boala parkinson2006

8/3/2019 boala parkinson2006

1/50

Boala Parkinson


2/50

Boala Parkinson

Boala degenerativa a sistemuluinervos central

Prima descriere convingatoare iaparine lui James Parkinson(1817) Tremor Scaderea fortei musculare Tendinta la anteflexia trunchiului Mers cu tendinta spre trecerea de

la un ritm lent la alergare Fara afectare cognitiva

1841paralysis agitans(MarshallHall)


3/50

Boala Parkinson idiopatica este prezenta la toatepopulatiile (grupuri etnice, rase, clase socioeconomice) Incidenta la afroamericani este fata de populatia alba Asiatici 1/3-1/2 fata de albi

Incidenta in jurul a 1% din populatia peste 65 ani (1- 1,5milioane de persoane afectate in USA)


4/50

Debut intre 40 si 70 ani (incidenta maxima in decada asasea)

Incidenta ceva mai mare la barbati Risc pentru rudele de gradul I de aproximativ 5% Componenta genetica posibila

Modificari subclinice la 75% dintre gemenii monozigotiasimtomatici

Cazuri cu distributie familiala au fost identificate forme cucauzalitate genetica certa (sub 25% din totalul cazurilor)


5/50

Cazuri familiale in general debut mai precoce (decada a patra), siin unele situatii evolutie mai scurta (sub 10 ani)

Mutatii ale sinucleinei (proteina care intra in compozitia corpilorLewy) (crs 4q)

Mutatii ale exonilor genei park2(crs 6 q) cel mai frecvent mutatiipunctiforme sau deletii ale exonului 7, dar pot apare in oricaredintre cei 12 exoni Aproximativ 50% dintre cazurile cu transmitere genetica si debut

timpuriu Se estimeaza ca dintre cazurile cu debut tarziu mai putin de 2 % suntdatorate mutatiilor genei parkin, iar dintre cele cu debut precoce 18%

(Kahn si colab) Mutatii ale genelor park 5, 6, 7, 8, NR4A2


6/50

Corpii Lewy (CL) sunt consideratitrasatura histopatologica definitorie aBP; au fost initial descrisi in neuronii colinergici

ai substantei nenumite ulterior in neuronii dopaminergici ai pars compacta ai

SN, in asociere cu pierdere neuronala si glioza In alte populatii neuronale care degenereaza

selectiv in BP si pot fi gasite atat in cortexul cerebral

cat si in nucleii trunchiului cerebral Sinucleina, Ubiquitina,si proteinele

neurofibrilare sunt componentele majore ale CL

Corpi Lewy sineurite Lewy in BP


7/50

Patologia bolii Parkinson

Deficitul neurochimic primar in boala Parkinsoneste pierderea proiectiilor dopaminergice alestriatului. Si alte populatii de neuroni pigmentati si nepigmentati (care

contin sau nu neuromelanina) din trunchi si pedunculidegenereaza si acumuleaza corpi Levy (CL) Apar deficite ale altor neurotransmitatori, dar de amploare

mai mica (norepinefrina, serotonina si acetilcolina suntscazute in mod variabil in datorita pierderilor neuronale innucleii rafeului, locus coeruleus, nucleul bazal al lui Meynert)

Datele recente sustin ideea ca mai multe bolineurodegenerative (BP, boala Alzheimer) sesuprapun partial


8/50

Pierderea neuronilor pigmentai din

Substantia Nigra

Normal Boal Parkinson


9/50

Activitate striat simetric (martor sntos)

Pacient cu BP, cu reducere asimetric a

activitii striate Pacienii pot sau nu s urmeze terapii

dopaminergice

Reprinted from Parkinson Study Group. Neurology. 2000;55:1540-1547.

