Biruni Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 10. Yıl Cd. No:45 Topkapı

Biruni Üniversitesi ▪ Eczacılık Fakültesi ▪ 10. Yıl Cd. No:45 ▪ Topkapı ▪ İstanbul ▪ t: 0212 415 1414 ▪ f: 0212 416 4646 ▪ [email protected] ▪ www.biruni.edu.tr

2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul


2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu(Uygulamalı)

16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul

ÖZET KİTABI



i

Değerli Katılımcılar,

Yeni, etkili, güvenli ilaçların keşfi, tasarımı ve optimizasyonu çok basamaklı ve uzun zaman almasına rağmen birçok alandaki bilim insanının ilgisini çekmektedir. İlaç keşfi süreçlerinde hem maddi külfeti düşürme hem de zamandan kazanmaya yönelik atılan adımlar, araştırmacıları farklı teknikler geliştirmeye yöneltmiş, hesaplama tekniklerindeki ve bilgisayar donanımlarındaki gelişmeler in siliko (bilgisayar ortamında uygulanan) metodlara olanak sağlamıştır. İlaç keşfinde bu metodların katkısı artık tartışılmaz haldedir. Günümüzde dünyanın önde gelen birçok ilaç şirketi tarafından ilaç araştırma ve geliştirmede kullanılan bilgisayar destekli ilaç tasarımı, artık modern teknolojinin bir parçasını oluşturmaktadır. Captopril, Dorzolamide, Saquinavir, Zanamivir, Oseltamivir, Aliskiren ve daha birçok ilaçların keşfi ve geliştirilmesi sürecinde bilgisayar destekli ilaç tasarımının katkıları olmuştur.

Bilim insanları ve Ar-Ge çalışanlarının ekonomik olarak da yüklerini azaltacak moleküler tasarımdaki modern yaklaşımlardan haberdar olması ve bu çalışmaların öğrenilmesi gerektiğinden yola çıkarak düzenlenen, bu alandaki uzman araştırmacıların biraraya gelip bilgi alış verişi yapabilecekleri bilimsel organizasyonlar büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle uygulamalı eğitimin de olduğu "2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu" 'na katılımlarınız bizi onurlandırmıştır.

Organizasyon Komitesi



ii

Konuşmacılar:

Prof. Dr. Esin AKI YALÇIN, Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Prof. Dr. İsmail YALÇIN, Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Prof. Dr. Viktorya AVİYENTE, Boğaziçi Üniversitesi, Fen Fakültesi Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN, Biruni Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Doç. Dr. Serdar DURDAĞI, Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE, Biruni Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

Organizasyon Komitesi:

Prof. Dr. Ayfer YALÇIN Prof. Dr. Abdülkerim ALPINAR Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE Yrd. Doç. Dr. Güldem OLGUNER MERCANOĞLU Arş. Gör. Göksun DEMİREL Arş. Gör. Ceren CAN

Uygulama:

Dr. Thomas Steinbrecher, Schrödinger, Inc., New York Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE, Biruni Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

Kursumuzda görev alan öğrencilerimiz:

Berkay OKURSOY Besa BİLAKAYA Buğra Doruk ÖZEFE Neslihan YORGANCILAR İlayda YILMAZ

2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)



iii

Katılımcılar

Adı‐Soyadı Kurumu

1 Doç. Dr. Aydan DAĞ Bezmialem Vakıf Ü.

2 Prof. Dr. Ahmet Orhan GÖRGÜLÜ Fırat Ü.

3 Arş. Gör. Cem YAMALI Atatürk Ü.

4 Elif GENÇTÜRK Boğaziçi Ü.

5 Faika BAŞOĞLU İstanbul Ü.

6 Galip Servet ASLAN Yeditepe Ü.

7 Güler İnci TANRIKULU Amasya Ü.

8 Yrd. Doç. Dr. Hilal KUDAY İstanbul Yeni Yüzyıl Ü.

9 Medet TAN İstanbul Ü.

10 Mustafa YILDIRIM Gaziantep Ü.

11 Ömer KAÇAR İstanbul Ü.

12 Yrd. Doç. Dr. Serhan TÜRKYILMAZ İstanbul Ü.

13 Tuğçe ÜTNİER Yeditepe Ü.

14 Öğr. Gör. Yusuf Serhat İŞ İstanbul Teknik Ü.

15 Doç. Dr. Ömer DERELİ Necmettin Erbakan Ü.

16 Erhan GÖZÜTOK Necmettin Erbakan Ü.

17 Buse BERBER Marmara Ü.

18 Araş. Gör. Özüm ÖZTÜRK Ankara Ü.

19 Prof. Dr. Fatma SERPİL GÖKSEL İstanbul Ü.

20 Busecan AKSOYDAN Bahçeşehir Ü.

21 İsmail EROL Bahçeşehir Ü.

22 Kayhan BOLELLİ Ankara Ü.

23 Yrd. Doç. Dr. İlkay YILDIRIM Biruni Ü.

24 Asuman BUNSUZ Marmara Ü.

25 Gonca DİLCAN Kadir Has Ü.

26 Başak TÜRK İstanbul Ü.

27 Arş. Gör. Burcu ÇULHAOĞLU İstanbul Ü.

28 Elif ÇİÇEK Recep Tayyip Erdoğan Ü.

29 Doç. Dr. Esra MALTAŞ Selçuk Ü.

30 Yrd. Doç. Dr. Fatih KOCABAŞ Yeditepe Ü.

31 Gülçin TUĞCU Boğaziçi Ü.

32 Halide Sedef KARAMAN Atatürk Ü.

33 Arş. Gör. Leyla GÜNDOĞDU Bülent Ecevit Ü.

34 Muhammet KARAMAN Kilis 7 Aralık Ü.

35 Yrd. Doç. Dr. Namık KILINÇ Iğdır Ü.

36 Arş. Gör. Ömer KARPUZ Gümüşhane Ü.

37 Yrd. Doç. Dr. Serpil DEMİRCİ Giresun Ü.

38 Işık KANTARCIOĞLU Bahçeşehir Ü.

39 Semra ÖZDEMİR İstanbul Teknik Ü.

40 Aysun GÖZÜTOK Selçuk Ü.

41 Arş. Gör. Ebru KARAKAŞ SARIKAYA Necmettin Erbakan Ü.

42 Yrd. Doç. Dr. Fatih SEVGİ Selçuk Ü.



iv

Katılımcılar (Devam)

Adı‐Soyadı Kurumu

43 Öğr. Gör. Azize SEVİM Biruni Ü.

44 Arda ÖRÇEN İstanbul Ü.

45 Mustafa EMİRİK Recep Tayyip Ü.

46 Yrd. Doç. Dr. Başak YÜCE DURSUN Marmara Ü.

47 Yrd. Doç. Dr. Vildan ENİSOĞLU ATALAY Üsküdar Ü.

48 Elif Merve EMİNOĞLU Marmara Ü.

49 Arş. Gör. Gülşah ÇİFCİ BAĞATIR Boğaziçi Ü.

50 Yrd. Doç. Dr. Derya DOĞANAY Biruni Ü.

51 Dr. Tuğba ERTAN BOLELLİ Ankara Ü.


__________________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)


Kurs Programı

16 Mayıs, Pazartesi (Teorik Dersler)

08:40 – 09:15 Kayıt 09:15 – 09:25 Onur Konuğu Açılış Konuşması (Prof. Dr. Adnan YÜKSEL, Rektör) 09:25 – 09:30 Kurs Açılışı (Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN, Biruni Üniversitesi)

09:30 – 10:00 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımına Giriş, Moleküller Arası Etkileşimler (Yrd.Doç. Dr. Abdulilah ECE, Biruni Üniversitesi)

10:00 – 10:45 Geleneksel QSAR (Prof. Dr. İsmail YALÇIN, Ankara Üniversitesi) 10:45 – 11:00 Kahve molası

11:00 – 11:45 İlaç Tasarımında Moleküler Modelleme (Prof. Dr. Esin AKI YALÇIN, AnkaraÜniversitesi)

11:45 – 12:15 İlaç tasarımında Kemoinformatiğin Rolü (Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN) 12:15 – 13:15 Öğle Yemeği Molası

13.15 – 14.00 Hesaplamalı Araçlarla Ligand-Protein Bağlanma Modlarının Belirlenmesi (Prof.Dr. Viktorya AVİYENTE, Boğaziçi Üniversitesi, Fen Fakültesi)

14:00 – 14:45 Farmakofor model geliştirme ve 3D-QSAR yöntemler ile büyük molekül bankalarının doğru ve hızlı taranması: Başarılı Uygulamalar (Doç. Dr. Serdar DURDAĞI, Bahçeşehir Üniversitesi)

14:45 – 15:30 Poster Sunumları + Kahve Molası 15:30 – 17:30 Kısa Sözlü Sunumlar

17 Mayıs, Salı (Uygulama, Dr. Thomas Steinbrecher, Schrödinger, Inc., New York - Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE) 09:00 – 10:30 Introduction to Maestro Interface, QSAR-1 10:30 – 10:45 Kahve Molası 10:45 – 12:30 QSAR-2 12:30 – 13:30 Öğle Yemeği Molası 13:30 – 15:30 Introduction to Glide for Docking and Screening 15:30 – 15:45 Kahve molası 15:45 – 17:30 Homology Modeling

Kurs Dili

16 Mayıs: Tüm teorik dersler Türkçe verilecektir.

17 Mayıs: Uygulama İngilizce dilinde olup Türkçe destek verilecektir.

V




İçindekiler Giriş i Konuşmacılar ve Organizasyon Komitesi ii Katılımcılar iii Program V

KONUŞMACILAR K1 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımına Giriş ve Moleküller Arası Etkileşimler

Abdulilah Ece 1

K2 Geleneksel QSAR İsmail Yalçın

2

K3 Antikanser Etkili Benzazollerin Bilgisayar Destekli Tasarım Çalışmaları (CADD) Esin Akı-Yalçın

3

K4 Kemoinformatik ve İlaç Tasarımı Süreyya Ölgen

4

K5 Ligand-protein Bağlanma Sürecinin Hesapsal Yöntemlerle İncelenmesi Gülşah ÇİFCİ, Viktorya Aviyente, E. Demek Akten, Gerald Monard

6

K6 Farmakofor Model Geliştirme ve 3D-QSAR Yöntemler İle Büyük Molekül Bankalarının Doğru ve Hızlı Taranması: Başarılı Uygulamalar Serdar Durdağı

8

KISA SÖZLÜ SUNUMLAR S1 Identification of Novel Hematopoietic Small Molecules Enables Ex Vivo Hematopoietic

Stem Cell Expansion Fatih Kocabaş, Dolay Damla Çelik, Raife Dilek Turan, Esra Albayrak, Merve Aksöz, Emre Can Tüysüz, Galip Servet Aslan, Pınar Siyah, Merve Uslu

9

S2 Nörokinin-1 Reseptör Antagonistlerinin Moleküler Modelleme Çalışmaları Özüm Öztürk, Esin Akı-Yalçın, Kayhan Bolelli, İsmail Yalçın

10

S3 Savur’dan Stockholm’e Aziz Sancar Muhammet Karaman, Aziz Sancar

11

S4 hERG-Nötral Antihipertansif Oksazolon Ve İmidazolon Türevlerinin Yapı Bazlı Tasarımı Busecan Aksoydan, Isik Kantarcıoğlu, Ismail Erol, Ramin Ekhteiari Salmas, Serdar Durdagi

12

S5 Çeşitli Kanser Hücreleri Üzerinde Sitotoksik Etkili Paladyum Türevlerinin Moleküler Etki Mekanizmalarının Aydınlatılması Ömer Kaçar, Nazlı Arda, İbrahim Hatipoğlu, Veysel T. Yılmaz, Engin Ulukaya, Ceyda Açılan

13

S6 Yeni Nortopsentin Analoglarının Sentezinde Moleküler Modellemenin Katkısı: Syn 1,2-Bis(1-metil-1H-indol-3-yl)etan-1,2-dion dioksim Örneği Fatih Sevgi, Ömer Dereli

14

S7 Atipik Antipsikotik İlaçların Dopamin D2 Reseptör (D2R) Aktif Bölgesi ile Etkileşiminin Kuantum Mekanik Yöntemlerle İncelenmesi Yusuf Serhat İş, Ramin Ekhteiari Salmas, Serdar Durdağı, Mine Yurtsever

16

S8 Yeni Nesil Schiff Bazlarının Mikrodalga ve Klasik Yöntemlerle Sentezi, Biyolojik Aktivitelerinin ve Antioksidan Özelliklerinin İncelenmesi Serpil Demirci, Gökhan Ak, Nesrin Çolak, Ahmet Demirbaş, Neslihan Demirbaş

