33

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

  • Upload
    neci

  • View
    136

  • Download
    5

Embed Size (px)

DESCRIPTION

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR. Conf. Dr. Popovici Marinela. Tipuri de metaboliti Medicament activ → metabolit inactiv (majoritatea) Medicament activ → metabolit activ metabolit toxic Codeina, Heroina → Morfină Fenacetina → Paracetamol → N-acetil-p-benzo-chinon-imina - PowerPoint PPT Presentation

Citation preview

Page 1: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR
Page 2: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

BIOTRANSFORMAREA BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELORMEDICAMENTELOR

Conf. Dr. Popovici Conf. Dr. Popovici MarinelaMarinela

Page 3: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Tipuri de metabolitiTipuri de metaboliti Medicament activ → metabolit inactivMedicament activ → metabolit inactiv

(majoritatea)(majoritatea) Medicament activMedicament activ → → metabolit activmetabolit activ metabolit toxicmetabolit toxicCodeina, Codeina, HeroinaHeroina → → Morfină MorfinăFenacetina → Paracetamol → Fenacetina → Paracetamol → N-acetil-p-benzo-chinon-N-acetil-p-benzo-chinon-

iminaiminaDiazepam → Nordiazepam → OxazepamDiazepam → Nordiazepam → Oxazepam Medicament activMedicament activ → → metabolit activmetabolit activAmitriptilina → NortriptilinaAmitriptilina → NortriptilinaPropranolol → 4-hidroxi-propranololPropranolol → 4-hidroxi-propranolol

Page 4: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Tipuri de metabolitiTipuri de metaboliti Medicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activMedicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activ

Ciclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida Ciclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida aldofosfamidaaldofosfamida

PivampicilinaPivampicilina Bacampicilina → AmpicilinaBacampicilina → Ampicilina Levodopa → DopaminaLevodopa → Dopamina Enalapril → EnalaprilatEnalapril → Enalaprilat

Page 5: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Locul biotransformariiLocul biotransformarii

FICATFICAT PlamaniPlamaniRinichiRinichiSangeSangeMucoasa intestinalaMucoasa intestinala

Page 6: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Efectul primului pasajEfectul primului pasaj

DUPA ABSORBTIE (INTESTIN, STOMAC)

VENA PORTA

FICAT

EFECTUL PRIMULUI PASAJ

Page 7: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Acid acetil salicilicAcid acetil salicilic NitroglicerinaNitroglicerina AlprenololAlprenolol NortriptilinaNortriptilina ClorpromazinaClorpromazina PetidinaPetidina Isosorbid dinitratIsosorbid dinitrat PropranololPropranolol LevodopaLevodopa SalbutamolSalbutamol MetoprololMetoprolol VerapamilVerapamil MorfinaMorfina XilinaXilina

Page 8: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Etapele biotransformarii medicamentelorEtapele biotransformarii medicamentelorM M metaboliti mai polari si hidrosolubilimetaboliti mai polari si hidrosolubili

ABSORBTIAABSORBTIA BIOTRANSFORMAREABIOTRANSFORMAREAELIMINAREAELIMINAREA

M M AA

m. cu activitate farmacologica modificata m. cu activitate farmacologica modificata BB

MM

m. inactivm. inactiv CC

MM

M = substrat medicamentos (medicament)M = substrat medicamentos (medicament) m = metabolitm = metabolit A, B, C = metaboliţi conjugaţiA, B, C = metaboliţi conjugaţi

Page 9: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Faza IFaza IOxidarea microzomialaOxidarea microzomiala

Citocrom PCitocrom P450450

NADPH (Nicotin amid adenin difosfat redus)NADPH (Nicotin amid adenin difosfat redus) OO22

MH + NADPH + HMH + NADPH + H++ + O + O22 Citocrom P Citocrom P450450 MOH + NADP + H MOH + NADP + H22OO

medicamentulmedicamentul medicamentul medicamentul

oxidatoxidat

Page 10: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Faza IIFaza II Reactii de conjugare cu formarea de Reactii de conjugare cu formarea de

metabolitmetabolit : :- inactivinactiv (in general); (in general);- mai hidrosolubil decat precursorul sau;mai hidrosolubil decat precursorul sau;- eliminat mai usor prin bila sau urina.eliminat mai usor prin bila sau urina.

