1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE ,,GR.T.POPA“ IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ

REZUMAT

TEZĂ DE DOCTORAT

Boala de reflux gastro-esofagian şi infecţia cu

Helicobacter pylori: implicaţii clinice şi terapeutice

Coordonator ştiinţific:

Prof. Dr. CAROL STANCIU

Doctorand:

Dr. KLITORAKIS IOANNIS

IAŞI 2010

2

INTRODUCERE............................................................................................... 3

PARTEA GENERALĂ

Capitolul I. Etiopatogeneza bolii de reflux gastroesofagian......................... 4 Capitolul II. Boala de reflux gastroesofagian: manifestări clinice

şi diagnostic ……....................................................................................... 4

Capitolul III. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagian …..................... 4

Capitolul IV. Infecţia cu Helicobacter pylori: diagnostic şi tratament......... 4

Capitolul V. Boala de reflux gastroesofagian şi infecţia cu Helicobacter

pylori ......................................................................................................... 4

PARTEA PERSONALĂ

Capitolul VI. Motivaţiile şi obiectivele cercetării…….................…...…….. 5 Capitolul VII. Pacienţi şi metode de studiu ................................................... 8 Capitolul VIII. Prevalenţa infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian.............................................................. 9 VIII.1. Scopul studiului............................................................................. 9 VIII.2. Pacienţi şi metode de studiu.......................................................... 9 VIII.3. Rezultate....................................................................................... 9 VIII.4. Concluzii.................................................................................... 13 Capitolul IX. Infecţia cu Helicobacter pylori şi simptomatologia clinică a bolii de reflux gastroesofagian ............................................................ 14 IX.1. Scopul studiului............................................................................. 14 IX.2. Pacienţi şi metode de studiu…...…………...............……............ 14 IX.3. Rezultate........................................................................................ 14

3

IX.4. Concluzii...................................................................................... 16 Capitolul X. Efectul eradicării infecţiei cu Helicobacter pylori asupra simptomatologiei clinice a bolii de reflux gastroesofagian............... 17 X.1. Scopul studiului............................................................................. 17 X.2. Pacienţi şi metode de studiu.......................................................... 17 X.3. Rezultate........................................................................................ 17 X.4. Concluzii........................................................................................ 21

Capitolul XI. Performanţe. Dificultăţi şi limite ale studiului. Direcţii viitoare de cercetare............................................................................. 22

CONCLUZII GENERALE .......................................................................... 24

Bibliografie selectivă ..................................................................................... 25

4

IntroducereIntroducereIntroducereIntroducere

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) reprezintă cea mai frecventă tulburare a tractului digestiv superior, fiind considerată de unii chiar ,,boala secolului XXI”. Patogeneza BRGE este multifactorială, rolul important în producerea bolii fiind atribuit incompetenţei mecanismelor de barieră antireflux (în particular, reducerii presiunii bazale şi relaxării tranzitorii a sfincterului esofagian inferior), prelungirii clearance-ului esofagian şi întârzierii evacuării gastrice; la aceşti factori se adaugă încă mulţi alţii (conţinutul refluxului, scăderea capacităţii de apărare a mucoasei esofagiene etc), parte dintre ei încă insuficient precizaţi, aşa cum este cazul infecţiei cu Helicobacter pylori (H.pylori). Dacă în primii ani de la descoperirea H.pylori rolul acestei bacterii în relaţia cu BRGE a fost ignorat, a urmat o perioadă de interes considerabil, cu numeroase studii privind prezenţa infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE, implicaţiile clinice şi terapeutice, precum şi eventuala sa influenţă asupra istoricului natural al bolii. Rezultatele studiilor efectuate sunt însă heterogene, unele susţinând implicarea infecţiei cu H.pylori în dezvoltarea BRGE, iar altele, din contră, sugerând rolul protectiv al acestei infecţii la bolnavii cu reflux. În felul acesta, relaţia între H.pylori şi BRGE rămâne complexă şi, în acelaşi timp, confuză. O proporţie semnificativă de pacienţi cu BRGE prezintă coincident infecţie cu H.pylori, dar nu dispunem de dovezi clare care să demonstreze impactul tratamentului de eradicare asupra simptomelor clinice de reflux sau a complicaţiilor bolii. Având în vedere aspectele menţionate mai sus, am considerat justificată alegerea temei mele pentru lucrarea de doctorat, cercetând implicaţiile clinice şi terapeutice ale infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE.

5

PARTEA GENERALĂ

Capitolul I. Etiopatogeneza bolii de reflux gastroesofagian

Acest capitol prezintă datele esenţiale şi actuale asupra etiopatogenezei BRGE, insistând asupra incompetenţei mecanismelor antireflux, clearance-ului esofagian şi întârzierii evacuării gastrice. Capitolul II. Boala de reflux gastroesofagian: manifestări clinice şi diagnostic În acest capitolul este prezentat tabloul clinic al BRGE şi investigaţiile clasice dar şi cele mai recente pentru diagnosticul refluxului gastroesofagian. Capitolul III. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagian Acest capitol prezintă detailat tratamentul medical, endoscopic şi chirurgical al bolii de reflux gastro-esofagian. Capitolul IV. Infecţia cu Helicobacter pylori: diagnostic şi tratament În prima parte a acestui capitol se prezintă metodele de diagnostic (invazive şi neinvazive ) ale infecţiei cu H.pylori; în a doua parte, se insistă asupra tratamentului actual al BRGE ( indicaţii, scheme terapeutice pentru eradicarea infecţiei). Capitolul V. Boala de reflux gastroesofagian şi infecţia cu Helicobacter pylori În ultimul capitol al părţii generale sunt prezentate datele cele mai recente dinliteratura de specialitate privitoare la relaţia H.pylori – BRGE.