17

S9 Bazı Yeni Benzotiyazol Türevi Bileşiklerin GST Enzimi üzerine Etkileri ve Doking Çalışmaları Kayhan Bolelli, Yaman Musdal, Esin Akı-Yalçın, İsmail Yalçın

18

S10 Fosfazen, Fenil-Akrilonitril Ve Kumarin Bileşikleri Kenan Koran, Ahmet Orhan Görgülü

19





POSTER SUNUMLARI P1 Bilgisayar-destekli Antikolinesteraz 3-Hidroksiflavon Türevlerinin Sentezi ve in vitro

Aktivite Çalışmaları Burcu Çulhaoğlu, Atilla Akdemir, Turan Öztürk, Gülaçtı Topçu

20

P2 Diflor-Dimetoksi Sübstitüe Şalkon Türevlerinin Sentezi ve Antikanser Etkilerinin Araştırılması Cem Yamalı , Halise İnci Gül

21

P3 Potansiyel Serviks Kanseri İlaç Etken Maddelerinin Eldesi İçin Enzim Aktif Bölgelerinin Katalitik Etkilerinin İncelenmesi Tuğçe Ütnier, Ş. Nermin Şen, Nihan Çelebi-Ölçüm

22

P4 Benzodioksinonlar Üzerinden Çözüsüz Ortamda Salisilat Türevlerinin Sentezi Semra Özdemir, Naciye Talınlı, Volkan Kumbaracı

23

P5 Antihipertansif Özellikli Yüksek Çıktılı Sanal Molekül Tarama Ve Ligand Bazlı AT1 Antagonist Moleküllerinin Tasarımı Işık Kantarcıoğlu, Busecan Aksoydan, Ismail Erol, Ramin Ekhteiari Salmas Ve Serdar Durdağı

25

P6 ZnIIFtalosiyanin Türevinin DNA Bağlanma Özelliklerinin in vitro ve in siliko Yöntemlerle İncelenmesi Başak Yüce-Dursun, Lalehan Özalp, Ali Sadi Başak, Safiye Sağ Erdem

26

P7 Polar Nükleofilik Mekanizmaya Yeni Bir Bakış Vildan Enisoğlu Atalay, Hazal Engin, Safiye Sağ Erdem

27

P8 β2-Adrenerjik Reseptörün (β2AR) Farklı Konformasyonlarının Docking Çalışmalarıyla Teşhis Edilmesi Gonca Dilcan , Demet Akten

28

P9 Farmasötik Bileşiklerin Toksisitelerinin Torpedo californica AChE İnhibisyonu ile İlişkisi Elif Merve Eminoğlu, Safiye Sağ Erdem, Melek Türker Saçan

30

P10 HLA-B*44 Alellerinin Peptit Bağlanma Davranış Mekanizmalarının Hesaplamalı Olarak Araştırılması Asuman Bunsuz, Onur Serçinoğlu, Pemra Özbek Sarıca

31

P11 Uzama Faktörü-Tu'da (EF-Tu) Gtp Hidrolizini Tetikleyen Konformasyonel Değişiklikler Gülşah Çifci, Şeref Gül, Mehtap Işık, Selami Ercan, Viktorya Aviyente, Neş’e Bilgin, Bülent Balta

33

Destek Verenler 35




K-1

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımına Giriş ve Moleküller Arası Etkileşimler

Abdulilah ECE

a Biruni Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmasötik Kimya Bölümü, 34010 Topkapı, İstanbul, Türkiye.

E-posta:[email protected]

Her medeniyette insanlar hastalığı önlemek ya da iyileştirmek amaçlı bitki ya da hayvan kökenli ilaçlar kullanmışlardır. Eski çağlardan beri hastalıkla mücadele nerdeyse gıda ve barınak arama gibi temel bir ihtiyaç olmuştur.1 Biyolojik olarak aktif olan fakat miktar olarak eldesi zor (ya da imkansız) olan doğal bileşikleri yapmak için organik sentez yöntemleri geliştirilmiş, bunun maliyeti de çok fazla olduğundan, hesaplama tekniklerindeki ve bilgisayar donanımlarındaki gelişmeler in siliko (bilgisayar ortamında uygulanan) metodlara olanak sağlamıştır. Günümüzde dünyanın önde gelen birçok ilaç şirketi tarafından ilaç araştırma ve geliştirmede kullanılan bilgisayar destekli ilaç tasarımı, artık modern teknolojinin bir parçasını oluşturmaktadır. Captopril, Dorzolamide, Saquinavir, Zanamivir, Oseltamivir, Aliskiren ve daha birçok ilaçların keşfi ve geliştirilmesi sürecinde bilgisayar destekli ilaç tasarımının katkıları olmuştur.2

İlaçların hedef makromolekül ile olan bağlanma etkileşimleri çoğunlukla moleküller arası bağlar ile olur (Şekil 1). Elektrostatik bağların yanısıra en sık rastlanan bağlar hidrojen bağları ve Van der Waals’ etkileşimleridir. İlaç adayı olabilecek potansiyele sahip önder bileşiklerin optimizasyonunda bu etkileşimler dikkate alınarak çeşitli sübstitüentler bağlanır, aktivite ve seçicilik üzerine olan etkisi araştırılır. Bu moleküllerin sentezine geçmeden önce bilgisayar ortamında yapı-aktivite ilişkileri, moleküler kenetlenme, farmakofor gibi çalışmalarla olası etkiler araştırılabilmektedir. Bu sunumda bilgisayar destekli ilaç tasarımına giriş yapıldıktan sonra, moleküller arası bağlardan ve ilaçların aktiviteleri üzerine olan etkisine örnekler verilerek değinilecektir.

Şekil 1: Bir ilaç ile bağlanma yeri arasındaki moleküller arası etkileşimler.3

Kaynaklar

1. A. Nag and B. Dey., Computer-Aided Drug Design and Delivery Systems: Computer-Aided DrugDesign (CADD). McGraw Hill Professional, 2010.

2. T. T. Talele, S. A. Khedkar and A. C. Rigby, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 127-141.

3. G.L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press, 2013’tendüzenlenmiştir.

1




K-2

Geleneksel QSAR

İsmail Yalçın

Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Bölümü, 06100 Tandoğan, Ankara, Türkiye.


Corvin Hansch ve arkadaşlarının 1962 yılında yayınladıkları çalışma 1 sonucu literatürde yer alan “Quantitative Structure-Activity Relationships” kavramı ve onu tanımlayan “QSAR” terimi günümüzde kantitatif yapı-etki ilişkilerini belirtmek üzere dünyanın her yerinde kullanılır durumdadır.

QSAR analizleri, kimyasal bileşiklerin moleküler nitelikleri (fizikokimyasal ve yapısal özellikleri) ile biyolojik etkileri arasındaki ilişkileri matematiksel (kemometrik) yöntemlerle nicel olarak çözümleme yöntemidir. Bu analizleri yürütebilmek için; -Gözlenen biyolojik etkiyi aynı mekanizmaya dayalı olarak ortaya çıkaran bir dizin test serisikimyasal bileşiğe,-Bu dizinde yer alan kimyasal bileşikler veya onlara ait sübstitüentlere ait moleküler veyasübstiüent sabitesi şeklinde fizikokimyasal/yapısal nitelikleri nicel olarak tanımlayanparametrik sabitelere,-Test serisi bileşiklere ait biyolojik etkinin aynı şart ve ortamda nicel olarak saptanmasına ve-Moleküler veya sübstiüent sabitesi şeklinde fizikokimyasal/yapısal nitelikleri tanımlayanparametrik değişkenlerle, gözlenen biyolojik değerleri arasındaki ilişkiyi çözümleyecekkemometrik yöntemlere (matematiksel işlemlere) gereksinim duyulur. 2,3

Hansch ve arkadaşlarının tanımladığı analiz metodolojisinin ortaya çıkışıyla yapı ile etki arasındaki nicel ilişkilerin çözümlenmesini sağlayan çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Bu yöntemlerin birbirinden farkları, analizlerde kullanılan parametrizasyonun ve/veya matematiksel işlemlerin değişiklik göstermesidir.2 İlaç etken madde tasarım ve geliştirme çalışmaları yürütülürken yeni ilaç etken maddesi bileşiklerin öngörülmesi ve/veya etki mekanizmalarının betimlenmesi çalışmalarında söz konusu geleneksel QSAR yöntemleri günümüzde de yaygın olarak kullanılmaktadır. 2,3

Kaynaklar

1. C. Hansch, P.P. Maloney, T. Fujita, R.M. Muir, Nature 1962, 194, 178-180.2. E. Akı-Şener,İ. Yalçın, Farmasötik/Medisinal Kimya’da İlaç Etken Madde Tasarım Yöntemleri-1,

Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri Analizleri (QSAR), Ankara Üniversitesi Basımevi, Ankara, 2003.3. A. Cherkasov, E.G. Muratov, D. Fourches, A. Varnek, I.I. Baskin, M. Cronin, J. Dearden, Y.C.

Martin, R. Todeshini, V. Consonni, .V.E. Kuzmin, R. Cramer, R. Benigni, C. Yang, J. Ruthman, L.Terfloth, J. Gasteiger, A. Richard, A. Tropsha, J. Med. Chem., 2014, 57, 4977-5010.

2




K-3

Antikanser Etkili Benzazollerin Bilgisayar Destekli Tasarım Çalışmaları (CADD)

Esin Akı-Yalçına

a Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Tandoğan 06100,


Son yıllarda piyasaya sunulan etkin ilaçların çoğu bilgisayar destekli ilaç tasarım çalışmaları (CADDs) aracılığı ile tasarlanmaktadır. CADD çalışmaları genellikle hedef ya da ilaç kaynaklı olmak üzere 2 şekilde gerçekleştirilmektedir. Bu sunuda, antitümör etkiden sorumlu olan DNA-Topoizomeraz enzim inhibitörü benzazol türevlerinin CADD tekniklerinden moleküler modelleme kullanılarak tasarlanmasından ve yapı-etki ilişkilerinden söz edilecektir. Kullanılan DNA-Topoizomerazlar ökaryotik kaynaklı olup, hücresel olaylardan replikasyon, transkripsiyon ve kromozom kondensasyonunda önemli rol oynarlar.

Sunuda adı geçen benzazol türevleri (Şekil 1) grubumuz tarafından sentezlenerek, antitümör etkileri de DNA-Topoisomerazların inhibisyonu şeklinde yine grubumuz tarafından saptanmıştır[1-6] . Sunuda ilaç tasarımında moleküler modelleme tekniklerinden, CoMSIA farmakofor analizleri ve Docking yöntemleri ile irdelemeler yapılmıştır. Moleküllerin oluşturulmasında Catalyst 2D/3D görüntüleyici ile Poling algoritmasından yararlanılmıştır. Farmakofor analiz çalışmaları için hipotezler Accelerys’den Catalyst/Hiphop, yazılım programları aracılığı ile gerçekleştirilmiştir. Docking çalışmaları ise CDOCKER-Discovery Studio ile gerçekleştirilmiştir. CoMSIA uygulamaları Sybyl yazılım programı ile gerçekleştirilmiştir. Bilgisayar destekli tasarım çalışmalarından elde edilen sonuçlar bu sunuda tartışılmıştır.

X N

X

R1

R

Z

R2

Şekil 1: Moleküler modelleme çalışmalarında kullanılan bileşiklerin genel formülleri.

Kaynaklar 1. A. Pinar, P. Yurdakul, I. Yildiz, O. T. Arpaci, N.L. Acan, E.S. Aki I. Yalcin, Biochim. Biophys. Res.

Comm., 2004, 317, 670-674.2. B. Tekiner-Gulbas, O. Temiz-Arpaci, I. Yildiz, E. Aki-Sener, I. Yalcin, 2006, Sar and QSAR in

Environmental Research, 2006, 17(2), 121–132.3. Ö. Temiz-Arpacı, İ. Yıldız, S. Ozkan, F. Kaynak, E. Akı-Sener, I. Yalçın, European Journal of

Medicinal Chemistry, 2008, 43, 1423-1431.4. T. Taskın, S. Yılmaz, İ. Yıldız, İ. Yalcin, E. Akı, 2012, SAR and QSAR Environmental Research,

23(3-4), 345-355.5. C. Kaplan-Ozen, B. Tekıner-Gulbas, E. Foto, I. Yıldız, N. Dırıl, E. Akı, I. Yalcın, Med. Chem. Res.,

2013, 22(12), 5798-5808.6. E. Akı-Yalcın, T. Ertan-Bolellı, T. Taskın-Tok, O. Ozturk, S. Ataeı, C. Ozen, I. Yıldız, I. Yalcın,

SAR and QSAR in Environmental Research, 2014, 25(8), 637-649.

