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BIOTRANSFORMACIÓN DE LAS DIOXINAS Y FURANOS
2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina 2,3,7,8-Tetraclorodibenzofurano
Las dioxinas son absorbidas principalmente a través de la ingesta de grasa, ya
que es donde se acumulan en los animales y los seres humanos. En los seres
humanos, las dioxinas altamente cloradas se almacenan en los tejidos grasos y
no se metabolizan ni eliminan fácilmente. La eliminación de vida media
estimada de dioxinas altamente cloradas en los humanos varía desde 4,9 hasta
13,1 años.
Esta persistencia se cree que es una consecuencia de su estructura. Las
dioxinas sin cloros laterales, que por lo tanto contienen átomos de hidrógeno
en los pares adyacentes de átomos de carbono, pueden más fácilmente ser
oxidados por el citocromo P450. Las dioxinas oxidadas pueden entonces ser
más fácilmente excretadas en lugar de almacenarse durante un largo tiempo.
El metabolismo de las dioxinas y furanos en animales no ha sido estudiado de
manera extensiva. Sin embargo, se pueden hacer algunas generalizaciones
basadas en la información disponible. Generalmente se acepta que la
biotransformación de las dioxinas y furanos se da primariamente en el hígado.
Las principales reacciones metabólicas consisten en la hidroxilación con o sin
descloración o la migración de sustituyentes del sitio de la hidroxilación hacia
la molécula de carbono adyacente seguida de la glucoronidación. Se ha
observado que las isoenzimas citocromo P-450 catalizan las reacciones
metabólicas.
Diversos estudios han mostrado que las dioxinas y furanos tetra sustituidos
presentan una mayor velocidad de conversión metabólica generando derivados
dihidroxilados y tetrahidroxilados.
Como conclusiones sobre la transformación metabólica de dioxinas y furanos
se tiene que los sustituyentes clorados, en las posiciones cuatro y seis además
de las posiciones laterales, inhiben el metabolismo en mayor grado que el cloro
en las posiciones uno y nueve y que la velocidad de metabolización de estas se
reduce al incrementar el número de átomos de carbono.
Mecanismo de carcinogénesis de las dioxinas
Experimentos realizados en los últimos 15 años han establecido que los efectos
más tóxicos de las dioxinas y furanos son mediatizados por el receptor Ah
(hidrocarburo aromático). Si estas sustancias químicas se unen al receptor Ah,
otra proteína llamada transferasa nuclear del receptor hidrocarburo arílico,
también actúa recíprocamente con este receptor para formar un complejo que
pueda unirse al ADN y activar, de este modo, la expresión de genes
específicos. Por ejemplo, puede activar un gen codificador del complejo
enzimático citocromo p450 (constituido por enzimas involucradas en la
activación y detoxificación de sustancias químicas en el organismo), y también
existen evidencias de que pueden mediatizar la expresión de otros genes,
incluyendo aquellos que regulan la diferenciación y crecimiento de las células.
Así pues, las dioxinas pueden causar un amplio espectro de efectos sobre el
organismo. Diferentes cogéneres de dioxinas se unen al receptor Ah con
diferente potencia, dando como resultado distintos grados de toxicidad.
Aunque existen pruebas de que el mecanismo del receptor Ah está involucrado
en muchos de los diferentes efectos causados por las dioxinas, pueden existir
efectos de la TCDD que no sean mediatizados por el receptor Ah.
Ah .- Receptor aril hidrocarburo hidroxilasa
hsp 90 .- proteina shock por calor
ARNT .- Transferasa nuclear aril hidrocarburo El complejo entra al núcleo, se
une específicamente al DNA y comienza la transcripción de genes, del P450
1A1, en este caso.
Las dioxinas inducen la síntesis de enzimas Cit P450
La toxicidad del
2,3,7,8-TCDD
está asociada al
propio
compuesto más
que a sus metabolitos, ya que prácticamente no sufre bioactivación. El
metabolismo y excreción de los PCDDs representan la detoxificación, y la
velocidad de estos procesos es importante en la determinación de su poder
tóxico. Así, la toxicidad de un congenere de dioxina depende al menos de tres
factores: su propio potencial, su velocidad de eliminación y la presencia y
cantidad de otros agonistas o antagonistas.
Los PCDDs y compuestos relacionados presentan un amplio espectro de
toxicidad y respuestas bioquímicas. El efecto más comúnmente observado en
humanos es el cloracné, aunque se han asociado niveles en suero de 2,3,7,8-
TCDD.