6

PARTEA PERSONALĂ

Capitolul VI. Motivaţiile şi obiectivele cercetării

Motivaţia alegerii temei de cercetare

Teza de doctorat îşi propune evaluarea prevalenţei cu infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE, internaţi sau în evidenţa unei unităţi medicale terţiare din nord-estul României şi eradicarea infecţiei cu H.pylori asupra simptomatologiei clinice a BRGE.

De ce ,, infecţia cu H.pylori şi BRGE?

BRGE reprezintă cea mai frecventă tulburare a tractului digestiv superior, fiind considerată de unii chiar ,,boala secolului XXI”. Pe de altă parte, infecţia cu H.pylori afectează peste jumătate din populaţia globului. Relaţia dintre BRGE şi infecţia cu H.pylori rămâne şi astăzi confuză şi controversată.

Nivelul cunoaşterii actuale

La întrebarea dacă infecţia cu H.pylori reprezintă un factor protectiv sau favorizant pentru BRGE nu avem un răspuns definitiv, studiile publicate până în prezent fiind heterogene uneori contradictorii. Unii autori susţin că favorizarea leziunilor inflamatorii de către infecţia cu H.pylori contribuie, paradoxal, la buna funcţionare a barierei antireflux de la nivelul joncţiunii eso-gastrice (1); alţii sugerează că infecţia cu H.pylori determină leziuni de tip inflamator, inclusiv la nivelul cardiei (“cardită”, definită ca un proces inflamator cronic) care ar altera funcţia sfinterului esofagiana inferior ( SEI) (cu reducerea presiunii acestuia) şi, consecutiv, ar favoriza refluxul gastro-esofagian (2,3). În plus, infecţia cu H.pylori poate induce creşterea secreţiei acide bazale şi stimulate, determină tulburări de motilitate a căror consecinţă este întârzierea evacuării gastrice (4) şi contribuie la eliberarea unor substanţe

7

de tip inflamator (citokinine) care cresc sensibilitatea mucoasei esofagiene (4). Pe de altă parte, considerând că aciditatea gastrică joacă un rol important în dezvoltarea BRGE şi că principala regiune de producere a acidului este corpul gastric, gastrita de la acest nivel determinată de infecţia cu H.pylori este asociată cu reducerea secreţiei gastrice acide şi, consecutiv, această infecţie ar avea un rol protectiv în dezvoltarea BRGE (5).

Numeroase studii au investigat asocierea infecţiei cu H.pylori şi BRGE (6-14), rezultatele acestora fiind, însă, controversate. Unele studii (6-8) nu au găsit diferenţe semnificative privind rata prevalenţei infecţiei cu H.pylori între pacienţii cu esofagită şi grupul de control; alte studii (9-10) au relatat însă, o prevalenţă mai redusă a infecţiei la pacienţii cu BRGE, sugerând că infecţia cu H.pylori ar avea un rol protectiv în dezvoltarea BRGE.

În literatura medicală românească lipsesc studii prospective privind implicaţiile clinice , patogenice şi terapeutice ale infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE.

De ce la Iaşi?

Alegerea acestei teme a fost justificată şi de oportunitatea pe care am avut-o la Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, unitate medicală cu tradiţie în domeniul explorărilor funcţionale şi endoscopice şi unde sunt dirijaţi un număr important de pacienţi cu BRGE. La toate acestea se adaugă şi recunoaşterea pe plan naţional şi internaţional a contribuţiilor originale ale conducătorului meu de doctorat - Prof.Dr.Carol Stanciu - privind metodele de diagnostic şi tratament ale bolii de reflux.

Obiectivele cercetării

Obiectivul principal al studiului nostru a fost evaluarea prevalenţei infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE, internaţi sau în evidenţa unei unităţi

8

medicale terţiare din nord-estul României. Punctul de plecare al cercetării se bazează pe următoarele constatări:

a.studiile publicate până acum în literatura de specialitate privitor la prevalenţa infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE prezintă rezultate controversate, de la prevalenţă similară a infecţiei cu cea întâlnită în populaţia generală, la altele cu prevalenţă mai crescută sau chiar mai redusă;

b.cercetarea prevalenţei trebuie să ţină seama de particularităţile regionale ale infecţiei cu H.pylori, nord-estul României având un nivel de dezvoltare și în socio-economic mai scăzut decât alte regiuni ale ţării.

c.absenţa studiilor prospective privind relaţia H.pylori-BRGE în literatura medicală românească.

Obiectivele secundare ale studiului au fost următoarele: 1) Precizarea unei eventuale corelaţii între prezenţa infecţiei cu

H.pylori şi simptomatologia tipică sau atipică a BRGE. Pentru gastroenterologul practician este important de știut dacă infecţia cu H.pylori la un pacient cu BRGE influenţează sau nu simptomatologia bolii de reflux pentru a decide măsurile terapeutice.

2) Efectul eradicării infecţiei cu H.pylori asupra simptomatologiei BRGE. Este de importanţă capitală ca medicul practician să ştie dacă tratamentul de eradicare a infecţiei cu H.pylori ameliorează sau, din contră, agravează simptomele de reflux gastroesofagian.