3


___________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)


K-4

Kemoinformatik ve İlaç Tasarımı

Süreyya ÖLGEN

Farmasötik ve Medisinal Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Biruni Üniversitesi, 34010, Topkapı, İstanbul, Turkiye

E-posta: [email protected]

Kemoinformatik, ilaç öncü bileşiklerin aydınlatılması ve optimizasyonu için bilgi kaynaklarını birleştirerek ile elde edilen veriler yardımıyla karar verme mekanizmalarını hızlandıran ve bilgiye dönüştüren bir bilim olarak tanımlanır. Bilgi teknolojilerinin uygulandığı kimyasal informatik, kimyacılara problemleri anlama ve organize etme, ve yeni bileşiklerin, materyallerin ve yöntemlerin geliştirilmesinde bilimsel verileri birleştirmede yardımcı olur. Kemoinformatiğin; yeni öncü bileşiklerin bulunması, öncü bileşiklerin optimizasyonu, kantitatif yapı-etki ilişkilerinin kurgulanması, kimyasal kütüphanelerin planlanması, yüksek hızlı tarama metodlerından elde edilen verilerin analizi, reseptöre ligand bağlanması için docking metodu kullanımı, ADME-Tox verilerinin modellenmesi, ksenebiyotiklerin metabolizmasının tahmin edilmesi gibi birçok uygulama alanı vardır ve tüm bu çalışmaları gerçekleştirmek için analitik inceleme, spektroskopi, farmakoloji, toksikoloji, fiziksel ve kimyasal verilerin çevresel etkileri ve zararlı kimysalları inceleyen birçok bilim dalından yararlanmaktadır (Şekil 1).

Şekil 1: Kemoinformatikle ilgili Bilim Alanları

Kemoinformatiğin uygulamalarını gerçekleştirmek için temelde bilgisayar destekli ilaç tasarım metodlarından ve bigisayar veri bankalarından yararlanılmaktadır. Bilgisayar destekli ilaç tasarım metodlarından yaygın olarak yapı/aktivite ilişkileri, genetik algoritmalar, istatistiksel araçlar, veri analiz araçları, görselleştirme metodları kullanılmaktadır. Kemoinformatik çalışmaları kapsamında; bilgisayar ilaç ve reseptör yöresi arasındaki ilişkileri analiz edilir ve optimal bağlanan moleküller tasarlanır, hedef belirlendiğinde, bileşik kütüphanelerinden seçilen moleküllerin yüksek hızlı tarama teknikleri ile aktiviteleri taranır ve tespit edilen aktif moleküller (Hit)’in potens, absorbsiyon, dağılım, metabolizma, eliminasyon özelliklerini belirlemek üzere; resptör bağlanma özellikleri, etki potansiyelleri, seçicilikleri ve fonksiyonel aktiviteleri değerlendirilir.

4


___________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)


Kemoinformatik modern ilaç tasarım metodlarını uygulamayı sağlayan gelişmiş araçlar sunarak araştırıcıların daha az yan etkili, potent ve daha iyi farmakokinetik özelliklere sahip bileşikler geliştirmesini sağlayan önemli bir araçtır.

Kaynaklar 1. Gasteiger, J. The central role of chemoinformatics, Chemometrics and Intelligent Laboratory

Systems 82, 200-209, 2006.2. Gaikwad, V.J., Application of chemoinformatics for innovative drug discovery, Int. J. Chem.

Sci.Appl., 1 (1), 16-24, 2010.3. Begam, F.B., Kumar, J.S. A Study on Chemoinformatics and its application on drug discovery,

Procedia Engineering, 38, 1264-1275, 2012.4. Azencott, C.-A., A1133: Drug discovery pipeline, 2014.

5




K-5

Ligand-protein Bağlanma Sürecinin Hesapsal Yöntemlerle İncelenmesi

Gülşah Çifcia, Viktorya Aviyentea, E. Demek Aktenb, Gerald Monardc

a Boğaziçi Üniversitesi, Kimya Bölümü,34342 Bebek, İstanbul, Türkiye. b Kadir Has Üniversitesi, Biyoinformatik ve Genetik Bölümü, 34083 Cibali, İstanbul, Türkiye.

c Lorraine Üniversitesi, 70239 F-54506 Vandoeuvre-les-Nancy, Fransa.


Hesapsal biyolojinin en önemli hedeflerinden biri enzim ve proteinlerle küçük moleküllerin bağlanma eğilimlerinin tespit edilmesidir.1-4 Moleküler doklama, hedef olan proteinin aktif bölgesine küçük moleküllerin konumlarını belirlemek için kullanılmaktadır.5,6 Son yıllarda, doklama yöntemleri, kullanılan skorlama yöntemlerinin parametrelerinin geliştirilmesi sayesinde daha güvenilir sonuçlar veriyor olmasına karşın skorlama fonksiyonlarının sonuçları deneysel verilerle her zaman uyum içinde olmamaktadır.2-4 Bu bağlamda hesapsal ilaç kimyasının amaçlarından biri de ligand-enzim (protein) arasındaki bağlanma enerjisinin (ΔGbağlanma) ilaç sentezinden önce hassas yöntemlerle hesaplanmasıdır. Moleküler Mekanik/Poisson-Boltzmann Yüzey Alanı (MM/PBSA) ve Moleküler Mekanik/Genelleştirilmiş Born Yüzey Alan (MM/GBSA) yöntemleri serbest enerji hesaplamalarında başarı ile kullanılmışlardır.

Bu projede bağlanma enerjilerini hesaplamak için MM/GBSA yöntemleri kullanılmış bağlanma enerjileri kompleks, enzim ve inhibitör moleküllerinin Gibbs Serbest enerjilerinin farkı ile hesaplanmıştır.

Bu tarz bir araştırma için deneysel sonuçları bilinen sistemlerin seçilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda adenozin 3',5'-monofosfat (cAMP)’nin hidrolizine neden olan PDEIV enzimini inhibe edebilecek ligandların tasarımı önem taşımaktadır. Siklik nükleotid olan fosfodiesteraz (PDEIV) adenozin ve guanozin 3’,5’-siklik monofosfatı (cAMP veya cGMP) 5’-AMP ve 5’-GMP’ye dönüştürür. PDEIV enziminin klinik faydaları için bu enzimi inhibe edecek yan tesiri olmayan, bilinen inhibitörler kadar etkili yeni inhibitörlerin tasarımı gerekmektedir. PDEIV-rolipram ligand kompleksi için 1RO6 (pdb kodu) kristal yapısı ele alınacaktır. Deneysel olarak IC50 ölçümleri Dal Piaz ve grubu,7 Zhang ve grubu8 tarafından gerçekleştirilmiş olan, Gibbs bağlanma enerjileri bilinen, rolipram (∆Gdeneysel = -49.66 kJ/mol) ve deneysel olarak çalışılmış diğer inhibitörlerin PDEIV (1RO6) enzimini inhibe etmek ve kullanılmakta olan hesapsal yöntemlerin geçerliliklerini kanıtlamak için kullanılacaklardır. Bu tarz bir yaklaşım bundan önceki çalışmada9 önerilmiş olan inhibitör ligandlar için de tekrarlanacak, etkileşim haritaları incelenecek, çalışmanın sonunda enzim-ligand komplekslerinde ligandların bağlanma enerjilerinin (Gibbs serbest enerjisi) güvenli bir şeklide hesaplanacağı ligandların bağlanma eğilimlerinin belirleneceği bir yöntem geliştirilmiş olacaktır.

Kaynaklar

6





1. K, Jacob, U. Ryde, Journal of Computer Aided Molecular Design 2009, 23, 63-71. 2. R. Giulio, D. Gianluca, D. R. Audriy, S. Miriam, Chemical Biology and Drug Design

2009, 73, 283-286. 3. G. Samuel, L. Tyler, G. Sergey, K. Andriy, R. Ulf, Journal of Physical Chemistry B

2010, 114, 8505-8516. 4. R. Giulio, D. R. Alberto, D. Gianluca, S. Miriam, Journal of Computational Chemistry

2010, 31, 797-810. 5. Y. Elizabeth, A. Mark, A. R. Paul, Journal of Molecular Recognition 2011, 24, 149-164. 6. Y. Elizabeth, A. R. Paul, Journal of Molecular Recognition 2013, 26, 215-239. 7. D. P. Vittorio, G. P. Maria, C. Carla, M. P. Jose, B. Jorge, D. Teresa, S. Victor, European

Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 789-797. 8. L. C. Graeme, P. E. Bruce, S. Yoshihisa, F. Daniel, P. Ben, L. Byunghun, L. Catherine,

T. Maryam, G. Sam, N. I. Prabha, A. R. Dean, B. Gideon, M. V. Michael, K. Sung-Hou, S. Joseph, Z. Y. J. Kam, Structure 2004, 12, 2233-2247.

9. C. Gulsah, A. Viktorya, A. D. Ebru, Molecular Informatics 2012, 31, 459-471.

7





K-6

Farmakofor Model Geliştirme ve 3D-QSAR Yöntemler İle Büyük Molekül Bankalarının Doğru ve Hızlı Taranması: Başarılı Uygulamalar

Serdar Durdağı

Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyofizik Anabilim Dalı


durdagilab.com

Bilgisayar destekli ilaç geliştirme alanında son yıllarda öne çıkan alanlar multi-fonksiyonel ilaç geliştirme çalışmaları ve sentezlenmiş hazır küçük molekül içeren büyük ligant bankalarının (ZINC, Otava gibi) hızlı ve doğru bir şekilde çalışılan hedef yapıda taranarak etkileşim skorları göz önüne alınarak yeni moleküllerin açığa çıkarılmasıdır. Özellikle nadir hastalıklar için akademi ve endüstride yeni moleküllerin sentezlenerek keşfi yerine piyasada var olan ilaçların bu hastalıkların tedavisinde kullanılması Avrupa Birliği programları tarafından da desteklenmektedir. Bu konuşmada laboratuvarımızda ligand ve yapı bazlı (e-farmakofor) geliştirilen modellerin büyük ligant bankalarının taranmasında kullanılması ile ilgili başarılı uygulamalardan örnekler verilecektir. (Şekil 1)

Şekil 1. AHHNRRR e-Farmakofor hipotezi ile tarama sonrası en yüksek Fitness değerine sahip ligandların, AT1 reseptörde moleküler kenetlenme sonrası elde edilen doking skorları ile karşılaştırılması

8




S-1

IDENTIFICATION OF NOVEL HEMATOPOIETIC SMALL MOLECULES

ENABLES EX VIVO HEMATOPOIETIC STEM CELL EXPANSION

Fatih Kocabaş1,*, Dolay Damla Çelik1, Raife Dilek Turan1, Esra Albayrak1, Merve Aksöz1,

Emre Can Tüysüz2, Galip Servet Aslan1, Pınar Siyah1, Merve Uslu1

1Regenerative Biology Research Laboratory, Department of Genetics and Bioengineering, Faculty of Engineering, Yeditepe University, Istanbul, Turkey

2Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine, Yeditepe University, Istanbul, Turkey

*[email protected]

The primary therapeutic modality for many hematopoietic disorders is bone marrow transplantation, which relies on the ability of a small number of hematopoietic stem cells (HSCs) to repopulate all blood cell lineages. However, limited availability of HSCs pose a problem for HSC transplantation from poor mobilizers and umbilical cord blood. Inaddition,studiesaimingtoexpandgeneeditedandsinglecellselectedHSCsforthetreatmentofhereditary blood disorders require development of HSC expansion technologies. We have recently shown that deletion of HSC quiescence regulators in HSC compartment not only leads to cell cycle entry but also HSC expansion. Thus, targeting of HSC quiescence modulators using small molecule inhibitors may provide valuable tools for ex vivo expansion of HSCs. To this end, we have determined novel hematopoietic small molecules (HSMs) targeting regulators of HSC quiescence. These HSMs increased murine and human HSC content as shown by ex vivo HSC expansion, CFU assays, and in vivo HSC analysis in the bone marrow. In addition, they induce HSCs to exit from quiescence state as determined by cell cycle analysis. These studies warrant development of novel HSM induced HSC expansion strategies.

9





S-2

Nörokinin-1 Reseptör Antagonistlerinin Moleküler Modelleme Çalışmaları

Özüm Öztürk, Esin Akı-Yalçın, Kayhan Bolelli, İsmail Yalçın

Ankara Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmasötik Kimya Bölümü, 06100 Tandoğan, Ankara, Türkiye.


