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BIOTRANSFORMACIÓN DE LAS DIOXINAS Y FURANOS 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina 2,3,7,8- Tetraclorodibenzofurano Las dioxinas son absorbidas principalmente a través de la ingesta de grasa, ya que es donde se acumulan en los animales y los seres humanos. En los seres humanos, las dioxinas altamente cloradas se almacenan en los tejidos grasos y no se metabolizan ni eliminan fácilmente. La eliminación de vida media estimada de dioxinas altamente cloradas en los humanos varía desde 4,9 hasta 13,1 años. Esta persistencia se cree que es una consecuencia de su estructura. Las dioxinas sin cloros laterales, que por lo tanto contienen átomos de hidrógeno en los pares adyacentes de átomos de carbono, pueden más fácilmente ser oxidados por el citocromo P450. Las dioxinas oxidadas pueden entonces ser más fácilmente excretadas en lugar de almacenarse durante un largo tiempo. El metabolismo de las dioxinas y furanos en animales no ha sido estudiado de manera extensiva. Sin embargo, se pueden hacer algunas generalizaciones basadas en la información disponible. Generalmente se acepta que la biotransformación de las dioxinas y furanos se da primariamente en el hígado. Las principales reacciones metabólicas consisten en la hidroxilación con o sin descloración o la migración de sustituyentes del sitio de la hidroxilación hacia la molécula de carbono adyacente seguida de la

Biotransformación de Las Dioxinas y Furanos

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BIOTRANSFORMACIÓN DE LAS DIOXINAS Y FURANOS

2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina 2,3,7,8-Tetraclorodibenzofurano

Las dioxinas son absorbidas principalmente a través de la ingesta de grasa, ya

que es donde se acumulan en los animales y los seres humanos. En los seres

humanos, las dioxinas altamente cloradas se almacenan en los tejidos grasos y

no se metabolizan ni eliminan fácilmente. La eliminación de vida media

estimada de dioxinas altamente cloradas en los humanos varía desde 4,9 hasta

13,1 años.

Esta persistencia se cree que es una consecuencia de su estructura. Las

dioxinas sin cloros laterales, que por lo tanto contienen átomos de hidrógeno

en los pares adyacentes de átomos de carbono, pueden más fácilmente ser

oxidados por el citocromo P450. Las dioxinas oxidadas pueden entonces ser

más fácilmente excretadas en lugar de almacenarse durante un largo tiempo.

El metabolismo de las dioxinas y furanos en animales no ha sido estudiado de

manera extensiva. Sin embargo, se pueden hacer algunas generalizaciones

basadas en la información disponible. Generalmente se acepta que la

biotransformación de las dioxinas y furanos se da primariamente en el hígado.

Las principales reacciones metabólicas consisten en la hidroxilación con o sin

descloración o la migración de sustituyentes del sitio de la hidroxilación hacia

la molécula de carbono adyacente seguida de la glucoronidación. Se ha

observado que las isoenzimas citocromo P-450 catalizan las reacciones

metabólicas. 

Diversos estudios han mostrado que las dioxinas y furanos tetra sustituidos

presentan una mayor velocidad de conversión metabólica generando derivados

dihidroxilados y tetrahidroxilados.

Como conclusiones sobre la transformación metabólica de dioxinas y furanos

se tiene que los sustituyentes clorados, en las posiciones cuatro y seis además

de las posiciones laterales, inhiben el metabolismo en mayor grado que el cloro

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en las posiciones uno y nueve y que la velocidad de metabolización de estas se

reduce al incrementar el número de átomos de carbono.

Mecanismo de carcinogénesis de las dioxinas

Experimentos realizados en los últimos 15 años han establecido que los efectos

más tóxicos de las dioxinas y furanos son mediatizados por el receptor Ah

(hidrocarburo aromático). Si estas sustancias químicas se unen al receptor Ah,

otra proteína llamada transferasa nuclear del receptor hidrocarburo arílico,

también actúa recíprocamente con este receptor para formar un complejo que

pueda unirse al ADN y activar, de este modo, la expresión de genes

específicos. Por ejemplo, puede activar un gen codificador del complejo

enzimático citocromo p450 (constituido por enzimas involucradas en la

activación y detoxificación de sustancias químicas en el organismo), y también

existen evidencias de que pueden mediatizar la expresión de otros genes,

incluyendo aquellos que regulan la diferenciación y crecimiento de las células.

Así pues, las dioxinas pueden causar un amplio espectro de efectos sobre el

organismo. Diferentes cogéneres de dioxinas se unen al receptor Ah con

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diferente potencia, dando como resultado distintos grados de toxicidad.

Aunque existen pruebas de que el mecanismo del receptor Ah está involucrado

en muchos de los diferentes efectos causados por las dioxinas, pueden existir

efectos de la TCDD que no sean mediatizados por el receptor Ah.

Ah .- Receptor aril hidrocarburo hidroxilasa

hsp 90 .- proteina shock por calor

ARNT .- Transferasa nuclear aril hidrocarburo El complejo entra al núcleo, se

une específicamente al DNA y comienza la transcripción de genes, del P450

1A1, en este caso.

Las dioxinas inducen la síntesis de enzimas Cit P450

La toxicidad del

2,3,7,8-TCDD

está asociada al

propio

compuesto más

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que a sus metabolitos, ya que prácticamente no sufre bioactivación. El

metabolismo y excreción de los PCDDs representan la detoxificación, y la

velocidad de estos procesos es importante en la determinación de su poder

tóxico. Así, la toxicidad de un congenere de dioxina depende al menos de tres

factores: su propio potencial, su velocidad de eliminación y la presencia y

cantidad de otros agonistas o antagonistas.