9

Capitolul VII. Pacienţi şi metode de studiu

Pacienţi

Studiul a inclus 112 pacienţi cu BRGE diagnosticaţi la Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi în perioada ianuarie 2006 - aprilie 2009.

Elementul clinic de bază pentru definirea bolii de reflux gastroesofagian a fost prezenţa simptomatologiei tipice ( în particular al pirozisului ) cel puţin de două ori pe săptămână pentru cel puţin 6 luni. Criteriile de includere/excludere din studiu, prezentate la capitolele respective, au fost respectate în totalitate. După informarea detaliată, toţi pacienţii şi-au dat consimţământul scris pentru participare în acest studiu.

Lotul martor a inclus, la capitolul care a avut obiectiv de cercetare stabilirea prevalenţei infecţiei cu Helicobacter pylori (H.pylori), 102 pacienţi asimptomatici, cu endoscopie digestivă superioară, selectaţi prin metoda perechilor în funcţie de sex şi vârstă, astfel încât să fie comparabil cu lotul de studiu.

Metode

1. Diagnosticul infecţţţţiei cu H.pylori s-a precizat prin metode invazive

(testul rapid al ureazei, examen histologic) şi non-invazive (testul serologic,

testul respirator cu uree marcată 13C).

2. Endoscopia digestivă superioară a urmărit pe de o parte excluderea unei patologii organice eso-gastro-duodenale; iar pe de altă parte a consemnat modificările inflamatorii esofagiene şi a permis prelevarea fragmentului de biopsie gastrică pentru efectuarea testului rapid al ureazei şi examenului histologic pentru diagnosticul infecţiei cu H.pylori.

Analiza statistică

Analiza statistică a utilizat o serie de metode matematice implementate în soft-ul utilizat pentru prelucrarea datelor ( SPSS 16.0), metode ce caracterizează valorile medii ,,normale’’ ale fenomenului studiat şi deviaţia standard; variabilele cantitative între cele două grupuri (H.pylori+ şi H.pylori-) au fost comparate utilizând testul t Student iar parametrii calitativi între grupuri au fost evaluaţi prin testul Chi-pătrat.

10

Capitolul VIII.

Prevalenţa infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian

Scopul studiului a fost evaluarea prevalenţei infecţiei cu H.pylori la

pacienţii cu BRGE, internaţi sau în evidenţa unei unităţi medicale terţiare din nord-estul României.

Pacienţi şi metode. Studiul a inclus 112 pacienţi cu BRGE la care infecţia cu H.pylori a fost evaluată prin metoda serologică şi testul rapid al ureazei. Lotul martor a cuprins 102 pacienţi cu endoscopie digestivă superioară normală, asimptomatici sau prezentând cel mult o vagă simptomatologie digestivă. Rezultate.

a)Analiza parametrilor socio-demografici: vârsta medie, sexul, mediul de provenienţă şi stilul de viaţă ( fumat, consum de alcool) nu diferă semnificativ între lotul de studiu şi cel martor (tabelul I).

Tabelul I. Caracteristicile pacienţilor cu boală de reflux

gastroesofagian şi a grupului de control

Pacienţi cu BRGE Grupul de control

Număr

Sex : bărbaţi (%)

femei (%)

112

41 ( 36,5 %)

71 ( 63,5 %)

102

33 ( 32,35 %)

69 ( 67,65 %)

Vârstă : medie (ani)

limite (ani)

51

21 - 71

48

19 - 69

Provenienţă : urban ( % )

rural ( % )

62 ( 55,35 % )

50 ( 44,65% )

64 ( 62,75% )

38 ( 37,25% )

Fumat 32 (28,57%) 29 (28,43%)

Alcool 19 (16,96%) 21 (20,6%)

11

b) Simptomatologia BRGE: toţi pacienţii din lotul de studiu prezentau

o simptomatologie clinică care se încadra în cea generală a bolii de reflux gastroesofagian. Simptomele tipice de boală de reflux gastroesofagian - pirozisul şi regurgitaţia acidă – au fost prezente la peste 2/3 dintre pacienţi (tabelul II).

Tabelul II. Simptomele tipice şi atipice ale BRGE la pacienţii studiaţi

Simptome Număr pacienţi

112 ( % )

Simptome tipice

( pirozis, regurgitaţie acidă )

Simptome atipice

( pulmonare, ORL, durere toracică noncardiacă )

83 (73,9%)

29 (26,1%)

c) Infecţia cu H.pylori: Infecţia cu H.pylori a fost diagnosticată la 59 (53,2%) pacienţi cu BRGE şi la 46 (45,1%) subiecţi din grupul de control, diferenţa între loturi fiind nesemnificativă statistic (p > 0,05 ) (tabelul III).

Tabelul III. Prevalenţa infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu

boală de reflux gastroesofagian

H.pylori BRGE Grup de control

H.pylori - pozitiv

H.pylori - negativ

59 (53.2%)

53 (46.8%)

46 (45.1%)

56 (54.9%)

Semnificaţie statistică NS

χ² = 0.441 , p= 0.506

NS

χ² =0 .980 , p=0.322

NS= nesemnificativ statistic

12

d) Endoscopia digestivă superioară:

Examenul endoscopic efectuat la 73 de pacienţi (65 %) dintre cei 112 pacienţi cu boală de reflux gastroesofagian a evidenţiat prezenţa esofagitei la 41 (56,16%), în majoritatea cazurilor fiind formă uşoară. Astfel, conform Clasificării Los Angeles, 26 de pacienţi prezentau stadiul A, 11 stadiul B şi 4 stadiul C; nici unul dintre pacienţi nu a avut forma D de esofagită erozivă (tabelul IV şi fig.1).

