primara idiopatica fiind transmisa autosomal dominant);

b) deficitul de glucozo-6-fosfataza.

e) TRATAMENT, EVOLUTIE, PROGNOSTIC:

evolutia si prognosticul gutei primare, idiopatice, la copil sunt mai severe in formele cu debut precoce, in special in ceea ce priveste atingerea renala(evolutie catre insuficienta renala cronica), ca si prognosticul articular(evolutie catre artropatie cronica).

Din punct de vedere terapeutic:

a) Regimul alimentar cu continut redus de nucleotide purinice pare sa fie indicat si la copil desi eficacitatea sa este indoielnica, fiind crescuta sinteza de novo a acidului uric;

b) substantele care cresc excretia urinara a acidului uric(Probenecidul) trebuie evitate;

c) elementele de baza ale tratamentului sunt reprezentate de: Allopurinol, obtinerea unei diureze abundente si alcalinizarea urinilor.

XANTINURIA EREDITARA

Este o boala rara.

a) ETIOPATOGENIE: Este produsa prin mecanism genetic, cu transmisie autosomal recesiva. Hemizigotii nu au deficite metabolice demonstrabile prin metodele de screening actual. Ca urmare a anomaliei genetice, exista un deficit marcat al enzimei xantin-oxidaza(sub 10% din valoarea de la martorul normal, frecvent activitate nula). In acest fel este blocata oxidarea xantinei si hipoxantinei la acid uric. Sinteza de novo a acidului uric este impiedicata, uricemia si uricozuria reziduala fiind de origine alimentara.

b) TABLOUL CLINIC.

LITIAZA URINARA: Este elementul clinic dominant la copil si se manifesta prin: hematurie macroscopica sau microscopica, cristalurie, eliminarea in urina de calculi caracteristici(mici, ovalari, de consistenta moale, de culoare bruna, cu structura laminara evidentiabila la sectionare). Calculii sunt radiotransparenti. Pot da accidente obstructive ale cailor urinare. Compozitia xantinica a calculului poate fi identificata prin cromatografie si cristalografie in raze X.

c) DATE BIOCHIMICE: scaderea uricemiei si uricozuriei: acidul uric sanguin are valori cuprinse intre 0,04-1,3mg%, iar uricozuria intre 0 si 80mg/24 ore; cresterea concentratiei plasmatice si a eliminarilor urinare de xantina si hipoxantina: normal, eliminarile urinare de xantina sunt intre 5-8,6mg/24 ore. In xantinuria ereditara se intalnesc valori de 100-600mg/24 ore, xantina fiind marcat predominanta(intre 50%90% din excretia urinara de oxipurine/24 ore); dozarea activitatii enzimatice a xantin-oxidazei: se practica pe fragmentele tisulare obtinute prin biopsie de mucoasa jejunala sau PBH. Scaderea marcata sau absenta activitatii enzimatice constituie elementul cel mai fidel pentru diagnostic.

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se bazeaza in mare masura pe datele biochimice; diagnosticul diferential: impune diferentierea altor situatii care produc xantinurie si a altor litiaze radiotransparente.

e) EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL: sunt benigne, litiaza conducand rareori la accidente obstructive sau complicatii infectioase.

f) PROFILAXIA LITIAZEI XANTICE: impune regim alimentar sarac in nucleoproteine purinice(eficacitate discutabila), asigurarea unei diureze abundente, alcalinizarea pe termen lung a urinilor si tratamentul cu Allopurinol. Prezinta avantaje teoretice: scaderea raportului urinar xantina/hipoxantina, xantina fiind mai putin solubila in urina decat hipoxantina. Eficacitatea practica este insa inconstanta.

-Dihidroadeninuria-

Este o afectiune rara, boala cu mecanism genetic de producere si transmitere autosomal recesiva.

a) ETIOPATOGENIE: Boala se datoreste deficientei complete a enzimei adenin fosforibozilpirofosfataza(APRT). In consecinta acestui deficit, adenina nu poate fi degradata decat pe calea xantin-oxidazei-prin 8-hidroxi-adenina-cu formare de 2,8-dihidroxi-adenina si eliminarea acesteia in urina in cantitati crescute.

b) CLINIC: Manifestarea esentiala este litiaza urinara radiotransparenta, care se poate manifesta inaintea varstei de 2 ani. Calculii urinari sunt formati in principal de 2,8- hidroxi-adenina, cristalele sunt asemanatoare cu cele de acid uric. Nu exista alte manifestari clinice.

c) TABLOU PARACLINIC: Uricemia si uricozuria sunt normale. Eliminarea urinara de 2,8-hidroxi-adenina este crescuta, aceasta este mai putin solubila in urina decat acid uric, in special in conditii de ph alcalin al urinii.

d) DIAGNOSTIC: se stabileste in special prin dozarea APRT(in cazul 2,8-dihidroxi adeninuriei activitatea enzimatica este cifrata la valori mai mici de 1% din cele normale). Diagnosticul diferential se face cu litiazele urinare radiotransparente si, in special, cu litiaza urinara.

e) TRATAMENTUL: consta in: regim sarac in purine(care reduce excretia oxipurinelor urinare mai mult decat la individul normal), Allopurinol(10mg/kg/zi, in 3-4 doze zilnice fractionate) care scade considerabil excretia urinara a 2,8-dihidroxi-adeninei si –in combinatie cu regimul alimentar sarac in purine-o deprima total(secundar apare insa o excretie urinara crescuta de xantina si hipoxantina).

Alte sindroame rare de anomalii ale metabolismului purinelor:

-Sindromul hiperuricemie-displazie dentara-absenta secretiei lacrimale-

-Este foarte rar; a fost descris intaia data de Nyhan si colab.(1969). Se caracterizeaza prin: sinteza purinica de novo crescuta, activitate crescuta a APRT si restul enzimelor implicate in metabolismul purinic fiind normale. Tabloul clinic asiciaza o intarziere mentala, dizartrie, tulburari de comportament, intarziere in dezvoltarea staturala si dispazie dentara, absenta secretiei lacrimale, cu raspuns normal la metacolina.

- Diagnosticul diferential se face-in special-cu sindromul Lesch-Nyhan si disautonomia familiala, de care se diferentiaza prin hiperuricemia moderata si hiperuricozurie.

-Tratamentul se face cu Allopurinol.

-Deficitul de adenozindeaminaza. Deficitul de nucleozid-fosforilaza-

Ambele sunt rare.