Page 11: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

FACTORII CARE FACTORII CARE INFLUENTEAZA INFLUENTEAZA

BIOTRANSFORMAREA BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELORMEDICAMENTELORa)a) Factorii de mediu;Factorii de mediu;

b)b) Varsta;Varsta;

c)c) Sexul;Sexul;

d)d) Factorii genetici;Factorii genetici;

e)e) Starea fiziologica Starea fiziologica particulara;particulara;

f)f) Starile patologice;Starile patologice;

g)g) Asocierea Asocierea medicamentelormedicamentelor..

Page 12: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Asocierea Asocierea medicamentelormedicamentelor

Inductia enzimaticaInductia enzimatica => => efectul farmacologic efectul farmacologic al M;al M;

FenobarbitalFenobarbital RifampicinaRifampicina

Carbamazepina Carbamazepina DiazepamDiazepam

FenitoinaFenitoina

FenilbutazonaFenilbutazona

Page 13: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Inhibitie enzimaticaInhibitie enzimatica => efectul farmacologic al M => efectul farmacologic al MSubstante inhibitoareSubstante inhibitoare M cu metabolizare diminuata M cu metabolizare diminuata

Cloramfenicol Dicumarol, TolbutamidaCloramfenicol Dicumarol, Tolbutamida

Izoniazida Izoniazida

Cimetidina Diazepam, Xilina, TeofilinaCimetidina Diazepam, Xilina, Teofilina

! Fenilbutazona! Fenilbutazona

Page 14: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

ELIMINAREA ELIMINAREA MEDICAMENTELORMEDICAMENTELOR

Page 15: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Calea renala de eliminare a Calea renala de eliminare a medicamentelormedicamentelor

Principala cale de eliminare a M din organismPrincipala cale de eliminare a M din organism

Depinde de:Depinde de: starea functionala a rinichiului;starea functionala a rinichiului; pH-ul urinar.pH-ul urinar.

Eliminarea renala implica trei mecanisme:Eliminarea renala implica trei mecanisme:

1.1. Filtrarea glomerulara;Filtrarea glomerulara;

2.2. Reabsorbtia tubulara;Reabsorbtia tubulara;

3.3. Secretia tubulara activa.Secretia tubulara activa.

Page 16: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Modificarea eliminarii renale (E.R.):Modificarea eliminarii renale (E.R.):

a)a) E.R. poate fi E.R. poate fi accelerata accelerata in intoxicatiiin intoxicatii;;

b)b) E.R. poate fi incetinita: in stari E.R. poate fi incetinita: in stari patologicepatologice

Factorii care influenteaza viteza de E.R.:Factorii care influenteaza viteza de E.R.:diureza, pH-ul urinar;diureza, pH-ul urinar;mecanismul de eliminare;mecanismul de eliminare;% de legare de proteinele plasmatice;% de legare de proteinele plasmatice;varsta;varsta;starile patologice.starile patologice.

Page 17: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Caile extrarenale de eliminare a Caile extrarenale de eliminare a medicamentelormedicamentelor

1.1. Eliminarea pe cale respiratorie;Eliminarea pe cale respiratorie;

2.2. Eliminarea pe cale cutanata;Eliminarea pe cale cutanata;

3.3. Eliminarea pe cale digestiva:Eliminarea pe cale digestiva:

a) prin secretia salivara;a) prin secretia salivara;

b) prin mucoasa gastrica;b) prin mucoasa gastrica;

c) c) prin secretia biliaraprin secretia biliara;;

44. Eliminarea prin secretia lactata.. Eliminarea prin secretia lactata.

Page 18: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea prin secretia Eliminarea prin secretia biliarabiliara