Pierderea neuronilorpigmentai dinsubstanta neagra


10/50


11/50

Tablou clinic

Debut frecvent unilateral, de cele mai multe ori curemarcat tarziu de bolnav sau de anturajul acestuiaSimptome initiale la pacientii cu Boala Parkinson (Hoehn and Yahr)

Tremor 70%

Anomalii de mers 11%

Rigiditate 10%

Lentoare 10%

Dureri musculare 8%

Pierderea dexteritatii 7%

Modificarea scrisului 5%

Depresie, nervozitate, alte tulburari psihice 4%

Tulburari de vorbire 3%


12/50

Tablou clinic

Hipokinezie / bradikinezie Tremor de repaus

Instabilitate posturala Rigiditate


13/50

Tablou clinic

Tremorul Mai multe tipuri de tremor caracteristic:

Debut cel mai frecvent unilateral frecventa de 4/sec, caracter de numarat bani sau de facut pilule Tremor de repaus relaxarea completa reduce sau opreste

tremorul, iar miscarile voluntare il opresc pe moment EMG activitate alternativa in grupurile agoniste si antagoniste Fluctuatii ale intensitatii este agravat de emotii sau mers

Frecventa constanta

Semnul Negro (al rotii dintate)


14/50

Tablou clinic

Rigiditatea In general apare in stadiile mai avansate ale bolii Perceptibila ca hipertonie a maselor musculare atat la palpare si

inspectie, cat si la testarea tonusului (rezistenta la miscartilepasive), afecteaza atat agonistii cat si antagonistii

Poate fi amplificata sau declansata daca se cere pacientului saefectueze cu celalalt membru o activitate care necesitaconcentrare

La nivelul muschilor posturali predomina hipertonia flexorilor(atitudinea caracteristica)

Dureri musculare (musculatura dorsala, cervicala, solduri)


15/50

Tablou clinic Bradikinezie lentoare in initierea si executia unei miscari Hipokinezia reducerea frecventei si amplitudinii miscarii

Scaderea frecventei clipitului (se asociaza cu o usoara largire a fantelorpalpebrale semnul Stellwag), inghititului, lentoarea miscarilor demasticatie, faciesul imobil,

dificultate in efectuarea simultana a doua miscari, afectarea miscariloralternante (in timpul miscarii acestea sunt progresiv mai dificile si infinal devin imposibile sau adopta frecventa tremorului pacientului)

Limitarea capacitatii de efectuare a adaptarilor posturale Lipsa miscarilor de cooperare, absenta balansului membrului superior

in mers Micrografie, scris tremurat (Charcot) Disartrie hipokinetica (Caekebeke): voce cu intensitate scazuta,

monotona, grabita Kinesis paradoxica in conditii de pericol, stress pacientul se poate

misca uneori cu o eficienta neasteptata


16/50

Tulburarile de mers mers tarait, atitudine in anteflexie, pacientul pare sa isi

fugareasca centrul de greutate cu pasi mici si grabiti, dandimpresia ca ar cadea (festinatie)

Reactiile de aparare (de exemplu pas in spate atunci candpacientului i se aplica o tractiune brusca posterior) si de corectaresunt diminuate

Caderile sunt destul de putin frecvente comparativ cu tulburarilede mers

Mersul este ameliorat de ghidare (pacientul este sustinut de brat) Obstacolele (prag, usa, schimbarea directiei) au efect de incetinire

a pacientului, pana la oprire completa (freezing)

Tablou clinic


17/50

Tablou clinic

Dementa 10-15% dintre pacienti (Mayeux) Mai frecvent la pacientii peste 80 ani (65%) Uneori asociere cu leziuni ale substantei albe

Hipersalivatie (posibil datorata scaderii frecventeiinghititului), seboree si transpiratie excesiva

Alte miscari involuntare (distonii)


18/50


19/50

Modificari compensatorii ale sinapseidopaminergice in BP

Presinaptic: Hiperactivitatea

neuronilor

dopaminergici restanti(cresterea turnoveruluidopaminei)

Postsinaptic Cresterea sensibilitatii

receptorilor pentrudopamina

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Compensat

(fara simptome)

Capacitatead

aptativa

Decom-

pensare

Simptomatologie usoaraSimptomatologie importanta

Simptomatologia devine clinic aparenta in momentulin care s-a pierdut peste 80% din dopamina

S d b li i


20/50

Stimularea

eliberarii

dopaminei(amantadina)

Cresterea cantitatii

de precursor (levodopa)

Actiune direct pe

receptori (agonisti)

Scaderea metabolizari

dopaminei existente(inhibitori de MAO B si COMT)

