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Biophysics of Systems
Dieter BraunSystems Biophysics
Master Program Biophysics:http://www.physik.uni-muenchen.de/studium/studiengaenge/master_physik/ma_phys_bio/curriculum.html
Lecture + SeminarDo 14.15-17.30 Uhr
Website of Lecture:http://www.physik.uni-muenchen.de/lehre/vorlesungen/wise_09_10/Biophysics_of_Systems/index.html
Inhalte : Biophysik der Systeme
1. Einleitung
2. Evolution + Nichtlineare Dynamik
3. Raumzeitliche Strukturbildung
4. Biologische Netzwerke
5. Beispiel: Chemotaxis
6. Genetische Netzwerke
7. Zelluläre Netzwerke / Neuronale Netze
8. Spieltheorie
9. Methoden der Systembiologie
10. Synthetische Biologie
Makrophage jagt E.coli Bakterium
A physical view of the (eukaryotic) cell
• Macromolecules– 5 Billion Proteins
• 5,000 to 10,000 different species
– 1 meter of DNA with Several Billion bases
– 60 Million tRNAs– 700,000 mRNAs
• Organelles– 4 Million Ribosomes– 30,000 Proteasomes– Dozens of Mitochondria
• Chemical Pathways– Vast numbers– Tightly coupled
• How is a useful approach possible?
www.people.virginia.edu/~rjh9u/cell1.html
Biosystems: Rückkopplungen
Biosystems: Rückkopplungen
Regulation
Cell-Cell Communication
RNA Interferenz
Protein-Wechselwirkung
Reaktionsnetzwerke
Organellen
Epigenetics
Promotoren,Inhibitoren
Verstärkung
DiffusionRauschen
Kompartimente
Zum Begriff „Bio-System“
InputOut-put
* Komponenten (Spezien)* Netzwerkartige Verknüpfungen (kinetische Raten)* Substrukturen (Knoten,Module, Motive)* Funktionelle Input => Output Relation
* Erforschung der „Bauprinzipen“ (reverse engineering)Vorsicht : Bauprinzip nicht „rational“ sondern Ergebnis eines Evolutionprozesses • Erstellung quantitativer Modelle zur Beschreibung des Systems• Überprüfen der Modelle mit experimentellen Daten• Vorhersagen von Systemverhalten
Eigenschaften
Ziel
Systems Biology Definition
• Systems Biology integrates experimental and modeling approaches to study the structure and dynamical properties of biological systems
• It aims at quantitative experimental results and building predictive models and simulations of these systems.
• Current primary focus is the cell and its subsystems , but the „systems perspective“ will be extended to tissues, organs, organisms, populations, ecosystems,..
b g Ga
Der biochemische Signalpfad in dictyostelium discoideum
PIP2PIP3
CRAC
cAMP
PI3K*b g
PH
PTENRac/Cdc42
Actin polymerization
RAS
Cellpolarization
pleckstrinhomologydomain
+
Acetylcholin-Aktivierung
Abstrakte Darstellung der Signalübertragung
Biochemische Ratengleichung
+ Definition von Reaktionsräumen
+ Diffusionsprozesse Reakt.-Diff- Gl.
+ stochastische Beschreibung
Signal-Netzwerke sind „komplex“
Connection Maps: Signal Transduction Knowledge Environment www.stke.org
Zum Umgang mit Komplexität
Ein klassisches Hilfsmittel für die Analyse Komplexer Systeme
Quantitative Daten Analyse, Mathematischel ModellierungSimulation
System Analyse
Nützliche Analogie zw. Signaltransduktion und elektronischen Schaltkeisen
Biologische Signalnetzwerke sind kombinatorisch bzgl. Ein- und Ausgabe
Modular view of the chemoattractant-induced signaling pathway in Dictyostelium
Peter N. Devreotes et al.Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2004. 20:22
Hierarchische Struktur biologischer Organismen(Z. Oltvai, A.-L. Barabasi, Science 10/25/02)
Modular Biology
as advocated in the influential paper (Nature 402, Dec 1999)
Stochastic GenesFrom Concentrations to Probabilities
Stochastic Genes
Number of mRNA/cell 4000Number of rRNA/cell 18,000Number of tRNA/cell 200,000Number of all RNA/cell 222,000Number of polysaccharides/cell 39,000Number of lipopolysaccharide/cell 600,000Number of lipids/cell 25,000,000Number of outer membrane proteins 300,000Number of porins (subset of OM) 60,000Number of lipoproteins (OM) 240,000 Number of nuclear proteins 100,000Number of ribosomal proteins 900,000Number of all proteins in cell 2,600,000 Number of external proteins (flag/pili) 1,000,000Number of all proteins 3,600,000
Inventory of an E-coli: do counting molecules matter?
Note the low number of mRNA !
From Concentrations to Probabilities
Wiederholung: Gen-Expression
Erbgut ist fixiert, wie kann eine bakterielle Zelle sich an ihre Umgebung anpassen?Antwort: Regulation der Gen-Expression
Repressors & Inducers
• Inducers that inactivate repressors:– IPTG (Isopropylthio-ß-galactoside) Lac repressor
– aTc (Anhydrotetracycline) Tet repressor
• Use as a logical Implies gate: (NOT R) OR I
operatorpromoter gene
RNAP
activerepressor
operatorpromoter gene
RNAP
inactiverepressor
inducerno transcription transcription
Repressor Inducer Output
0 0 10 1 11 0 01 1 1
RepressorInducer
Output
Der Effektkleiner Zahlen
e.g. Herabsetzenvon Transkriptionsrateoder Zellvolumen
Proteinlevel konstantFluktuationen erhöht
Unterscheide zwischen intrinsischem (biochem. Prozess der Gen-Expression) und extrinsischem (Fluktuationen anderer Zellkomponenten, z.B. Konzentration von RNA Polymerase) RauschenIdee für Experiment:Gen für CFP (grün fluoreszierendes Protein) und YFP (rot fluoreszierendes Protein) werden durch den gleichen Promotor kontrolliert, d.h. mittlere Konzentration von CFP und YFP in einer Zelle gleich=> Wahrscheinlichkeit für Expression sollte sich in einer Zelle nur durch intrinsisches Rauschen unterscheiden
A: kein intrinsisches Rauschen => Rauschen korreliert rot+grün=gelb
B: intrinsische Rauschen => Rauschen unkorreliert, verschiedene Farben Elowitz, M. et al, Science 2002
intrinsischesRauschen
Extrinsic Noise
Intrinsic Noise
Stochastic Gen-Expression
Elowitz, M. et al, Science 2002
Unrepressed LacI Repressed LacI +Induced by IPTG
Intrinsic NoiseExtrinsic Noise Extrinsic Noise
Stochastic Gen-Expression
Science, 307:1965 (2005)