Prin mecanism de Prin mecanism de transport activtransport activ

Se elimina:Se elimina: numeroase M (cu GM > 300);numeroase M (cu GM > 300); metabolitii glucuronoconjugati;metabolitii glucuronoconjugati; AntibioticeAntibiotice (Tetraciclina, (Tetraciclina,

CloramfenicolCloramfenicol,, Eritromicina Eritromicina, , Rifampicina, Rifampicina, AmpicilinaAmpicilina););

Hormonii steroizi;Hormonii steroizi; Citostatice;Citostatice; Glicozizi cardiotoniciGlicozizi cardiotonici

Page 19: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea prin secretia biliaraEliminarea prin secretia biliara

Celulele hepatice poseda 3 sisteme transportoare;Celulele hepatice poseda 3 sisteme transportoare; Utilitatea farmacoterapeutica:Utilitatea farmacoterapeutica:

- - colecistografia;colecistografia;

- utilizarea in infectii biliare a antibioticelor eliminate biliar(Ampicilina- utilizarea in infectii biliare a antibioticelor eliminate biliar(Ampicilina))

Page 20: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Aspecte particulare ale eliminarii M prin bila:Aspecte particulare ale eliminarii M prin bila:

intarzierea eliminarii in insuficienta hepatica;intarzierea eliminarii in insuficienta hepatica; participarea la participarea la circuitul entero-hepaticcircuitul entero-hepatic

FICATFICAT

VENA PORTAVENA PORTA CAI BILIARECAI BILIARE

INTESTININTESTIN DUODENDUODEN

Page 21: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Parametrii farmacocinetici Parametrii farmacocinetici si importanta lor in si importanta lor in

practicapractica

11. . Concentratia plasmatica (Concentratia plasmatica (CC););

2. Biodisponibilitatea (2. Biodisponibilitatea (BdBd););

3. Timpul de injumatatire (3. Timpul de injumatatire (tt1/21/2););

4. Volumul aparent de distributie (4. Volumul aparent de distributie (VdVd););

5. Clearance-ul medicamentului (5. Clearance-ul medicamentului (ClCl).).

Page 22: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

1. Concentratia plasmatica1. Concentratia plasmatica

Exprima direct disponibilul de M pentru Exprima direct disponibilul de M pentru actiuneactiune

Permite calculul:Permite calculul:

D incarcare = Vd x C;D incarcare = Vd x C;D intretinere = Cl x CD intretinere = Cl x C

Page 23: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

2.2. BiodisponibilitateaBiodisponibilitatea

Este definita ca fiind viteza si cantitatea in Este definita ca fiind viteza si cantitatea in care SM dintr-un produs farmaceutic este care SM dintr-un produs farmaceutic este absorbita in circulatia sistemica.absorbita in circulatia sistemica.

Tipuri de biodisponibilitate:Tipuri de biodisponibilitate:

Bd absoluta;Bd absoluta;Bd relativa;Bd relativa;Bd relativa optimalaBd relativa optimala

Page 24: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Biodisponibilitatea absolutaBiodisponibilitatea absoluta

Bd absoluta se poate aprecia in functie de:Bd absoluta se poate aprecia in functie de: Concentratia plasmatica a M:Concentratia plasmatica a M:

CpoCpo Bd%Bd% == xx 100100 CpivCpiv Aria de sub curba concentratiilor plasmatice Aria de sub curba concentratiilor plasmatice

functie de timpfunctie de timp ASCoASCo Bd% = Bd% = x 100 x 100 ASCivASCiv

Page 25: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea orala a unui medicamentorala a unui medicament

Page 26: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Biodisponibilitatea relativaBiodisponibilitatea relativa

ImportantaImportanta: aprecierea bioechivalentei a doua : aprecierea bioechivalentei a doua forme farmaceutice asemanatoare sau forme farmaceutice asemanatoare sau NUNU