TOXICIDAD ESPECÍFICA DE TEJIDO EFECTOS BIOLÓGICOS
Inmunotoxicidad
Toxicidad dermal
Promotor de tumores
Hepatotoxicidad
Teratogenicidad
Anomalías reproductivas y del desarrollo
Alteración de rutas metabólicas
(diabetes)
Inducción de la expresión de genes:
Cytocromo P450 (1A1/2; 1B1)
Glutation S-transferasa Ya
Quinona reductasa
UDP glucuronil transferasa
Aldehido deshidrogenasa 3
Disrupción endocrina
EL RECEPTOR Ah
Experimentos realizados con TCDD demostraron que la exposición al mismo
producía una potencia tóxica inusual, sugiriendo la posible existencia de un
receptor para dioxina. Esta proteína (el receptor) se encontró en la fracción
soluble del citosol de células de hígado de ratón y tenía las características
propias de un receptor: unión a dioxinas saturable (aprox. 105 sitios de unión
por célula), reversible y de alta afinidad (en el rango nanomolar). El ligando
de mayor afinidad era planar y contenía átomos de cloro en al menos 3 de las
4 posiciones; de esta forma la unión al ligando exhibía estereoespecificidad.
A esta proteína se la llamó receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) porque
también une y media los efectos tóxicos de otros hidrocarburos aromáticos
(PCBs e hidrocarburos aromáticos policíclicos). La unión de estos compuestos
al AhR activa una serie de genes, incluyendo los del Cyt P450 CYP1A1, CYP1A2
y CYP1B1.
El AhR se expresa en la mayoría de los órganos y células del organismo.
Aunque los datos existentes sugieren que los tejidos humanos son menos
sensibles a los efectos tóxicos del TCDD que los de rata o ratón, parece ser que
el AhR en humanos puede existir en más de una forma, lo que apoyaría las
diferencias encontradas.
MECANISMO DE ACCIÓN A TRAVES DEL RECEPTOR Ah
El ligando (por ejemplo el TCDD), debido a su estructura lipofílica, entra en la
célula por difusión pasiva a través de la membrana celular, y se une en el
citosol al receptor Ah. La afinidad en la unión depende de las características
del receptor, del huesped y de las propiedades del ligando. En ratones, por
ejemplo, se puede saber si una especie es resistente o sensible al TCDD
mediante las diferencias en la afinidad del receptor Ah por el TCDD.
La unión del ligando implica la disociación del oligómero, desplazándose
las moléculas de hsp90, tras lo cual se pueden seguir dos rutas tóxicas:
1. Aumento rápido de la actividad tirosinquinasa. Esta actividad está
mediada por el receptor Ah y no se debe a la acción directa de las TCDD
sobre las proteinquinasas.
2. Translocación del complejo ligando-receptor al núcleo donde forma un
heterodímero con ARNT. Esta dimerización es necesaria para su unión,
corriente arriba, a elementos del DNA de genes diana (DRE). Este complejo
L-AhR-ARNT se une entonces a DREs (regiones de DNA con una secuencia
específica de reconocimiento GCCTG-3’ en la región lateral 5’ de genes de
respuesta) y media el aumento en la velocidad de transcripción de genes
específicos. La activación de la transcripción por este complejo está mediada
por co-activadores (CBP/p300, media la unión entre el complejo AhR-ARNT y
factores asociados a la caja TATA), que atraen a la RNA polimerasa II. Para la
asociación del complejo con DREs, parece ser que se requiere la
fosforilación, ya que in vitro, la desfosforilación de extractos nucleares de
células tratadas con TCDD elimina dicha capacidad de asociación.
Las diferentes respuestas de especies y tejidos se cree que se deben a la
diferente activación de la expresión de genes, lo que lleva a la transcripción de
diferentes mRNAs y subsiguiente síntesis de proteínas. Sin embargo el único
camino realmente establecido es la característica inducción de las isoenzimas
del citocromo P-450 CYP 1A1 y 1A2.
Descubrimientos de 1996 indican que las dioxinas afectan también a la
expresión del virus de la inmunodeficiencia humano (HIV-1), con activación de
un factor de transcripción celular, NF-kappa B.
Varios compuestos relacionados con las dioxinas han mostrado ser aditivos,
sinérgicos o antagónicos con respuestas tóxicas y bioquímicas. El sinergismo o
antagonismo de mezclas de congéneres de desigual potencia, podría depender
del grado de ocupación del receptor Ah.
Esquema generalizado de las vías para la biotransformación de CDD basada en información procedente de los estudios in vivo con
mamíferos
Biodegradación de las dioxinas y furanos por la Sphingomona sp
La ruta comienza con el ataque del oxígeno molecular a la posición angular de
la molécula, catalizada por una dioxigenasa.
El paso dos esta catalizada por una dioxigenasa que rompe en “meta” el anillo
más oxidado para dar un intermediario que es sustrato de la hidrolasa (paso 3).
En ambos casos se genera un metabolito de 5 o 6 carbonos que es fácilmente
asimilado por la bacteria. En el caso de la dioxina la hidrólisis rinde además
catecol, mientras que en el caso del dibenzofurano se forma salicilato. Este
último se puede degradar tanto vía gentisato como a través de catecol. Aunque
no se indican las reacciones en el esquema por motivos de simplicidad, las
reacciones necesitan oxigeno molecular y en las dos se forma un derivado de
dihidroxilado susceptible a seguir oxidándose.