Se manifesta prin: tulburari imunologice caracteristice(perturbarea functiei limfocitelor T, deficit de imunitate celulara). Sunt boli cu mecanism genetic de producere si transmisie autosomal recesiva. Deficitul enzimatic intereseaza atat limfocitele T, cat si B, dar manifestarile se datoresc perturbarii imunitatii mediate celular. Sunt afectate atat numarul limfocitelor T si B, cat si functionalitatea acestora. Sunt prezente-uneori-anomalii asociate ale eritrocitelor(eritroblastopenie congenitala rezistenta la cortizon, anemie megaloblastica severa). Deficitul enzimatic a fost evidentiat si la nivelul seriei eritrocitare

. Datele paraclinice demonstreaza limfopenie moderata si deprimarea functiilor imunologice mediate celular.

-Sindromul hiperuricemie-surditate-ataxie:

Este foarte rar. Are la baza un mecanism genetic, cu transmitere autosomal dominanta. Asociaza in mod caracteristic: sindrom hiperuricemic, cu accese de artrita gutoasa si atingere renala, in general tardiva, surditate neurosenzoriala si ataxie spinocerebeloasa.

S-au mai descris prezenta cardiopatiei si adipozitate cervicodorsala. Tratamentul este regimul alimentar cu continut redus de purine, favorizarea excretiei urinare a acidului uric si Allopurinolul.

E: SINDROAME DATORITE PERTURBARILOR METABOLISMULUI INTERMEDIAR AL PIRIMIDINELOR:

ACIDURIA OROTICA FAMILIALA:

a) ETIOPATOGENIE: Este o afectiune rara. Are mecanism genetic de producere, cu transmitere autosomal recesiva. Perturbarea esentiala este deficitul enzimatic al pirofosforilazei orotidilice(orotat fosforibozil transferaza) si al decarboxilazei orotidilice. Manifestarile clinice ale sindromului sunt in raport cu: depletia celulara de nucleotide pirimidinice(la nivelul SNC si maduvei osoase, perturbarile fiind corectate prin administrarea de uridina) si cu cresterea excretiei urinare de acid orotic si preci pitarea urinara a acestuia, conducand la litiaza urinara, cu complicatiile sale.

b) TABLOU CLINIC: Manifestarile descrise sunt: anemia. Constituie manifestarea clinica dominanta. Debutul anemiei se situeaza intre 3-7 luni. In sangele periferic aspectul este de anemie hipocroma, cu anizocitoza si poikilocitoza, dar uneori si cu prezenta macrocitelor si a unor rare hematii nucleate. Se remarca tendinta la leucopenie, cu monocitoza relativa. Trombocitele nu sunt interesate. Maduva osoasa este hipercelulara, demonstrand megaloblastoza si sideroblastoza excesiva. Fierul seric poate fi normal, crescut sau scazut. Nivelurile plasmatice ale vitaminei B₁₂ si acidului folic sunt normale; intarzierea psihomotorie; deficit staturoponderal; tendinta la infectii recidivante; manifestari de urolitiaza(constau in hematurie, proteinurie, colici renale, accidente obstructive ureterale si sunt legate de precipitarea in urina a acidului orotic); manifestari clinice mai rare(strabism, anomalii ale fanerelor, pigmentatie anormala a sclerelor).

c) DATE BIOCHIMICE: excretia crescuta in urina de acid orotic: eliminarile urinare de acid orotic sunt crescute considerabil(500-1500mg/24 ore, normal sub 1,5mg/24 ore). Calitativ, pastra rea urinii la gheata duce la precipitarea vizibila macroscopic, iar sumarul de urina evidentiaza prezenta cristalelor aciculare, grupate ,,in rozeta,,; scaderea marcata a activitatii enzimelor orotat-fosforibozil transferaza si decarboxilaza orotidilica: se evidentiaza in hematii, leucocite si-in mod constant-in culturile de fibroblasti. Scaderea este marcata(valori sub 1% din activitatea de la martor).

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se pune pe baza tabloului clinic, cristaluriei, eliminarii crescute de acid orotic si dozajului enzimelor interesate; diagnosticul diferential: necesita-in etapa clinica-eliminarea: anemiilor megaloblastice ale sugarului si copilului, altor cauze de retard psihomotor, litiazelor urinare de alte etiologii si a altor cauze de excretie urinara crescuta de acid orotic: administrarea terapeutica de 6-azauridin, deficitul de ornitin-carbamat-transferaza.

e) PROGNOSTICUL: in absenta terapiei specifice este sever.

f) TRATAMENTUL: consta in: masuri simptomatice: transfuzii severe sau masa eritrocitara

pentru corectarea anemiei si aport lichidian important pentru prevenirea precipitarii urinare de acid orotic; masuri specifice: administrarea orala de uridina(150mg/kg/24 ore, reduce cu aproximativ ¾ excretia urinara de acid orotic, corijeaza sindromul hematologic, influentand favorabil cresterea si-posibil-si dezvoltarea neuropsihica. Administrarea trebuie continuata pe toata durata vietii bolnavului, fara intrerupere.

3: TULBURARI(ANOMALII) EREDITARE ALE PROTEINELOR TISULARE

A: BOALA WILSON(DEGENERESCENTA HEPATOLENTICULARA):

I: DATE GENERALE PRIVIND METABOLISMUL CUPRULUI: aportul de Cu: Rata dietetica recomandata pentru Cu este de 42-155µg/zi la sugar si copil si ea este acoperita de alimentatia normala. O serie de alimente au un continut bogat de Cu: ficatul, ciupercile, alunele, nucile, scoicile, cacao; absorbtia cuprului: implica 2 sisteme transportoare: transportul activ prin combinarea sub forma de complex cu aminoacizii, cel de-al 2-lea si cel mai important, necesita formarea unui complex cu doua proteine prezente in mucoasa intestinala. Absorbtia sa este afectata de prezenta in intestin a altor metale(cadmiu, Hg, Ag, Zn), care competitioneaza pentru legare si e scazuta si de acidul fitic si sulfide. Dupa pasajul prin mucoasa intestinala, Cu este legat-labil-de albuminele serice; soarta cuprului dupa absorbtie: dupa absorbtie, Cu este preluat de ficat, unde sufera urmatoarele procese: fixare la nivel celular, legat de o proteina tisulara fixatoare cu greutate moleculara mica, incorporare in ceruloplasmina(o alfa-2-globulina sintetizata de ficat) si eliberare in circulatie si eliminarea biliara; difuziunea tisulara si participarea la sisteme enzimatice: cuprul legat labil de albumine este difuzibil in tesuturi, unde este legat de substante din grupul metalothioneinelor.

La nivel tisular, participa la unele sisteme enzimatice(citocromoxidaza, monoaminooxidaza), necesare cresterii si dezvoltarii normale, ca si exercitarii unor functii fiziologice; eliminarea cuprului din organism: 80% din cupru este eliminat pe cale biliara, 20% din eliminari se produc pe cale renala si reprezinta cuprul liber, nepreluat de celule.

