ATEROSKLEROSIS

Jordan B. StormPeter Libby

BIOLOGI VASCULAR ATEROSKLEROSIS

Dinding Arteri Normal

Dinding Arteri Aterosklerotik

Komplikasi Aterosklerosis

FAKTOR RESIKO ATEROSKLEROSIS

Faktor Resiko Tradisional

Biomarker Resiko Kardiovaskular

Pandangan

Aterosklerosis adalah penyebab utama mortalitas dan morbiditas di negara maju

dunia. Melalui manifestasi utama penyakit kardiovaskular dan stroke,

kemungkinan akan menjadi pembunuh global yang terkemuka pada tahun 2020.

Umumnya dikenal sebagai "pengerasan arteri," aterosklerosis namanya berasal

dari akar Yunani adhere-, yang berarti "bubur", dan -skleros, yang berarti

"kekerasan."

Bukti terbaru menunjukkan bahwa aterosklerosis adalah kondisi peradangan

kronis dan patogenesis yang melibatkan lipid, trombosis, elemen dinding

pembuluh darah, dan sel-sel kekebalan tubuh. Proses aterogenesis dapat

berlangsung sepanjang usia dewasa, diselingi oleh peristiwa kardiovaskular akut.

Bab ini terdiri dari dua bagian. Bagian pertama menggambarkan dinding arteri

yang normal, patogenesis pembentukan plak aterosklerosis, dan komplikasi

1

patologis yang menyebabkan gejala klinis. Bagian kedua berkaitan temuan dari

studi populasi tentang berbagai atribut yang menyebabkan kondisi ini, sehingga

memberikan kesempatan untuk pencegahan dan pengobatan.

BIOLOGI VASCULAR ATEROSKLEROSIS

Dinding Arteri Normal

Dinding arteri terdiri dari tiga lapisan (Gambar 5.1.): Lapisan Intima, yang paling

dekat dengan lumen arteri dan karena itu paling "intim" dengan darah; lapisan

media, yang merupakan lapisan tengah; dan lapisan luar, lapisan adventitia.

Permukaan lapisan intima terdiri dari satu lapisan sel endotel yang bertindak

sebagai penghalang aktif secara metabolik antara sirkulasi darah dan dinding

pembuluh darah. Lapisan media adalah lapisan tebal dari arteri normal. Batas

elastin, yang dikenal sebagai lamina elastis internal dan eksternal, memisahkan

lapisan tengah ini dari intima dan adventitia, masing-masing. Lapisan media

terdiri dari sel-sel otot polos dan matriks ekstraselular, dan membantu fungsi

kontraktil dan elastis pembuluh darah. Komponen elastis, lebih menonjol dalam

arteri besar (misalnya, aorta dan cabang utama), meregang selama tekanan tinggi

sistol dan kemudian menciut selama diastole, mendorong darah ke depan.

Komponen otot, lebih menonjol dalam arteri yang lebih kecil seperti arteriol,

konstriksi atau relaksasi untuk mengubah hambatan pembuluh darah dan karena

itu darah mengalir luminal (aliran tekanan / perlawanan;? Lihat Bab 6). Lapisan

adventitia berisi saraf, limfatik, dan pembuluh darah (vasa vasorum) yang

memelihara sel-sel dinding arteri.

2

Jauh dari saluran inert, dinding arteri hidup adalah adegan pertukaran dinamis

antara komponen-paling yang penting seluler, sel endotel, sel otot polos pembuluh

darah, dan sekitarnya matriks ekstraselular mereka. Pemahaman tentang disfungsi

yang mengarah ke aterosklerosis membutuhkan pengetahuan tentang fungsi

normal dari komponen ini.

Sel Endotel

Dalam arteri yang sehat, endotelium menjalankan fungsi struktural, metabolisme,

dan pengiriman sinyal yang mempertahankan homeostasis dari dinding pembuluh

darah. Sel-sel endotel disatukan erat membentuk barrier di dalam lumen

pembuluh darah yang berisi darah dan membatasi perpindahan dari molekul besar

dari sirkulasi ke ruang subendotelial.

Ketika darah beredar dalam percabangan pembuluh darah, dia menemui molekul

antitrombotik yang diproduksi oleh endotelium normal yang mencegahnya dari

3

pembekuan. Beberapa molekul ini berada pada permukaan endotel (misalnya,

heparan sulfat, thrombomodulin, dan aktivator plasminogen, lihat Bab 7),

sedangkan produk antitrombotik lain endothelium memasuki sirkulasi (misalnya,

prostasiklin dan oksida nitrat [NO]; lihat Bab 6 ). Meskipun keadaan antikoagulan

bersih biasanya berlaku, endotelium juga dapat menghasilkan molekul

prothrombotic ketika mengalami berbagai stres.

Sel endotel juga mengeluarkan zat yang memodulasi kontraksi otot polos

Sel-sel di lapisan medial yang mendasarinya. Zat-zat ini termasuk vasodilator

(misalnya, NO dan prostasiklin) dan vasokonstriktor (misalnya, endotelin) yang

mengubah hambatan pembuluh darah dan karena itu luminal aliran darah. Dalam

arteri normal, dominasi zat vasodilator menghasilkan bersih relaksasi otot polos.

Beberapa produk endotel tersebut juga berfungsi dalam dinding pembuluh

menghambat proliferasi sel otot polos dalam intima, sehingga menegakkan lokasi

normal mereka dalam lapisan media.

Sel endotel juga dapat memodulasi respon imun. Dengan tidak adanya rangsangan

patologis, sel endotel arteri yang sehat menolak adhesi leukosit dan dengan

demikian menentang peradangan lokal. Namun, sel-sel endotel pada venula

postcapillary merespon cedera lokal atau infeksi dengan mengeluarkan kemokin-

bahan kimia yang menarik sel darah putih ke daerah tersebut. Stimulasi tersebut

juga menyebabkan sel-sel endotel memproduksi molekul adhesi permukaan sel,

sel-sel mononuklear pembawa pada endotel dan memfasilitasi migrasi mereka ke

lokasi cedera.

4

Efek ini mungkin dimediasi sebagian melalui Kruppel seperti faktor 2 (KLF2),

sebuah regulasi gen pada sel endotel. Seperti dijelaskan kemudian, di bawah

pengaruh negatif hadir dalam aterosklerosis, sel endotel yang sama manarik

leukosit ke dinding pembuluh darah.

Dengan demikian, endotelium yang normal menyediakan perlindungan,

permukaan nonthrombogenic dengan vasodilatasi homeostasis dan sifat anti-

inflamasi (Gbr. 5.2).

Vaskular Sel Otot Polos

Sel-sel otot polos dalam dinding pembuluh memiliki kemampuan kontraktil dan

sintetis. Berbagai zat vasoaktif memodulasi fungsi kontraktil, sehingga

vasokonstriksi atau vasodilatasi. Agonis tersebut termasuk molekul yang

bersirkulasi (misalnya, angiotensin II), yang dilepaskan dari terminal saraf lokal

(misalnya, asetilkolin), dan lain-lain yang berasal dari endotelium yang

melaipisanya (misalnya, endotelin dan NO).

5

Fungsi biosintesis normal sel-sel otot polos mencakup produksi kolagen, elastin,

dan proteoglikan yang membentuk matriks ekstraselular vaskular (lihat Gambar.

5.2). Sel-sel otot polos juga dapat disintesis vasoaktif dan mediator inflamasi,

termasuk interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-α (TNF-α), Yang

meningkatkan proliferasi leukosit dan menginduksi ekspresi oleh endotel molekul

adhesi leukosit (LAM). Fungsi-fungsi sintetis menjadi lebih menonjol di lokasi

plak aterosklerosis dan dapat berkontribusi pada patogenesis mereka.

Matriks Ekstraseluler

Dalam arteri yang sehat, fibril kolagen, proteoglikan, dan elastin membentuk

sebagian besar matriks ekstraseluler pada lapisan medial. Fibril kolagen

interstitial, dibangun dari jalinan protein heliks, memiliki kekuatan biomekanik

besar, sedangkan elastin memberikan fleksibilitas. Bersama-sama komponen ini

mempertahankan integritas struktural pembuluh darah, meskipun tekanan tinggi

dalam lumen. Matriks ekstraselular juga mengatur pertumbuhan sel penduduknya.