Tabelul IV. Repartiţia gradului de severitate conform Clasificării Los Angeles

la cei 41 pacienţi cu esofagită de reflux

Clasificarea Los Angeles Nr. cazuri ( %)

(n=41)

Gradul A 26 ( 63,41 %)

Gradul B 11( 26,83 %)

Gradul C 4 ( 9,76 %)

Fig.1. Reprezentarea grafică a pacienţilor cu esofagită în funcţie de gradul

de severitate

63.41%

26.83%

9.76%

Distribuţia pe grade de severitate a cazurilor cu esofagită de reflux

gradul A gradul B gradul C

13

În privinţa relaţiei dintre prevalenţa infecţiei cu H.pylori şi severitatea (gradul) esofagitei, majoritatea cazurilor cu infecţie era reprezentată de pacienţi cu esofagită uşoară şi medie ( tabelul V şi fig.2 ).

Tabelul V. Prevalenţa infecţiei cu Helicobacter pylori în funcţie de severitatea

esofagitei de reflux

Gradul esofagitei

(Clasificarea Los Angeles)

H.pylori-pozitiv

(nr=22)

H.pylori-negativ

(nr=19)

Gradul A 16 ( 72.73 %) 10 ( 52.63 %)

Gradul B 5( 22.73 %) 6 ( 31.58 %)

Gradul C 1 (4.54 %) 3( 15.79 %)

Fig.2. Prevalenţa infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu esofagită de

reflux (Clasificarea Los Angeles)

0

5

10

15

20

gradul A gradul B gradul C

16

51

106

3

Prevalenţa infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu esofagită de reflux

pozitiv negativ

14

Concluzii.

În această etapă din studiul nostru, se pot formula următoarele concluzii: 1) prevalenţa infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian nu diferă semnificativ de cea întâlnită la pacienţii din grupul de control şi se înscrie în limitele prevalenţei generale a infecţiei cu H.pylori întâlnită în regiunea noastră; 2) caracteristicile clinice ( vârstă, sex, mediu de provenienţă, stil de viaţă ) ale pacienţilor cu boală de reflux H. pylori-pozitivi nu diferă semnificativ faţă de cele ale pacienţilor H.pylori-negativi; 3) Nu am constatat diferenţe semnificative statistic ale prevalenţei infecţiei cu H.pylori între pacienţii cu esofagită de reflux şi cei fără esofagită.

15

Capitolul IX.

Infecţia cu Helicobacter pylori şi simptomatologia clinică a bolii de reflux gastroesofagian

Scopul studiului a fost evaluarea relaţiei infecţiei cu H.pylori şi simptomatologia clinică a bolii de reflux gastroesofagian.

Pacienţi şi metode. Studiul a inclus pacienţicu BRGE H.pylori-pozitiv şi H.pylori-negativ care au fost comparate din punct de vedere a simptomatologiei clinice. Diagnosticul infecţiei cu H.pylori a fost stabilit prin testul serologic, iar frecvenţa/ severitatea simptomelor BRGE au fost evaluate pe baza unui chestionar.

Rezultate. Nu s-au constatat diferenţe semnificative privind simptomele BRGE în funcţie de status-ul infecţiei cu H.pylori ( tabelul VI şi fig.3).

Tabelul VI. Parametrii clinici la pacienţi cu boală de reflux gastroesofagian

H.pylori-pozitivi și H.pylori-negativi

Simptome H.pylori- pozitiv

( n=59)

H.pylori- negativ

(n=53)

Semnificaţie

statistică

Simptome tipice

( pirozis, regurgitaţii acide)

43

(72,9%)

40 ( 75.5%)

NS

Simptome atipice

( pulmonare, ORL, durere

toracică noncardiacă)

16 ( 27,1%)

13 ( 24.5%)

NS

*NS= nesemnificativ statistic

16

Fig.3. Reprezentarea grafică în funcţie de parametrii clinici la pacienţii cu

boală de reflux gastroesofagian În ceea ce priveşte frecvenţa şi severitatea simptomelor de reflux în relaţie cu status-ul Helicobacter pylori, nu s-a constatat diferenţe semnificative statistic între pacienţii H.pylori-pozitivi şi H.pylori-negativi (p > 0,05) (tabelele VII şi VIII).

Tabelul VII. Frecvenţa simptomelor de reflux în relaţie cu status-ul

Helicobacter pylori

Frecvenţa

simptomelor

H.pylori-pozitiv

(nr.=59)

H.pylori-negativ

(nr.=53)

Semnificaţie

statistică Zilnic 18 ( 30.50%) 11 (20.75%) NS

p=0.2836 Săptămânal 39 ( 66.10%) 35 (66.05%) NS

p=1.0000 Lunar 2 (3.40%) 7(13.20%) NS

p=0.0820

01020304050607080

Nr.pacienţi (112) H.pylori pozitiv (59) H.pylori negativ(53)

74.1 72.9 75.5

25.9 27.1 24.5Simptome tipice

Simptome atipice

17

Tabelul VIII. Severitatea simptomelor de reflux în relaţie cu status-ul

Helicobacter pylori

Severitatea

simptomelor

H.pylori-pozitiv

(nr.=59)

H.pylori-negativ

(nr.=53)

Semnificaţie

statistică Uşoară 6 ( 10.17%) 10 ( 18.86%) NS

p=0.2795 Moderată 42 ( 70.19%) 39 (73.6%) NS

p=0.8344 Severă 11 (18.64%) 4 (7.54%) NS

p=0.1016

Examenul endoscopic s-a efectuat la 73 pacienţi cu BRGE și a evidenţiat prezenţa esofagitei de reflux la 41 (56,16% ), în majoritatea cazurilor fiind o formă ușoară ( stadiul A conform clasificării Los Angeles ) ( fig.4 ).