II: ETIOPATOGENIA BOLII WILSON: Este o boala cu mecanism genetic de producere si in care exista o perturbare a mecanismului cuprului. Se transmite autosomal recesiv. Este o afectiune relativ rara(frecventa bolii este de cca 1/1000000, frecventa genei patologice in populatia generala ar fi de 1/300-1/600.

III: TABLOU CLINIC: debutul manifestarilor clinice, se produce, in general, dupa varsta de 5 ani si, in special, dupa 10 ani; peste ½ din cazuri prezinta manifestari ale bolii inainte de 15 ani; manifestarile clinice in perioada de stare- manifestarile hepatice: sunt cele mai frecvente la copil, unde pot ramane singurele semne ale bolii.

Pot imbraca una din urmatoarele forme:

tablou de hepatita acuta-aparent forma comuna sau cu evolutie grava, fulminanta, hepatita cronica agresiva, precedata sau nu de o hepatita acuta, ciroza hepatica manifestata prin: icter, semne de suferinta hepatocelulara, cu sau fara semne de hipertensiune portala(splenomegalia in aproximativ ½ din cazuri, asociata sau nu cu purpura si semne hematologice de hipersplenism, ascita, hipoproteinemie, edeme ale membrelor inferioare, varice esofagiene, hemoragie digestiva superioara si coma hepatica terminala); manifestarile neuropsihice: debutul acestora se produce, in general ,intre 12 si 15 ani si niciodata sub varsta de 7 ani. Sunt mai frecvente in cea de-a doua si a treia decada de viata. Odata instalate, evolutia lor –in absenta tratamentului-este progresiva.

Se disting: tulburari psihice: modificari ale comportamentului : comportament pueril, hiperemotivitate, labilitate, somnambulism, impulsivitate, accese de manie, scaderea progresiva a randamentului intelectual(in general tardiva); tulburari neurologice: hipertonie extrapiramidala-facies imobil, spasme musculareopozitionale in cursul miscarii, uneori grimase la miscarile mimice, disartrie, disfagie; tremuraturi, care uneori sunt pe primul plan in tabloul clinic.

Se manifesta ca miscari de flexie/extensie la nivelul mainii sau gatului, apar sau se agraveaza cand exista si in repaus in cursul mentinerii unei atitudini statice sau, in special, la miscarile voluntare pe care le paraziteaza; tulburari de mers, modificarea scrisului; hipersialoree; spasme tonice, miscari coreice si/sau atetozice(mai rar);

alte manifestari clinice mai rare: hemoliza intravasculara acuta: este o manifestare rara, care consta din aparitia distructiei hematiilor, in cursul unui puseu de necroza acuta, care conduce la o anemie hemolitica severa, cu evolutie de regula fatala; atingerea renala: poate fi vorba de o afectare glomerulara(rara, manifestata prin proteinurie, asociata sau nu cu hematurie microscopica sau macroscopica) sau-mai frecvent-de o afectare tubulara proximala(semne de acidoza tubulara renala proximala, asociata cu diabet renal fosfo-gluco-aminat global sau disociat, hiperuricemie, hiperuricozurie si litiaza renala); manifestarile oculare: inelul Kayser-Fleischer, constituie unul din semnele paraclinice cu importanta diagnostica si se datoreste depozitarii de cupru pe fata posterioara a membranei Descemet, aproape de limbul corneean. Este vizibil uneori cu ochiul liber, dar cel mai des se deceleaza la examenul cu lampa cu fanta, prezentandu-se ca un inel brun-verzui, de cca 1mm, situat la periferia corneei; manifestarile endocrine: hipogonadism cu intarziere pubertara, diabet zaharat prin leziune pancreatica, datorita depunerii tisulare de cupru; manifestarile osoase: osteomalacie, fracturi spontane, osteocondrita vertebrala sau cu localizare la nivelul gleznei sau genunchiului.

IV: DATE PARACLINICE CARACTERISTICE:

Constau in:

-scaderea nivelului ceruloplasminei serice: In HDL valorile sale sunt sub 20mg% si frecevnt sub 10mg%(normal:20-40mg%); s

-caderea cupremiei: Scaderea nivelului cuprului seric este putin importanta(sub 60µg%) si se datoreste in special scaderii fractiunii legate se ceruloplasmina, cuprul ionic sau legat de albumina avand valori crescute(normal 8-10%, in boala Wilson 25-30%);

- cuprurie crescuta: Valorile cupruriei sunt constant peste 100µg/24 ore. Ele se accentueaza in mod caracteristic dupa administrarea per os a 500mg D-penicilamina(in timp de 6 ore dupa administrarea dozei test, cupruria depaseste 500-700µg, in timp ce la individul normal valori sunt sub 300µg/6 ore;

- -cresterea cuprului tisular: Biopsia hepatica(PBH, biopsie chirurgicala) cu dozarea cuprului demonstreaza tezaurizarea metalului in tesutul hepatic: peste 250µg/g de tesut uscat, peste 50µg/g de tesut umed.

V: DIAGNOSTIC:

diagnosticul pozitiv: se stabileste pe baza semnelor clinice de probabilitate(manifestari hepatice sau neurologice izolate), semnelor clinice evocatorii(asocierea de manifestari hepatice si neurologice), prezenta inelului Kayser-Fleischer la examenul ocular cu lampa cu fanta, anamnezei de cazuri similare in familie si datelor paraclinice caracteristice;

diagnosticul diferential: comporta excluderea urmatoarelor afectiuni: in cazul manifestarilor hepatice izolate a hepatitelor acute, cronice si cirozelor de alte etiologii, in cazul manifestarilor neuropsihice izolate a schizofreniei juvenile, reactiilor distonice medicamentoase (date de fenotiazine si alti derivati), sindromul tulburarii de postura in paraliziile cerebrale infantile de tip ataxic, atetoza, bolile cerebrale degenerative, in cazul manifestarilor renale a altor tubulopatii afectand tubul contort proximal, primare, genetice(boala Fanconi) sau secundare(sindroame Fanconi).

VI: EVOLUTIE SI PROGNOSTIC: depind de: forma clinica: In cazul copiilor la care predomina manifestarea hepatica, evolutia este mai severa. In absenta tratamentului, modalitatile evolutive posibile sunt: exitus rapid prin hepatita acuta fulminanta+-hemoliza acuta(eventualitate rara), exitus in cateva luni de la debut prin manifestari de insuficienta hepatica, exitus mai tardiv(cativa ani) prin ciroza cu evolutie spre insuficienta heaptica terminala. In cazul existentei hemoragiilor digestive superioare prin ruptura varicelor esofagiene, supravietuirea nu depaseste 1 an din momentul instalarii acestora. In cazul manifestarilor neurologice izolate, decesul se produce cel mai frecvent dupa aroximativ 5 ani de evolutie prin agravarea atingerii neurologice; prognosticul la copil, in absenta tratamentului, este sever: intr-o statistica din Marea Britanie, mortalitatea globala a fost de 40%, durata supravietuirii intre cateva luni si 9 ani, cu o medie de supravietuire de 2 ani si 3 luni; precocitatea diagnosticului si instituirii terapiei specifice: prognosticul a fost schimbat radical de masurile terapeutice actuale.