Nörokinin-1 reseptörü (NK1), G-protein kenetli reseptör ailesine ait, santral ve periferal sinir sisteminde bulunan bir reseptördür. NK1 reseptörlerinin kanser ile ilişkileri son yıllarda keşfedilmiştir. Peptit P maddesinin NK1 reseptörleri yoluyla bazı insan kanserli hücre hatlarında (melanoma, nöroblastoma, gliyoma, retinoblastoma, pankreatik, larinks, gastrik ve kolon karsinomaları) mitojen olduğu gösterilmiştir.1 Nörokinin-1 reseptörüne bağlanmasının ardından P maddesi tümör proliferasyonunu, tümör hücresi göçünü ve anjiyogenezi stimule etmektedir. Bundan dolayı, NK1 reseptör antagonistleri ise kanser hücrelerinde apoptozise neden olmaktadırlar.2 NK1 reseptör non-peptit antagonistlerinden aprepitant, L-733,060 ve L-732,138 bileşiklerinin bazı kanserli hücre hatlarında antitümör aktivitesinin olduğu yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır.3-5 Bu çalışmada, sözü geçen antagonistlerin NK1 reseptörü ile bağlanma modellerinin ve özelliklerinin aydınlatılması amacıyla moleküler docking çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Moleküler docking çalışması için Accelrys Discovery Studio 3.56 programında sağlanan CDocker yönteminden yararlanılmıştır.

Şekil 1: Nörokinin-1 reseptörü7. Kaynaklar 1. M. Munoz, M. Rosso, R. Covenas, Curr. Med Chem 2010, 17, 504-516. 2. M. Munoz, M. Rosso, R. Covenas, Curr. Drug Targets 2011, 12, 909-921. 3. M. Munoz, M. Rosso, Invest New Drugs 2010, 28, 187-193. 4. M. Munoz, M. Rosso, R. Covenas, A. Gonzalez-Ortega, Cancers 2010, 2, 611-623. 5. M. Munoz, A. Perez, M. Rosso, C. Zamarriego, R. Covenas, Melanoma Res 2004,14, 183-188 6. Accelerys Inc. Discovery Studio 3.5, 2012. 7. A. Gayen, S.K. Goswami, C. Mukhopadhyay, Biochim Biophys Acta 2010, 1808(1),127-139.

10





S-3

Savur’dan Stockholm’e Aziz Sancar

Muhammet KARAMANa, Aziz SANCARb

a Kilis 7 Aralık Üniversitesi, Fen Edebiyat Faklütesi, Kimya Bölümü, 79000 Merkez, Kilis, Türkiye. b Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina School of Medicine,

Chapel Hill, North Carolina 27599


Aziz Sancar, Türk asıllı Türk ve Amerikan vatandaşıdır. DNA tamir mekanizmasının keşfi ve genetik haritasının aydınlatılmasına yönelik yaptığı çalışmalarla, 2015 yılında Nobel Kimya Ödülünü kazanmıştır. Eğitiminin büyük bir kısmını Türkiye’de tamamlayan Aziz Sancar İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi’ni bitirdikten sonra Amerika Birleşik Devletlerindeki Dallas Texas Üniversitesinde (ABD) doktorasını tamamlamıştır. İlk olarak fotoliyaz enziminin özelliklerinin belirlenmesi için araştırmalar yapmıştır. Fotoliyaz enzimini E. coli’de plazmid ile klonladıktan sonra, overekpresyon ile elde ederek saflaştırmış[1] ve UV ışınının neden olduğu timin dimerlerinin tekrar iki normal timin bazına dönüşümünü nasıl katalizlediğini aydınlatmıştır. Fotoliyaz, mavi ışıktaki enerjiyi iki kofaktör aracılığı ile timin dimerlerine aktararak bu dimerleri DNA üzerinde tamir etmektedir.[2] Fotoliyaz ile DNA tamir mekanizmasını keşfettikten sonra, fotoliyaz ile DNA tamirine alternatif olarak nükleotid ekzisyon tamiri (NER) üzerine araştırmalar yapmıştır. Elde ettiği bulgular sonucunda, NER’nin ışıktan bağımsız olarak gerçekleştiğini ve fotoliyaz enziminin aksine timin dimerlerinin DNA üzerinde değil, genomik DNA dan oligonükleotidler olarak uzaklaştırılması ile tamir edildiğini belirlemiştir. Sancar NER mekanizmasının prokaryotlarda 12-13 nt’lik oligonükleotidi, memeli hücrelerinde ise 24-32 nt’lik oligonükleotidi tamir ettiğini göstermiştir.[3] Son yıllarda DNA hasarının haritalanması üzerine araştırmalarını sürdürmektedir. Ayrıca, NER’de görev alan bazı proteinllerin biyolojik saat ile kontrol edildiğini de keşfetmiştir.[4] Biyolojik saat konusundaki araştırmalarına devam etmektedir. 2016 yılında “Nucleotide Excision Repair by Dual Incisions in Plants” isimli çalışması ile UV ışınının bitki DNA sında oluşturduğu hasarların tamir mekanizmasını da aydınlatmıştır. Bu çalışma ile bitkilerdeki DNA tamir mekanizmasının memelilerdeki DNA tamir mekanizması ile büyük ölçüde benzerlik gösterdiğini bildirmiştir.

Kaynaklar

[1] S. Aziz, 1977. [2] Z. Y. Liu, C. Tan, X. M. Guo, Y. T. Kao, J. Li, L. J. Wang, A. Sancar, D. P. Zhong, P Natl Acad Sci USA 2011, 108, 14831‐

14836.

[3] A. Sancar, Science 1994, 266, 1954‐1956. [4] S. Gaddameedhi, C. P. Selby, W. K. Kaufmann, R. C. Smart, A. Sancar, P Natl Acad Sci USA 2011, 108, 18790‐18795.

11





S-4

hERG-NÖTRAL ANTİHİPERTANSİF OKSAZOLON VE İMİDAZOLON TÜREVLERİNİN YAPI BAZLI TASARIMI

Busecan Aksoydana, Isik Kantarcıoğlua, Ismail Erola,b, Ramin Ekhteiari Salmasa, Serdar Durdagia

a Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyofizik Bölümü, İstanbul, Türkiye. b Gebze Teknik Üniversitesi, Kimya Bölümü, Kocaeli, Türkiye.


Hipertansiyon, felç ve koroner kalp hastalıklarıyla bağlantılı olan kardiyovasküler problemlere yol açan risk faktörlerinden biridir. Son yıllarda hipertansiyon tedavisinde pek çok gelişme olmasına karşın, hipertansiyon hastalarının yaklaşık %56’sında kan basıncı değerlerinin yeterli düzeyde kontrol altında tutulamadığı bildirilmiştir. Bu sebeplerden dolayı hipertansiyon ve bununla bağlantılı diğer komplikasyonların tedavisine yönelik multi-fonksiyonel ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Anjiyotensin II reseptör, tip 1 (AT1) antagonistleri (sartanlar), hipertansiyona karşı en son geliştirilen ilaç grubudur ve AT1 reseptörü üzerine etki ederek vazokonstriktif bir peptit hormon olan Anjiyotensin II’nin sağlığa zararlı etkilerini engellemektedir. AT1 reseptörünün kristal yapısı aydınlatılmıştır ve 4YAY koduyla Protein Data Bankasında (RCSB PDB) bulunmaktadır. De novo ilaç tasarımı ve moleküler tarama yöntemleri ile bir ön çalışma yapılmış; bu çalışma sonucunda oksazolon ve imidazolon türevlerinin piyasada bulunan standart sartanlara benzer ve daha iyi etkileşim enerjisi profillerine sahip olduğu görülmüştür. Bu çalışmada de novo tasarımlar için yaklaşık 3500 adet küçük fragman veritabanı kullanılarak 50000’den fazla imidazolon ve oksazolon türevi elde edilmiştir. Bu moleküller ve standart sartanlar moleküler kenetlenme (docking) ve moleküler dinamik (MD) simülasyonlarında kullanılmıştır. Hedef yapı olarak AT1 reseptörünün monomer ve dimer yapıları kullanılmıştır. Piyasada bulunan standart sartanlardan daha yüksek kenetlenme skorlarına sahip moleküller ayrıca human ether-a-go-go-related gene (hERG1)

potasyum kanalında taranmış ve yüksek afiniteye sahip yani kanalı bloke edebilme potansiyeli olan moleküller elenmiştir. Seçilen moleküller uzun MD simülasyonlarına (mikrosaniye ölçütünde) tabi tutulmuştur. MD simülasyonları sonrası analizlerin gerçekleştirilmesi de AT1 reseptörünün bağlanma bölgesindeki moleküllerin moleküler mekanizmalarının anlaşılmasına yardımcı olmuştur (Şekil 1). Şekil 1. MD simülasyonları sonrası zamana bağlı yapısal değişim analizi. Ligand molekülünün (sp_2_10_Cl_2) simülasyon süresince konformasyonel değişimi (üst). AT1 reseptörü ve imidazolon-frag415 molekülü kompleksinde Cα atomlarının RMSD-zaman grafiği (alt).

12





S-5

Çeşitli Kanser Hücreleri Üzerinde Sitotoksik Etkili Paladyum Türevlerinin Moleküler Etki Mekanizmalarının Aydınlatılması

Ömer Kaçara, Nazlı Ardab, İbrahim Hatipoğlua, Veysel T. Yılmazc, Engin Ulukayad, Ceyda Açılana

a TÜBİTAK Marmara Araştırma Merkezi, Gen Mühendisliği ve Biyoteknoloji Enstitüsü,

Gebze/Kocaeli, Türkiye

bİstanbul Üniversitesi, Fen Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, İstanbul, Türkiye

cUludağ Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Bursa, Türkiye

dUludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Bölümü, Bursa, Türkiye

E‐posta: [email protected]

Kanser, dünyadaki ilk üç ölüm nedeninden biridir. Platin (Pt)-temelli ilaç Cisplatin, 40 yıldan fazla süredir pek çok solid tümörün tedavisinde kullanılan ve oldukça iyi bilinen kemoterapötik bir ilaçtır. Cisplatin’in keşfi pek çok metal temelli alternatif ilaçların araştırılmasına hız kazandırmıştır. Palladyum (Pd)-temelli metal bileşikleri, Pt-temelli olanlara göre suda daha yüksek çözünürlük ve daha düşük nefrotoksisite özellikleriyle potansiyel antikanser ilaçlar olarak önerilmektedir.

Bu çalışmada iki yeni paladyum bileşiğinin, [PdCl(terpy)](sac).2H2O (Bileşik 1) ve [Pd(sac)(terpy)](sac).4 H2O (Bileşik 2) (terpy = 2,2’:6’, 2’’-terpiridin ve sac=sakkarinat) (Şekil 1) antikanser özellikleri araştırıldı. Bileşik 1 için moleküler etki mekanizması aydınlatıldı ve her iki kompleks için sitotoksik etkinin hücre döngüsü özgünlüğü araştırıldı. İlk olarak, Bileşik 1 ve 2’nin değişik kanser hücre hatları (MDA-MB-231, MCF-7, PC-3, MDA-MB-435, HeLa ve SH-SY5Y) üzerindeki sitotoksik etkisi “MTT (3-(4, 5-dimetilltiazolil-2)-2,5-difeniltetrazolium bromit) hücre canlılığı testi” ile araştırıldı ve IC50 değerleri belirlendi. Her iki bileşiğin de 24, 48 ve 72 saat için, sırasıyla 25.7±4.3-> 50µM, 3.1±0.1->50 µM ve 2.41-44.61 µM aralığındaki IC50 değerleriyle kanser hücreleri üzerinde toksik etki gösterdiği bulundu.

MDA-MB-435 ve HeLa, Bileşik 1 ile etkileşimine cevap olarak ortaya çıkan ölüm mekanizmasının aydınlatılması için seçildi. Bileşik 1 ile etkileştirildikten sonra hücrelerde ışık mikroskobuyla büzüşme ve tomurcuklanma gibi morfolojik değişikliklerin yanı sıra yoğunlaşmış/fragmente olmuş çekirdekler gözlemlendi. Bu bulgulara ek olarak, Bileşik 1 uygulanmış hücrelerde ApoTox-Glo™ Triplex kiti kullanılarak belirlenen kaspaz 3/7 aktivitesinin arttığı bulundu. Bu sonuçlar, hücre ölümünde ana mekanizmanın apoptoz olduğunu gösterdi. Bu bileşiklerin toksik etkisinin hangi mekanizmalar dolayısı ile olduğunun araştırılması amacı ile öncelikle in vitro deneyler gerçekleştirildi. Bu amaçla DNA ile doğrudan etkileştirilen Bileşik 1’in plazmit DNA’sını non-spesifik olarak kırabildiği gözlemlendi. Benzer bir etkinin hücreler üzerinde olup olmadığı, bir DNA çift zincirli kırık

13





(ÇZK) belirteci olan γ-H2AX birikmesi ile incelendi. Sonuçlar, hücrelerde Bileşik 1 uygulaması ile ÇZK’nın meydana geldiğini destekledi. Bileşik 1 tarafından indüklenmiş DNA hasarının yol açtığı apoptozun meydana gelmesinde rol oynayan proteinleri araştırmak amacı ile kaspaz 3, p53 ve Bax gibi apoptozla ilişkili bazı proteinlere ait genler siRNA teknolojisi ile tek tek veya kombine şekilde susturuldu.

