BIJLAGEI SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN...aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken enkel naar de behandeling van patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom. De aanpassing

1

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

2

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml Caelyx pegylated liposomal bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.

Caelyx pegylated liposomal is doxorubicinehydrochloride, ingekapseld in liposomen, voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG). Dit proces, pegylering genaamd, beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem (MFS), waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren.

Hulpstoffen met bekend effectBevat volledig gehydrogeneerde sojafosfatidylcholine (uit de sojaboon) – zie rubriek 4.3.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (steriel concentraat)

De dispersie is steriel, doorzichtig en rood.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Caelyx pegylated liposomal is geïndiceerd:- Als monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom bij wie er een verhoogd

risico op hartaandoeningen is.- Voor de behandeling van een gevorderd ovariumcarcinoom bij vrouwen bij wie een

eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald heeft.- In combinatie met bortezomib voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij

patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen en die reeds een beenmergtransplantatie hebben ondergaan of hiervoor niet in aanmerking komen.

- Voor de behandeling van het met AIDS geassocieerde Kaposi-sarcoom (KS) bij patiënten met een lage CD4-telling (< 200 CD4-lymfocyten/mm³) en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte.

Caelyx pegylated liposomal kan worden gebruikt als systemische eerstelijnschemotherapie, of als tweedelijnschemotherapie bij AIDS-KS-patiënten bij wie de ziekte al gevorderd is ondanks, of bij patiënten die intolerant geworden zijn voor, de eerder toegepaste systemische combinatiechemotherapie met tenminste twee van de volgende stoffen: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Caelyx pegylated liposomal mag uitsluitend toegediend worden onder toezicht van een ervaren oncoloog gespecialiseerd in de toediening van cytotoxische stoffen.

Caelyx pegylated liposomal vertoont unieke farmacokinetische eigenschappen en mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.

3

DoseringMammacarcinoom/OvariumcarcinoomEen dosis van 50 mg/m2 Caelyx pegylated liposomal wordt eenmaal om de 4 weken intraveneus toegediend zolang de aandoening niet verder evolueert en de patiënt de behandeling blijft verdragen.

Multipel myeloomEen dosis van 30 mg/m² Caelyx pegylated liposomal wordt toegediend op dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib als een 1 uur durende infusie onmiddellijk na de infusie met bortezomib. De behandeling met bortezomib bestaat uit een dosis van 1,3 mg/m² op dag 1, 4, 8 en 11 om de 3 weken. De dosis moet worden herhaald zolang patiënten voldoende respons vertonen en de behandeling verdragen. Dosering van beide geneesmiddelen op dag 4 kan worden uitgesteld met maximaal 48 uur indien medisch noodzakelijk. De doses bortezomib moeten worden toegediend met een interval van ten minste 72 uur.

Met AIDS geassocieerd KSEen dosis van 20 mg/m2 Caelyx pegylated liposomal wordt iedere twee tot drie weken intraveneus toegediend. Intervallen van minder dan 10 dagen dienen vermeden te worden, aangezien accumulatie van het geneesmiddel en verhoogde toxiciteit niet uitgesloten kunnen worden. Het wordt aanbevolen de patiënten gedurende twee tot drie maanden te behandelen om een therapeutische respons te verkrijgen. De behandeling voortzetten, indien noodzakelijk, om een therapeutische respons te handhaven.

Voor alle patiëntenAls de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont (zie rubrieken 4.4 en 4.8), moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.

Richtlijnen voor de dosisaanpassing van Caelyx pegylated liposomalOm bijwerkingen zoals palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE), stomatitis of hematologische toxiciteit te behandelen, kan de dosis verminderd of de toediening vertraagd worden. De onderstaande tabellen geven richtlijnen voor het aanpassen van de dosis Caelyx pegylated liposomal als gevolg van deze bijwerkingen. De graden van toxiciteit die in deze tabellen vermeld worden, zijn gebaseerd op de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

De tabellen voor PPE (Tabel 1) en stomatitis (Tabel 2) geven het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken naar de behandeling van mamma- of ovariumcarcinoom (aanpassing van de aanbevolen behandelingscyclus van 4 weken). Als deze toxiciteiten zich voordoen bij patiënten met een met AIDS geassocieerd KS, kan de aanbevolen cyclus van 2 tot 3 weken behandeling op soortgelijke wijze aangepast worden.