VII: TRATAMENT: Masurile terapeutice constau in:

-reducerea aportului de cupru: se reco manda un aport sub 1-1,5mg/zi, care se realizeaza prin regim alimentar excluzand alimentele bogate in cupru. O atentie deosebita trebuie acordata apei de baut, care poate avea un continut crescut de cupru, ca si bauturilor distilate in vase de cupru. Administrarea de sulfid de potasiu(per os, 20-40mgx3/zi, la mese) face inabsorbabil cuprul ingerat; cresterea eliminarilor de cupru din organism: se realizeaza prin terapia cu D-penicilamina. Eficacitatea acesteia se bazeaza pe cresterea eliminarilor urinare de Cu. Se recomanda administrarea sa pe cale orala, in doze de 600-1000mg/24 ore, in mai multe prize(4 in general, cu ocazia meselor) intre 6 si 10 ani sau 1-2g/zi dupa aceasta varsta. In timpul tratamentului cu D-penicilamina trebuie controlata cupruria(un efect favorabil este considerat mentinerea cupruriei la valori de cel putin 100µg/100ml). Rezultatele terapeutice sunt variabile, efectele aparand dupa 3 saptamani-9 luni, in medie dupa 3 luni de la initiere: tulburarile neurologice regreseaza cel mai bine, uneori dupa o agravare initiala, tulburarile psihice sunt putin sau deloc influentate; tulburarile hepatice sunt cel mai putin influentate; inelul Kayser-Fleischer se atenueaza dupa 6-10 saptamani si dispare-in medie-dupa 2 ani de terapie

- in caz de efecte favorabile, tratamentul trebuie urmat pe toata durata, vietii bolnavului. Efectele secundare constau in: greata, cefalee, febra, eruptii cutanate, prurit, adenopatii, leucopenie, trombocitopenie, proteinurie, sindrom nefrotic, anemie hipocroma moderata, prezenta celulelor LE, nevrita optica reversibila la tratamentul cu vitamina B₆. Efectele sucundare necesita fie intreruperea administrarii D-penicilaminei(rareori), fie inlocuirea cu un alt chelator(BAL);

-tratamentul simptomatic vizand corectarea anemiei si a tulburarilor neurologice;

-o situatie particulara o reprezinta profilaxia aparitiei manifestarilor DHL la homozigotii asimptomatici. Indeplinirea lor impune efectuarea PBH si demonstrarea tezaurizarii tisulare excesive de cupru(Cu in tesutul hepatic peste 250µg/g tesut hepatic uscat).

- In aceste conditii sunt indicate: regim alimentar sarac in cupru, administrarea de D-penicilamina in doze de 300-1500mg/zi, per os, sub controlul cupruriei, tratamentul cu D-penicilamina trebuie continuat toata viata si are ca scop prevenirea aparitiei manifestarilor clinice. El trebuie continuat in timpul sarcinii(nu este nociv pentru fat si prezerva mama de aparitia semnelor clinice ale bolii). Trebuie avuta insa precautia reducerii dozelor la 250mg/zi, deoarece se adauga chelarea de Cu realizata de fat.

- Se pare ca profilaxia aparitiei manifestarilor DHL la homozigotii asimptomatici a modificat considerabil prognosticul bolii, desi nu exista inca observatii suficiente.

B: ALTE AFECTIUNI:I: SINDROMUL MENKES(,,KINKY HAIR SYNDROME,,): Se transmite ereditar recesiv-K-linkat. Se caracterizeaza prin par cret cu firul gros,

intarzierea in crestere, tulburari cerebrale progresive cu convulsii si deficienta mintala. Evolutia este fatala in primii ani de viata. Patogenic se considera ca exista o absorbtie deficitara a cuprului si nivelurile plasmatice

de cupru si ceruloplasmina deficitare. Daca la acesti pacienti se administreaza cupru i.v, sinteza ceruloplasminei apare rapid. Analiza mitocondriilor din muschi si creier evidentiaza un continut scazut al enzimei, continatoare de cupru-citocrom oxidaza. Aceasta anomalie ar fi secundara tulburarii de absorbtie a cuprului.

II: MIOGLOBINOPATII: Sunt consecinta schimbarilor in secventa aminoacizilor mioglobinei. Mioglobina este o

hemoproteina musculara responsabila de transportul intracelular al oxigenului. Prezenta unor molecule aberante de mioglobina a fost des crisa la bolnavii cu distrofie facioscapulohumerala si in mioglobinuria recurenta(persistenta mioglobinei fetale), precum si in distrofia musculara pseudohipertrofica Duchenne(modificari chimice importante ale mioglobinei).

III: XERODERMA PIGMENTOSUM: Caracterizata printr-un deficit enzimatic de replicare a AND, evidentiat in fibroblastii din piele crescuti in culturi de tesuturi. Se transmite recesiv-autosomal. Clinic, este o boala de piele rara, caracterizata prin fotosensibilitate dermica accentuata si dezvoltarea unor cancere ale pielii survenite la o varsta mica, urmate de metastaze si moarte.

IV: DEFICIENTE ENZIMATICE PANCREATICE: Deficienta de lipaza:debutul maladiei este precoce, in primele luni de viata si coincide cu introducerea in alimentatie a grasimilor. Simptomul cardinal al bolii reprezentat de steatoree. Scaunele sunt voluminoase, albicioase, pastoase, translucide, in numar de 2-3 scaune pe zi. In contrast cu importanta steatoreei se noteaza o dezvoltare staturo-ponderala normala. Probele dinamice efectuate cu diferite regimuri evidentiaza ca steatoreea este direct proportionala cu aportul zilnic de lipide.

Coeficientul de absorbtie intestinala a grasimilor, prin metode de bilant, este scazut, in jur de 60-65%(Sheldon si Larbre), iar dupa Balzer la 30-40%. De remarcat ca acest coeficient este cel mai scazut din toate bolile capabile sa determine o tulburare a digestiei intestinale.

Lipemia, colesterolemia sunt scazute ca urmare a reducerii absorbtiei grasimilor. Lipidograma este normala. Activitatea lipazei pancreatice este foarte scazuta,

aproape nula, inainte si dupa stimularea cu pancreozimina. Activitatea tripsinei su amilazei pancreatice este normala. Boala este bine suportata si nu afecteaza procesul de crestere sau dezvoltare ponderala.