Sonuç olarak bu çalışmada araştırılan Pd(II) bileşikleri, HeLa, MCF-7, MDA-MB-231, PC-3, MDA-MB-435 ve SH-SY5Y hücre hatlarında apoptozu indükledikleri için, servikal, meme, prostat ve beyin kanserlerine karşı potansiyel antikanser ajanlar olarak kabul edilebilir.

Şekil 1: Pd(II) bileşikleri. Kaynaklar 1. F. Ari, N. Aztopal, C. Icsel, , V.T. Yilmaz, E. Guney, O. Buyukgungor, E. Ulukaya. Bioorganic ve

Medicinal Chemistry. 2013. 21(21), ss.6427–34.

2. D.L. Arnold, D. Krewski, I.C. Munro. 1983. Toxicology, 27, ss.179–256.

Pd

N

SO

OO

N

N N

N

S

OO

O

· 4H2O

Bileşik 2 mw: 749.08

Pd

Cl

N

N NN

S

OO

O

· 2H2O

Bileşik 1 mw: 593.32

14





S-6

Yeni Nortopsentin Analoglarının Sentezinde Moleküler Modellemenin Katkısı: Syn 1,2-Bis(1-metil-1H-indol-3-yl)etan-1,2-dion dioksim Örneği

Fatih Sevgia, Ömer Derelib

aSelçuk Ünv.Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu,Tıbbi Laboratuar Programı, Konya,Türkiye bKonya Necmettin Erbakan Ünv., A.K.Eğitim Fakültesi, Fizik Eğitimi Anabilim Dalı, Konya,Türkiye


Son yıllarda deniz canlılarından ilginç biyolojik özelliklere sahip bis-indol alkaloitleri izole edilmiştir. Bunlardan biri 2002 yılında McKay ve çalışma grubunun Smenospongiasp. deniz süngerinden izole ettiği bir diketon olan 1,2-Bis(1H-indol-3-yl)etan-1,2-dion (I) bileşiğidir1. Bis-indol alkaloitlerine bir başka örnek de yine bir deniz süngerinden izole edilen ve sitotoksik etkileri olduğu bulunan nortopsentin bileşikleridir (II).Nortopsentinlerde bulunan imidazol halkası yerinde farklı heterosiklik yapılar içeren biyolojik aktif nortopsentin analogları sentezlenmiş ve farmakolojik özellikleri ortaya konmuştur.2

NH

O O

NH(I)

N

NH

NH

NH

(II)

Nortopsentin A R = R1 = BrNortopsentin B R = Br, R1 = HNortopsentin C R = H, R1 = BrNortopsentin D R = R1 = H

R R1

Çalışmalar incelendiğinde İndoldioksimler ve dioksimlerden elde edilebilecek heterosiklik yapılar ile ilgili çalışmalara rastlanmamıştır. Dioksimler üzerinden furazanlar, furoksanlar, oksim eterler ve metal kompleksleri gibi çok farklı alanlarda kullanılabilecek bileşikler elde edilebileceği göz önünde bulundurulduğunda sentezlenecek indol türevi dioksimler önem kazanmaktadır.

Bu çalışmada ilk defa sentezlenen bir dioksim olan 1,2-Bis(1-metil-1H-indol-3-yl)etan-1,2-dion dioksim bileşiğinin olası izomerlerinden ( anti-, amfi-, syn-) syn- izomer olduğu hem teorik hem de deneysel parametreler yardımıyla kanıtlanmıştır. Teorik çalışmalarda Spartan 14 ve Gaussian 03 programları kullanılarak molekülün konformasyon analizi yapılmıştır. Hesaplamalarda DensityFunctionalTheory’nin B3LYP fonksiyonelleri 6-311g(d,p)baz setleri kullanılmıştır. Molekülün üç boyutlu yapısı verilmiş ve muhtemel bağlanma bölgelerini gösteren Elektrostatik potansiyel haritaları çizilmiştir.

Kaynaklar 1. McKay, M. J.; Carroll, A. R.; Quinn, R. J.; Hooper, J. N. A., J Nat Prod 2002,65 (4), 595‐597. 2. Sakemi, S.; Sun, H. H., J Org Chem 1991,56 (13), 4304‐4307.

15





S-7

Atipik Antipsikotik İlaçların Dopamin D2 Reseptör (D2R) Aktif Bölgesi ile Etkileşiminin Kuantum Mekanik Yöntemlerle İncelenmesi

Yusuf Serhat İşa,b, Ramin Ekhteiari Salmasb, Serdar Durdağıc, Mine Yurtseverb

aGedik Üniversitesi,Meslek Yüksekokulu,Kimya Teknolojileri Programı, 34913 Pendik, İstanbul, Türkiye. bİstanbul Teknik Üniversitesi, Fen-Edebiyat Faklütesi, Kimya Bölümü, 34469 Maslak, İstanbul, Türkiye. cBahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Biyofizik Bölümü, 34730 Göztepe, İstanbul, Türkiye


Dopamin D2 reseptörleri GPCR (G-Protein Coupled Receptor) ailesinin önemli bir üyesidir ve insan beyninde nöral iletimde rol alır. Dopamin reseptörlerinde meydana gelebilecek bir aksaklık şizofreni gibi psikotik ve mental hastalıklara sebep olabilir. Bu nedenle D2 reseptörleri; risperidone, clozapine, aripiprazole, olanzapine, ziprasidone and quetiapine (D2R inhibitörleri) gibi atipik antipsikotik ilaçlar için hedef yapılardır. Ciddi yan etkilerinden dolayı yeni nesil D2R inhibitörlerinin geliştirilmesi ilgi çekici çalışma alanları arasındadır.1-3

Çalışmamızda yukarıda sözü edilen ve ticari olarak da kullanılan ilaç moleküllerinin D2R aktif bölgesi ile olan etkileşimleri teorik yöntemlerle incelenmiştir. D2R’nin kristal yapısı mevcut olmadığından β-2 adrenerjik reseptöründen yola çıkılarak homoloji modelleme tekniği ile D2R’nin üç boyutlu konformasyonu tahmini olarak elde edilmiştir. Daha sonra bu ligandlar tahmini D2R konformasyonunun aktif bölgesi ile docking yöntemi ile etkileştirilmiştir. En iyi docking pozlarından yola çıkılarak her bir ligandın aktif bölgede hangi aminoasit kalıntıları ile etkileştikleri belirlenmiştir. Etkileşime giren aminoasitlerle ligandların etkileşim enerjileri DFT yöntemlerle hem gaz hem de su fazında belirlenmiştir. Kuantum mekanik hesaplar sırasında M06-2X fonksiyoneli ve 6-31 G(d,p) baz fonksiyonunu kullanılmıştır. Etkileşim enerjileri değerlendirilerek D2R’nin aktif bölgesindeki hangi kalıntının etkileşim için daha önemli bir rol oynayabileceği belirlenmiştir. Ayrıca nitel değerlendirme yapmak için aminoasit-ligand etkileşim pozlarının bağlanma öncesi ve sonrası elektrostatik potansiyel haritaları oluşturulmuştur. Aktif bölgedeki en önemli aminoasit kalıntısının Asp114 olabileceği bulunmuştur.

Şekil 1: Atipik antipsikotik ilaçlar. Kaynaklar 1. Erik Hjerde, Svein G. Dahl, Ingebrigt Sylte, European Journal of Medicinal Chemistry 2005, 40, 185-194 2. Sharad H. Bhosale, Ashish M. Kanhed, Radha Charan Dash, Mugdha R. Suryawanshi, K.R. Mahadik,

European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 74, 358-365 3. R.W. Feenstra, J. Moes, J.J. Hofma, H. Kling, W. Kuipers, S.K. Long, M.M. Tulp, Bioorg. Med. Chem.

Lett. 2001, 11, 2345-2349.

16





S-8

Yeni Nesil Schiff Bazlarının Mikrodalga ve Klasik Yöntemlerle Sentezi, Biyolojik Aktivitelerinin ve Antioksidan Özelliklerinin İncelenmesi

Serpil Demircia, Gökhan Ak, Nesrin Çolak, Ahmet Demirbaş, Neslihan Demirbaş

a Giresun Üniversitesi, Bulancak Kadir Karabaş Uygulamalı Bilimler Yüksek Okulu, Bitkisel Üretim ve Teknolojileri Bölümü, 28000, Giresun, Turkiye

b Karadeniz Teknik Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya Bölümü, 61080, Trabzon, Turkiye

c RecepTayyipErdoğan Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, 53100, Rize, Turkiye d Karadeniz Teknik Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, 61080, Trabzon, Turkiye

Karbonil bileşiklerinin primer aminlerle reaksiyonundan elde edilen kondenzasyon

ürünleri “Schiff bazı” olarak bilinirler ve kemoterapik özellikleri nedeniyle ilaç sanayinde oldukça büyük öneme sahiptirler. Biyolojik aktivitelerinin nedeni ise eser elementlerle yaptıkları şelatlardan kaynaklanmaktadır. Buna bağlı olarak çok geniş farmokolojik aktiviteye sahiptirler.1-4

Bu çalışmada, tiyomorfolinden başlanarak bazı yeni Schiff bazları sentezlenmiş, yapıları aydınlatılarak biyolojik özellikleri incelenmiştir.

NHS S N NH2 S N N CHR

2

3a: 3b: OCH3

HO OH

OCH33c: 3d:

3a-d

i

i ii i i

Şema 1. 1,3a-d Bileşiklerinin Sentezi. i: 3,4-diflornitrobenzen, asetonitril, 110 ºC, 15 dak., 200 W, kapalı sistem mikrodalga ile ışınlandırılarak; ii: H2NNH2.H2O, Büt-OH, 12 saat, refux (Metod 1) veya 10 dak., 200 W, kapalı sistem mikrodalga ile ışınlandırılarak (Metod 2); iii: benzaldehit (2a için), 4-methoksibenzaldehit (2b için), 2-hidroksibenzaldehit (2c için), 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehit (2d için), EtOH, 6 saat, reflux, (Metod 1) veya 5 dak. 150 W, kapalı sistem mikrodalga ile ışınlandırılarak (Metod 2) Kaynaklar 1. Demirci, S.; Demirbas, A.; Ulker, S.; Alpay-Karaoglu, S.; Demirbas, N. Archiv der Pharmazie

2014, 347, 200–220. 2. Demirbaş, A. Turk J Chem, 2004, 28, 315–323. 3. a) Schiff, H., Ann. Chem., 1869, 150, 193-200. b) Bogert, M.T.; Beal, G.D.; Amend, C.G. J. of

Am. Chem. Soc. 1910, 32, 1654- 1664. 4. Yılmaz, İ.; Temel, H.; Alp, H. Polyhedron, 2008, 27, 125-132.

17





S-9

Bazı Yeni Benzotiyazol Türevi Bileşiklerin GST Enzimi üzerine Etkileri ve Doking Çalışmaları

Kayhan Bolellia, Yaman Musdalb, Esin Akı-Yalçına, İsmail Yalçına

a Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, TR-06100 Ankara, Türkiye.

b Stockholm Üniversitesi, Nörokimya Anabilim Dalı, SE-10691 Stockholm, İsveç.


Glutatyon S-transferaz (GST), endojen ve ekzojen kaynaklı, elektrofilik bileşiklerin glutatyon (GSH) ile konjugasyonunu sağlayarak, genellikle daha kolay atılabilen ve daha az toksik metabolitlere dönüşümünü katalizleyen Faz-II detoksifikasyon enzimidir.1 Aynı zamanda, GST enzimi özellikle kemoterapötik ilaçlara karşı direnç gelişmesine neden olmaktadır. Bu durum, klinikte çoklu ilaç direnci (MDR) olarak adlandırılmaktadır ve günümüzde kanser tedavisinde en büyük engeli oluşturmaktadır. Bu direnç gelişimi, ilaca karşı geçirgenliğin değişmesi ve hücrede GSH ile GST enzim seviyelerinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle GST enzimi önemli bir hedef haline gelmiştir.2 Bu çalışmada, in vitro GST enzim inhibitör etkisi araştırılmış bazı yeni benzotiyazol türevi bileşiklerin enzim ile bağlanma özelliklerinin aydınlatılması amacıyla doking çalışması gerçekleştirilmiştir. Doking çalışması için Discovery Studio 3.5 programı3 ile CDocker yönteminden yararlanılmıştır.