Tratamentul bolii Parkinson


21/50

Medicamente antiparkinsoniene

D1

D2PRESINAPTIC

POSTSINAPTIC


22/50

Metabolismul Levodopa

Pereteintestinal

Levodopa Levodopa

COMT Inhibata de

Entacapone,Tolcapone

Dopamina

Inhibata deCarbidopa,Benzerazida

decarboxila

za

3 orto metil dopa

MAO-B Inhibitori

de MAO-B(Selegilina)

Metaboliti

deaminati

BHE

Levodopa Dopaminadecarboxilaza

Inhibata de Tolcapone

3 orto metil dopa

MAO

-B

Inhibitori de MAO B

Metabolitideaminati

MAO

-B

Metabolitideaminati

3 metoxitiramina

MAO-B

Acid homovanilic

COMT


23/50

Preparate L-Dopa

Aciune: influenare bun: akinezia > rigiditatea > tremorul mai puin influenat: tulburri de mers, instabilitate poziional,

disartrie, tulburri vegetative scderea aciunii: frecvent dup cca 3-5 ani i apariia fluctuaiilor i

diskineziilor Furnizeaza neuronilor restanti in substanta neagra substratul pentru

sinteza dopaminei Generice i preparate:

L-Dopa i Benserazid: Madopar 125/250 tabl., 62,5/125 cps.,Madopar LT tabl. (125mg), Madopar 125 Depot-Kapseln; L-Dopa i Carbidopa: NacomR 100/250 tabl., Nacom retard 100/200

tabl.; Isicom 100/250 tabl., StriatonR 200 tabl.


24/50

Complicaiile pe termen lung legate

de Levodopa

Diskinezii sau micri involuntare anormaleFluctuaii n performana motorie


25/50

Complicaii motorii ale tratamentuluipe termen lung cu L-dopa

Fluctuaii ale rspunsului motor: scurtarea duratei beneficiului indus de o doz de L-dopa:

"wearing-off"

dispariia brusc, impredictibil, a efectului L-dopa: "on-off" distonia "perioadei-off"i distonia "matinal precoce"

care se manifest prin contracii musculare dureroase alegambelor

fenomenul "on-ntrziat" manifestat printr-o laten prelungitntre administrarea dozei i apariia perioadei "on"

fenomenul de "absen a perioadei on", manifestat prin lipsatotal de rspuns la doza de L-dopa

fenomenul de "freezing"


26/50

Complicaii motorii ale tratamentuluipe termen lung cu L-dopa

Diskinezii (micri coreice, atetozice, distonice, balice) diskinezia de "vrf de doz" (aspect de micare coreic) diskinezia de "sfrit de doz" (aspect distonic) diskinezia bifazic (micri coreice + micri balice)

Aproape ntotdeauna diskineziile sunt combinate cu fluctuaii

motorii "on-off"


27/50

Inhibitori de catecol-o-metiltransferaz(COMT)

Aciune: inhibarea o-metilrii L-Dopa la 3-oximetildopa la periferie(Tolcapon acioneaz periferic i central, Entacapon numai periferic)

Cresc durata de viata si durata efectului levodopa prin intarzierea

metabolizarii Preparate:

Entacapon (Comtess) tabl. 200mg; Tolcapon (Tasmar) tabl. 100/200mg;

Toxicitate hepatica

STALEVO asociere 1:4:8 de carbidopa, levodopa si entacapone(comprimate de 50, 100 si 150 mg)


28/50

Inhibitori de monoaminooxidaza-B(MAO-B)

Aciune: prelungirea duratei de viata a dopaminei,

Selegilina: Deprenyl tabl. 5mg; efect amfetaminic stimulent

Rasagilina (Azilect) 1 mg/zi Absorptie rapida; varf de concentratie plasmatic 30 minute. Monoterapie in fazele precoce si asociata cu Levodopa in fazele

avansate ale bolii (beneficii asupra fluctuatiilor motorii)

Exista date care sugereaza existenta unui efect neuroprotector utilizarea timpurie a rasagilinei poate intarzia progresia simptomelor Pacientii tratati timpuriu cu rasagilina beneficiaza de un declin

functional mai redus decat cei la care tratamentul este intarziat cu 6luni


29/50

Agoniti ai dopaminei

Aciune: influenare directa a receptorilor D1 i D2, independentde dopamina timpi de njumtire diferii

Generice i preparate: Bromocriptina, Cabergolin; Lisurid; Pergolid; -

dihidroergocriptin:

Ropinirol: Requip tabl. 0,25/0,5/1/2/5mg; Pramipexol: Sifrol tabl. 0,125/0,25/1mg.