Asli fibril kolagen, khususnya, dapat menghambat proliferasi sel otot polos in

vitro. Selanjutnya, matriks mempengaruhi respon seluler terhadap rangsangan-sel

terikat matriks merespon dengan cara yang khusus untuk faktor pertumbuhan dan

cenderung mengalami apoptosis (kematian sel terprogram).

Dinding Arteri Aterosklerotik

Dinding arteri adalah sistem yang dinamis dan teratur, namun unsur-unsur

berbahaya dapat mengganggu homeostasis normal dan membuka jalan bagi

atherogenesis. Misalnya, seperti yang dijelaskan kemudian, endotel pembuluh

darah dan sel-sel otot polos bereaksi cepat terhadap mediator inflamasi seperti IL-

6

1 dan TNF-α. Inflamasi ini juga dapat mengaktifkan sel-sel pembuluh darah untuk

menghasilkan IL-1 dan TNF-α. Bertentangan dengan dogma masa lalu yang

menyatakan bahwa hanya sel-sel sistem kekebalan tubuh mensintesis sitokin

tersebut.

Menyadari bahwa sel-sel kekebalan tubuh bukan satu-satunya sumber agen

proinflamasi, penyelidikan ke peran "aktif" sel-sel otot endotel dan halus dalam

perkembangan atherogenesis. Penelitian fundamental ini telah mengidentifikasi

beberapa komponen utama yang berkontribusi terhadap proses inflamasi

aterosklerotik, termasuk disfungsi endotel, akumulasi lipid dalam intima,

penarikan leukosit dan sel-sel otot polos pada dinding pembuluh, pembentukan sel

busa, dan deposisi matriks ekstraselular (Gambar. 5.3), seperti yang dijelaskan di

bagian berikut. Daripada mengikuti urutan jalur sel lesi aterosklerotik terus

berinteraksi dan bersaing satu sama lain, membentuk plak selama beberapa

dekade menjadi salah satu dari banyak kemungkinan profil. Bagian ini

mengkategorikan mekanisme ini menjadi tiga tahap patologis: fatty streak,

perkembangan plak, dan gangguan plak (Gambar 5.4.).

7

Fatty Streak

fatty streak merupakan lesi aterosklerosis yang terlihat paling awal. Pada

pemeriksaan kasar, mereka muncul sebagai daerah perubahan warna kuning pada

permukaan bagian dalam arteri, tetapi mereka tidak menonjol secara substansial

ke lumen arteri atau menghambat aliran darah. Anehnya, garis-garis lemak yang

ada di aorta dan arteri koroner kebanyakan pada orang-orang usia 20. Mereka

tidak menimbulkan gejala, dan di beberapa lokasi di pembuluh darah, mereka

mungkin mereda dari waktu ke waktu. Meskipun inisiasi yang tepat

perkembangan fatty streak tidak diketahui, pengamatan pada hewan menunjukkan

bahwa berbagai stres menyebabkan disfungsi endotel awal, seperti yang

dijelaskan di bagian selanjutnya. Disfungsi tersebut memungkinkan lipid masuk

dan dimodifikasi dalam ruang subendothelial, di mana mereka sebagai mediator

proinflamasi seperti yang menginisiasi penarikan leukosit dan pembentukan sel

busa- keunggulan patologis fatty streak (Gambar. 5.5).

8

Disfungsi Endotel

Cedera pada endotel arteri merupakan

hal mendasar di atherogenesis. Cedera

tersebut dapat terjadi akibat paparan

agen yang beragam, termasuk kekuatan

fisik dan iritasi kimia.

Kecenderungan daerah tertentu pada

arteri (misalnya, titik cabang) untuk

berkembangnya atheromata mendukung

peran stres hidrodinamik. Dalam bagian

lurus arteri, gaya geser laminar normal

(yang lancar) mendukung produksi endotel NO, yang merupakan vasodilator

endogen, penghambat agregasi platelet, dan zat anti-inflamasi (lihat Bab 6). Selain

itu, aliran laminar tidak hanya mengaktifkan KLF-2 seperti dijelaskan di atas,

tetapi juga menekankan ekspresi antioksidan superoksida dismutase enzim, yang

melindungi spesies terhadap oksigen reaktif yang dihasilkan oleh iritasi kimia atau

iskemia transien. Sebaliknya, gangguan aliran yang terjadi pada titik-titik cabang

arteri, yang mengganggu fungsi-fungsi endotel atheroprotective lokal. Oleh

karena itu, arteri dengan beberapa cabang (misalnya, arteri mamaria interna)

menunjukkan resistensi relatif terhadap aterosklerosis, sedangkan pembuluh

bercabang (misalnya, karotid umum dan arteri koroner kiri) adalah daerah umum

untuk pembentukan ateroma.

9

Disfungsi endotel mungkin juga hasil dari paparan "beracun" lingkungan kimia.

Misalnya, merokok tembakau, tingkat lipid beredar abnormal, dan diabetes-semua

faktor risiko yang diketahui untuk aterosklerosis-dapat mempromosikan disfungsi

endotel. Masing-masing daerah ini meningkatkan produksi endotel oksigen reaktif

spesies-terutama, superoksida anion-yang berinteraksi dengan molekul

intraseluler lainnya untuk mempengaruhi metabolisme dan fungsi sintetis

endothelium. Dalam lingkungan seperti itu, sel-sel meningkatkan peradangan

lokal.

Ketika stres fisik dan kimia mengganggu homeostasis endotel normal,

kondisi teraktivasi terjadi kemudian, dimanifestasikan dengan penurunan peran

endotelium sebagai penghalang permeabilitas, pelepasan sitokin inflamasi,

peningkatan produksi molekul adhesi permukaan sel yang merekrut leukosit,

mengubah pelepasan zat vasoaktif (misalnya, prostasiklin dan NO), dan gangguan

yang normal sifat antitrombotik. Efek yang tidak diinginkan dari disfungsi endotel

meletakkan dasar untuk berbagai aktivitas berikutnya dalam perkembangan

aterosklerosis (lihat Gambar. 5.2).

Pemasukan dan Modifikasi Lipoprotein

Migrasi dan Modifikasi Lipoprotein

Endotelium teraktivasi tidak lagi berfungsi sebagai barrier yang efektif terhadap

lipoprotein sirkulasi yang beredar dalam dinding arteri (lihat Kotak 5.1 untuk

ringkasan jalur utama lipoprotein). Peningkatan permeabilitas endotel

memungkinkan masuknya low density lipoprotein (LDL) ke dalam lapisan intima,

proses yang difasilitasi oleh konsentrasi LDL sirkulasi yang tinggi. Selain

10

konsentrasi LDL yang tinggi dari asupan makanan yang berlebihan, ada beberapa

penyebab monogenik tingginya LDL, termasuk mutasi pada reseptor LDL,

apolipoprotein B, dan PCSK9, protease yang terlibat dalam regulasi reseptor

LDL. Sekali masuk ke dalam intima, LDL menumpuk di ruang subendothelial

dengan mengikat komponen matriks ekstraselular dikenal sebagai proteoglikan.

Ini "menjebak" meningkatkan waktu tinggal LDL dalam dinding pembuluh darah,

di mana lipoprotein mungkin mengalami modifikasi kimia penting yang muncul

dalam pengembangan lesi aterosklerosis.

Hipertensi, faktor risiko utama untuk aterosklerosis, dapat meningkatkan retensi

lipoprotein dalam lapisan intima dengan menonjolkan produksi LDL-mengikat

proteoglikan sel-sel otot polos.

Oksidasi adalah salah satu jenis modifikasi LDL yang terperangkap dalam ruang

subendothelial. Hal ini dapat merupakan hasil dari aksi lokal jenis oksigen reaktif

dan enzim pro-oksidan yang berasal dari endotel teraktivasi atau sel otot polos,

atau dari makrofag yang menembus dinding pembuluh darah. Selain itu,

lingkungan mikro ruang subendothelial dapat menyerap LDL teroksidasi dari

antioksidan dalam plasma. Pada pasien diabetes dengan hiperglikemia

berkelanjutan, glikasi LDL dapat terjadi-modifikasi yang pada akhirnya dapat

membuat antigenik LDL dan proinflamasi. Modifikasi biokimia LDL terjadi lebih

awal dan berkontribusi terhadap inflamasi. Mekanisme ini diprakarsai oleh

disfungsi endotel, dan mereka dapat terus meningkatkan peradangan selama usia

plak. Dalam fatty streak, dan kemungkinan seluruh perkembangan plak, LDL

11

termodifikasi (vLDL) meningkatkan penarikan leukosit dan pembentukan sel

busa.

