Biostatistik og modellering affysiologiske processer

Esbjerg 2006

Susanne DitlevsenBiostatistisk Afdeling

Københavns Universitet

Email: sudi@pubhealth.ku.dk

Webpage: www.biostat.ku.dk/∼sudi

1

New England Journal of Medicine gav i 2000 et bud pa de 11 “most

important medical developments of the past millenium”. En af dem

var

Application of statistics to medicine

Det stod nævnt side om side med f.eks “Elucidation of human

anatomy and physiology”

(Editors, 2000)

2

Tidlige eksempler

• 1747: James Lind randomiserede 12 skørbugspatienter til 6

forskellige behandlinger (cider, vitriol eliksir, eddike, havvand,

citrusfrugter og en eliksir bestaende af bl.a. muskatnød, hvidløg,

sennep og myrra) om bord pa skibet Salisbury.

3 4

Tidlige eksempler

• 1747: James Lind randomiserede 12 skørbugspatienter til 6

forskellige behandlinger (cider, vitriol eliksir, eddike, havvand,

citrusfrugter og en eliksir bestaende af bl.a. muskatnød, hvidløg,

sennep og myrra) om bord pa skibet Salisbury.

• 1847: Ignaz Semmelweis opdagede sammenhæng mellem forure-

ning fra lig og barselsfeber. Ved at kræve at hospitalspersonalet

skulle vaske hænder efter at have skaret i lig inden de gik ind pa

fødestuen, nedsattes barselsfeberdødeligheden fra 12% til 2%.

5 6

Tidlige eksempler

• 1747: James Lind randomiserede 12 skørbugspatienter til 6

forskellige behandlinger (cider, vitriol eliksir, eddike, havvand,

citrusfrugter og en eliksir bestaende af bl.a. muskatnød, hvidløg,

sennep og myrra) om bord pa skibet Salisbury.

• 1847: Ignaz Semmelweis opdagede sammenhæng mellem forure-

ning fra lig og barselsfeber. Ved at kræve at hospitalspersonalet

skulle vaske hænder efter at have skaret i lig inden de gik ind pa

fødestuen, nedsattes barselsfeberdødeligheden fra 12% til 2%.

• 1854: John Snow viste at kolera smitter igennem forurenet vand.

Endnu en stor epidemi hærgede i Soho i London, og han opdagede

at alle døde havde drukket fra den samme gadebrønd. Brønden

blev lukket og epidemien blev standset.

http://www.ph.ucla.edu/epi/snow.html

7 8

9 10

Hvad kan vi læse ud af vores tal?

Eksempel (fra Lauritzen, 1996, og New York Times Magazine, 1979)

Dødsdomme i 4863 mordsager i Florida i arene 1973-78, opdelt efter

den formodede morders hudfarve.

Dom

Morder Død Andet Total

Hvid 72 2185 2257

Sort 59 2547 2606

Risiko for at fa en dødsdom:Hvid morder: 72

2257= 3.2%

Sort morder: 59

2606= 2.3%

11

Den relative risiko for at fa en dødsdom for hvide versus sorte er

3.2%

2.3%= 1.41

Det vil sige at der er cirka 40% større risiko for at blive dømt til

døden i Florida hvis man er hvid fremfor sort.

Er det en rimelig konklusion? Mangler vi nogle oplysninger?

12

Confounding

En variabel kaldes en confounder for en association mellem en

risikofaktor og et udfald hvis:

• Variablen er en selvstændig risikofaktor for udfaldet

• Variablen og risikofaktoren er relaterede

I vores eksempel er risikofaktoren hudfarve og udfaldet er en

dødsdom eller anden straf.

Er der nogen confounder der skjuler den rette sammenhæng?

13

Mulig confounder: Offerets farve

Dom

Offer Morder Dø Andet Total

Hvid 0 111 111Sort

Sort 11 2309 2320

Hvid 72 2074 2146Hvid

Sort 48 238 286

Hvordan kan vi se om “offerets hudfarve” er en confounder?

14

1. Variablen er en selvstændig risikofaktor for udfaldet:

Dom

Offer Død Andet Total

Hvid 120 2312 2432

Sort 11 2420 2431

Relativ risiko =Risiko hvis offeret er hvid

Risiko hvis offeret er sort=

120

2432

11

2431

=4.9%

0.5%= 10.9

Der er næsten 11 gange sa stor risiko for at fa en dødsdom hvis man

er dømt for at sla en hvid ihjel fremfor en sort.

15

2. Variablen og risikofaktoren er relaterede:

Morder

Offer Hvid Sort Total

Hvid 2146 286 2432

Sort 111 2320 2431

”Relativ risiko”=2146

2432

111

2431

=88.2%

4.6%= 19.3

Hvide slar hvide ihjel og sorte slar sorte ihjel - de fleste ligger i

diagonalen.

16

Separate analyser i strata defineret ved confounderen:

Sort offer:

Relative risiko = Risiko for hvid morderRisiko for sort morder

=0

111

11

2320

=0%

0.5%= 0

Hvidt offer:

Relative risiko = Risiko for hvid morderRisiko for sort morder

=72

2146

48

286

=3.4%

16.8%= 0.2

(hvid morder versus sort morder)

17

Vægtet gennemsnit af separate RR-estimater:

(Mantel-Haenszel estimatoren)

stratum 1 stratum 2

(sort offer) (hvidt offer)

0 111 111 72 2074 2146

11 2309 2320 48 238 286

2431 2432

RRMH =0·2320

2431+ 72·286

2432

11·111

2431+ 48·2146

2432

= 0.20

18

Fortolkning?

I Florida har hvide 1/5 gange sa stor risiko for at fa en dødsdom nar

de dømmes for mord end sorte - eller sorte har 5 gange sa stor risiko -

nar man korrigerer for offerets hudfarve.