Ca tratament se indica scaderea aportului de lipide si administrarea de extracte pancreatice.

Deficienta in tripsinogen: Patogenic este vorba de un blocaj enzimatic al sintezei tripsinogenului. Ca o consecinta sunt scazute si activitatea chimotripsinei si carboxipeptidazei, deoarece acestea au nevoie pentru a fi formate din proenzimele corespunzatoare de activitatea tripsinei. Adaugarea unei mici cantitati de tripsina activeaza chimotripsinogenul si procarboxipeptidaza. Clinic se caracterizeaza prin malnutritie, insuficienta de crestere si edeme.

Biochimic se con stata hipoproteinemie fara proteinurie sau enteropatie exsudativa; Deficienta in amilaza:este extrem de rara. Se caracterizeaza prin tulburari in hidroliza glucidelor.

V: DEFICIENTA IN ENTEROKINAZA: Enterokinaza este o enzima intestinala care initiaza reactiile de conversiune ale proenzimelor pancreatice in formele lor active. Tabolul clinic este identic cu cel din deficitul in tripsinogen.

VI: SINDROAME CARACTERIZATE PRIN AFECTAREA FUNCTIEI LEUCOCITELOR: Deficienta in factori opsonizanti, deficitul in tuftsin, boala granulomatoasa cronica, deficienta mieloperoxidazei, sindromul Chediak-Higashi.

4: PORFIRIILE

A: METABOLISMUL PORFIRINELOR:

Are ca termen final de sinteza hemul, care constituie gruparea prostetica a unor pigmenti biologici de mare importanta, ca si a unor sisteme enzimatice importante in organismul uman: hemoglobina, mioglobina, catalaza, peroxidaza si citocromii. Prima etapa este sinteza acidului Δ-aminolevulinic(ALA) din succinil-CoA si glicocol care este catalizata de enzima ALA-sintetaza si se caracterizeaza prin aspectul limitativ pentru intregul lant de reactii ce conduc la sinteza hemului. ALA-sintetaza este sensibila atat fata de procesele de inductie enzimatica, cat si fata de procesele de inhibitie enzimatica: in mod fiziologic, hemul inhiba retroactiv(feed back) activitatea ALA-sintetazei. Anomaliile primare, congenitale, ale metabolismului porfirinelor sunt consecinta deficientelor enzimatice genetic determinate; ca urmare se produce scaderea sintezei hemului, ridicarea retroinhibitiei ALA-sintetazei, cresterea activitatii enzimatice si acumularea metabolitilor en amont de blocajul enizmatic avand drept rezultat eliminarea produsilor de degradare ai acestor metaboliti in cantitati crescute in urina si in materiile fecale.

Blocajul enzimatic este in buna masura relativ bine tolerat, hiperproductia ALA conducand la compensarea deficitului de sinteza a hemului, dar cand necesarul de sinteza pentru hem este solicitat suplimentar sau cand se produce scaderea intracelulara a concentratiei glucidelor si ATP care, creste, de asemenea, biosinteza porfirinelor, compensarea devine insuficicienta si apar ,,manifestari critice,,. Dupa locul in care se realizeaza sinteza in exces a porfirinelor, porfiriile se clasifica in:

a) PORFIRII ERITROPOIETICE: porfiria eritropoietica congenitala(boala Günther), protoporfiria eritropoietica;

b) PORFIRII HEPATICE: porfiria acuta intermitenta, porfiria variegata, porfiria cutanata tarda si coproporfiria ereditara.

B: ANOMALIILE PRIMARE, CONGENITALE ALE METABOLISMULUI PORFIRINELOR

-PORFIRIILE ERITROPOIETICE-porfiria eritropoietica congenitala(boala Günther):a) DATE ETIOPATOGENICE: Este o boala rara, cu mecanism genetic de producere si transmisie autosomal

recesiva. Se datoreste unui deficit important al uroporfirinogen III cosintetazei.b) TABLOUL CLINIC: Debutul se produce din primii ani de viata, obisnuit cu manifestari severe. Semnele

clinice caracteristice perioadei de stare sunt: coloratia anormala a urinii: Poate fi prezenta din primele zile sau luni de viata. Urinile au o culoare caracteristica rosie inchisa(rosu bordo, rosu burgundia) aproape neagra uneori; manifestarile cutanate: Debuteaza si ele precoce. Sunt revelatorii pentru boala. Aparitia lor este determinata de expunerea la lumina solara. Se prezinta ca leziuni buloase, cu sediu pe regiunile tegumentare descoperite, producandu-se in special in sezonul cald-hydroa estivalis. Contin un lichid seros, care da o fluorescenta rosie in ultraviolete. Dupa vindecare lasa cicatrice indelebile. Se pot suprainfecta si pot determina uneori pierderi de substanta. Pe masura cronicizarii(pusee recidivante) conduc la anomalii cutanate persistente: cicatrice mutilante localizate la scalp, fata, degete, hiperpigmentatie si hipertricoza(pilozitate capilara abundenta, sprincene groase, pilozitate pe fata si uneori membre);

eritrodontia: intereseaza aproape totdeauna dentitia primara. Se manifesta prin coloratie roza sau maronie a dintilor, coloratie care tinde sa se accentueze in timp. Examenul in fluorescenta evidentiaza o fluorescenta rosie a dintilor; hiperhemoliza cronica: bolnavii prezinta anemie, in general moderata, splenomegalie aproape constanta. Se pot observa crize de deglobulizare prin hemoliza, uneori grave.

c) ANOMALII BIOCHIMICE: cresterea excretiei urinare a uroporfirinelor si mai putin importanta a coproporfirinelor: intereseaza in special uroporfirinele si coproporfirinele de tip I(care reprezinta peste 90% din porfirinele urinare). Eliminarea urinara a ALA si porfobilinogenului este normala; cresterea eliminarii fecale de coproporfirine: coproporfirinele, in special de tip I, sunt crescute si mai putin uroporfirina; cresterea concentratiei uroporfirinei I in hematii: concentratia uroporfirinei I in hematii este crescuta(peste 500mg/100ml) si in mai mica masura a coproporfirinei I si protoporfirinei I;

cresterea concentratiei plasmatice a uroporfirinei si coproporfirinei I;

demonstrarea deficitului enzimatic al uroporfirinogen III cosintetazei: se practica dozarea enzimatica in globulele rosii. In cazurile clinice manifeste se obtin valori foarte scazute, dar activitatea enzimatica este decelabila. Este posibila si detectarea heterozigotilor asimptomatici. Cercetarea activitatii enzimatice ete posibila si in culturile de fibroblasti din piele.