De tabel voor de hematologische toxiciteit (Tabel 3) geeft het schema dat gevolgd werd voor aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken enkel naar de behandeling van patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom. De aanpassing van de dosis voor AIDS-KS-patiënten wordt vermeld onder tabel 4.

4

Tabel 1. Palmair-plantaire erytrodysesthesieWeek na de vorige toediening van Caelyx pegylated liposomal

Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie

Week 4 Week 5 Week 6

Graad 1(mild erytheem,

zwelling of desquamatio zonder

verstoring van de dagelijkse activiteiten)

Volgende dosis tenzij

patiënt vroeger graad 3 of 4

huidtoxiciteit vertoonde; in dat

geval een extra week wachten



huidtoxiciteit vertoonde; in dat

geval een extra week wachten

Verminder de dosis met 25 %; keer terug naar een

interval van 4 weken

Graad 2(erytheem,

desquamatio of zwelling met

verstoring van normale fysieke

activiteiten, zonder deze te beletten; kleine blaren of

zweren kleiner dan 2 cm in diameter)

Wacht een extra week


Verminder de dosismet 25 %; keer terug naar een

interval van 4 weken

Graad 3(blaren, zweren of

zwelling die lopen of normale dagelijkse

activiteiten verstoren; kan geen gewone kleding dragen)



Trek patiënt terug

Graad 4(verspreid of lokaal

proces dat infectieuze complicaties

veroorzaakt, of bedlegerigheid of

ziekenhuisopname)



Trek patiënt terug

Tabel 2. StomatitisWeek na de vorige toediening van Caelyx pegylated liposomal

Toxiciteitsgraad bij de huidige evaluatie

Week 4 Week 5 Week 6

Graad 1(pijnloze zweren, erytheem of milde

pijn)



stomatitis vertoonde; in dat geval een extra

week wachten



stomatitis vertoonde; in dat geval een extra

week wachten


interval van 4 weken of trek

patiënt terug, volgens het oordeel van de

arts

5

Graad 2(pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers,

maar kan eten)




interval van 4 weken of trek

patiënt terug, volgens het oordeel van de

arts

Graad 3(pijnlijk erytheem, oedeem of ulcers,

maar kan niet eten)



Trek patiënt terug

Graad 4(vereist parenterale of

enterale ondersteuning)



Trek patiënt terug

Tabel 3. Hematologische toxiciteit (ANC (neutrofielen) of trombocyten) –Behandelingsstrategie voor patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom

GRAAD ANC(neutrofielen)

TROMBOCYTEN WIJZIGING

Graad 1 1.500 – 1.900 75.000 – 150.000 Hervat de behandeling zonder dosisreductie.

Graad 2 1.000 – < 1.500 50.000 – < 75.000 Wacht tot ANC 1.500 en bloedplaatjes 75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.

Graad 3 500 – < 1.000 25.000 – < 50.000 Wacht tot ANC 1.500 en bloedplaatjes 75.000; dien een volgende dosis toe zonder dosisreductie.

Graad 4 < 500 < 25.000 Wacht tot ANC 1.500 en bloedplaatjes 75.000; verminder de dosis met 25 % of dien de volledige dosis toe met ondersteuning van groeifactor.

Bij patiënten met multipel myeloom die met Caelyx pegylated liposomal in combinatie met bortezomib worden behandeld en PPE of stomatitis ondervinden, moet de dosis Caelyx pegylated liposomal worden gewijzigd zoals beschreven in respectievelijk Tabel 1 en 2 hierboven. Tabel 4 hieronder beschrijft het schema dat wordt gevolgd voor andere dosisveranderingen tijdens het klinisch onderzoek naar de behandeling van patiënten met multipel myeloom die met Caelyx pegylated liposomal in combinatie met bortezomib worden behandeld. Voor gedetailleerde informatie over dosering en dosisaanpassingen van bortezomib, zie de SPC van bortezomib.

Tabel 4. Dosisaanpassingen van Caelyx pegylated liposomal + bortezomib combinatietherapie – patiënten met multipel myeloom

Toestand patiënt Caelyx pegylated liposomal BortezomibKoorts ≥ 38○C enANC < 1.000/mm3

Vóór dag 4, doseer deze cyclus niet; na dag 4, verminder de volgende dosis met 25 %.

Verminder de volgende dosis met 25 %.