Los PCDDs y compuestos relacionados presentan un amplio espectro de

toxicidad y respuestas bioquímicas. El efecto más comúnmente observado en

humanos es el cloracné, aunque se han asociado niveles en suero de 2,3,7,8-

TCDD.

TOXICIDAD ESPECÍFICA DE TEJIDO EFECTOS BIOLÓGICOS

Inmunotoxicidad

Toxicidad dermal

Promotor de tumores

Hepatotoxicidad

Teratogenicidad

Anomalías reproductivas y del desarrollo

Alteración de rutas metabólicas

(diabetes)

Inducción de la expresión de genes:

Cytocromo P450 (1A1/2; 1B1)

Glutation S-transferasa Ya

Quinona reductasa

UDP glucuronil transferasa

Aldehido deshidrogenasa 3

Disrupción endocrina

EL RECEPTOR Ah

Experimentos realizados con TCDD demostraron que la exposición al mismo

producía una potencia tóxica inusual, sugiriendo la posible existencia de un

receptor para dioxina. Esta proteína (el receptor) se encontró en la fracción

soluble del citosol de células de hígado de ratón y tenía las características

propias de un receptor: unión a dioxinas saturable (aprox. 105 sitios de unión

por célula), reversible y de alta afinidad (en el rango nanomolar). El ligando

de mayor afinidad era planar y contenía átomos de cloro en al menos 3 de las

4 posiciones; de esta forma la unión al ligando exhibía estereoespecificidad.

A esta proteína se la llamó receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) porque

también une y media los efectos tóxicos de otros hidrocarburos aromáticos

(PCBs e hidrocarburos aromáticos policíclicos). La unión de estos compuestos

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al AhR activa una serie de genes, incluyendo los del Cyt P450 CYP1A1, CYP1A2

y CYP1B1.

El AhR se expresa en la mayoría de los órganos y células del organismo.

Aunque los datos existentes sugieren que los tejidos humanos son menos

sensibles a los efectos tóxicos del TCDD que los de rata o ratón, parece ser que

el AhR en humanos puede existir en más de una forma, lo que apoyaría las

diferencias encontradas.

MECANISMO DE ACCIÓN A TRAVES DEL RECEPTOR Ah

El ligando (por ejemplo el TCDD), debido a su estructura lipofílica, entra en la

célula por difusión pasiva a través de la membrana celular, y se une en el

citosol al receptor Ah. La afinidad en la unión depende de las características

del receptor, del huesped y de las propiedades del ligando. En ratones, por

ejemplo, se puede saber si una especie es resistente o sensible al TCDD

mediante las diferencias en la afinidad del receptor Ah por el TCDD.

La unión del ligando implica la disociación del oligómero, desplazándose

las moléculas de hsp90, tras lo cual se pueden seguir dos rutas tóxicas:

1. Aumento rápido de la actividad tirosinquinasa. Esta actividad está

mediada por el receptor Ah y no se debe a la acción directa de las TCDD

sobre las proteinquinasas.

2. Translocación del complejo ligando-receptor al núcleo donde forma un

heterodímero con ARNT. Esta dimerización es necesaria para su unión,

corriente arriba, a elementos del DNA de genes diana (DRE). Este complejo

L-AhR-ARNT se une entonces a DREs (regiones de DNA con una secuencia

específica de reconocimiento GCCTG-3’ en la región lateral 5’ de genes de

respuesta) y media el aumento en la velocidad de transcripción de genes

específicos. La activación de la transcripción por este complejo está mediada

por co-activadores (CBP/p300, media la unión entre el complejo AhR-ARNT y

factores asociados a la caja TATA), que atraen a la RNA polimerasa II. Para la

asociación del complejo con DREs, parece ser que se requiere la

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fosforilación, ya que in vitro, la desfosforilación de extractos nucleares de

células tratadas con TCDD elimina dicha capacidad de asociación.

Las diferentes respuestas de especies y tejidos se cree que se deben a la

diferente activación de la expresión de genes, lo que lleva a la transcripción de

diferentes mRNAs y subsiguiente síntesis de proteínas. Sin embargo el único

camino realmente establecido es la característica inducción de las isoenzimas

del citocromo P-450 CYP 1A1 y 1A2.

Descubrimientos de 1996 indican que las dioxinas afectan también a la

expresión del virus de la inmunodeficiencia humano (HIV-1), con activación de

un factor de transcripción celular, NF-kappa B.

Varios compuestos relacionados con las dioxinas han mostrado ser aditivos,

sinérgicos o antagónicos con respuestas tóxicas y bioquímicas. El sinergismo o

antagonismo de mezclas de congéneres de desigual potencia, podría depender

del grado de ocupación del receptor Ah.

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Esquema generalizado de las vías para la biotransformación de CDD basada en información procedente de los estudios in vivo con

mamíferos

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Biodegradación de las dioxinas y furanos por la Sphingomona sp

La ruta comienza con el ataque del oxígeno molecular a la posición angular de

la molécula, catalizada por una dioxigenasa.

El paso dos esta catalizada por una dioxigenasa que rompe en “meta” el anillo

más oxidado para dar un intermediario que es sustrato de la hidrolasa (paso 3).

En ambos casos se genera un metabolito de 5 o 6 carbonos que es fácilmente

asimilado por la bacteria. En el caso de la dioxina la hidrólisis rinde además

catecol, mientras que en el caso del dibenzofurano se forma salicilato. Este

último se puede degradar tanto vía gentisato como a través de catecol. Aunque

no se indican las reacciones en el esquema por motivos de simplicidad, las

reacciones necesitan oxigeno molecular y en las dos se forma un derivado de

dihidroxilado susceptible a seguir oxidándose.

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