.


30/50

Agoniti ai dopaminei

Eficieni si ca monoterapie -amn necesitatea introduceriilevodopa cu 12-36 luni

Beneficiu simptomatic mai mic

dect levodopa Amn/Reduc complicaiile

motorii Pot amna progresia bolii Au un efect de cruare a

levodopa

Se iniiaz cu doze mici i secrete ncet

Se titreaz pn la eficienterapeutic pramipexole 1.5-4.5 mg/zi ropinirole 3-24 mg/zi bromocriptina 7.5-30 mg/zi pergolide 1.5-4.5 mg/zi

Efecte secundare acute :

greaa , ameeala, somnolena,confuzia Nu sunt afectai de aportul

proteic alimentar


31/50

Antagoniti NMDA

Blocant de mic afinitate al canalului receptorului NMDA;crete eliberarea de dopamin, blochez recaptareadopaminei i are efecte colinergice

Amantadin: PK-Merz tabl. filmat (enterosolubil)100mg Efecte modeste asupra tremorului, hipokineziei si simptomelor

posturale

Poate cauza edeme, agrava insuficienta cardiaca, exagereazatulburarile cognitive, agraveaza tulburarile din glaucom


32/50

Anticolinergice

Aciune: blocarea receptorilor muscarinici centrali iperiferici, aciune clinic n B. Parkinson mai ales asupra tremorului i a

rigiditii Efecte secundare cognitive, halucinatii, obstructie prostatica Efectul este cumulativ si apare dupa cateva zile de administrare.

Doza se creste pana la echilibul cel mai bun intre eficienta siefecte secundare

Generice i preparate: Benzatropin: Cogentinol tabl. 2mg; Biperiden: Akineton tabl. 2mg, Trihexiphenidil: Artane tabl. 2/5mg, Artane retard


33/50

Stimularea cerebral profund n boalaParkinson

n boala Parkinson, tremorul de repaus pare a fi cauzat de ogrupare neuronal localizat n talamus i ganglionii bazali carese descarc sincron (Llina`s and Jahnsen, 1982; Pare et al,1990; Lenz et al, 1994).

n condiii fiziologice, aceti neuroni se descarc haotic (Nini etal, 1995). Acioneaz ca un pacemaker i activeaz cortexul premotor, aria

motorie suplimentar i cortexul motor (Alberts et al, 1969;Lamarre et al, 1971; Bergman et al, 1994; Nini et al,1995;Volkmann et al, 1996),

Stimularea talamic/subtalamic cu frecvene mari (pulsuriperiodice cu frecvene nalte 4100 Hz) suprim aceast activitatede pace maker, i n consecin tremorul periferic (Benabid et al,1991;Blond et al, 1992).

A fost aprobat de FDA n 2002 Costuri: 25-30000


34/50

Stimularea cerebral profund n boalaParkinson

Stimularea talamic are efect favorabil mai alesasupra tremorului; pare a fi util mai ales lapacienii cu tremor esenial

Stimularea palidal are afect asupra diskineziilor,amelioreaz rigiditatea, crete perioadele on;are effect minim sau poate nruti bradikinezia

Stimularea subtalamic are efectasupra tremorului, rigiditii,

bradikineziei. Ar putea ameliora stabilitatea, mersul, strile

de freezing Necesit intensiti de stimulare mai mici

(durat mai lung de utilizare)