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se face pe baza: semnelor clinice, caracterului familial si transmisiei autosomal recesive, examenului microscopic in lumina ultravioleta a maduvei osoase, care arata prezenta unei duble populatii eritroblastice: una demonstrand fluorescenta, avand anomalii de structura a nucleului si ale citoplasmei, o populatie normala, care nu prezinta fluorescenta, datelor biochimice caracteristice si a dozarii activitatii enzimatice; diagnosticul diferential: impune inlaturarea altor afectiuni ce prezinta urini rosii sau brune si in primul rand a alcaptonuriei, a afectiunilor cutanate ce prezinta manifestari similare(epidermoliza buloasa distrofica, in care nu exista fotosensibilizare) si xeroderma pigmentosum, faza cronica a sclerodermei, altor afectiuni ce prezinta fotosensibilizare si in primul rand a porfiriilor hepatice, de care se diferentiaza prin tabloul biochimic.

e) EVOLUTIA: este putin precizata. In timp puseele devin mai putin acute si cu repartitie mai putin stricta estivala. Bolnavii rareori depasesc 20-30 de ani.

f) TRATAMENTUL: consta in: protectia pielii fata de lumina solara(vestimentatie, mod de viata, crème protectoare, altele decat cele comerciale), depistarea de la nastere in familiile afectate a indivizilor homozigoti, pentru a lua masuri de protectie a pielii mai inainte de instalarea leziunilor. Nu exista, pana in prezent, masuri de tratament specifice. Splenectomia pare ca influenteaza favorabil procesul hemolitic si scade si excretia in exces a porfirinelor.

g) PROGNOSTICUL: quo ad vitam este grevat de crizele hemolitice, care uneori pot avea un aspect brutal, functional depinde de leziunile mainii si ochilor(atrofie scleroasa, sinechii) si estetic depinde de leziunile cicatriciale care se formeaza in regiunile tegumentare expuse.

-protoporfiria ereditara(protoporfiria eritropoietica, protoporfiria hepato-eritropoietica)-

a) DATE ETIOPATOGENICE: Se datoreste unui deficit al enzimei hemisintetaza la nivelul maduvei osoase si-probabil-al ficatului. Este o boala genetica, cu transmisiune autosomal dominanta, cu expresivitate variabila. Pare sa fie mai putin rara decat forma precedenta.

b) MANIFESTARILE CLINICE:

Deficitul enzimatic poate fi complet asimptomatic.

Debutul manifestarilor clinice este, in general, in a 2-a copilarie, se poate produce insa si in primele saptamani de viata sau in adolescenta;

manifestarile clinice in perioada de stare sunt: manifestari cutanate de fotosensibilizare: imbraca aspectul de ,,urticarie solara,,. In minutele care urmeaza expunerii la lumina solara, bolnavul acuza senzatie de arsura si prurit la nivelul zonelor expuse. Cateva ore mai tarziu se observa in zonele expuse roseata, edem, chiar elemente purpurice, iar uneori in zona care urmeaza expunerii se formeaza leziuni veziculoase eczematiforme. Puseele cutanate au o durata cuprinsa intre cateva ore si cateva zile. In cazul puseelor repetate se formeaza leziuni cutanate cronice: cicatrice ale obrajilor si fruntii sub forma unor mici depresiuni puctiforme, usor pigmentate, aparitia de ragade in jurul ochilor si gurii, aspect de eczema uscata hiperkeratozica a fetei si cefei, fetei dorsale a mainilor, coatelor, coapselor si genunchilor;

o infiltratie difuza a tegumentelor fetei dorsale a mainii, un aspect galbui si papule veruciforme; pigmentare discreta sau moderata a fetei, cefii, antebratelor. La nivelul unghiilor se noteaza absenta lununelor si coloratie opaca gri-albastruie; alte manifestari clinice, mai rare: anemie discreta, hipocroma in general(rareori hemolitica sau sideroblastica), litiaza biliara bogata in protoporfirina, cu aparitie relativ precoce(inainte de a 2-a decada), ciroza hepatica cu evolutie rapid mortala si manifestata prin icter si hemoragie digestiva.

c) ASPECTE BIOCHIMICE CARACTERISTICE: cresterea marcata a protoporfirinelor eritrocitare: la 80% din formele cu manifestari clinice, protoporfirinele eritrocitare au valori de 200-2000µg/100ml, in formele latente de cca 100µg/100ml. Coproporfirinele eritrocitare sunt mai putin crescute; eliminarea crescuta a protoporfirinelor in scaun si cresterea coproporfirinelor fecale: in urina, eliminarea de porfirina si precursori(ALA, porfobilinogen) este normala, exceptand cazurile de ciroza, in care

coproporfirinele sunt crescute; demonstrarea deficitului enzimatic profund al hemsintetazei: se poate face in maduva osoasa(20% din activitatea normala), in hematiile circulante(10% din activitatea normala), ca si in tesutul hepatic(PBH) si in culturile de fibroblasti cutanati. Este posibil, in acest fel, si diagnosticul formelor clinice latente.

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv are drept criterii: semnele clinice, cracterul familial si modul de transmitere, examenul in lumina ultravioleta a maduvei osoase care arata fluorescenta a citoplasmei eritrocitelor, examinarea in aceleasi conditii a frotiului de sange periferic evidentiaza fluorescenta la 10-30% din hematii, datele biochimice, demonstrarea deficitului enzimatic specific; diagnosticul diferential se adreseaza: leziunilor cutanate de fotosensibilizare(genodermatoze buloase, porfiria eritropoietica congenitala, cresterii porfirinelor eritrocitare.

e) EVOLUTIA: este marcata de puseele cutanate recidivante, declansate de expunerea la soare, leziunile nu sunt insa mutilante.

f) TRATAMENT: masurile de tratament general: s-au obtinut rezultate favorabile in ceea ce priveste leziunile cutanate prin folosirea hidroxiclorochinei, quinacrinei(sunt insa toxice) sau a acidului adenozin-5-monofosforic. De asemenea β-carotenul in doze de 50-150mg/zi, care acigura niveluri serice>400µg/100ml duce la rezultate favorabile in 80% din cazurile cu leziuni cutanate. Intoleranta la soare dispare in 2-4 saptamani, dar reapare rapid dupa intreruperea tratamentului. Nu pare sa existe risc de hipervitaminoza A; tratamentul simptomatic se adreseaza litiazei biliare si/sau cirozei. Exista dovezi ca utilizarea colestiraminei ar putea preveni ciroza hepatica, datorita mobilizarii protoporfirinei hepatice.

g) PROGNOSTICUL: este mai bun ca in forma precedenta. Atingerea hepatica(rara) greveaza considerabil prognosticul.