12

13

Penarikan Leukosit

Penarikan leukosit (terutama monosit dan limfosit T) ke dinding pembuluh

merupakan langkah penting dalam atherogenesis. Proses ini tergantung pada

ekspresi LAM pada permukaan luminal endotelial non-adherent yang normal, dan

sinyal chemoattractant (misalnya, protein monosit kemotaktik 1 [-MCP 1], IL-8,

interferon-diinduksi protein-10) yang diapedesis langsung (bagian dari sel melalui

lapisan endotel utuh) ke dalam ruang subintimal. Dua subset utama dari LAM

bertahan dalam plak aterosklerosis yang meradang: superfamili gen

imunoglobulin (khususnya, adhesi sel vaskular molekul 1 [VCAM-1] dan adhesi

antar molekul 1 [-ICAM 1]) dan selektin (khususnya, E dan P -selectin).

Meskipun peran sentral limfosit T dalam sistem kekebalan tubuh, LAM plak dan

sinyal chemoattractant mengarahkan monosit pada pembentukan lesi. Penelitian

terbaru menunjukkan bahwa hiperkolesterolemia mendukung akumulasi dalam

darah khususnya bagian proinflamasi dari monosit, ditandai dengan ekspresi

tingkat tinggi sitokin proinflamasi (misalnya, IL-1 dan TNF-1), dibedakan pada

tikus dengan ekspresi penanda permukaan sel Ly6c. Meskipun kalah jumlah oleh

makrofag, limfosit T melokalisasi dalam plak pada semua tahap, di mana mereka

mungkin memberikan sumber tambahan sitokin yang penting.

mLDL dan sitokin proinflamasi dapat menginduksi LAM dan ekspresi

independen chemoattractant sitokin (kemokin), tetapi mLDL juga berpotensi

merangsang endotel dan sel otot polos untuk menghasilkan sitokin proinflamasi,

sehingga memperkuat aksi langsung. Kemampuan ganda mLDL ini untuk

14

meningkatkan penarikan leukosit dan peradangan secara langsung dan tidak

langsung terus berlanjut sepanjang atherogenesis.

Pembentukan Sel Busa

Setelah monosit mengikuti dan menembus lapisan intima, mereka berdiferensiasi

menjadi makrofag fagositik dan menyerap lipoprotein untuk membentuk sel busa.

Penting untuk dicatat bahwa sel-sel busa tidak timbul dari penyerapan LDL

dengan mekanisme klasik reseptor sel-permukaan LDL- yang dijelaskan dalam

Kotak 5.1, karena kandungan kolesterol yang tinggi dalam sel-sel ini benar-benar

menekan ekspresi reseptor. Selain itu, reseptor LDL klasik tidak mengenali kimia

vLDL. Sebaliknya, makrofag mengandalkan keluarga "pemulung" reseptor yang

lebih cenderung mengikat dan LDL terinternalisasi. Tidak seperti penyerapan

melalui reseptor LDL klasik, vLDL konsumsi oleh reseptor pembersih

menghindari inhibisi umpan balik negatif dan memungkinkan kendurnya

makrofag dengan kolesterol dan kolesterol ester, menghasilkan tampilan sel busa

yang khas. Meskipun penyerapan tersebut awalnya mungkin bermanfaat (dengan

penyerapan partikel LDL proinflamasi), gangguan aliran keluar sel-sel ini,

dibandingkan dengan jumlah masuknya, menyebabkan akumulasi lokal dalam

plak, mengurangi peran pelindung mereka dan memicu apoptosis sel busa dan

pelepasan sitokin proinflamasi yang mendukung perkembangan plak

aterosklerosis. Pusat kaya lipid dari plak, yang dibentuk oleh sel-sel busa nekrotik,

sering disebut inti nekrotik.

Perkembangan Plak

15

Sel-sel endotel memainkan peran sentral dalam pembentukan fatty streak, migrasi

sel otot polos ke intima mendominasi perkembangan plak awal. Selama dekade

pengembangannya, plak aterosklerotik khas memperoleh inti lipid thrombogenic

yang berbeda yang mendasari topi fibrosa pelindung. Tidak semua garis-garis

lemak berkembang menjadi fibrofatty lesi, dan tidak diketahui mengapa beberapa

berkembang dan yang lainnya tidak.

Pertumbuhan plak awal menunjukkan kompensasi remodeling luar dari dinding

arteri yang melindungi diameter lumen dan memungkinkan akumulasi plak tanpa

batasan aliran darah, sehingga tidak menimbulkan gejala iskemik. Tahap ini

bahkan dapat luput dari deteksi dengan angiografi. Pertumbuhan plak kemudian,

dapat melampaui kompensasi pembesaran arteri, membatasi lumen pembuluh, dan

menghambat perfusi. Pengurangan aliran oleh plak tersebut dapat mengakibatkan

iskemia jaringan, menyebabkan gejala seperti angina pectoris (lihat Bab 6) atau

klaudikasio intermiten pada ekstremitas (lihat Bab 15).

Kebanyakan sindrom koroner akut (infark miokard akut dan angina

pectoris tidak stabil) timbul ketika tutup fibrosa dari plak aterosklerosis pecah,

munculnya molekul prothrombotic dalam inti lipid dan pengendapan suatu

trombus akut yang tiba-tiba menyumbat lumen arteri. Seperti dijelaskan dalam

bagian ini, matriks ekstraselular memainkan peran penting dalam memperkuat

topi fibrosa, mengisolasi plak thrombogenic interior dari koagulasi substrat dalam

sirkulasi.

Migrasi Sel Otot Halus

16

Transisi dari fatty streak menjadi plak fibrosa ateromatosa melibatkan migrasi

sel otot polos dari lapiasan arteri media arteri ke dalam intima, proliferasi sel otot

polos dalam intima, dan sekresi makromolekul matriks ekstraselular oleh sel-sel

otot polos. Sel busa, trombosit teraktivasi masuk melalui celah mikro di

permukaan plak, dan sel-sel endotel mengurai semua substrat penanda migrasi

dan proliferasi sel otot polos (Gambar. 5.6).

Sel busa memproduksi

beberapa faktor yang

berkontribusi terhadap

kelancaran penarikan sel

otot polos. Sebagai

contoh, mereka

melepaskan hormon

PDGF (platelet-derived

growth faktor) yang juga

diproduksi oleh trombosit

dan sel endotel yang

sepertinya merangsang

migrasi sel otot polos di

lamina elastis internal ke

dalam ruang subintimal, di

mana mereka kemudian bereplikasi. Hormon PDGF (platelet-derived growth

faktor) tambahan merangsang pertumbuhan sel-sel otot polos yang berda di

17

lapisan intima. Sel busa juga melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan

(misalnya, TNF α, IL-1, faktor pertumbuhan fibroblast , TGF-β) yang lebih lanjut

memicu proliferasi sel otot polos dan sintesis protein matriks ekstraselular. Selain

itu, stimulasi sitokin menginduksi sel otot polos dan aktivasi leukosit, mendorong

pelepasan sitokin lanjut, sehingga memperkuat dan mempertahankan peradangan

pada lesi.

Menurut konsep tradisional, plak tumbuh secara bertahap dan terus menerus,

namun bukti saat ini menunjukkan bahwa perkembangan ini dapat diselingi oleh

peristiwa subklinis dengan serangan replikasi otot polos. Misalnya, bukti

morfologi dari pendarahan intraplaque yang teratasi menunjukkan bahwa

pemecahan kecil keutuhan plak dapat terjadi tanpa tanda-tanda atau gejala klinis.

Pada tingkat sel, pemecahan tersebut mengekspos faktor jaringan dari sel-sel busa,

yang mengaktifkan koagulasi dan pembentukan trombus mikro.