Bioechivalenta medicamentoasaBioechivalenta medicamentoasa: :

Bd (M1) = Bd (M2)Bd (M1) = Bd (M2)

Importanta bioechivalenteiImportanta bioechivalentei: in cazul : in cazul substitutiei medicamentoasesubstitutiei medicamentoase

Page 27: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Studiile de Bd:Studiile de Bd: Influenta alimentatiei;Influenta alimentatiei; Bioechivalenta mai multor preparate;Bioechivalenta mai multor preparate; Interactiuni medicamentoase;Interactiuni medicamentoase; Existenta unui efect important al primului pasaj;Existenta unui efect important al primului pasaj; Influenta factorilor fiziologici sau fiziopatologici Influenta factorilor fiziologici sau fiziopatologici

asupra absorbtiei SM;asupra absorbtiei SM; Evaluarea bioechivalentei a doua forme Evaluarea bioechivalentei a doua forme

farmaceutice.farmaceutice.

Page 28: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

3. Timpul de injumatatire3. Timpul de injumatatire

Se poate determina in doua moduri:Se poate determina in doua moduri:

- grafic, din curba concentratiei plasmatice timp;- grafic, din curba concentratiei plasmatice timp;- Prin calcul cu formulaPrin calcul cu formula

0,693 x Vd0,693 x Vdtt1/21/2 = =

ClCl

Importanta practicaImportanta practica::Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2

Page 29: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

4. Volumul aparent de distributie4. Volumul aparent de distributie

Este definit ca volumul total de lichid in care s-a Este definit ca volumul total de lichid in care s-a produs distributia M in organism.produs distributia M in organism.

Se calculeaza cu formula:Se calculeaza cu formula:

D (mg)D (mg)

Vd = Vd = => Vd (l)=> Vd (l)

C(mg/l)C(mg/l)

Importanta practicaImportanta practica::D incarcare = Vd x CD incarcare = Vd x CClearance-ul plasmatic al M din formula tClearance-ul plasmatic al M din formula t1/21/2

Page 30: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

5. Clearance-ul medicamentelor5. Clearance-ul medicamentelor

Parametrul farmacocinetic calculat cu Parametrul farmacocinetic calculat cu formula: formula:

vv v = viteza de epurare a Mv = viteza de epurare a M

Cl = Cl = c c c = concentratia M in c = concentratia M in

lichidullichidul biologicbiologic

Poate fi definit:Poate fi definit: Clearance-ul Clearance-ul plasmaticplasmatic;; Clearance-ul unui Clearance-ul unui organorgan (renal, (renal,

hepatic,al altor organe);hepatic,al altor organe); Clearance-ul Clearance-ul sistemic totalsistemic total. .

Page 31: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Clearance-ul plasmaticClearance-ul plasmatic

Reprezinta volumul de plasma epurat de M in Reprezinta volumul de plasma epurat de M in unitatea de timp (ml/minut).unitatea de timp (ml/minut).

Se calculeaza cu formula:Se calculeaza cu formula:

Clp = Ke x VdClp = Ke x Vd

Importanta practicaImportanta practica::- Calculul dozei de intretinere a M.- Calculul dozei de intretinere a M.

Page 32: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Clearance-ul unui organClearance-ul unui organ

Depinde de clearance-ul intrinsec al unui Depinde de clearance-ul intrinsec al unui organorgan (rinichi, ficat); (rinichi, ficat);

Daca clearance-ul intrinsec este >> decat Daca clearance-ul intrinsec este >> decat perfuzia cu sange a organului => epurarea perfuzia cu sange a organului => epurarea depinde de fluxul sanguin care trece prin depinde de fluxul sanguin care trece prin organul respectivorganul respectiv

Page 33: BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Clearance-ul sistemic totalClearance-ul sistemic total

Reprezinta suma clearanceurilor organelor Reprezinta suma clearanceurilor organelor implicate in epurarea medicamentelor:implicate in epurarea medicamentelor:

Clt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organeClt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organe