6

Op elke dag van toediening van het geneesmiddel na dag 1 van elke cyclus:Bloedplaatjestelling< 25.000/mm3

Hemoglobine < 8 g/dlANC < 500/mm3

Vóór dag 4, doseer deze cyclus niet; na dag 4, verminder de volgende dosis met 25 % tijdens de volgende cycli als bortezomib wordt verminderd vanwege hematologischetoxiciteit.*

Doseer niet; als 2 of meer doses niet worden gegeven tijdens een cyclus, verminder de dosis met 25 % tijdens de volgende cycli.

Graad 3 of 4 niet-hematologische aan het geneesmiddel gerelateerdetoxiciteit

Doseer niet totdat de graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25 % voor alle volgende doses.

Doseer niet totdat de graad weer < 2 is en verminder de dosis met 25 % voor alle volgende doses.

Neuropathische pijn of perifereneuropathie

Geen dosisaanpassingen. Zie de SPC van bortezomib.

*voor meer informatie over dosering en dosisaanpassing van bortezomib, zie de SPC van bortezomib

Bij AIDS-KS-patiënten behandeld met Caelyx pegylated liposomal kan hematologische toxiciteit een dosisvermindering, stopzetting of uitstel van therapie noodzakelijk maken. Onderbreek tijdelijk de therapie met Caelyx pegylated liposomal bij patiënten van wie de ANC-telling < 1.000/mm3 is en/of de telling van de bloedplaatjes < 50.000/mm3 is. Als aanvullende therapie mag G-CSF (of GM-CSF) gegeven worden om de bloedtelling te ondersteunen wanneer de ANC-telling < 1.000/mm3 is in de volgende cycli.

LeverinsufficiëntieDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx pegylated liposomal die bepaald werden bij een klein aantal patiënten met verhoogde totale bilirubinewaarden, verschillen niet van die bij patiënten met normale totale bilirubine. Tot nadere gegevens beschikbaar zijn, moet de dosis Caelyx pegylated liposomal bij patiënten met een leverdysfunctie evenwel verminderd worden op basis van de ervaring uit de klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom, op de hiernavolgende wijze. Als de bilirubineconcentratie in het begin van de behandeling tussen 1,2 en 3,0 mg/dl ligt, moet de eerste dosis met 25 % verminderd worden. Bij een bilirubineconcentratie > 3,0 mg/dl moet de eerste dosis met 50 % verminderd worden. Als de patiënt de eerste dosis verdraagt zonder een stijging van de serumbilirubine of de leverenzymen, kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, d.w.z. bij een vermindering van de eerste dosis met 25 %: stijging tot de volledige dosis voor cyclus 2; bij een vermindering van de eerste dosis met 50 %: verhoging tot 75 % van de volledige dosis voor cyclus 2. Als het product goed verdragen wordt, kan de dosis voor de volgende cycli verhoogd worden tot de volledige dosis. Caelyx pegylated liposomal mag toegediend worden aan patiënten met levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de bilirubine en de leverenzymen tot viermaal de bovengrens van de normale waarden. Vóór de toediening van Caelyx pegylated liposomal moet de leverfunctie geëvalueerd worden door middel van conventionele klinische laboratoriumtests zoals ALT/AST, alkalische fosfatase en bilirubine.

NierinsufficiëntieAangezien doxorubicine gemetaboliseerd wordt door de lever en uitgescheiden wordt in de gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig. Farmacokinetische gegevens op basis van een populatie (binnen het bereik van een geteste creatinineklaring van 30-156 ml/min) tonen aan dat de klaring van Caelyx pegylated liposomal niet wordt beïnvloed door de nierfunctie. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.

Patiënten met een met AIDS geassocieerd KS en met splenectomieAangezien men geen ervaring heeft met Caelyx pegylated liposomal bij patiënten die een splenectomie ondergaan hebben, is een behandeling met Caelyx pegylated liposomal niet aan te raden.

Pediatrische patiëntenDe ervaring bij kinderen is beperkt. Caelyx pegylated liposomal wordt niet aanbevolen bij patiëntenbeneden 18 jaar.

7

OuderenEen populatie-gebaseerde analyse toont aan dat de leeftijd over het geteste bereik (21 - 75 jaar) geen significante invloed heeft op de farmacokinetische eigenschappen van Caelyx pegylated liposomal.

Wijze van toedieningCaelyx pegylated liposomal wordt toegediend via een intraveneus infuus. Voor verdere instructies over de bereiding en speciale voorzorgsmaatregelen (zie rubriek 6.6).