Metabolisme Matriks Ekstraseluler

Sebagai kolagen predominan –jenis sel sintesis, sel-sel otot polos harus melalui

proliferasi mereka, mendukung ratifikasi topi fibrous. Deposisi bersih matriks

tergantung pada keseimbangan sintesis dan degradasi oleh sel-sel otot polos,

diperantarai sebagian oleh kelas enzim proteolitik yang dikenal sebagai matriks

metalloproteinase (MMP). Sementara PDGF dan TGF-β merangsang kelancaran

produksi kolagen interstitial sel otot, sitokin T-lymphocyte, berasal dari cytokine

interferon-γ (IFN- γ) menghambat sintesis kolagen sel otot polos. Selain itu,

sitokin inflamasi merangsang sel busa lokal untuk mengeluarkan kolagen dan

18

elastin-menurunkan MMP, sehingga melemahkan topi fibrosa dan merupakan

predisposisi untuk ruptur (Gambar. 5.7).

Disrupsi Plak

Keutuhan Plak

19

Tarik ulur antara sintesis dan degradasi matriks terus berlanjut selama beberapa

dekade, tapi bukan tanpa konsekuensi. Kematian sel-sel otot polos dan busa, baik

karena stimulasi inflamasi berlebihan atau dengan aktivasi kontak jalur apoptosis,

membebaskan kandungan selular, memberi kontribusi imbibisi lemak dan debris

selular ke inti lipid pertumbuhan. Ukuran inti lipid memiliki implikasi biomekanik

untuk stabilitas plak. Dengan meningkatnya ukuran dan tonjolan ke dalam lumen

arteri, stres mekanik berfokus pada perbatasan plak berbatasan jaringan normal,

daerah bahu socalled. Selain bearin stres meningkat, akumulasi lokal sel busa dan

limfosit T pada situs ini mempercepat degradasi matriks ekstraselular, menjadikan

daerah ini sebagai area yang paling umum terjadinya ruptur plak.

Penimbunan jaringan dan distribusi topi fibrosa merupakan faktor penentu penting

dari

keutuhan plak secara keseluruhan. Sedangkan lesi dengan topi fibrosa yang tebal

dapat menyebabkan penyempitan arteri yang nyata, mereka memiliki lebih sedikit

kecenderungan untuk pecah. Sebaliknya, plak yang memiliki topi yang lebih tipis

(dan sering terlihat kurang obstruktif dengan angiografi) cenderung rapuh, dan

lebih cenderung pecah dan memicu trombosis. Terminologi klinis saat ini

menggambarkan spektrum ekstrim integritas sebagai "plak stabil"(ditandai dengan

topi fibrosa yang tebal dan inti lipid kecil) atau" plak rapuh "(ditandai dengan

topi tipis fibrosa, inti lipid yang kaya, infiltrasi makrofag yang luas, dan

kekurangan sel otot polos;. Gambar 5.8). Meskipun penggunaan umum istilah ini,

penting untuk menyadari bahwa perbedaan ini menyederhanakan heterogenitas

20

plak dan mungkin melebih-lebihkan kemampuan untuk meramalkan "masa depan

klinis" plak yang berdasarkan atas informasi struktural.

Potensi trombogenik

21

Pecahnya plak aterosklerosis tidak pasti menyebabkan kejadian klinis utama

seperti infark miokard dan stroke. Seperti dijelaskan dalam bagian sebelumnya,

trombus nonocclusive kecil dapat diabsorsi ke dalam plak, merangsang

pertumbuhan otot polos lebih lanjut dan deposisi fibrosa (lihat Gambar. 5.8). Hal

ini sebagian besar keseimbangan antara potensi thrombogenic dan fibrinolitik

plak, dan fase fluida darah, yang menentukan apakah gangguan topi fibrosa

menyebabkan transien, nonobstruktif mural trombus atau bekuan oklusif nyata.

Probabilitas peristiwa trombotik besar mencerminkan keseimbangan antara proses

kompetisi koagulasi dan fibrinolisis. Rangsangan inflamasi umumnya dalam

lingkungan mikro plak (misalnya, CD40L) menimbulkan faktor jaringan, inisiator

jalur koagulasi ekstrinsik, dari banyak komponen plak, termasuk sel otot polos, sel

endotel, dan sel-sel busa makrofag yang diturunkan. Disamping meningkatkan

ekspresi faktor jaringan prokoagulan kuat, rangsangan inflamasi mendukung lebih

lanjut trombosis dengan mendukung ekspresi antifibrinolitik (misalnya,

plasminogen activator inhibitor-1) melalui ekspresi antikoagulan (misalnya,

thrombomodulin, molekul heparin seperti, protein S) dan mediator profibrinolytic

(misalnya, aktivator plasminogen jaringan dan jenis urokinase plasminogen

activator; Gambar 5.9.). Selain itu, seperti yang dijelaskan sebelumnya,

endotelium teraktivasi juga mendorong pembentukan trombin, koagulasi, dan

deposisi fibrin pada dinding pembuluh darah.

Kecenderungan seseorang terhadap koagulasi dapat diperkuat oleh genetika

(misalnya, kehadiran prokoagulan protrombin mutasi gen), kondisi komorbiditas

(misalnya, diabetes), dan / atau faktor gaya hidup (misalnya, merokok, obesitas

22

viseral). Akibatnya, konsep "plak rapuh" telah diperluas untuk itu dari "pasien

rentan," untuk mengakui kontributor lain pada risiko vaskular seseorang.

Komplikasi Aterosklerosis

Plak aterosklerotik tidak terdistribusi secara merata di seluruh pembuluh darah.

Mereka biasanya pertamakali berkembang pada bagian dorsal aorta abdominalis

dan arteri koroner proksimal, diikuti oleh arteri poplitea, aorta torakalis

descenden, arteri karotis interna, dan arteri renalis. Oleh karena itu, daerah yang

diperfusi oleh pembuluh ini paling sering menderita akibat aterosklerosis.

Komplikasi aterosklerosis plak (termasuk kalsifikasi, ruptur, perdarahan, dan

embolisasi) dapat menimbulkan dampak klinis yang mengerikan karena restriksi

akut aliran darah atau perubahan dalam integritas dinding pembuluh darah.

Komplikasi ini, yang dibahas secara lebih rinci dalam bab-bab selanjutnya, antara

lain sebagai berikut:

23

Kalsifikasi plak aterosklerosis, yang mengendap dipembuluh darah (seperti

kekakuan

dinding pembuluh darah dan meningkatkan kerapuhannya.

Ruptur atau ulserasi plak aterosklerotik, yang mengekspos procoagulants

dalam

plak ke dalam aliran darah, menyebabkan trombus terbentuk pada area

tersebut. Trombus tersebut dapat menyumbat pembuluh dan mengakibatkan

infark organ yang terlibat. Atau, bahan trombus dapat dimasukkan ke dalam

lesi dan menambah sebagian besar plak.

Perdarahan ke dalam plak karena pecahnya topi fibrosa atau pembuluh mikro

yang terbentuk dalam lesi. Sehingga hematoma intramural lebih lanjut dapat

mempersempit lumen pembuluh darah.

Embolisasi dari pecahan ateroma yang terdisrupsi ke bagian distal vaskular.

Melemahnya dinding pembuluh darah: subjek plak fibrosa disekitar lapisan

medial meningkatkan tekanan, yang dapat menimbulkan atrofi dan hilangnya

jaringan elastis pada ekspansi arteri selanjutnya, membentuk aneurisma.

Pertumbuhan plak dalam pembuluh darah kecil, menjadi sumber perdarahan

intraplaque dan perpindahan leukosit lebih lanjut.

Komplikasi plak aterosklerotik dapat mengakibatkan konsekuensi klinis yang

spesifik dalam sistem organ yang berbeda (Gambar. 5.10). Dalam kasus plak

koroner, lesi dengan ekspansi progresif secara bertahap dan topi fibrosa tebal

cenderung mempersempit lumen pembuluh dan menyebabkan ketidaknyamanan

dada yang intermiten saat beraktivitas (angina pectoris). Sebaliknya, plak yang

24

tidak membahayakan lumen pembuluh tetapi memiliki karakteristik kerentanan

(topi fibrosa tipis dan inti lipid yang besar) bisa pecah, menyebabkan trombosis

akut dan infark miokard (lihat Bab 7). Plak nonstenotic seperti sering banyak dan

tersebar di seluruh cabang arteri, dan karena mereka tidak membatasi aliran arteri,

mereka tidak menimbulkan gejala dan sering tidak terdeteksi dengan tes latihan

atau angiografi.