Fig. 4 . Reprezentarea grafică a pacienţţţţilor cu esofagită în funcţţţţie de gradul de

severitate (Clasificarea Los Angeles )

Concluzii. 1) Simptomele BRGE sunt prezente fără diferenţe semnificative la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian indiferent de status-ul infecţiei cu H.pylori; 2) structura comparativă pe vârstă şi sex nu evidenţiază diferenţe semnificative între pacienţii cu BRGE H.pylori-pozitivi şi cei H.pylori-negativi; 3) nu s-au constatat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte frecvenţa/severitatea simptomelor şi status-ul infecţiei cu H.pylori.

0

50

A B C

2611 4

Gradul de severitate al esofagitei

gradul de severitate al esofagitei

18

Capitolul X.

Efectul eradicării infecţiei cu Helicobacter pylori asupra simptomatologiei clinice a bolii de reflux gastroesofagian

Scopul. Scopul studiului nostru a fost evaluarea efectelor eradicării

infecţiei cu H.pylori asupra simptomatologiei clinice a pacienţilor cu BRGE. Pacienţi şi metode. Terapia de eradicare a infecţiei cu H.pylori a fost

aplicată la un număr de 34 pacienţi cu BRGE la care testul rapid al ureazei şi metoda serologică au confirmat prezenţa infecţiei. Toţi pacienţii prezentau simptomatologie tipică de boală de reflux gastroesofagian, simptomul dominant reprezentat în toate cazurile fiind pirozisul.

S-a folosit schema standard de eradicare: tripla terapie ( amoxicilină, claritromicină, inhibitori ai pompei de protoni) timp de 10 zile. Dozele utilizate sunt: amoxicilină (1g x2/zi) + claritromicină (500 mg x 2/zi) şi controloc (20mg x 2/zi ).

Eradicarea infecţiei cu H.pylori a fost evaluată prin testul respirator cu uree marcată („urea breath test”- UBT). Simptomatologia clinică a BRGE a fost evaluată post-terapie, în medie la 10 săptămâni printr-o anamneză amănunţită şi pe baza unui chestionar care a inclus frecvenţa pirozisului (considerat simptomul principal al BRGE) cât şi evaluarea generală a întregii simptomatologii pe o scară gradată de la 0 la 3 (0= absentă; 1= uşoară; 2= moderată; 3= severă) înainte şi post-terapie de eradicare.

Rezultate. Terapia de eradicare a infecţiei cu H.pylori a fost aplicată la 34 pacienţi (12 bărbaţi, 22 femei), cu vârsta medie de 45,8 ani, ai căror parametri clinici sunt prezentaţi în tabelul IX.

19

Tabelul IX. Parametri clinici ai pacienţilor cu terapie de eradicare a infecţiei cu H.pylori

Pacienţi cu terapie de eradicare a infecţiei cu H.pylori

Număr Sex : bărbaţi (%) femei (%)

34 12 (35.29%) 22 (64.71%)

Vârstă : medie(ani) limite(ani)

45,8 29-64

Eradicarea infecţiei s-a obţinut la 19 din 31 de pacienţi care s-au prezentat pentru evaluarea infecţiei cu H.pylori post-terapie ( tabelul X, fig.5). Tabelul X. Rezultatele terapiei de eradicare a infecţiei cu H.pylori la pacienţii

cu boală de reflux gastroesofagian Testul respirator cu uree marcată

Numărul pacienţilor cu terapie de eradicării

nr=31

Negativ 19 ( 61,29%) Pozitiv 12 ( 38,71%)

Fig.5. Reprezentarea grafică a rezultatelor terapiei de eradicare a infecţiei cu

H.pylori la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian

61.29%

38.71 %

Testul respirator cu uree marcată

negativ pozitiv

20

Frecvenţa pirozisului a fost redusă semnificativ la pacienţii la care s-a obţinut eradicarea infecţiei (tabelul XI) (fig.6).

Tabelul XI. Prezenţa pirozisului înainte şi post-terapia de eradicare a infecţiei

cu Helicobacter pylori Pirozis Pre-tratament

( nr.pacienţi=19) Post-tratament

( nr.pacienţi=19) Semnificaţie

statistică Prezenţa

pirozisului 19 (100%)

4 ( 21,052%)

SS p = 0.0001

Fig.6. Reprezentarea grafică a prezenţei pirozisului înainte şi post-terapia

de eradicare a infecţiei cu Helicobacter pylori Înainte de tratamentul de eradicare a infecţiei cu H.pylori, toţi pacienţii cu BRGE erau simptomatici; după tratament, din cei 19 pacienţi la care s-a obţinut eradicarea infecţiei, 4 au rămas simptomatici, spre deosebire de pacienţii la care nu s-a obţinut eradicarea (12) care au rămas toţi simptomatici post-terapie ( fig.7 şi fig.8).