Dien Caelyx pegylated liposomal niet toe als een bolusinjectie of in de vorm van een onverdunde dispersie. Het wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx pegylated liposomal aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van 5 % (50 mg/ml) glucose, om verdere verdunning mogelijk te maken en het risico op trombose en extravasatie te vermijden. De infusie mag in een perifere vene worden toegediend. Niet gebruiken met in-line filters. Caelyx pegylated liposomal mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden (zie rubriek 6.6).

Voor doses < 90 mg: verdun Caelyx pegylated liposomal in 250 ml van een 5 % (50 mg/ml) glucoseoplossing voor infusie.Voor doses 90 mg: verdun Caelyx pegylated liposomal in 500 ml van een 5 % (50 mg/ml) glucoseoplossing voor infusie.

Mammacarcinoom/Ovariumcarcinoom/Multipel myeloomOm het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut. Als er geen infusiereactie wordt waargenomen, mogen de volgende infusies van Caelyx pegylated liposomal over een periode van 60 minuten worden toegediend.

Bij patiënten die een infusiereactie ondervinden, dient de toediening van de intraveneuze infusie als volgt te worden aangepast:5% van de totale dosis dient langzaam te worden toegediend per infusie gedurende de eerste 15 minuten. Indien er geen reactie optreedt, kan de infusiesnelheid verdubbeld worden gedurende de volgende 15 minuten. Indien het product goed verdragen wordt, kan de resterende dosis toegediend worden gedurende het volgende uur. De totale infusieduur bedraagt 90 minuten.

Met AIDS geassocieerd KSDe dosis Caelyx pegylated liposomal wordt verdund in 250 ml van een 5 % (50 mg/ml) glucoseoplossing voor infusie en wordt toegediend door middel van een 30 minuten durende intraveneuze infusie.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, pinda’s of soja, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Caelyx pegylated liposomal mag niet worden gebruikt voor de behandeling van AIDS-KS dat doeltreffend behandeld kan worden met lokale therapie of systemische alfa-interferontherapie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Caelyx pegylated liposomal mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringsschema's.

Cardiale toxiciteitHet wordt aanbevolen alle patiënten die Caelyx pegylated liposomal toegediend krijgen routinematig te onderwerpen aan ECG-monitoring. Kortstondige ECG-wijzigingen, zoals afplatting van de T-golf, onderdrukking van het S-T-segment en het optreden van goedaardige aritmieën, worden niet beschouwd als verplichte indicaties tot stopzetten van de Caelyx pegylated liposomal -therapie. Een vermindering van het QRS-complex is echter een duidelijkere aanwijzing voor cardiale toxiciteit. Bij

8

het optreden van een dergelijke wijziging moet overwogen worden de test die het beste uitsluitsel kan geven voor myocardletsel door antracyclinegebruik, nl. een endomyocardiale biopsie, uit te voeren.

Meer specifieke methoden voor de evaluatie en monitoring van de hartfunctie in vergelijking met het ECG zijn: een meting van de linker ventriculaire ejectiefractie door echocardiografie of bij voorkeur door “multigated” angiografie (MUGA). Alvorens de therapie met Caelyx pegylated liposomal te starten, moeten deze methodes routinematig toegepast worden en periodiek herhaald worden tijdens de behandeling. De linker ventriculaire functie moet worden geëvalueerd vóór iedere bijkomende toediening van Caelyx pegylated liposomal die de levenslange cumulatieve dosis antracycline van 450 mg/m2 overschrijdt.

De evaluatietesten en -methoden zoals hierboven vermeld i.v.m. de monitoring van de hartfunctie tijdens antracyclinetherapie, moeten in de volgende volgorde toegepast worden: ECG-monitoring, meting van de linker ventriculaire ejectiefractie, endomyocardiale biopsie. Indien het resultaat van een van deze testen mogelijke cardiale letsels aantoont die in verband gebracht kunnen worden met de therapie met Caelyx pegylated liposomal, moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op myocardiale letsels.

Bij patiënten met hartziekten die een behandeling vereisen, mag Caelyx pegylated liposomaluitsluitend toegediend worden als de voordelen voor de patiënten opwegen tegen de risico’s.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hartdysfunctie wanneer die Caelyx pegylated liposomaltoegediend krijgen.