Deskripsi yang disajikan di sini aterogenesis dan komplikasinya dapat

menjelaskan

keterbatasan pengobatan secara luas digunakan. Sebagai contoh, intervensi

perkutan (angioplasti dan penempatan stent) pada stenosis koroner gejala secara

25

efektif mengurangi angina pectoris, namun tidak selalu mencegah infark miokard

di masa depan atau memperpanjang usia. Perbedaan ini mungkin mencerminkan

banyaknya plak nonocclusive yang berisiko mempmenyebabkan peristiwa

trombotik. Oleh karena itu perubahan gaya hidup dan terapi obat yang menekan

faktor risiko pembentukan plak, dan mengurangi faktor yang berhubungan dengan

"kerentanan," memberi dasar yang penting untuk mencegah perkembangan dan

komplikasi aterosklerosis.

Faktor Risiko Aterosklerosis

Pada awal abad ke-20, secara luas diyakini bahwa aterosklerosis adalah proses

penuaan yang tak terelakkan. Namun pada tahun 1948, Framingham Heart Study

mulai menguji hubungan antara atribut tertentu dan penyakit kardiovaskular,

membuat konsep faktor risiko aterosklerosis. Di antara penelitian berikutnya,

Multiple Risk Faktor Intervention Trial (MRFIT) melakukan skrining terhadap

lebih dari 325.000 laki-laki berkorelasi dengan faktor risiko penyakit

kardiovaskular dan kematian berikutnya.

Studi-studi ini dan lain-lain telah menetapkan pentingnya faktor risiko yang dapat

dimodifikasi terhadap aterosklerosis, termasuk tingkat aberan sirkulasi lipid

(dislipidemia), merokok tembakau, hipertensi, diabetes mellitus, dan kurangnya

aktivitas fisik dan obesitas (Tabel 5.1). Faktor risiko nonmodifikasi utama

termasuk usia, jenis kelamin laki-laki usia lanjut, dan keturunan yaitu riwayat

penyakit jantung koroner antara kerabat tingkat pertama pada usia muda (sebelum

usia 55 relatif untuk laki-laki atau sebelum usia 65 untuk saudara perempuan).

26

Di samping ini prediksi standar, tanda-tanda biologis tertentu yang terkait dengan

perkembangan kejadian kardiovaskular telah mengalami evaluasi yang ketat

sebagai penanda risiko yang belum difahami. Ini termasuk peningkatan kadar

metabolit asam amino homosistein sirkulasi, partikel khusus lipoprotein Lp (a),

dan beberapa indikator inflamasi, termasuk reaktan protein C-reaktif fase akut

(CRP). Selain itu, studi terbaru genom wide association study (GWAS) telah

berusaha untuk mengidentifikasi varian lokus genetik yang berhubungan dengan

peningkatan risiko kardiovaskular. Bagian berikut membom Metahas faktor-faktor

risiko dan tanda biologis.,

Tabel 5.1

Faktor Resiko yang Dapat Dimodifikasi

Dislipidemia

Merokok

Hipertensi

Diabetes Mellitus, Sindrom Metabolik

Kurangnya Aktivitas Fisik

Faktor Resiko yang Dapat Dimodifikasi

Usia Lanjut

Jenis Kelamin, pria

Hereditas

27

Faktor Risiko tradisional

Dislipidemia

Bukti besar dan konsisten menetapkan tingkat lipid yang abnormal dalam sirkulasi

sebagai faktor risiko utama untuk aterosklerosis. Studi observasional telah

menunjukkan bahwa di Amerika Serikat dan masyarakat lain di mana konsumsi

lemak jenuhnya tinggi dan hiperkolesterolemia yang lazim, terdapat kematian

akibat penyakit koroner yang lebih banyak dibandingkan di negara-negara yang

secara tradisional asupan lemak jenuh dan kolesterol serumnya rendah (misalnya,

pedesaan Jepang dan negara-negara Mediterania tertentu). Demikian pula, data

dari Framingham Heart Study dan kohort lain menunjukkan bahwa risiko penyakit

jantung iskemik meningkat pada kondisi kadar kolesterol total serum yang lebih

tinggi. Risiko koroner adalah sekitar dua kali lebih tinggi untuk orang dengan

kadar kolesterol total 240 mg/dL dibandingkan dengan orang yang kadar

kolesterolnya 200 mg/dL.

Secara khusus, peningkatan kadar LDL sirkulasi berkorelasi dengan peningkatan

insiden aterosklerosis dan penyakit arteri koroner. Ketika secara berlebihan, LDL

dapat terakumulasi dalam ruang subendothelial dan mengalami modifikasi kimia

yang lebih lanjut merusak intima, seperti yang dijelaskan sebelumnya, mengawali

dan melanjutkan perkembangan lesi aterosklerotik. Dengan demikian, LDL

umumnya dikenal sebagai "kolesterol jahat." Sebaliknya, peningkatan partikel

high density lipoprotein (HDL) muncul untuk melindungi terhadap aterosklerosis,

mungkin karena kemampuan HDL untuk mengangkut kolesterol dari jaringan

perifer kembali ke hati untuk dibuang (disebut "transportasi kolesterol terbalik";

28

lihat Kotak 5.1) dan karenanya diduga bersifat antioksidan dan anti-inflamasi.

Dengan demikian, HDL dijuluki "kolesterol baik."

LDL serum dapat menetap karena berbagai alasan, termasuk diet tinggi lemak

atau kelainan pada mekanisme clearance LDL-reseptor. Pasien dengan cacat

genetik pada reseptor LDL, yang mengarah ke kondisi yang dikenal sebagai

hiperkolesterolemia familial, tidak dapat membuang LDL dari peredaran darah

secara efisien. Heterozigot dengan kondisi ini memiliki satu gen normal dan satu

yang rusak untuk reseptor. Mereka menunjukan tingkat LDL plasma yang tinggi

dan mengembangkan atherosclerosis prematur. Homozigot yang benar-benar

kekurangan reseptor LDL fungsional mungkin mengalami kejadian vaskular,

seperti infark miokard akut, pada awal dekade pertama kehidupan.

Semakin banyak bukti implikasi triglyceride- lipoprotein yang kaya, seperti

density lipoprotein (VLDL) dan intermediate density lipoprotein (IDL) yang

sangat rendah pada perkembangan aterosklerosis. Namun, tetap belum ditentukan

apakah partikel-partikel ini berpartisipasi secara langsung dalam atherogenesis

atau hanya menjaga kondisi rendahnya tingkat kolesterol HDL. Dari catatan,

diabetes mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol umumnya berasosiasi dengan

kombinasi hipertrigliseridemia dan tingkat HDL yang rendah.

Lipid-Mengubah Therapy

Strategi yang memperbaiki kadar lipid yang abnormal dapat membatasi akibat

dari aterosklerosis. Banyak penelitian besar pada pasien dengan penyakit jantung

koroner menunjukkan bahwa npengaturan pola makan (diet) atau i pengurangan

kolesterol serum secara farmakologi dapat memperlambat perkembangan plak

29

aterosklerosis. Percobaan ini merupakan dasar dari pedoman skrining yang

disusun oleh National Cholesterol Education Program panel, yang

merekomendasikan pemeriksaan profi lipid puasa setiap lima tahun untuk semua

orang dewasa. Pedoman menentukan tingkat kolesterol "optimal" LDL < 100

mg/dL. Penderita dengan aterosklerosis, atau mereka yang memiliki risiko sama

(misalnya, diabetes), harus menerima pengobatan untuk mencapai tujuan ini.

bahkan target lebih rendah dari? 70 mg / dL direkomendasikan untuk pasien

dengan penyakit aterosklerosis pada risiko tertinggi k (orang dengan resiko

mendapatkan kejadian vaskular masa depan) yang baru saja menderita sindrom

koroner akut (lihat Bab 7) dan mereka yang memiliki beberapa faktor risiko,

terutama diabetes, sindrom metabolik (dijelaskan kemudian dalam bab ini), atau

merokok tembakau.