Şekil 1: Dimerik GST P1-1 enziminin kristal yapısı.

Kaynaklar 1. R.N. Armstrong, CRC Crit. Rev. Biochem. 1987, 22, 39-88. 2. S. Tsuchida, K. Sato, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1992, 27, 337. 3. Accelerys Inc. Discovery Studio 3.5, 2012.

18




S-10

Fosfazen, Fenil-Akrilonitril Ve Kumarin Bileşikleri

Kenan Koran, Ahmet Orhan Görgülü

Fırat Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya Bölümü, Elazığ


Fenil akrilonitril, kumarin ve kumarin türevlerinin doğada bitkilerde tek başlarına veya kombine halde yaygın olarak bulunduğu bilinmektedir. Bu tür bileşikler çeşitli biyolojik aktiviteleri nedeniyle son zamanlarda farmakoloji, tıp ve eczacılıkta çok geniş bir kullanım alanına sahiptirler. Sentetik olarak elde edilen fosfazen bileşikleri de akrilonitril ve kumarin bileşikleri gibi tedavi amaçlı kullanımları ile ilgili çalışmalar giderek artmakta ve çalışmalar bu yönde ağırlık kazanmaktadır. Sentezlediğimiz akrilonitril, fosfazen ve kumarin türevleri, 24 saat süreyle farklı konsantrasyonlarda MCF-7 PC-3, LNCAP, A2780 hücre canlılığı üzerindeki etkileri MTT assay yöntemi ile araştırıldı.

Sentez maddelerinin insan meme kanseri hücre canlılığını doz bağımlı olarak azalttığı tespit edildi (p < 0.01). Sentezlediğimiz madde türevi bileşiklerin insan meme kanseri hücrelerinde sitotoksik özelliğe sahip olması yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayacaktır. Ancak bu sitotoksik etkiyi hangi mekanizmalar üzerinden nasıl gerçekleştirdiği bilinmemektedir. Mekanizmanın aydınlatılmasına yönelik yapılacak ek ve kapsamlı çalışmalar yeni farmakolojik ajanların geliştirilmesine önemli katkılar sağlayacaktır.

TEŞEKKÜR: Bu çalışmalar TUBİTAK (Proje no: 110T652, 115Z101) ve FÜBAB tarafından desteklenmiştir.

19





P-1

Bilgisayar-destekli Antikolinesteraz 3-Hidroksiflavon Türevlerinin Sentezi ve in vitro Aktivite Çalışmaları

Burcu Çulhaoğlua,c, Atilla Akdemir, Turan Öztürk, Gülaçtı Topçu

aBezmialem Vakıf Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 34093,İstanbul. Türkiye.

bBezmialem Vakıf Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, 34093,İstanbul, Türkiye.

cİstanbul Teknik Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Organik Kimya Anabilim Dalı, 34469, İstanbul, Türkiye.

d Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmakognozi/Doğal Ürünler Kimyası Anabilim Dalı, 34093,İstanbul, Türkiye.

[email protected]

3-Hidroksiflavonlar (flavon-3-ol), C-2 ve C-3 arasında çifte bağ ve C-3’de hidroksil grubu taşıyan flavonoid çeşididir. Bu iskelete sahip olmalarından dolayı birden fazla rezonans yapıları vardır, bu da onlara başta antioksidan olmak üzere, antiviral, antitümor, antienflamatuar vb. gibi farmakolojik özellikler kazandırmaktadır.1,2 Sahip oldukları yüksek antioksidan potansiyelden dolayı, beyinde reaktif oksijen türlerinin birikmesiyle ortaya çıkan Alzheimer hastalığının tedavisinde de kullanılmaktadırlar. Alzheimer hastalığı (AH) yaşlılardaki primer dejeneratif demansın en sık görülen formudur ve beyinde β-amiloid plakların yığılması ile oluşur. Kolinesteraz enziminin aktivitesi inhibe edilerek bu plakların oluşumunun engelleneceği düşünülmektedir. Bundan dolayı, AH’nın tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri araştırılmaktadır. 3,4

Bu çalışmada bilgisayar destekli olarak asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) enzimlerinin inhibitörü olabilecek 3-hidroksiflavonlar araştırılmıştır. Öncelikle uygun ve yüksek çözünürlükte protein yapısı seçilmiş, sonrasında oluşturduğumuz kütüphanedeki bileşikler buraya docklanmıştır. Yüksek skora sahip flavonoller sentezlenmiş ve Ellman methodu ile in vitro kolinesteraz inhibisyon testlerine tabi tutulmuşlardır. Sonuç olarak, in silico ve in vitro sonuçların birbiri ile uyumluluk gösterdiği görülmüştür.

Şekil: Bir 3-hidroksiflavon türevinin yapısı

Kaynaklar 1. L.A. Savi, T. Caon, AP. Oliveira, A.M. Sobottka, W. Werner, F.H. Reginatto, E.P. Schenkel, C.R.M Barardi, C.M.O. Simoes, Fitoterapia, 2010, 81, 1142-1146. 2. J.Y Jasril, N.H. Mooi, A.M. Lajis, M.A. Ali, A.A. Sukari, E.G. Rahman, H. Othman, N. Kikuzaki, Pharmaceutical Biology, 2003, 41(7), 506-511. 3. A. Quincozes-Santos, L.D. Bobermin, A.C. Tramontina, K.M. Wartchow, B. Tagliari, D.O. Souza, A.T.S Wyse, C.A Goncalves, Toxicol. in Vitro, 2014, 28, 544–551. 4. A. Viggiano, E. Viggiano, M. Monda, D. Ingrosso, A.F. Perna, B. De Luca, Brain Res. 2012, 1471, 66-74.

20





P-2 Diflor-Dimetoksi Sübstitüe Şalkon Türevlerinin Sentezi ve

Antikanser Etkilerinin Araştırılması Cem Yamalıa , Halise İnci Güla

aAtatürk Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Departmanı, Erzurum 25240, Türkiye

E-posta: [email protected] Antikanser ilaçlarla tedavide karşılaşılan en önemli problemlerden biri mevcut antikanser ilaçlara karşı gelişen direnç ve düşük tümör selektivitesidir. Alkilleyici antikanser ajanlar klinikte yaygın olarak kullanılan en önemli ilaç gruplarındandır. Bu bileşikler nükleik asitlerdeki amino ve hidroksil gruplarıyla da etkileşmelerinden dolayı neoplazmların dışındaki diğer dokularda da yan etkilere sebep olurlar.1 Şalkon gibi α,β-doymamış bileşiklere olan ilginin sebebi onların yalnız antineoplastik özelliklerinden dolayı değil, aynı zamanda yan etkilerden yoksun olmasındandır. α,β-Doymamıs ketonların nükleik asitlerde bulunan amin ve hidroksil gruplarına karşı ilgisi yok denecek kadar az iken tiyollere karşı ilgisi yani reaktivitesi fazladır. Bu özellik çok değerlidir ve α,β-doymamıs ketonları antikanser etki açısından avantajlı hale getirir. Bu bileşikler ile yapılacak olası bir tedavide nükleik asitlerle etkileşimden kaynaklanacak yan etkiler bertaraf edilir. 2,3 2,6-Diflorofenil-3-(2,3/2,4/2,5/3,4-dimetoksifenil)-2-propen-1-on (1-4) şalkon türevleri Claisen-Schmidt kondenzasyonu ile sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları spektral analiz yöntemleri ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin sitotoksisiteleri in vitro olarak kanserli diş eti hücre hatları (Ca9–22 ve HSC-2) ve normal hücrelere (HGF ve HPLF) karşı test edilmiştir. Bileşik 3 en yüksek PSE ve TS değerleri ile ileriki çalışmalar için lider bileşik olarak seçilebilir.

O

F

F OCH3

OCH3Şekil 1. Bileşik 3

1-(2,6-diflorofenil)-3-(2,5-dimetoksifenil)-2-propen-1-onPSE value = 409

CC50 (μM)

Ca9-22 HSC-2 Ort Ort HGF HPLF Ort

No (A) SI SI (B) SI (E) ( C ) (D) D/B C/A PSE

1 5,5 9,5 3,4 15,4 4,4 12,5 59,8 44,1 51,9 11,8 10,9 282

2 12,0 11,9 9,5 15,1 10,7 13,5 200,0 86,4 143,2 13,3 16,6 126

3 3,7 21,2 5,2 15,3 4,5 18,2 121,5 37,1 79,3 17,8 32,5 409

4 11,7 7,8 17,4 5,3 14,5 6,5 121,5 61,2 91,4 6,3 10,4 45

5-FU 32,9 >30.4 37,7 >26.5 35,3 >28.5 >1000 >1000 >1000 >28.3 >30.4 81

5-FU: 5-Florourasil Kaynaklar

1. Ashby J. Chem Brit 1978, 14, 595. 2. Dimmock JR, Raghavan SK, Bigam GE. Eur J Med Chem 1988, 23, 111-117. 3. Pati HN, Das U, Sakagami H, et.al. Arch Pharm Chem Life Sci 2010, 9, 535-541.

21





P-3

Potansiyel Serviks Kanseri İlaç Etken Maddelerinin Eldesi İçin Enzim Aktif Bölgelerinin Katalitik Etkilerinin İncelenmesi

Tuğçe Ütniera, Ş. Nermin Şena, Nihan Çelebi-Ölçüma,*

a Yeditepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Fakültesi, Kimya Mühendisliği Bölümü, 34755, İstanbul, TÜRKİYE


Biyokatalitik yöntemlerle ilaç etken maddelerinin sentez proseslerinin iyileştirilmesi farmasötik sentez alanının son yıllarda en çok çalışılan konularından biridir.1 Morita-Baylis-Hillman (MBH) tepkimesi ve ürünleri, yoğun fonksiyonel grup çeşitlilikleri nedeniyle, önemli biyoaktif maddelerin ve doğal ürünlerin sentezlerinde geniş uygulama alanı bulmaktadır.2 Ancak, özellikle biyolojik önem taşıyan MBH ürünlerinin sentezinde, yaygın olarak kullanılan üçüncül amin katalizörlerle uzun reaksiyon süreleri sonrasında yüksek verimlere ulaşılabilmektir.3 Bu sebeple, MBH ürünlerinin eldesini seçici olarak hızlandırabilmek için “yeşil” ve yüksek verimli katalizörlerin geliştirilmesi önemlidir.

Şekil 1: Morita Baylis Hillman Tepkimesi ve Bazı Ürünlerinin Biyolojik Aktiviteleri2

Bu çalışmada, serviks kanser hücrelerinde antitümoral aktivite gösteren MBH ürünlerinin eldesinde kullanılmak üzere yeni proteinlerin geliştirilmesi amacıyla, farklı protein aktif bölge modellerinin MBH tepkimesinin katalizi üzerine etkisi yoğunluk fonksiyoneli teorisi B3LYP/6-31G(d) seviyesinde incelenmekte ve üçüncül amin katalizörlerle karşılaştırılmaktadır.

Kaynaklar 1. BORNSCHEUER U.T., Huisman G.W., Kazlauskas R.J., Lutz S., Moore J.C., Robins K., Nature,

485, 184-94 2. LIMA-JUNIOR C.G., Vasconcellos M.L.A.A., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 20, 3954-71 3. BASAVAIAH D., Rao A.J., Satyanarayana TT., Chemical Reviews, 103, 811-91

22





P-4

BENZODİOKSİNONLAR ÜZERİNDEN ÇÖZÜSÜZ ORTAMDA SALİSİLAT TÜREVLERİNİN SENTEZİ

Semra Özdemira, Naciye Talınlıa, Volkan Kumbaracıa

a İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Organik Kimya Bölümü, 34469 Maslak,, İstanbul, Türkiye.


Yapılan literatür araştırmaları sonucunda, benzodioksinonlar üzerinden fotoliz ile oluşan α-oksoketen ara

yapılarının çok reaktif olduğu, ortamdaki nükleofil karakter taşıyan hidroksil ve amin grubu içeren bileşiklerle

kolaylıkla reaksiyona girip, ester ya da amid gibi yapıların sentezinde kullanıldığı anlaşılmıştır.