0.00% 50.00% 100.00%

Post-tratament

Pre-tratament

21.05%

100.00%

pirozis pre-tratament

pirozis post-tratament

21

Fig. 7. Reprezentarea grafică a prezenţei simptomatologiei bolii de reflux gastroesofagian înainte şi după eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori

Fig. 8. Reprezentarea grafică a pacienţilor cu boală de reflux gastro-esofagian care nu au răspuns la terapia de eradicare a infecţiei cu H.pylori Evaluarea după chestionar a întregii simptomatologii care pe lângă pirozis a inclus şi regurgitaţia acidă a demonstrat o ameliorare semnificativă statistic (p<0.05) după terapia de eradicare a infecţiei cu H.pylori la pacienţii la care s-a

0

10

2019

4

Simptomatici

Pre-tratament (nr.pacienţi= 19)

Post-tratament (nr.pacienţi= 19)

02468

1012

Prezenţa simptomatologiei

Înainte de tratament (nr.pacienţi = 12)

După tratament (nr.pacienţi=12)

22

obţinut eradicarea ( tabelul XII şi fig.9 ) comparativ cu pacienţii la care infecţia cu H.pylori a fost rezistentă la terapie .

Tabelul II. Simptomatologia bolii de reflux gastroesofagian înainte şi după

eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori Simptomatologie Înainte de

tratament ( nr.pacienţi=19)

După tratament ( nr.pacienţi=15)

Semnificaţie statistică

Uşoară 5 ( 26,315%) 13 (86,67%)

SS p = 0.0006

Moderată 8 ( 42,10%) 2 (13,33%) SS p = 0.0468

Severă 6 (31,58%) 0 ( 0% ) SS p = 0.0239

Fig. 76. Reprezentarea grafică a simptomatologiei bolii de reflux

gastroesofagian înainte şi după eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori

Concluzii. Eradicarea infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian ameliorează semnificativ simptomatologia clinică, în particular pirozisul.

02468

101214

Uşoară Moderată Severă

5

86

13

20

Înainte de tratament (nr.pacienţi = 19)

După tratament (nr.pacienţi = 15)

23

Capitolul XI.

Performanţe. Dificultăţi şi limite ale studiului. Direcţii viitoare de cercetare

Performanţe.

Îndeplinirea obiectivelor propuse în această teză de doctorat a impus efectuarea unor metode de diagnostic, uneori invazive, la care pacienţii erau nu de puţine ori reticenţi. Este meritul şcolii ieşene de gastroenterologie pentru consecvenţa dezvoltării investigaţiilor neinvazive, fără riscuri pentru pacient. Acesta este şi motivul pentru care la Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie din Iaşi a fost achiziţionat primul spectofotometru în infraroşu din ţară, util pentru diagnosticul neinvaziv al infecţiei cu H.pylori. Am beneficiat din plin în cercetarea pe care am efectuat-o de această metodă neinvazivă, în particular pentru evaluarea post-terapie de eradicare a infecţiei cu H.pylori.

Testul respirator cu uree marcată 13C ( ,, urea breath test” = 13C-UBT ) pentru diagnosticul infecţiei cu H.pylori folosit în cercetarea noastră reprezintă avantaje multiple în comparaţie cu alte metode de diagnostic folosite în practica curentă. Din informaţiile noastre, singurul centru medical din ţară care are în dotare un spectofotometru în infraroşu Otsuka UBIT-IR300 este Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi, performanţele acestuia în diagnosticul infecţiei cu H.pylori fiind egale cu ale spectrofotometriei de masă. Evaluarea efectului eradicării infecţiei cu H.pylori asupra simptomatologiei bolii de reflux gastroesofagian la pacienţii din studiul nostru ar fi fost aproape imposibil de realizat dacă nu am fi avut la dispoziţie testul respirator cu uree marcată, întrucât parte dintre pacienţi refuzau repetarea unor metode de diagnostic invazive ( testul rapid al ureazei ), iar pe de altă parte metoda serologică de diagnostic a infecţiei nu este recomandată în această situaţie din cauza performanţelor nesatisfăcătoare.

24

Dificultăţi şi limite. Pentru stabilirea unei prevalenţe reale a infecţiei cu H.pylori este necesar ca pacienţii să fie indemni la tratament antisecretor ( blocanţi H2 , inhibitori ai pompei de protoni ) înainte de includere în studiu. O dificultate importantă însă în selectarea pacienţilor cu BRGE în studiul efectuat cu privire la prevalenţa infecţiei cu H.pylori a constat în identificarea unor bolnavi cu această afecţiune care nu au avut în antecedentele personale tratament cu blocanţi ai receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni frecvent utilizat la aceşti pacienţi. Direcţii viitoare de cercetare. Evaluarea prevalenţei reale a infecţiei active cu H.pylori la pacienţii cu BRGE necesită studii epidemiologice care să includă un număr mare de pacienţi şi metode non-invazive de tipul testului respirator cu uree marcată 13C. Sunt necesare studii multicentrice, randomizate pentru elucidarea efectului eradicării infecţiei cu H.pylori asupra simptomatologiei clinice a BRGE, şi a recidivelor acestei afecţiuni.

25

CONCLUZII GENERALE

1. Prevalenţa infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE nu diferă semnificativ de cea întâlnită la pacienţii din grupul de control şi se înscrie în limitele prevalenţei generale a infecţiei cu H.pylori întâlnită în regiunea noastră.

2. Caracteristicile clinice ( vârstă, sex, mediu de provenienţă, stil de viaţă) ale pacienţilor cu BRGE H. pylori-pozitivi nu diferă semnificativ faţă de cele ale pacienţilor H.pylori-negativi.

3. Nu s-au constatat diferenţe semnificative statistic ale prevalenţei infecţiei cu H.pylori între pacienţii cu esofagită de reflux şi cei fără esofagită.