Diet dan olahraga terdiri dari dua komponen penting dari senjata pengurangan

risiko. Sebagai contoh, Lyon Diet Heart Study menunjukkan bahwa pasien dengan

penyakit koroner yang secara acak melakukan diet gaya Mediterania mengalami

penurunan risiko kekambuhan kejadian kardiak. Diet yang diterapkan dalam

penelitian ini meliputi penggantian lemak jenuh dengan lemak tak jenuh ganda

(terutama asam α-linolenic, Asam lemak omega-3). Pada bukti vitro menunjukkan

bahwa lemak tak jenuh ganda dapat mengaktifkan faktor transkripsi (reseptor α

peroksisom proliferator teraktivasi [PPAR-α], atau pasangan obligatnya, reseptor

retinoid X), yang meningkatkan ekspresi apoprotein HDL utama (apo AI) dan

enzim lipoprotein lipase, dan menghambat ekspresi sitokin yang diinduksi LAM

pada sel endotel. Tindakan ini mungkin mencegah aterogenesis. Aktivitas fisik

30

dan pengurangan berat badan berlebih juga dapat meningkatkan profil lipid,

terutama dengan menurunkan trigliserida dan meningkatkan HDL.

Ketika modifikasi gaya hidup gagal mencapai nilai target, agen farmakologis

dapat memperbaiki kadar lipid abnormal. Kelompok utama dari agen-mengubah

lipid (lihat Bab 17) meliputi inhibitor HMG-CoA reduktase (juga dikenal sebagai

statin), niasin, turunan asam fibric, inhibitor penyerapan kolesterol dalam usus,

dan asam empedu- agen yang mengikat. Statin telah muncul sebagai obat penurun

LDL yang paling efektif. Mereka menghambat tingkat pembatasan enzim yang

bertanggung jawab untuk biosintesis kolesterol. Pengurangan konsentrasi

kolesterol intraseluler mendorong peningkatan ekspresi reseptor LDL-dan dengan

demikian ditambah pembuangan partikel LDL dari aliran darah. Statin juga

menurunkan tingkat VLDL sintesis oleh hati (sehingga menurunkan sirkulasi

kadar trigliserida), dan meningkatkan HDL dengan mekanisme yang tidak

diketahui.

Uji klinis utama mengevaluasi terapi statin menunjukkan penurunan kejadian

penyakit jantung iskemik, terjadinya stroke, dan (dalam banyak kasus) angka

kematian (Gbr. 5.11). Manfaat yang didokumentasikan dalam studi ini telah

diperluas untuk orang-orang dengan kisaran luas LDL, dengan atau tanpa

diketahui penyakit aterosklerosis sebelumnya sudah ada. Selain itu, efeknya

tergantung pada tingkat penurunan LDL yang dicapai, seperti yang ditunjukkan

oleh penelitian PROVE IT TIMI 22 dan TNT, menunjukkan bahwa terapi statin

intensif (menghasilkan kadar LDL) memperbaiki hasil kardiovaskular pada

penyakit jantung koroner akut dan kronis lebih dari dosis moderat statin.

31

Manfaat klinis statin tampaknya berasal dari beberapa mekanisme. Kombinasi

menurunkan LDL dan meningkatkan HDL dapat mengurangi kadar lemak plak

aterosklerotik dan dengan demikian secara menguntungkan mempengaruhi

aktivitas biologis mereka. Tindakan yang berpotensi menguntungkan lainnya

(yaitu "efek pleiotropik") meliputi peningkatan sintesis NO, peningkatan aktivitas

fibrinolitik, penghambatan proliferasi otot polos dan penarikan monosit, dan

penurunan produksi matriks makrofag -enzim pendegradasi. Dalam studi vitro

menunjukkan bahwa statin juga dapat mengurangi peradangan dengan

32

menghambat sitokin makrofag TNFα, IL-1, dan IL-6, dengan demikian

mengurangi ekspresi endotel LAM dan produksi faktor jaringan makrofag.

Beberapa efek pleiotropic mungkin akibat dari aktivasi faktor transkripsi KLF2

dan gangguan prenilasi protein G kecil yang terlibat dalam regulasi fungsi

inflamasi sel pembuluh darah dan leukosit. Uji klinis telah mendukung aksi anti-

inflamasi statin karena mereka mengurangi kadar plasma CRP, penanda serum

peradangan dijelaskan kemudian. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa eksperimen

sulit untuk memisahkan efek penurunan LDL pada statin dari mekanisme anti-

inflamasinya karena peran penting dari LDL teroksidasi dalam memulai kaskade

inflamasi. Meskipun demikian, akumulasi data klinis dan eksperimental

menunjukkan bahwa setidaknya sebagian manfaat statin berasal dari mekanisme

selain penurunan LDL.

Merokok Tembakau

Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa merokok tembakau meningkatkan

risiko aterosklerosis dan penyakit jantung iskemik. Bahkan merokok yang

minimal meningkatkan risiko, dan perokok berat memiliki risiko terbesar dari

kejadian kardiovaskular.

Merokok tembakau dapat menyebabkan penyakit aterosklerosis dalam beberapa

cara, termasuk peningkatan modifikasi oksidatif LDL, penurunan sirkulasi kadar

HDL, disfungsi endotel karena hipoksia jaringan dan peningkatan stres oksidatif,

meningkatkan daya lekat platelet, peningkatan ekspresi LAM terlarut, stimulasi

yang tidak seharusnya dari sistem saraf simpatis oleh nikotin, dan pergentian

oksigen oleh karbon monoksida pada hemoglobin. Ekstrapolasi dari binatang

33

percobaan menunjukkan bahwa merokok tidak hanya mempercepat aterosklerosis,

tetapi juga meningkatkan kecenderungan untuk trombosis-kedua komponen dari

"pasien rentan."

Untungnya, berhenti merokok dapat membalikkan beberapa hasil yang

merugikan. Orang-orang yang berhenti merokok sangat mengurangi kemungkinan

penyakit jantung koroner, dibandingkan dengan mereka yang terus merokok.

Dalam satu studi, setelah tiga tahun penghentian, risiko penyakit arteri koroner

untuk mantan perokok menjadi mirip dengan subjek yang tidak pernah merokok.

Hipertensi

Tekanan darah tinggi (baik sistolik maupun diastolik) menambah risiko

berkembangnya aterosklerosis, penyakit jantung koroner, dan stroke (lihat Bab

13). Hubungan tekanan darah tinggi dengan penyakit jantung tampaknya tidak

memiliki batas tertentu. Sebaliknya, risiko meningkat terus menerus dengan nilai

tekanan semakin tinggi. Tekanan sistolik memprediksi hasil yang merugikan lebih

andal daripada tekanan diastolik, terutama pada orang tua.

Hipertensi dapat mempercepat aterosklerosis dalam beberapa cara. Penelitian pada

hewan telah menunjukkan bahwa tekanan darah tinggi melukai endotelium

pembuluh darah dan dapat meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah

terhadap lipoprotein. Selain menyebabkan kerusakan endotel secara langsung,

peningkatan stres hemodinamik dapat meningkatkan jumlah reseptor pembersih

pada makrofag, sehingga meningkatkan perkembangan sel-sel busa. Regangan

sirkumferensial siklik, meningkat pada arteri hipertensif, dapat meningkatkan

kelancaran produksi proteoglikan oleh sel otot polos yang mengikat dan

34

mempertahankan partikel LDL, meningkatkan akumulasinya dalam intima dan

memfasilitasi modifikasi oksidatif. Angiotensin II, mediator hipertensi, bertindak

tidak hanya sebagai vasokonstriktor, tetapi juga sebagai stimulator stres oksidatif

(melalui aktivasi NADPH oksidase, sumber anion superoksida, O2) dan sebagai

sitokin proinflamasi. Dengan demikian, hipertensi juga dapat meningkatkan

patogenesis dengan berkontribusi terhadap pro-oksidan dan area inflamasi.

Terapi Antihipertensi

Seperti dislipidemia, pengobatan hipertensi harus dimulai dengan perubahan gaya

hidup, namun seringkali memerlukan intervensi farmakologis. PenelitianDietery

Aproaches to Stop Hypertension (DASH) menunjukkan bahwa diet tinggi buah-

buahan dan sayuran, dengan produk susu rendah lemak dan pengurangan kadar

natrium secara keseluruhan, secara signifikan memperbaiki tekanan darah sistolik

dan diastolik. Olahraga teratur juga dapat mengurangi tingkat tekanan darah

istirahat. Banyak obat yang efektif menurunkan tekanan darah, seperti yang

dijelaskan dalam Bab 13 dan 17.