Sammenlign med det ukorrigerede estimat pa 1.4 gange sa stor risiko.

19

Modellering af fysiologiske processer med

stokastiske differentialligninger

• Den tubuloglomerulære feedbackmekanisme i et rottenefron

Med Niels-Henrik Holstein-Rathlou

• Fedtsyreoptag i rottelevere

Med Andrea De Gaetano

• Ornstein-Uhlenbeck neuronmodellen

Med Petr Lansky

• Glukose-insulin systemet

Med Andrea De Gaetano og Umberto Picchini

20

Koncentrationen af et stof i blodet

**

*

** *

** * *

0 20 40 60 80 100 120

020

4060

8010

0

time in minutes

C12

con

cent

ratio

n

21

Eksponentielt henfald

dC(t)

dt= −µC(t)

C(t) = C(0)e−µt**

*

** *

** * *

0 20 40 60 80 100 120

020

4060

8010

0

time in minutes

C12

con

cent

ratio

n

22

Eksponentielt henfald med støj

dC(t) = −µC(t)dt + σC(t)dW (t)

C(t) = C(0) exp(

−(µ + 1

2σ2)t + σW (t)

)**

*

** *

** * *

0 20 40 60 80 100 120

020

4060

8010

0

time in minutes

C12

con

cent

ratio

n

23

Forskellige udfaldsstier

dC(t) = −µC(t)dt + σC(t)dW (t)

C(t) = C(0) exp(

−(µ + 1

2σ2)t + σW (t)

)**

*

** *

** * *

0 20 40 60 80 100 120

020

4060

8010

0

time in minutes

C12

con

cent

ratio

n

24

Den tubuloglomerulære feedbackmekanisme

i et rottenefron

Stokastisk udvidelse af en kompliceret fysiologiskbaseret dynamisk model

Ditlevsen, Yip, Holstein-Rathlou: Parameter estimation in a stochastic model of

the tubuloglomerular feedback mechanism in a rat nephron. Math Biosci, 2005.

Ditlevsen, Yip, Marsh, Holstein-Rathlou: Parameter estimation of the feedback

gain in a stochastic model of renal hemodynamics: differences between

spontaneously hypertensive rats and Sprague-Dawley rats. To appear in

Am.J.Physiology.

25

Regulære og kaotiske oscillationer i tubulustrykket

26

27 28

Regulære og kaotiske oscillationer i tubulustrykket

29 30

Systemvariable:

dX1

dt=

1

k7

“

(1 − k8)(1 −k11

g2(X1, X2))(

k1 − g3(X1, X2)

g1(X2)) − k9 −

X1 − k3

k6

”

dX2

dt= X3

dX3

dt=

g4(X1, X2) − g7(X2, X6, Z)

k14

− k19X3

dX4

dt=

3

θ1

(X1 − k3

k6

− X4)

dX5

dt=

3

θ1

(X4 − X5)

dX6

dt=

3

θ1

(X5 − X6)

Hjælpevariable:

g1 = k4(k15 + (1 − k15)X−42 )

g2 = the unique positive root to: k13

“

1 +k5k8

g1

”

g32 +

“

k12 +k5k11k13(1 − k8)

g1

+k5k8k12

g1

”

g22

+“

X1 − k2 +k5k11k12(1 − k8)

g1

+k5k8

g1

(X1 − k1)”

g2 + (X1 − k1)k5k11(1 − k8)

g1

g3 =k2g1 + k1k5(k8 + k11(1 − k8)/g2)

g1 + k5(k8 + k11(1 − k8)/g2)

g4 =1

2

“

k1 − (k1 − g3)k4k15

g1

+ g3

”

g5 = 1 −1

Zlog

“ k18 − k16

k17 − k18

”

g6 = k17 −k17 − k16

1 + exp(Z(X6/k10 − g5))

g7 = 0.006 exp10(X2 − 1.4) + 1.6(X2 − 1) + g6

“ 4.7

1 + exp13(0.4 − X2)+ 7.2(X2 + 0.9)

”

31

Feedback gain

Ψ(X3, Z) = Ψmax −Ψmax − Ψmin

1 + expZ(X3/Fhen0− S)

32

33 34

35

Stokastisk modellering af feedback gainet

Feedback gain ∼ Z(t)

Z(t) tilnærmes med en Ornstein-Uhlenbeck proces:

dZ(t) = −β(Z(t) − α)dt + σdW (t)

hvor dW (t) er en standard Wiener-proces.

36

Parameterestimation

• Vigtige egenskaber ved dynamikken

– periode (hvis der er nogen)

– amplitude

– og deres fluktuationer

Ide:

brug den spektrale tæthed / det empiriske periodogram:

frekvensdomænet i stedet for tidsdomænet

37

Estimation

Vi estimerer θ = (α, β, σ) ved at minimere kvadratsummen af

forskellen mellem den (log-transformerede) spektrale tæthed for de

observerede og de simulerede tidsserier:

arg minθ∈Θ

∑

ωi∈Ω

(

log(p(ωi)) − (log(ˆp(ωi, θ)))2

38

Sprague-Dawley rotte

time in seconds

Fee

dbac

k ga

in

P

t [m

mH

g]

Pt [

mm

Hg]

0

1020

30

0 500 1000

Z

1012

1416

simulated

1012

1416

observed

39

Hypertensiv rotte

time in seconds

Fee

dbac

k ga

in

P

t [m

mH

g]

Pt [

mm

Hg]

0

1020

30

0 200 400 600 800

Z

1012

1416

simulated

1012

1416

observed

40

FIG. 1. Typical arrangement of a group of glomeruli with their afferentarterioles branching off from the same interlobular artery.

41 42

Tak for jeres opmærksomhed!

43