35/50

Opiuni terapeutice n funcie de vrst

pacient sub 60 de ani. la tipul akinetic-rigid sau de echivalen, Amantadin, Selegilin,

agonist dopaminergic ca monoterapie sau n combinaie la tipul cu dominarea tremorului, anitcolinergice n cazul unui control insuficient al simptomelor terapie

combinatorie timpurie cu L-DOPA plus agonist dopaminergic administrare iniial de L-DOPA ca preparat retard este

controversat, respectiv complicaiile pe termen lung dar evident

nu este nici o deosebire de preparatul standard


36/50

Opiuni terapeutice n funcie de vrst

pacient peste 60 de ani: mai degrab terapie cu L-DOPA n doze mici (pn la 400

mg/zi), apoi combinaie cu agonist dopaminergic i/sau Selegilin;se vor evita anticolinergicele

ct ? :n principiu ct de puin posibil, dar att ct este necesarpentru un bun control al simptomelor


37/50

Parkinson's Plus Syndromes

Paralizia progresiva supranucleara Debut in decada a sasea Tulburari de echilibru, cadere, tulburari de mers, tulburari oculomotorii

si vizuale, tulburari de vorbire, disfagie, modificari discrete depersonalittate

Oftalmoplegie supranucleara, paralizie pseudobulbara, distonie axiala,rigiditate, lentoare in miscari, hipomimie

Lipsa tremorului, postura mai frecvent in extensie tratament:

Levodopa - Beneficiu limitat si temporar Zolpidem agonist GABAergic al receptorilor benzodiazepinici ameliorarea

rigiditatii si akineziei Benztropine, trihexiphenidil, toxina botulinica usoare ameliorari ale

distoniilor Tratamentul tulburarilor de somn,


38/50

Parkinson's Plus Syndromes Atrofia multisistemica

Boala neurodegenerativa sporadica cu afectare motorie centrala,cortico cerebeloasa, ponto medulara si a componentei autonomepreganglionare a sistemului nervos vegetativ

Apare in decadele 4-6 de viata Cuprinde mai multe entitati care pot apare separat sausuprapuse partial: Degenerescenta striato nigrala

Sindrom parkinsonian, lipseste tremorul, tulburari de echilibru,tulburari de vorbire, tendinta la cadere

Atrofie olivo ponto cerebeloasa Sindrom Shy Drager hipotensiune ortostatica, impotenta, tulburari ale transpiratiei, gura

uscata, mioza, retentie urinara, paralizia corzilor vocale Tratament simptomatic (o mica parte dintre pacienti prezinta un

raspuns bun si sustinut la levodopa), de intretinere Durata medie de supravietuire 9,5 ani


39/50

COREEA CRONICA HUNTINGTON


40/50

Boala Huntington Boala degenerativa, ereditara a SNC Asocierea de miscari involuntare de tip

coreic cu deteriorare a functiilor psihice Descrisa de George Huntington (1850-

1916)

Transmitere autozomal dominanta cupenetratie completa Gena localizata pe bratul scurt al

cromozomului 4 (4p16.3 )-> repetari aleunei secvente trinucleotidice (CAG) normal: 11-31 repetari Boala Huntington: peste 38 repetari Generatiile urmatoare vor avea un numar

mai mare de repetari Cu cat numarul de repetari e mai mare, cu

atat boala debuteaza mai precoce


41/50

Tulburari ale metabolismului energetic neuronal Acumularea de oxidanti Tulburari ale neurotransmiterii (GABA, substanta

P, acetilcolina)

Atrofie corticala difuza, predominant corticala Atrofia nucleului caudat si putamenului,

hidrocefalie interna


42/50

Boala Huntington - tablou clinic

Miscari involuntare Sindromul coreic

debut la 30-40 ani, insidios Miscari bruste, scurte, explozive, dispar in somn, sunt accentuate deemotii Mers cu aspect caracteristic

Miscari atetozice, distonii, afectarea miscarilor globilor oculari Parkinsonism (hipokinezie si rigiditate) foarte evident in

formele juvenile


43/50

Boala Huntington - tablou clinic

Tulburari cognitive Tulburari de memorie progresive, privind atat memoria recenta cat si pecea indepartata

afectarea capacitatii de concentrare, planificare, efectuarea activitatilorcare implica succesiuni de activitati

incetinirea proceselor de gandire Se pastreeaza in general capacitatea de exprimare si intelegere a

limbajului; pot apare deficite lingvistice subtile Simptomatologie psihiatrica

Multifactorial boala in sine dar si stress/anxietate legate de evolutiaparticulara