Bij vermoeden van cardiomyopathie, d.w.z. dat de linker ventriculaire ejectiefractie aanzienlijk gedaald is ten opzichte van de waarden van vóór de behandeling en/of de linker ventriculaire ejectiefractie lager is dan de prognostisch relevante waarde (bv. < 45 %), kan een endomyocardiale biopsie overwogen worden en moeten de voordelen van het voortzetten van de therapie zorgvuldig afgewogen worden tegen het risico op irreversibel cardiaal letsel.

Congestief hartfalen ten gevolge van cardiomyopathie kan plotseling optreden zonder voorafgaande ECG-wijzigingen en kan ook verschillende weken nadat de therapie gestopt werd, optreden.

Patiënten die andere antracyclinepreparaten toegediend kregen, moeten nauwgezet gevolgd worden. Voor de totale dosis doxorubicinehydrochloride moet ook rekening gehouden worden met vroegere (of gelijktijdige) therapie met cardiotoxische geneesmiddelen zoals andere antracyclines/antraquinonen of bijvoorbeeld 5-fluorouracil. Cardiale toxiciteit kan zich ook voordoen bij cumulatieve doses antracycline lager dan 450 mg/m2 bij patiënten die eerder een bestraling van het mediastinum ondergingen of bij patiënten die een gelijktijdige behandeling met cyclofosfamide krijgen.

Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor zowel mamma- als ovariumcarcinoom (50 mg/m2) komt overeen met het profiel van 20 mg/m2 bij AIDS-KS-patiënten (zie rubriek 4.8).

MyelosuppressieVeel patiënten die met Caelyx pegylated liposomal behandeld worden, hebben baseline myelosuppressie te wijten aan factoren zoals hun voorafbestaande HIV-ziekte of gelijktijdig of eerdergebruik van verscheidene soorten medicatie, of tumoren die het beenmerg aantasten. Tijdens het belangrijkste onderzoek bij patiënten met ovariumcarcinoom die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m2 was de myelosuppressie doorgaans licht tot matig, omkeerbaar en niet gerelateerd aan episoden van neutropenische infectie of sepsis. Tijdens een gecontroleerd klinisch onderzoek metCaelyx pegylated liposomal vs. topotecan was de incidentie van behandelingsgerelateerde sepsis bovendien aanzienlijk lager bij met Caelyx pegylated liposomal behandelde patiënten met ovariumcarcinoom in vergelijking met de met topotecan behandelde groep. Een vergelijkbare lage incidentie van myelosuppressie werd waargenomen bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom die Caelyx pegylated liposomal als eerstelijnsbehandeling toegediend kregen tijdens een klinisch onderzoek. In tegenstelling tot de ervaring bij patiënten met mamma- of

9

ovariumcarcinoom lijkt myelosuppressie bij AIDS-KS-patiënten de dosisbeperkende bijwerking te zijn (zie rubriek 4.8). Wegens het potentiële gevaar voor beenmergsuppressie moeten periodieke bloedtellingen herhaaldelijk uitgevoerd worden gedurende de therapie met Caelyx pegylated liposomalen in ieder geval vóór iedere toediening van Caelyx pegylated liposomal.

Ernstige, langdurige myelosuppressie kan resulteren in superinfectie of bloedingen.

Tijdens gecontroleerde vergelijkende klinische onderzoeken bij patiënten met AIDS-KS versus een bleomycine/vincristineschema, bleken opportunistische infecties vaker voor te komen tijdens behandeling met Caelyx pegylated liposomal. Patiënten en artsen moeten op de hoogte zijn van deze hogere incidentie en de aangewezen maatregelen nemen.

Secundaire hematologische maligniteitenNet zoals het geval is met andere antineoplastische agentia die het DNA aantasten, werden secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie gerapporteerd bij patiënten die een combinatietherapie met doxorubicine kregen. Daarom dient elke patiënt die met doxorubicine behandeld wordt onderhematologische controle gehouden te worden.

Secundaire orale neoplasmataEr zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van secundaire mondkanker bij patiënten die langdurig (meer dan een jaar) werden blootgesteld aan Caelyx pegylated liposomal of bij degenen die een cumulatieve dosis van Caelyx pegylated liposomal ontvingen die groter was dan 720 mg/m2. Gevallen van secundaire mondkanker werden zowel gediagnosticeerd tijdens behandeling met Caelyx pegylated liposomal als tot 6 jaar na de laatste dosis. Patiënten dienen met regelmatige tussenpozen te worden onderzocht op de aanwezigheid van ulceratie in de mond of op andere orale ongemakken die kunnen wijzen op secundaire mondkanker.