4. Severitatea esofagitei de reflux nu se corelează cu prezenţa sau absenţa infecţie H-pylori.

5. Pirozisul a fost simptomul prezent la toţi pacienţii cu BRGE infectaţi

sau nu cu H.pylori.

6. Frecvenţa şi severitatea simptomelor nu diferă semnificativ între pacienţii cu BRGE care prezentau sa nu infecţie cu H.pylori.

7. Modificările endoscopice nu prezintă relaţie cu prezenţa sau absenţa infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE simptomatică.

8. Eradicarea infecţiei cu H.pylori la pacienţii cu BRGE ameliorează semnificativ simptomatologia clinică, în particular pirozisul.

9. Eradicarea infecţiei cu H.pylori se impune la toţi pacienţii cu BRGE care prezintă concomitent ulcer peptic ( ulcer gastric, ulcer duodenal ).

26

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Richter Joel E.,Falk Gary W. et al., Helicobacter pylori and

gastroesophageal reflux disease: The Berg May Not Be All Bad, Am.J. of Gastroenterol. 1998; vol.93, no. 10, 1800-1801.

2. Labenz J., Malfertheimer P., Helicobacter pylori in gastroesophageal reflux disease: causal agent, independent or protective factor?, Gut 1997, 41, 277-280.

3. Öberg S., Peters JH, De Meester TR, Chandrasoma P, Hagen JA, Ireland AP, et al. Inflammation and specialized intestinal metaplasia of cardiac mucosa is a manifestation of gastroesophageal reflux disease. Ann Surg 1997; 226:522-32.

4. Lee J.M.,Morain, C.A.O. Different management for Helicobacter pylori, positive and negative patients with gastroesophageal reflux disease? Gut 1998; 43(suppl.1) 14-20.

5. El-Serag HB, Sonnenberg A, Jamal JJ, Inadomi JM, Crooks LA,Feddersen RM, Corpus gastritis is protective against reflux oesophagitis. Gut 1999; 45:181-5

6. Newton M, Bryan R, Burnham WR, Kamm MA. Evaluation of Helicobacter pylori in reflux esophagitis and Barrett’s mucosa. Gut 1997; 40:9-13.

7. O’Connor HJ, Cunnane K. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: a prospective study. Ir J Med Sci 1994; 163:169-73.

8. Befrits R, Grandstrom M, Rylander M. Helicobacter pylori in 205 consecutive endoscopy patients. Scand J Infect Dis 1993; 25:185-91.

9. Werdmuller BFM, Loeffeld RJLF. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1997; 42:103-5.

10. Vicari JJ, Peek RM, Falk GW.The seroprevalence of cag-A-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1998; 115:50-7.

11. Csendes A, Smok G, Cerda G. Prevalence of Helicobacter pylori infection in 190 control subjects and in 236 patients with gastroesophageal reflux, erosive esophagitis or Barrett’s mucosa. Dis Esophagus 1997;10:38-42.

27

12. Liston R, Pitt MA, Banerjee AK. Reflux oesophagitis and Helicobacter pylori infection in elderly patients. Postgrad Med J 1996; 72:221-3.

13. Ohara S, Sekine H, Iijima K. Gastric mucosal strophy and prevalence of Helicobacter pylori in reflux esophagitis of the elderly. Jpn J Gastroenterol 1996; 93:235-9

14. O’Connor HJ. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: clinical implications and management. Aliment Pharmacol Ther 2001;13:117-27.

15. Pieramico O., Zanetti MV. Relationship between intestinal metaplasia of the gastro-oesophageal junction, Helicobacter pylori infection and gastro-oesophageal reflux disease: a prospective study. Digestiv Liver Dis 2000; 32:567-72.

16. Grande M., Cadedu F.,Villa M. şi colab.Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease. World Journal of Surgical Oncology 2008, 6:74. 17. Harry HX, Yi Yang, Benjamin Chun-Yu Wong: Relationship between Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux disease. Chinese J Digestive Disease 2004; 5:1-6.

18. Nordenstedt H, Nilsson M, Johnsen R, Lagergren J, Hveem K: Helicobacter pylori infection and gastroesophageal reflux in a population-based study. Helicobacter 2007; 12:16-22.

19. DeVault KR, Castell DO, American College of Gastroenterology: Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterology 2005; 100:190-200.

20. Cammarota G, Gasbarrini GB: Helicobacter pylori and gastrooesophageal reflux disease: information underlying pathology is not given. BMJ 2004; 14:402.

21. Thor PT, Blaut U: Helicobacter pylori infection in pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. J Physiology and Pharmacology 2006; 57(S3):81-90. 22. Leodolter A., Domingues- Muñoz J.E., von Arnim U., Manes G., Malfertheiner P. 13C-Urea Breath Test for Diagnosis of Helicobacter pylori Infection. Gastroenterology, 1998; 33: 267-270. 23. Tseng CA, Wang WM, Wu DC. Comparison of the clinical feasibility of three rapid urease tests in the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Dig Dis Sci 2005;50:449-452.

28

24. Said RM, Cheah PL, Chin SC, Goh KL. Evaluation of a new biopsy urease test: Pronto Dry, for the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:195-199.

25. Nilsson M, Johnsen R, Ye W, et al. Prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms and the influence of age and sex. Scand J Gastroenterol 2004; 39:1040–5.