-PORFIRIILE HEPATICE-porfiria acuta intermitenta:a) DATE ETIOPATOGENICE: Este o boala genetica, cu mod de transmisie autosomal dominant si

expresivitate variabila(relativ slaba, in general).Se datoreste deficitului enzimatic de uroporfirogen I sintetaza. Debutul manifestarilor clinice nu se produce inainte de pubertate, el avand loc in special in decada a 3-a. Formarea in exces de porfirine are loc in ficat.

b) TABLOU CLINIC: Se manifesta prin crize de durata variabila: ore sau saptamani(,,atacuri de porfirie,,) cu tablouri foarte variate, dominate de semne digestive si neuropsihice. Leziunile cutanate lipsesc. Crizele sunt declansate de emotii, infectii, inanitie, adminstrarea unor medicamente(barbituricele si unele sedative nebarbiturice, majoritatea anticonvulsivantelor, tranchilizante si miorelaxante, sulfamide, griseofulvina, estrogeni). Dupa pubertate anumite momente ale ciclului menstrual favorizeaza aparitia crizelor. Crizele dureroase abdominale: au un caracter violent. Pot fi izolate sau-frecvent-asociate de varsaturi si constipatie. Diagnosticul diferential trebuie facut cu bolile organice obstructive ale tractului gastrointestinal, mai ales ca radiologic se pot observa semne de ileus. In general, insa, semnele obiective de abdomen acut lipsesc, in contrast cu violenta manifestarilor subiective.

Manifestarile neuropsihice: semne de neuropatie periferica: pareza si areflexie osteotendinoasa, mergand pana la tetraplegie severa cu paralizie respiratorie(prin interesarea diafragmului si nervilor intercostali). Uneori pot fi interesati nervii cranieni sau sunt semnalate tulburari senzitive la nivelul membrelor(arsuri, dureri); tulburari de comportameni si constienta, stari comatoase sau subcomatoase, asociate cu perioade de agitatie, miscari incoordonate, accidente psihotice, stari depresive. LCR este normal, putand exista insa hiperalbuminorahie izolata. EEG arata unde lente difuze, focare de unde lente sau manifestari electrice paroxistice in caz de crize convulsive; convulsii, rare, dar care pot duce la situatii critice(anticonvulsivantele precipita atacul de porfirie). Alte tulburari in cursul puseelor: febra, hiperleucocitoza, hipertensiune arteriala labila sau hipotensiune arteriala ortostatica, tahicardie sinuzala, oligoanurie, coloratie rosie-poro a urinilor.

c) MANIFESTARI BIOCHIMICE: in cursul crizelor: hipersolesterolemie si hiperlipoproteinemie, hiperuricemie, hiponatremie, hipomagnezemie, retentie crescuta de BSP(celelalte probe hepatice fiind normale, cresterea nivelurilor sanguine de PBI(protein-bound iodide) si TBG(thyroxin-binding globulin), eliminare urinara crescuta a precursorilor porfirinelor, eliminari fecale constant crescute de uroporfirina; dozarea activitatii enzimatice a uroporfirinogen I sintetazei: valorile sunt constant scazute, chiar in absenta semnelor clinice. Valorile enzimei sunt de circa 50% in ficat, fibroblasti, eritrocite si leucocite.

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se sustine pe datele clinice, semnele biochimice si dozarea activitatii uroporfirinogen I sintetazei; diagnosticul diferential: este necesara excluderea neuropatiilor periferice acute de alte etiologii, a cauzelor de abdomen acut, a encefalopatiilor acute de alte etiologii si a convulsiilor. Aspectul biochimic urinar in criza(ALA crescut, PBG crescut, uroporfirina III crescuta, coproporfirina III crescuta) este asemanator cu acela din porfiria variegata si coproporfiria ereditara, care se deosebesc prin excretiile crescute de porfirine in scaun. Exista dificultati si in ceea ce priveste diagnosticul diferential cu intoxicatia saturnina(semne clinice similare, cresterea eliminarilor urinare de ALA dar PBG nu e crescut in urina, in timp ce protoporfirinele urinare sunt crescute. Nivelul seric al plumbului este crescut).

e) EVOLUTIE: Este foarte capricioasa(de la latenta clinica totala pana la forme cu recadere frecventa ale accidentelor digestive sau neuropsihice). Accidentele paralitice la copil sunt rapid amiotrofiante si pot fi amenintatoare pentru viata(paralizie respiratorie). Exista si forme discrete, cu tablouri atipice(perioade de ,,tulburari dispeptice,, modificari discrete ale comportamentului, uneori convulsii recurente). Formele cu debut precoce au o evolutie grava(letalitate pana la 60%).

e) TRATAMENT: tratamentul simptomatic in cursul accidentelor acute constau in: tratamentul incuficientei respiratorii, reechilibrarea hidroelectrolitica si acidobazica, tratamentul durerii(pot fi utile morfina, codeina, meperidina, clorpromazina) si tratamentul manifestarilor neuropsihice; tratamentul de fond al perturbarilor metabolice este inca lipsit de rezultate: alimentatia bogata in glucide, normala in proteine si moderat hipolipidica indeparteaza riscul precipitarii crizelor, in unele cazuri, administrarea de glucoza si insulina in perfuzie endovenoasa in cursul accidentelor acute s-a dovedit utila, tratamentul medicamentos(inozina, acid adenozin 5 monofosforic) a dat rezultate descurajante; profilaxia accidentelor acute este foarte importanta si consta in depistarea formelor latente prin diagnostic enzimatic incepand din a 4-a luna de viata si interzicerea medicamentelor agravante.

-porfiria variegata:

a) DATE ETIOPATOGENICE: Este o forma rara de porfirie hepatica. Deficitul enzimatic este neprecizat.

b) TABLOUL CLINIC: este compus din: manifestari cutanate: ele nu debuteaza decat exceptional sub 16 ani. Se manifesta pe tegumentele descoperite, mai putin sub formafotosensibilitatii, cat in special prin fragilitatea particulara a acestor regiuni la traumatisme mecanice minime(eroziuni, bule, care prin vindecare pot duce la cicatrice moderate, hipertricoza si hiperpigmentare in cazul evolutiei indelungate); durerile abdominale si/sau accidentele neuropsihice: sunt prezente uneori in tabloul clinic. Sunt similare cu acelea din porfiria acuta intermitenta. Sunt declansate aproape totdeauna de cauze exogene, in particular medicamentoase.

c) TABOLUL BIOCHIMIC: in criza: cresterea excretiei urinare de precursori ai porfirinelor si de uro- si coproporfirine, cresterea excretiei fecale de protoporfirina, ami putin de copro si uroporfirine; intre crize: urinile sunt frecvent normale, in timp ce in scaun protoporfirinele si/sau coproporfirinele sunt crescute.

d) DIAGNOSTICUL POZITIV: se face pe baza tabloului clinic, caracterului familial si modalitatii de transmitere genetica ca si aspectului biochimic. Diagnosticul diferential vizeaza leziunile cutanate(sindroamele cutanate ereditare), crizele acute(porfiria acuta intermitenta,coproporfiria ereditara).

e) TRATAMENTUL: se limiteaza la profilaxia leziunilor cutanate(protectie fata de lumina solara, protectie fata de traumatisme si infectii ale zonelor expuse).

f) EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL: sunt similare cu acelea ale porfiriei acute intermitente, dar mai benigne.