Diabetes Mellitus dan Sindrom Metabolik

Insiden global diabetes mellitus diperkirakan mencapai 170 juta orang dan

diperkirakan tumbuh 40% di seluruh dunia pada tahun 2030. Di Amerika Serikat

saja, 18,2 juta orang penderita diabetes, dan proyeksi menunjukkan bahwa satu

dari setiap tiga anak yang lahir pada tahun 2000 akhirnya akan berkembang ke

arah kondisi ini. Dengan tiga sampai lima kali lipat peningkatan risiko kejadian

koroner akut, 80% pasien diabetes menyerah pada aterosklerosis -kondisiterkait,

termasuk penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit arteri perifer. Oleh

35

karena itu, beberapa orang menganggap diabetes dan aterosklerosis adalah resiko

yang setara, meningkat ke kategori risiko yang sama seperti yang orang-orang

dengan riwayat infark miokard.

Kecenderungan pasien diabetes menderita aterosklerosis sebagian besar mungkin

berhubungan dengan glikasi nonenzimatik lipoprotein (yang meningkatkan

penyerapan kolesterol oleh makrofag pembersih, seperti yang dijelaskan

sebelumnya), atau kecenderungan prothrombotic dan zat antifibrinolytic yang

sering timbul. Penderita diabetes sering memiliki gangguan fungsi endotel, diukur

dengan pengurangan bioavailabilitas NO dan peningkatan adhesi leukosit. Kontrol

ketat kadar serum glukosa pada pasien diabetes mengurangi risiko komplikasi

mikrovaskular, seperti retinopati dan nefropati. Setidaknya satu studi juga

menunjukkan penurunan dampak makrovaskular, seperti infark miokard dan

stroke, pada pasien dengan diabetes tipe 1 yang mengikuti rejimen antidiabetes

kuat. Selain itu, kontrol hipertensi dan dislipidemia pada pasien diabetes secara

meyakinkan mengurangi risiko komplikasi jantung dan serebrovaskular.

Sindrom metabolik (sebelumnya dikenal sebagai " sindrom resistensi insulin" atau

"Sindrom X") adalah deskriptor untuk pengelompokan faktor risiko, termasuk

hipertensi, hipertrigliseridemia,HDL rendah, resistensi insulin seluler (sering

menimbulkan intoleransi glukosa), dan obesitas visceral (jaringan adiposa yang

berlebihan di perut). Konstelasi ini dihubungkan dengan risiko tinggi untuk

aterosklerosis pada pasien diabetes dan non-diabetes, Survei Kesehatan dan

Pemeriksaan Gizi Nasional memperkirakan bahwa secara mengejutkan 44%

orang Amerika memiliki sindrom metabolik berdasarkan pedoman saat ini.

36

Timbulnya resistensi insulin pada sindrom ini mendorong aterogenesis jauh

sebelum orang-orang yang terkena dampak nyata perkembangan diabetes.

Kadar Estrogen

Penyakit kardiovaskular mendominasi penyebab lain kematian pada wanita,

termasuk kanker payudara dan lainnya. Sebelum menopause, wanita memiliki

insiden lebih rendah untuk kejadian koroner daripada laki-laki. Setelah

menopause, bagaimanapun, pria dan wanita memiliki tingkat fresiko yang sama.

Pengamatan ini menunjukkan bahwa estrogen (kadarnya menurun setelah

menopause) mungkin memiliki sifat atheroprotective. Kadar estrogen fisiologis

pada wanita premenopause meningkatkan HDL dan LDL yang rendah. Secara

eksperimental, estrogen juga menunjukkan fungsi antioksidan berpotensi dan aksi

antiplatelet dan memperbaiki kondisi endotelium (vasodilatasi dependen).

Studi observasi awal menunjukkan bahwa terapi hormon mengurangi risiko

penyakit arteri koroner pada wanita pasca menopause, mendorong banyak dokter

untuk meresepkan obat tersebut untuk tujuan pencegahan kardiovaskular. Namun,

Study Heart and Estrogen/ Progestin Replacement menunjukkan hubungan antara

penggunaan hormon tersebut dan peningkatan risiko awal kejadian vaskular pada

wanita dengan yang sebelumnya sudah menderita penyakit koroner. Studi

pencegahan primer acak berikutnya dari Women’s Health Initiative yang diakhiri

sebelum waktunya karena pengobatan estrogen plus progestin meningkatkan

risiko kardiovaskular sebesar 24% secara keseluruhan, dengan risiko mencolok

81% lebih tinggi selama tahun pertama terapi. Dari catatan, hasil yang

mengganggu tidak muncul dalam kelompok pasien acak untuk terapi estrogen

37

tunggal. Analisis lebih lanjut akan membantu menentukan apakah terapi hormon

yang aman memungkinkan. Sementara itu, karena data percobaan klinis yang

tersedia saat ini tidak menunjukkan bahwa terapi hormon gonad adalah

kardioprotektif dan bahwa hal itu sebenarnya bisa berbahaya, terapi tersebut tidak

boleh dimulai untuk satu-satunya tujuan mengurangi risiko kardiovaskular.

Biomarker Risiko Kardiovaskular

Meskipun identifikasi faktor risikon yang pasti baru saja dijelaskan, salah satu

dari lima kejadian kardiovaskular terjadi pada pasien kekurangan atribut ini.

Dalam hubungannya dengan perkembangan pengetahuan tentang patogenesis

aterosklerosis, beberapa penanda risiko baru telah muncul. Biomarker ini

memainkan tiga peran utama: (1) sebagai sarana untuk membantu stratifikasi

risiko penyakit aterosklerosis dan dengan demikian memandu pilihan terapi, (2)

sebagai langkah klinis untuk menilai keberhasilan pengobatan, dan (3) sebagai

target terapi potensial rejimen baru.

Kurangnya Aktivitas Fisik

Latihan dapat mengurangi aterogenesis dalam beberapa cara. Selain efek

menguntungkan pada profi le lipid dan tekanan darah, olahraga meningkatkan

sensitivitas insulin dan produksi NO oleh endotel . Studi prospektif jangka

panjang pada laki-laki dan perempuan menunjukkan bahwa bahkan kegiatan

sederhana, seperti jalan cepat, untuk sesedikitnya 30 menit per hari dapat

melindungi dari mortalitas kardiovaskular.

Lipoprotein (a)

38

Lipoprotein (a), disebut sebagai Lp (a) dan diucapkan "LP-kecil-a," telah

diidentifikasi sebagai faktor risiko independen untuk penyakit arteri koroner pada

beberapa studi. Lp (a) adalah varian dari LDL yang merupakan apolipoprotein

utama (apo B-100) ditautkan dengan jembatan disulfida ke protein lain, apo (a).

Secara struktural Apo (a) menyerupai plasminogen, suatu protein plasma penting

dalam lisis endogen bekuan fibrin (lihat Bab 7). Dengan demikian, efek

merugikan yang terkait dengan Lp (a) mungkin berhubungan dengan persaingan

dengan aktivitas plasminogen normal. Lp (a) mampu masuk ke intima arteri, dan

pada penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa hal itu memicu peradangan dan

trombosis.

Tingkat Lp (a) dalam populasi yang tidak berimbang dan tidak terdistribusi

normal, menunjukkan prevalensi tingkat trailing yang lebih tinggi. Seperti

homosistein, tidak semua studi populasi mendukung hubungan antara Lp (a) dan

kejadian kardiovaskular, meskipun orang-orang dengan tingkat Lp (a) yang tinggi

tampaknya meningkatkan risiko. Analisis acak terbaru GWAS dan Mendel juga

mendukung hubungan sebab akibat antara Lp (a) dan kejadian kardiovaskular.

Diet dan olahraga memiliki dampak kecil pada tingkat Lp (a). Agen untuk

menurunkan lipid saat ini, niacin memiliki efek terbesar pada Lp (a), menurunkan

konsentrasinya sebanyak 20%. Namun, sejauh ini, tidak ada bukti bahwa

pengurangan Lp (a) dengan terapi obat memperbaiki kondisi kardiovaskular.

Protein C-Reactive dan Penanda Peradangan lain

Karena patogenesis aterosklerosis melibatkan peradangan pada setiap tahap,

penanda peradangan telah mengalami evaluasi sebagai prediktor risiko jantung.