26. Wu JC, Sung JJ, Ng EK, Chan FK, Ching JY, Ng AC, Go MY, Wong SK, Ng EK, Chung SC: Helicobacter pylori infection is associated with milder gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:427-432. 27. Souza R., Lima J. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease: a review of this intriguing relationship. Diseases of the Esophagus 2009;22(3) 256-263. 28. Corley D.A., Kubo Ai , Levin T.R., Block G. , Habel L., Rumore G., Quesenberry C., Buffler P. and Parsonnet J. - Helicobacter pylori and Gastroesophageal Reflux Disease: A Case–Control Study August 2008. Volume 13, Issue 5, Pages 352-360. 29. Ferrandez A, Benito R, Arenas J, et al. CagA-positive Helicobacter pylori infection is not associated with decreased risk of Barrett's esophagus in a population with high H. pylori infection rate. BMC Gastroenterol 2006; 6:7. 30. Johansson J, Hakansson HO, Mellblom L, et al. Risk factors for Barrett's oesophagus: a population-based approach. Scand J Gastroenterol 2007; 42:148–56. 31. Wong A, Fitzgerald RC. Epidemiologic risk factors for Barrett's esophagus and associated adenocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:1–10. 32. Zhang J, Chen XL, Wang KM, et al. Relationship of gastric Helicobacter pylori infection to Barrett's esophagus and gastro-esophageal reflux disease in Chinese. World J Gastroenterol 2004;10:672–5. 33.Weston AP, Badr AS, Topalovski M, et al. Prospective evaluation of the prevalence of gastric Helicobacter pylori infection in patients with GERD, Barrett's esophagus, Barrett's dysplasia, and Barrett's adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 2000;95:387–94.

34. YeW, Held M, Lagergren J, et al. Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Natl Cancer Inst 2004; 96:388–96.

29

35. Oksanen A, Sipponen P, Karttunen R, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in outpatients referred for gastroscopy. Gut 2000; 46:460–3.

36. Delaney B, McColl K. Review article: Helicobacter pylori and gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (Suppl. 1):32–40.

37. Koike T, Ohara S, Sekine H et al. Helicobacter pylori infection inhibits reflux esophagitis by inducing atrophic gastritis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3468–72.

38. Shirota T, Kusano M, Kawamura O, Horikoshi T, Mori M, Sekiguchi T. Helicobacter pylori infection correlates with severity of reflux esophagitis: with manometry findings. J Gastroenterol 1999; 34: 553–9.

39. Zentilin P, Iiritano E, Vignale C et al. Helicobacter pylori infection is not involved in the pathogenesis of either erosive or non-erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1057–64.

40. Anderson L A, Murphy S J, Johnston B T et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and gastric atrophy and the stages of the oesophageal inflammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence: results from de FINBAR case-control study. Gut 2007; 19: 734–9.

41. Ramus J R, Gatenby P A, Caygill C P, Watson A. Helicobacter pylori infection and severity of reflux-induced esophageal disease in a cohort of patients with columnar-lined esophagus. Dig Dis Sci 2007; 52: 2821–5.

42. Kiltz U, Pfaffenbach B, Schmidt W E, Adamek R J. The lack of influence of CagA positive Helicobacter pylori strains on gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 979–84.

43. Cremonini F, Di Caro S, Delgado-Aros S et al. Meta-analysis: the relationship between Helicobacter pylori infection and gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 279–89.

44. Raghunath A., Pali A., Hungin S., Wooff D., Childs S.- Prevalence of Helicobacter pylori in patients with gastro-oesophageal reflux disease: systematic review. BMJ 2003;326:737.

45. Zerbib F. L'infection par H.pylori ou son éradication jouent-elles un role dans le reflux gastro-oesophagien? Gastroenérologie Clinique et Biologique 2003, 27: 427-431.

46. Fallone CA, Barkun A N, Mayrand S et al. There is no difference in the disease severity of gastro-oesophageal reflux disease between patients

30

infected and not infected with Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 761–8.

47. Güliter S, Kandilci U. The effect of Helicobacter pylori eradication on gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 750–755.

48. Laimas Jonaitis, Gediminas Kiudelis, Limas Kupčinskas. Gastroesophageal reflux disease after Helicobacter pylori eradication in gastric ulcer patients: a one-year follow-up study. Medicina (Kaunas) 2008; 44(3).

49. Laine L, Sugg J. Effect of Helicobacter pylori eradication on development of erosive esophagitis and gastroesophageal reflux disease symptoms: a post hoc analysis of eight double blind prospective studies. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2992–7.

50. Maris T., Ilias A., Kapetanos D.,Augerinos A., Xiarhos P., Gagalis A., Kokozidis G., Akriviadis E. Helicobacter pylori eradication improves acid reflux and esophageal motility in patients with Gastroesophageal Reflux Disease and antral gastritis. Annals of Gastroenterology 2008, 21(4):233-236.

51. Harvey R.F., Lane A.J., Harvey M.,Donovan J. Randomised controlled trial of effects of Helicobacter pylori infection and its eradication on heartburn and gastro-oesophageal reflux: Bistrol helicobacter project. BMJ 2004; 328;1417

52.. D.Lamarque. H.pylori and gastroesophagal reflux disease : end of the controversy? Hepato-Gastro, vol.16, n 4, Julie 2009.

53. Nealis TB, Howden CW. Is there a danc side to long-term proton pomp inhibitor therapy? Am J Ther 2008; 15: 536-542.

54. Lundell L., Miettinen P, Myrvold HE, et al. Comparison of ontcoms twelve years after antireflux surgery or omeprazole maintenance therapy for reflux esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 1292-1298.