O

O

O

OH

OH

O

O+

TFA, TFAA + R-OH

OH

O

O

OR

+hv

Şekil 1 : Fonksiyonel salisilat esterlerin fotokimyasal reaksiyonu Benzodioksinonlar, başka açilleme yöntemleri ile sentez edilmesi mümkün olmayan sterik engelli nükleofillerin

kullanıldığı esterleşme reaksiyonlarında, özellikle salisilatların sentezinde kullanılmaktadır. Salisilat yapıları da

bazı doğal ilaç etken maddelerinin, enzimlerin ve erythrine, montagnetol , gustastatin gibi doğal bileşiklerin

yapılarında bulunmaktadır. Benzodioksinonlar, ayrıca α-hidroksi karboksilli asitlerin korunması içinde

kullanılabilmektedirler.

Bu çalışmanın amacı, benzodioksioksinonların ısısal reaksiyonları sonucu elde edilen α-oksoketenlerin oksijen

nükleofilleri ile reaksiyonlarını incelemektir. Bu çalışmada, oksijen nükleofilleri kullanılarak esterleşme

reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. Uygulanan prosedürün avantajı klasik esterleşme reaksiyonlarında kullanılan

sülfürik asit, nitrik asit gibi derişik asit ve solvent kullanılmadan sodyum varlığında reaksiyonun gerçekleştirilmesi

ve çevreye daha az zarar verici bir prosedür olmasıdır.

Δ

O

O

O

+OH

O

O

HO

Şekil 2: Benzodioksinonlardan termoliz reaksiyonları ile ester sentezi

23





Kaynaklar [1] Soltani, O. ve De Brabander, J. K., 2005. Synthesis of functionalized salicylate esters and amides by photochemical acylation, Angewandte Chemie-International Edition, 44, 1696-1699.

[2] V. Kumbaraci, H. Gunduz, M. Karadeniz,, "Facile syntheses of (−)-montagnetol and (−)-erythrin", Tetrahedron Letters (ISI) , 6328-6330 pp., 2013 , DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.09.071

[3] H. Gunduz, V. Kumbaraci, N. Talinli, "Reactions of Quino-Ketenes with C-Nucleophiles: Syntheses of (2-Hydroxyphenyl)methanols and 2-Hydroxyphenyl Ketones", Helvetica Chimica Acta (ISI) , 1097-1106. pp., 2014 , DOI: 10.1002/hlca.201300391

24





P-5

ANTİHİPERTANSİF ÖZELLİKLİ YÜKSEK ÇIKTILI SANAL MOLEKÜL TARAMA VE LİGAND BAZLI AT1 ANTAGONİST

MOLEKÜLLERİNİN TASARIMI

Işık KANTARCIOĞLUa, Busecan AKSOYDANa, Ismail EROLa,b, Ramin Ekhteiari SALMASa ve Serdar DURDAĞIa

a Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyofizik Bölümü, 34732 Göztepe, İstanbul, Türkiye. b Gebze Teknik Üniversitesi, Kimya Bölümü, 41400 Gebze, Kocaeli, Türkiye.


Koroner kalp hastalığı ve inmenin görülme sıklığındaki artışlardan sorumlu önemli risk faktörlerinden biri hipertansiyondur. Diğer risk faktörleri arasında diyabet, obezite ve kolesterol de bulunmaktadır. Hipertansiyonu hedefleyen pek çok çalışma ortaya konulmasına rağmen hala istenilen kan basıncı kontrolü sağlanamamıştır. Hipertansiyon için hedef alınan yapılardan biri olan Anjiyotensin II Reseptör Tip 1 (AT1) bir G-Kenetli Protein Reseptördür.1 AT1 antagonistleri, prensip olarak Anjiyotensin II hormonunun AT1'e bağlanmasını engelleyerek vazokonstrüksiyonu önlerler. Bu çalışmada, yapı bazlı ve ligand bazlı yöntemler bir arada kullanılarak piyasada bulunan AT1 antagonistlerinden daha potent bir molekül bulunması amaçlanmıştır. ZINC Database' de yer alan yaklaşık 18 milyon bileşik, AT1' in bağlanma bölgesinde yüksek çıktılı sanal tarama yöntemliyle (Glide/HTVS) taranmış, ardından farklı moleküler kenetlenme simülasyonlarıyla (Glide/SP, Glide/XP, Glide/IFD, GOLD, MOE) AT1' e bağlanma afiniteleri kaydedilmiştir. Ayrıca, ZINC database taramasından elde edilen yapıların hERG iyon kanalını bloklama eğilimleri de test edilmiştir. Ligad bazlı yöntem olan 3D-QSAR ile literatürden seçilen bir seri molekül ile farmakofor hipotezleri oluşturulmuş2, ardından hipotezlerin tahmin kabiliyetleri dış bir validasyon setiyle de test edilmiştir3.

Kaynaklar 1. Zhang et al., Cell, 2015, 161, 833–844. 2. Han et al., Eur J Med Chem, 2015, 103, 473-487 3. Casimiro-Garcia et al., J Med Chem, 2011, 54, 4219–4233

25





P-6

ZnIIFtalosiyanin Türevinin DNA Bağlanma Özelliklerinin in vitro ve in siliko Yöntemlerle İncelenmesi

Başak Yüce-Dursun, Lalehan Özalp, Ali Sadi Başak, Safiye Sağ Erdem

Marmara Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, 34722 Kadıköy, İstanbul, Türkiye. E-posta:[email protected]

Son yıllarda ftalosiyanin (Pc) türevleri; optik, lazer boya, veri depolama cihazları, fotosensitizör, yarı-iletken materyaller ve fotodinamik kanser terapisi gibi pek çok alanda yer almaktadırlar.1 DNA; antibiyotik, antitümör ve antiviral ilaçlar için her zaman önemli bir hedeftir. DNA’ya bağlanan ilaçların kanser, AIDS, sıtma ve birtakım bakteriyel enfeksiyonlar gibi çeşitli hastalıklar üzerine etkileri bilinmektedir.2 DNA yapısını anlamak için çok sayıda sentetik bileşik sentezlenmekte ancak çok az sayıda bileşik fotodinamik terapide DNA fotokırılımını sağlamaktadır.3 Özellikle; katyonik porfirinler, DNA’ya bağlanan ve anti-kanser ilaçların mekanizmasına benzer bir şekilde hedef bölgeyi fotodinamik olarak değiştiren fonksiyonel moleküller olarak kullanılmaktadır.4 Bu çalışmada, sentezlediğimiz ve karakterizasyonunu yaptığımız ZnIIPc türevi, kuaterner hale getirilerek absorpsiyon ve floresans sepektroskopisi yöntemleri ile DNA’ya bağlanma özellikleri in vitro olarak incelenmiştir. ZnIIPc’nin bilinen 2 farklı DNA segmenti ile moleküler dokingi de yapılarak in siliko bağlanma özellikleri gösterilmiştir. Elde edilen in siliko sonuçlar ile Pc’nin çekirdek kısmının G-C’den zengin majör oyuğa, sübstitüentlerin ise minör oyuğa bağlandığı, böylece tüm molekülün bağlanma modunun interçelasyon olduğu ve kuarterner azotlardan ileri gelen yükler sebebiyle DNA’nın negatif yüklü fosfat grupları ile elektrostatik etkileşimler kurduğu gözlenmiştir.

Şekil 1: (A) Kuaterner ZnIIPc-DNA titrasyonu floresans emisyon değişiklikleri (B) 2DND-DNA segmentine dok

edilmiş kuarterner ZnIIPc

Kaynaklar 1. B. Turanlı-Yıldız, T. Sezgin, Z.P. Çakar, C. Uslan, B.Ş. Sesalan, A. Gül, Synthetic Metals, 2011, 161, 1720-1724. 2. G. Bischoff, S. Hoffmann, Current Medicinal Chemistry, 2002, 9, 321-348. 3. Z. Li, K. B. Grant, RSC Advances, 2016, 6, 24617-24634. 4. G. Pratviel, J. Bernadou, B. Meunier, Metal Ions in Biological Systems, H. Sigel, ed., Vol. 33, Marcel Dekker, New York,

1996.

26





P-7

Polar Nükleofilik Mekanizmaya Yeni Bir Bakış

Vildan Enisoğlu Atalaya, Hazal Enginb, Safiye Sağ Erdemb

a Üsküdar Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Biyomühendislik Bölümü, İstanbul b Marmara Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, İstanbul


Monoamin Oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO), mitokondri zarının dışında bulunan ve serotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin gibi neurotransmitter aminlerin oksidasyonunu katalizleyen ve hücre içi konsantrasyonun düzenlenmesinde önemli rol oynayan bir flavo enzimdir.1 Yıllardır hem deneysel hem de hesaplamalı olarak enzimin, substratı olan aminleri nasıl bir tepkime mekanizması üzerinden oksitlediği ile ilgili pek çok çalışma yapılmaktadır. Şimdiye kadar önerilen Polar Nükleofilik2 ve Hidrür3 Mekanizmalardan herhangi biri üzerinde henüz net bir şekilde mutabık kalınamamıştır. Bu çalışma grubumuz tarafından yapılan kauntum kimyasal mekanizma çalışmaları sonucunda modifiye edilen ‘Üç Adımlı Polar Nükleofilik Mekanizma’yı içermektedir.

N

N

N

NO

O

H

R

X

H2N H

H

N

N

N

NO

O

H

R

X

NH2

C

H

H

N

N

N

NO

O

H

R

X

NH2

C

H

H

N

N

N

NO

O

H

R

X

H

H

NH2

N

N

N

NO

O

H

R

X

C

H

NH2

HRC

C4a-ADD1 C4a-ADD2

N5-ADD

PCTS1

TS2

TS3

Şekil 1: Üç Basamaklı Polar Nükleofilik Mekanizması.

PM6 modellemeleri sırasında IRC hesapları sonucunda beklenmedik bir şekilde iki farklı C4a araürünü optimize edilmiştir (C4a-ADD1 ve C4a-ADD2). Bulgular incelenerek polar nükleofilik mekanizma Şekil 1’de gösterildiği şekliyle modifiye edilmiştir. Önerimize göre, 1. basamakta amin N11 atomu elektronlarını C4a’ya aktararak bağlanır, N5 üzerinde – yük birikir ve C4a-ADD1 oluşur. 2. Basamakta flavin N5 atomu substrattan α-H’i proton olarak koparır, α-C üzerine – yük birikir ve C4a-ADD2 oluşur. 3. Basamakta C4a-ADD2 ayrışarak PC ve/veya N5-ADD oluşturur. PM6 sonuçlarına göre, mekanizmanın hız belirleme basamağı 2. basamaktır ve bariyeri 27.11 kkal/mol olarak bulunmuştur.

Kaynaklar 1. Atalay, V. E., Erdem, S. S. 2013. 47, 181–191. 2. Edmondson, D.E.; Mattevi, A.; Binda, C.; Hubalek, F. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1983-1993. 3. Fitzpatrick, P.F. Arch. Biochem. Biophys., 2010, 493, 13–25.

27




P-8

β2-Adrenerjik Reseptörün (β2AR) Farklı Konformasyonlarının Docking Çalışmalarıyla Teşhis Edilmesi

Gonca Dilcana , Demet Aktenb,

a Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Bölümü, 34083 Fatih, İstanbul, Türkiye.

b Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Biyoinformatik ve Genetik Bölümü, 34083 Fatih, İstanbul, Türkiye


β2-Adrenerjik reseptörü (β2AR) epinefrin gibi hormon ligantların bağlanması ile aktive olan G-protein bağlantılı reseptör (GPCR) ailesinin bir üyesidir ve akciğerlerin rahatlamasında vekardiyovasküler fizyolojide önemli rol oynamaktadır. Reseptör ligant bağlanma bölgesindekispesifik konformasyonel değişiklikler sonucu aktif ya da inaktif hale geçer, dolayısıylareseptörün dinamik karakterine bakmak, her biri spesifik etkiye sahip olan ligantlarınbağlanma şekillerinin ayırt edici özelliğini anlamak için son derece önemlidir.

Bu amaçla, farklı β2AR konformasyonları için bilinen ligantlar seçilerek bağlanma şekillerine göre bir sınıflandırma protokolü oluşturulmuştur. Önceki bir çalışma için gerçekleştirilen, reseptörün inaktif halinin 2.8 μs’lik MD simülasyonundan, ligandın bağlanma bölgesinin farklı konformasyonları elde edilmiştir [1]. Snapshotlar her 1 ns’ta bir derlenerek bağlanma bölgesindeki beş anahtar rezidünün RMSD değerlerine göre kClust algoritması kullanılarak gruplandırılmıştır. Toplamda 13 farklı snapshot elde edilmiş ve 11 ligant (4 agonist, 3 ters agonist, 4 antagonist) her bir konformasyona ayrı ayrı AutoDock [2], GOLD [3] ve GLIDE [4] docking programları kullanılarak dock edilmiştir. En iyi yerleşen konformasyonlarbağlanma bölgesindeki anahtar rezidülerle (Asp113, Val117, Ser203, Ser207 ve Asn312) olanyakınlığına göre seçilmiş ve hesaplanmıştır. Anahtar bölgeye yaklaşamayanlar elenmiş,kalanlar ise skor değerlerine göre sıralanmıştır. İlk beşte bulunan konformasyonlar, kullanılanligant için en uygun konformasyon hali olarak seçilmiştir. Bu sınıflandırma öncelikleaktivitesi bilinen 11 kristal yapıya uygulanarak verimli sonuçlar elde edilmiştir; beklenildiğiüzere, agonistlerin aktif haldeki konformasyonlara, antagonistlerin ise inaktif haldekilereyüksek afiniteyle bağlandığı gözlemlenmiştir.