39

Ingat bahwa proses masuknya lipoprotein dan modifikasi pada dinding pembuluh

memicu pelepasan sitokin, diikuti oleh infiltrasi leukosit, pelepasan sitokin

berlebih, dan migrasi otot polos (dan juga prolifelarisi didalam intima) kelapisan

intima. Sitokin yang terlibat (misalnya, IL-6) memobilisasi ke hati dan memicu

peningkatan produksi reaktan fase akut, termasuk CRP, fibrinogen, dan serum

amyloid A.

Molekul-molekul ini, CRP telah menunjukkan kemungkinan besar sebagai

penanda inflamasi sistemik derajat rendah berhubungan yang dengan penyakit

aterosklerosis. Sebuah studi besar pada pria dan wanita yang tampak sehat

menunjukkan bahwa orang-orang dengan kadar CRP basal yang lebih tinggi

memiliki risiko sangat tinggi untuk dampak kardiovaskular yang merugikan,

terlepas dari kadar kolesterol serum. Studi prospektif terbaru menegaskan CRP

memiliki sensitivitas tinggi sebagai prediktor independen infark miokard, stroke,

penyakit arteri perifer, dan kematian jantung mendadak. Meskipun berfungsi

sebagai penanda risiko tidak dimasukkan dalam algoritma tradisional, tidak ada

bukti meyakinkan bahwa CRP itu sendiri sebenarnya merupakan mediator

aterogenesis.

Data terbaru mendukung penggunaan tingkat CRP untuk memandu terapi.

Percobaan JUPITER, sebuah studi untuk 17.800 orang yang sehat dengan tingkat

CRP di atas rata-rata tetapi tanpa LDL tinggi, menunjukkan penurunan insiden

kejadian kardiovaskular utama di antara pasien yang diobati dengan statin.

Genetika

Predisposisi genetik, yang tercermin dari sejarah keluarga, merupakan faktor

40

risiko utama untuk aterosklerosis nonmodifiable. Sementara gen penyebab secara

langsung tetap sulit dipahami, GWAS baru-baru ini telah mengidentifikasi

sejumlah lokus yang berhubungan dengan penyakit aterosklerosis. Koneksi

terkuat dengan CAD dan infark miokard terlokalisasi ke kromosom 9p21.3. Regio

ini mengandung gen-gen yang meng-kode dua cyclin-dependent kinase inhibitor

yang terlibat dalam regulasi siklus sel dan dapat berpartisipasi dalam jalur

inhibitor TGF-β. Asosiasi lain dengan CAD termasuk lokus pada kromosom

6q25.1, yang memetakan sebuah gen yang mengkodekan C1-tetrahydrofolate

synthase mitokondria terlibat dalam sintesis metionin, dan kromosom 2q36.3,

sebuah regio yang dikenal tanpa gen fungsional. Masih terlalu dini untuk

mengetahui apakah temuan tersebut pada akhirnya akan menghasilkan

peningkatan identifikasi, pencegahan, dan pengobatan penyakit Aterosklerosis.

Agen Infeksi pada Atherogenesis

Beberapa studi telah mengidentifikasi agen infeksi (misalnya, virus herpes,

Chlamydia pneumoniae) dalam beberapa lesi aterosklerotik, menimbulkan

pertanyaan peran potensial mereka dalam atherogenesis. Studi ini telah

menimbulkan kontroversi besar, dan bukti peran kausal yang masih kurang.

Meskipun tidak jelas apakah infeksi benar-benar memainkan peran dalam

aterogenesis, produk virus dan mikroba masuk akal bisa memicu aspek

aterogenesis. Sampai saat ini, sejumlah percobaan yang mendukung belum

menunjukkan bahwa pengobatan antibiotik ditujukan terhadap agen infeksi

mengurangi risiko kejadian penyakit jantung di masa depan pada korban sindrom

koroner akut.

41

Pandangan

Meskipun akumulasi pengetahuan tentang patogenesis aterosklerosis dan gejala

sisa klinis, penyakit ini tetap menjadi penyebab utama kematian di dunia modern.

Meskipun perbaikan dalam perawatan kardiovaskular telah mengurangi angka

kematian, kondisi ini akan terus menjadi ancaman karena usia penduduk dan

negara-negara berkembang, kebiasaan diet yang buruk dan gaya hidup Barat.

Penelitian yang sedang berlangsung dari biologi aterosklerosis, serta kemajuan

dalam prosedur terapi dan obat-obatan, pasti akan terus memajukan kemampuan

kita untuk memerangi kondisi ini. Namun kita belum sepenuhnya memanfaatkan

apa yang sudah kita tahu- bahwa banyak risiko kardiovaskular yang dimodifikasi.

Kontrol yang efektif faktor risiko yang dijelaskan sebelumnya tetap menjadi

komponen penting untuk menjinakkan momok global ini. Hal ini di sini bahwa

hubungan dokter pasien-dan peran profesional medis sebagai tokoh masyarakat

mengadvokasi gaya hidup sehat tetap menjadi hal penting.

RINGKASAN

1. Pada awal aterogenesis, rangsangan merugikan dan inflamasi mengaktifkan

endotel dan Sel-sel otot polos. Kaskade yang dihasilkan dari peristiwa

penarikan sel imun pada dinding pembuluh, inflamasi persisten diyakini

mendasari perkembangan penyakit (lihat Gambar. 5.2).

2. Mekanisme yang berkontribusi terhadap aterosklerosis bentuk pembentukan

plak selama beberapa dekade (lihat Gambar. 5.3 melalui 5.7). Plak dapat

menampilkan fitur yang berhubungan dengan stabilitas klinis atau

42

kecenderungan untuk memprovokasi kejadian trombotik (disebut "rentan"

plak, lihat Gambar 5.8.).

3. Ekspresi klinis aterosklerosis biasanya hasil dari penyempitan lumen

pembuluh, dari kalsifikasi atau melemahnya dinding arteri, atau dari gangguan

plak dengan pembentukan trombus ditumpangkan. Manifestasi umum meliputi

angina pektoris, infark miokard, stroke, dan penyakit arteri perifer (lihat

Gambar. 5.10).

4. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk aterosklerosis termasuk

dislipidemia, merokok, hipertensi, dan diabetes. Faktor risiko Nonmodifiable

termasuk usia lanjut, jenis kelamin laki-laki, dan riwayat keluarga penyakit

koroner prematur. Biomarker baru, seperti CRP, mungkin berguna dalam

menentukan resiko lebih lanjut.

Ucapan Terima Kasih

Contributors to the previous editions of this chapter were James L. Young, MD;

Rushika Fernandopulle, MD; Gopa Bhattacharyya, MD; Mary Beth Gordon, MD;

and Joseph Loscalzo, MD, PhD.

Bacaan Tambahan

Ding K, Kullo IJ. Genome-wide association studies for atherosclerotic vascular disease and its risk factors. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:63–72.

Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease,

stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302:412–423. Epstein SE, Zhu J, Najafi AH, et al. Insights into the role of infection in

atherogenesis and in plaque rupture. Circulation. 2009;119:3133–3141. Iqbal R, Anand S, Ounpuu S, et al. Dietary patterns and the risk of acute

myocardial infarction in 52 countries: results of the INTERHEART study. Circulation. 2008;118:1929–1937.

43

Kuklina EV, Yoon PW, Keenan NL. Trends in high levels of low-density lipoprotein cholesterol in the United States, 1999–2006. JAMA. 2009;302:2104–2110.

Libby P, Nahrendorf M, Pitter MJ, et al. Diversity of denizens of the atherosclerotic plaque: not all monocytes are created equal. Circulation. 2008; 117:3168–3170.

Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Infl ammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2129–2138.

Melander O, Newton-Cheh C, Almgren P, et al. Novel and conventional biomarkers for prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA. 2009;302:49–57.

Miller DT, Ridker PM, Libby P, et al. Atherosclerosis: the path from genomics to therapeutics. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1589–1599. O’Keefe JH, Carter MD, Lavie CJ. Primary and secondary prevention of cardiovascular diseases: a practical evidence-based approach. Mayo Clin Proc. 2009;84:741–757.

Ridker PM. C-reactive protein: eighty years from discovery to emergence as a major risk marker for cardiovascular disease. Clin Chem. 2009;5: 209–215.

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and

women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, et al. Genomewide association analysis of

coronary artery disease. N Engl J Med. 2007;357:443–453. Schunkert H, Götz A, Braund P, et al. Repeated replication and a prospective

meta-analysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease.

Circulation. 2008;117:1675–1684.

44

45