depresia peste 50% - tulburari de somn, apetit, scadere in greutate Modificarea personalitatii precoce in cursul bolii; lipsa de initiativa siinteres, nervozitate. Este urmata de modificari comportamentale

impulsivitate, violenta; tulburare exploziva intermitenta Dezinhibare Schizofrenia (incidenta de 5-10 ori mai mare decat in populatia

generala) halucinatii, tulburari paranoide

Alcoolism tulburari ale comportamentului sexual, suicid


44/50

Boala Huntington -paraclinic

Diagnostic prenatal nu esteposibila identificarea genei, se

calculeaza riscul in functie deprezenta unor gene asociate, prinanaliza informatiilor genetice de laparinti si bunici

Imagistica

CT, IRM FDG-PET


45/50

Boala Huntington - tratament

Nu exista tratament curativ / eficient Tratament simptomatic

Simptom Tratment ObservatiiDepresie Antdepresive triciclice

(amitriptilina, imipramina,desipramina, nortriptilina)

Tratamentul depresiei amelioreaza situlburarile de tip lipsa de interes,tulburarile de somn, tulburarile derelationare sociala, prin aceastaavand un posibil efect de ameliorarea memoriei si capacitatii de

concentrare

Inhibitori selectivi ai recaptariiserotoninei (paroxetina,fluoxetina, sertralina).

Miscarileinvoluntare

Tetrabenazina, haloperidol,flufenazinaMedicatie pentru tratamentulparkinsonismului si distoniilor.

Comportament

antisocial,iritabilitate, psihoze

Clorpromazina, sulpirid,

quetiapina, clozapina,risperidone

Efecte secundare
http://www.netdoctor.co.uk/diseases/depression/tricyclicantidepressants_000069.htmhttp://www.netdoctor.co.uk/diseases/depression/tricyclicantidepressants_000069.htm


46/50

Degenerescenta hepato-lenticulara

Degenerescenta hepato/lenticulara Autozomal recesiva cromozomul 13 Perturbarea metabolismului cuprului

Aport alimentar normal de Cu 2,5-5 mg (absorbtie intestinala-> albumine serice -> ficat -> cuproporoteine

Ceruloplasmina alfa2 globulina, fixeaza 8 atomi de Cu Normal 35-40 mg%

Diminuarea sau absenta secretiei ceruloplasminei Cu este stocatin ficat si in alte organe (creier, rinichi, ochi)

Efect toxic al Cu citoliza hepatica, tubulopatie renala,suferinta neuronala


47/50


Sindrom extrapiramidal complex Sindrom diskinetic

Tremuraturi de repaus se accentueaza la mentinerea unei atitudini(postural), paraziteaza si miscarile voluntare (caracter voluntar)

Tremuratura de fixatie (postural) semnul spadasinului, flapping tremor Diskinezii faciobucofaringiene Miscari stereotipe (mai ales ale limbii) Miscari coreoatetozice Mioclonii de actiune

Fenomene distonice Rigiditate extrapiramidala

Spasme tonice, relaxare brusca

Akinezie Tulburari de vorbire


48/50


Alte simptome Tulburari piramidale Crize de epilepsie focale sau generalizate

posibil in contextul tratamentului cu

penicilamina Tulburari psihice tulburari de

comportament, scaderea randamentuluiintelectual, pana la deteriorare mentalagrava

Tulburari oculare inel Kayser Fleicher Pseudocataracta (in floarea soarelui)

Tulburari hepatice


49/50


Imagerie medicala CT, IRM anomalii in putamen, caudat,

punte, cerebel; atrofie corticosubcorticala

Biochimic Ceruloplasmina < 15 mg% Cupruria > 200-500

micrograme/24 ore Aminoacidurie g/24h (normal

300 mg/24h) Punctia biopsie hepatica Examenul oftalmologic


50/50


Boala Wilson debut 10-20 ani Evolutie in pusee spre deces in 1-4 ani Clinic predomina fenomenele distonice Frecvent tulburari hepatice si psihice Forma abdominala predomina afectarea

hepatica

Pseudoscleroza Wesphall-Strumpell debut

20-40 ani Evolutie mai lenta Clinic diskinezii (tremor cerebelo

extrapiramidal)

Documents

boala parkinson2006