Reseptörün alternatif konformasyonlarını üretmek ve aktif ve inaktif olarak sınıflandırmak, genellikle tek bir snapshot ile limitlendirilmiş X-ray örneğiyle yapılan ilaç tasarımı çalışmalarında önemli rol oynamaktadır.

28




Şekil 1. MD snapshotları için kullanılan β2AR bağlanma bölgesindeki beş anahtar rezidü.

References

1. O. Ozcan, A. Uyar, P. Doruker, E.D. Akten, BMC Struc. Biol, 2013, 13-29.

2. G.M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M.F. Sanner, R.K. Belew, D.S. Goodsell,A.J. Olson, J. Comp. Chem., 2009, 30(16), 2785-2791.

3. G. Jones, P. Willett, R.C. Glen, J. Mol. Biol., 1995, 245, 43-53.

4. T. A. Halgren, R. B. Murphy, R. A. Friesner, H. S. Beard, L. L. Frye, W. T. Pollard, J. L.Banks, J. Med. Chem., 2004, 47, 1750–1759.

29



P-9

Farmasötik Bileşiklerin Toksisitelerinin Torpedo californica AChE İnhibisyonu ile İlişkisi

Elif Merve Eminoğlua, Safiye Sağ Erdema, Melek Türker Saçanb

a Marmara Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Göztepe Yerleşkesi, 34722 Kadıköy, İstanbul, Türkiye

bBoğaziçi Üniversitesi, Çevre Bilimleri Ensitiüsü,Çevre Bilimleri Anabilim Dalı Hisarüstü, Rumelihisarı, Sarıyer, İstanbul, Türkiye

e-posta: [email protected]

Farmasötikler ve kişisel bakım ürünleri, analjezikler, steroid olmayan ve antiinflamatuar ilaçlar, kan yağlarını düşürücü ajanlar, antibiyotikler, beta blokerler, deterjanlar ve kozmetikler vs. gibi binlerce çeşitlilikte kimyasalları içermektedir. Bu kimyasalların doğaya etkileri ve toksisiteleri giderek endişe verici bir durum haline gelmektedir.1

Sucul (Akuatik) ortamdaki ana organizmalardan olan balık türlerine ksenobiyotiklerin (ilaçlar, karsinojenler, pestisitler, çevresel atıklar vs.) toksik etkileri olduğu bilinmektedir. Toksisite organizmada meydana gelen sayısız reaksiyonların bir sonucudur. AChE (asetilkolin esteraz) enzimi çeşitli bileşiklerin toksisitesini belirlemede biyogösterge olarak kullanılmaktadır. 2

Bu çalışmada, balık toksisite verileri bilinen3 99 adet farmasötik bileşik ile Torpedo californica balık türüne ait AChE (asetilkolin esteraz) enzimi kullanılarak flexible docking yapılmıştır. Elde edilen sonuçlarda 99 farmasötik bileşiğe ait bağlanma enerjileri -2.1≤ΔGb≤-11.4 aralığında bulunmuştur. Toksisite değerleri açısından incelendiğindetoksisitesi yüksek (–LogLC50≥1.5) olan 25 bileşiğin AChE enzimine de bağlandığı(-5.6≤ΔGb≤-11.4 kcal/mol) görülmüştür. Bu bulgular, söz konusu bileşiklerin toksisitelerininortaya çıkmasında moleküler başlatıcı olayın (MIE) AChE inhibisyonu olabileceğinigöstermektedir.

Şekil 1: AChE enzimine bağlanmış Carvedilol (kalp ilacı)’ün inhibisyon etkileşimleri.

Kaynaklar 1. Z.Li, Lu, G., X. Yang, C. Wang Ecotoxicology 2012, 21, 353-361.2. V. Burkina, V. Zlabek, G. Zamaratskaia Toxicology and Pharmacology 2015, 40, 430-444.3. G. Tugcu, M. T. Saçan, , M. Vracko, , M. Novic, N .Minovski, SAR and QSAR in Environmental Research, 2012, 23,

297-310.


30




P-10

HLA-B*44 Alellerinin Peptit Bağlanma Davranış Mekanizmalarının Hesaplamalı Olarak Araştırılması

Asuman Bunsuza, Onur Serçinoğlua, Pemra Özbek Sarıcaa

aMarmara Üniversitesi, Biyomühendislik Bölümü, 34722 Göztepe, İstanbul, Türkiye

[email protected]

Farklı insan lökosit antijen (HLA) alellerinin karakteristik dinamiğini anlamak T hücre aktivasyonun başlangıç aşamalarının mekanizmasını anlamaya yardımcı olabilir. Yüksek polimorfizm özelliği gösteren HLA proteinleri pekçok hastalıkla ilişkilidir.1 HLA-B*44:05 ve HLA-B*44:02 alelleri arasındaki tek rezidülük polimorfizm (TYR116ASP) 116. pozisyonda yer almaktadır. HLA-B*44:02 aleli tapasin varlığında peptiti etkin şekilde yüklerken, HLA-B*44:05 aleli ise tapasinden bağımsız olarak görevini gerçekleştirmektedir.2 Benzer şekilde, HLA-B*44:02 aleli HLA-B*44:03 alelinden 156. pozisyondaki tek rezidülük polimorfizm (ASP156LEU) sayesinde farklılaşmaktadır.3 Bu iki alel antitümör, antiviral ve minör antijen-özel cevapların oluşturulmasında rol oynamaktadır.4 Bu çalışmada tek rezidü polimorfizmi gösteren bu alellerin peptit bağlanma mekanizmalarını araştırmak için çeşitli hesaplamalı teknikler kullanıldı. İlk olarak, ENCOM5 sunucusu kullanılarak peptit rezidüleri için bir rezidünün kendisi dışındaki diğer 19 rezidüye dönüştürülmesi sonucu elde edilen tek nokta mutasyonlarının protein termostabilitesine olan etkisi araştırıldı. Ayrıca, peptit rezidülerinin bağlanmadaki önemini bulmak için alanin nokta mutasyonları sonucu elde edilen peptitler ile HADDOCK sunucusu kullanılarak moleküler yanaşma (molecular docking) çalışması gerçekleştirildi. Bu çalışmalara ek olarak, doğal tip (wild type) yapıların 20 nanosaniyelik moleküler dinamik simülasyonları NAMD 2.97 moleküler dinamik programı ve CHARMM228 potansiyel fonksiyonu kullanılarak NVT koşullarında 310 K sıcaklıkta gerçekleştirildi. Sonuç olarak, farklı HLA-B*44 alellerinin peptitleri için peptit rezidülerinin protein termostabilitesindeki ve bağlanmasındaki etkileri araştırılarak yapısal ve immünolojik açıdan önemli olan peptit bağlanma davranış mekanizmaları açıklanmaya çalışıldı.

Kaynaklar

1. Williams, T. M. (2001). Human leukocyte antigen gene polymorphism and thehistocompatibility laboratory. J. Mol. Diagn. 3, 98–104.

2. Sieker, F., Springer, S ., Zacharias, M. (2007). Comparative molecular dynamics analysis oftapasin-dependent and -independent MHC class I alleles. Protein Sci. 16, 299–308.

3. Badrinath, S. (2014). Differential Impact of HLA-B*44 Allelic Mismaches at Position 156 onPeptide Binding Specificities and T-Cell Diversity. J. Stem Cell Res. Ther. 04.

4. Macdonald, W. A., Purcell A.W., Mifsud N. A., Williams D. S., Chang L., Gorman J. J., ve diğer.(2003). A naturally selected dimorphism within the HLA-B44 supertype alters class I structure,peptide repertoire, and T cell recognition. J. Exp. Med. 198, 679–91.

31





5. Frappier, V., Chartier, M ., Najmanovich, R. J. (2015). ENCoM server: exploring protein "conformational space and the effect of mutations on protein function and stability. Nucleic Acids Res. 43, 395–400.

6. Dominguez, C., Boelens, R,, Bonvin, A. (2005). HADDOCK: a protein− protein docking approach based on biochemical or biophysical Information. J. Am. Chem. Soc. 1731–1737.

7. Phillips, J. C., Braun R., Wang W., Gumbart J., Tajkhorshid E., Villa E., ve diğer. Scalable molecular dynamics with NAMD. J. Comput. Chem. 26, 1781–1802.

8. Brooks, B. R. et al. (1983). CHARMM: A program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations. J. Comput. Chem. 4, 187–217.

32





P-11

UZAMA FAKTÖRÜ-TU'DA (EF-Tu) GTP HİDROLİZİNİ TETİKLEYEN

KONFORMASYONEL DEĞİŞİKLİKLER

Gülşah Çifcia, Şeref Gülb, Mehtap Işıkc, Selami Ercand, Viktorya Aviyentea,

Neş’e Bilgine, Bülent Baltaf

a Boğaziçi Üniversitesi, Kimya Bölümü,34342 Bebek, İstanbul, Türkiye.

b Koç Universitesi, Biyokimya Mühendisliği Bölümü, 34450 Sarıyer, İstanbul, Türkiye. cCornell Universitesi, Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, 1300 York Ave., New York

d Batman Universitesi, Sağlık Yüksekokulu, Kimya Bölümü,72060 Batman, Türkiye. e Boğaziçi Universitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, 34342 Bebek, İstanbul,Türkiye. fİstanbul Teknik Üniversitesi,, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, 34469 Maslak, İstanbul,

Türkiye.


Elongasyon faktörü Tu (EF-Tu), hücrelerde bilgi ve biyolojik bileşenler taşıyan proteinleri

içeren GTP bağlayıcı protein ailesinin bir üyesidir.1 EF-Tu, G-protein ailesinin bir üyesi

olarak, GTP veya GDP proteinine bağlanabilmektedir. 2-4 EF-Tu-GTP formu aa-TRNA ile

yüksek bağlanma eğilimli üçlü kompleksi oluşturmaktadır.4 EF-Tu·GTP·aa-tRNA üçlü

kompleksi ribozomal A bölgesine bağlanır. Ribozom üzerinde eşasıllı kodon-antikodon

eşlenmesine bağlı olarak GTP hidrolizi gerçekleşir. GTP (sıkı) konformasyonundan GDP

(gevşek) konformasyonuna dönerken EF-Tu’da dikkate değer konformasyon değişiklikleri

görülmektedir. Bu konformasyon değişikliği EF-Tu’nun ribozoma bağlanma eğilimini

azaltmakta ve aa-tRNA’ya olan bağlanma eğilimini ortadan kaldırarak EF-Tu:GDP

kompleksinin aa-tRNA ve ribozomdan ayrılmasına yol açmaktadır. GTP hidrolizini tetikleyen

olaylar henüz bilinmektedir. Ribozom ve tRNA’daki konformasyonel değişiklerin ribozomun

merkezinden EF-Tu’ya bilgi alışverişi sağladığı düşünülmektedir.

Bu çalışmanın amacı, moleküler dinamik simulasyonları yardımıyla genetik düğme

hareketlerini (Switch I ve Switch II) inceleyerek EF-Tu üzerindeki konformasyonel

değişikleri açıklamaya katkıda bulunmaktır.

33




Kaynaklar

1. B. L. Grigorenko, Shadrina, M. S. Shadrina, I. A. Topol, J. R. Collins, A. V. Nemukhin,Biochimica Et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics 2008, 1784, 1908-1917.

2. K. Harmark, P. H. Anborgh, M. Merola, B. F. C. Clark, A. Parmeggiani, Biochemistry 1992, 31,7367-7372.

3. S. Limmer, C. O. A. Reiser, N. K. Schirmer, N. W. Grillenbeck, M. Sprinzl, Biochemistry 1992,31, 2970-2977.

4. T. Daviter, H. J. Wieden, M. V. Rodnina, Journal of Molecular Biology 2003, 332, 689-699.

34



Destek Verenler

35

Documents

Biruni Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 10. Yıl Cd. No:45 Topkapı