-coproporfiria ereditara-

a) DATE ETIOPATOGENICE: Este cea mai rara dintre porfiriile hepatice. Are mecanism genetic de producere si transmitere autosomal dominanta, cu penetranta relativ forte, dar expresivitate fenotipica slaba. Se datoreste unui deficit de coproporfirinogen oxidaza, enzima mitocondriala care transforma coproporfirina III in protoporfirina prin decarboxilare oxidativa. Deficitul este cuprins intre 50% si 98% in forma homozigota.

b) TABLOU CLINIC: Formele asimptomatice sunt frecvente. Debutul se produce, in general, dupa varsta de 20 de ani, dar s-au descris cazuri si la copil, incepand de la varsta de 6 ani. Manifestarile clinice in perioada de stare se suprapun peste acelea ale unor altor porfirii hepatice; sindrom dureros abdominal: realizeaza insa rareori triada caracteristica: colici abdominale, varsaturi, constipatie; manifestari neuropsihice: constau, mai ales, in tulburari de comportament si, mai rar, in semne de afecatre neurologica: crize convulsive, tremor, fatigabilitate musculara, areflexie osteotendinoasa; manifestarri cutanate: sunt rare si constau in producerea de leziuni buloase pe regiunile descoperite.

c) TABLOU BIOCHIMIC: Datele sunt in special caracteristice adultului, unde boala este mai frecventa si mai

bine cunoscuta. In cursul crizelor tabloul biochimic trebuie diferentiat de porfiria acuta intermitenta: eliminari urinare crescute de precursori, coproporfirina III si-mai putin-de uroporfirina, eliminarile fecale crescute de coproporfirina III si-mai putin importante-de uroporfirina; intre crize, urinile sunt, cel mai des normale, eliminarile fecale de coproporfirina sunt crescute. Diagnosticul, se pune, mai ales, pe demonstrarea deficitului enzimatic specific.

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv se pune pe: tabolul clinic, caracterul familial si modul de

transmitere genetica, datele biochimice, demonstrarea fluorescentei in ultraviolete pe preparatele de PBH dar nu si in sangele periferic sau maduva osoasa si demonstrarea deficitului ezimatic;

diagnosticul diferential vizeaza: indepartarea altor etiologii posibila pentru manifestarile neuropsihice, cutanate si hepatice, diferentierea porfiriei acute intermitente si porfiriei cutanata tarda prin tablou biochimic si studii enzimatice.

e) EVOLUTIA PROGNOSTICUL: Prognosticul vital este rareori angajat. Evolutia de ansamblu este benigna.

f) TRATAMENTUL: Nu exista pana in prezent masuri terapeutice specifice(adenozin-5-monofosfatul si inozina s-au dovedit ineficace)

g) PROFILAXIA consta in: punerea in evidenta a purtatorilor tarei in familiile interesate si excluderea medicamentelor care pot declansa manifestari clinice.

-porfiria cutanata tarda-

a) DATE ETIOPATOGENICE: Este exceptionala la copil, debutul manifestarilor clinice fiind de regula, la adult in deceniile 5 si 6 de viata. Este o boala familiala , genetica, cu transmitere prezumtiv autosomal dominanta, cu penetranta foarte slaba, dar variabila de la o familie la alta. Se datoreaza deficitului de uroporfirinogen decarboxilaza, demonstrabil in tesutul hepatic(PBH) si eritrocitele sangelui periferic.

b) TABLOU CLINIC: La copil, boala este de regula, lenta, putandu-se exprima exceptional , in special, cu ocazia unei hepatite acute virale. La adult s-au descris ca factori declansatori: etilismul, pesticidele(hexaclorbenzen), unele medicamente: hormoni sexuali, anticonceptionale, griseofulvina, clorochinul. Nu este clar in prezent, in ce masura in unele din aceste cazuri nu este vorba de forme castigate, secundare. Manifestarile constau in: manifestari cutanate: sunt declansate de expunerea la lumina solara sau de microtraumatisme si constau in formarea de bule in regiunile descoperite, cu continut clar, tulbure sau serohemoragic. Continutul se resoarbe in cateva zile, bulele dispar putand lasa cicatrici. Pot exista si escoriatii cutanate rotunde sau ovalare pe regiunile descoperite; urini rosii la emisie; manifestari hepatice: s-au descris atat la adult cat si la copil si constau in hepatomegalie. Afectarea hepatica poate evolua spre ciroza, complicata cu adenocarcinom hepatic; diabet zaharat(la adult).

c) DATELE BIOCHIMICE: eliminare urinara crescuta a porfirinelor: predomina uroporfirinelor, care pot atinge mai multe mg/24 ore in perioada manifestarilor clinice, analizele deceland un amestec de uroporfirina I si III, uneori cu predominanta

uroporfirinei I.

Se remarca, de asemenea, o excretie marcata a izomerilor 7 carboxilati, izomerul III depasind uroporfirina III cantitativ; eliminare fecala crescuta a porfirinelor: se refera la eliminarile urinare de porfirina solubila, din care izomerul cu 5 carboxil este predominant. Uroporfirinele urinare sunt, in general, normale; demonstrarea deficitului enzimatic de uroporfirinogen decarboxilaza: este posibila in preparatele din PBH, dar si in eritrocitele sangelui periferic.

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv se face pe baza: tabloului clinic, evidentierii factorilor declansatori, caracterului familial si modalitatii de transmitere ereditara, datelor biochimice si evidentierii deficitului enzimatic specific; diagnosticul diferential se refera, in general, la etiologia manifestarilor cutanate si la excluderea altor varietati de porfirie.

e) EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL: sunt mai putin bine precizate la copil. La adult, manifestarile cutanate pot prezenta remisiuni durabile sau chiar disparea, prognosticul fiind legat in special de afectarea hepatica(ciroza, adenocarcinom hepatic) si pancreatica(diabet zaharat).

f) TRATAMENT: profilaxia se refera la evitarea fotosensibilizarii, a traumatismelor si factorilor medicamentosi declansatori; tratamentul consta in: sangerari repetate in caz de hipersideremie si utilizarea acidului adenozin-5-monofosforic la adult(p.o, 160-240mg/zi, timp de 3-4 saptamani) cu efect favorabil pentru leziunile cutanate.