Aan infusie gerelateerde reactiesErnstige en soms levensbedreigende infusiereacties, die gekenmerkt worden door allergieachtige of anafylactoïdachtige reacties, met symptomen zoals astma, flush, urticariële uitslag, pijn op de borst, koorts, hypertensie, tachycardie, pruritus, transpireren, kortademigheid, faciaal oedeem, rillingen, rugpijn, beklemming op de borst en de keel en/of hypotensie, kunnen binnen enkele minuten na het starten van de infusie van Caelyx pegylated liposomal optreden. Zeer zelden werden eveneens convulsies waargenomen geassocieerd met infusiereacties. Het tijdelijk stopzetten van de infusie leidde doorgaans tot het verdwijnen van deze symptomen zonder verdere behandeling. Medicatie voor de behandeling van deze symptomen (b.v. antihistaminica, corticosteroïden, adrenaline en anticonvulsiva), evenals noodvoorzieningen moeten echter onmiddellijk beschikbaar zijn voor gebruik. Bij de meeste patiënten kan de behandeling hervat worden nadat alle symptomen verdwenen zijn, zonder recurrentie. Infusiereacties keren na de eerste behandelingscyclus zelden weer. Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een infusiesnelheid van niet meer dan 1 mg/minuut (zie rubriek 4.2).

Palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom (PPE)PPE wordt gekarakteriseerd door pijnlijke maculeuze rode huiduitslag. Als patiënten dit krijgen, wordt het meestal vastgesteld na twee of drie behandelingscycli. Bij de meeste patiënten treedt binnen 1-2weken verbetering op, in sommige gevallen kan het 4 weken of langer duren vooraleer het volledig verdwenen is. Een dosis pyridoxine van 50-150 mg/dag en corticosteroïden zijn gebruikt als profylaxe en voor de behandeling van PPE; deze therapieën werden echter niet geëvalueerd tijdens fase-III-onderzoeken. Andere strategieën voor de preventie en de behandeling van PPE omvatten het koel houden van de handen en de voeten door ze in koel water te houden (dompelen, baden of zwemmen), het vermijden van overmatige warmte en heet water en het onbedekt houden (het niet dragen vansokken, handschoenen of nauwaansluitende schoenen). PPE lijkt hoofdzakelijk gerelateerd te zijn aan het doseringsschema en kan beperkt worden door het dosisinterval met 1-2 weken te verlengen (zie rubriek 4.2). Deze reactie kan echter bij sommige patiënten ernstig en invaliderend zijn en kan destopzetting van de behandeling vereisen (zie rubriek 4.8).

Extravasatie

10

Hoewel tot op heden plaatselijke necrose ten gevolge van extravasatie slechts zeer zelden werd gemeld, wordt Caelyx pegylated liposomal als irriterend beschouwd. Uit dierproeven blijkt dat toediening van doxorubicinehydrochloride als een liposomale formulering, de kans op extravasatieletsel reduceert. Als tekenen of symptomen van extravasatie (bijvoorbeeld een stekend gevoel, erytheem) optreden, onderbreek de infusie onmiddellijk en start opnieuw in een andere ader. Teneinde de plaatselijke reactie te verlichten, kan het raadzaam zijn gedurende 30 minuten ijs op de plaats van de extravasatie aan te brengen. Caelyx pegylated liposomal mag niet intramusculair of subcutaan toegediend worden.

Patiënten met diabetesDenk eraan dat iedere injectieflacon Caelyx pegylated liposomal sucrose bevat en dat Caelyx pegylated liposomal wordt toegediend in een 5 % (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie.

HulpstoffenDit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is in wezen ‘natriumvrij’.

Voor vaak voorkomende bijwerkingen die dosisaanpassing of stopzetting vereisten, zie rubriek 4.8.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Met Caelyx pegylated liposomal werden geen formele geneesmiddeleninteractieonderzoekenuitgevoerd, hoewel bij patiënten met maligniteiten van gynaecologische aard fase-II-combinatieonderzoeken met conventionele chemotherapie werden uitgevoerd. Voorzichtigheid isgeboden bij gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat die een reactie aangaan met standaard doxorubicinehydrochloride. Het is mogelijk dat Caelyx pegylated liposomal, net zoals andere doxorubicinehydrochloridepreparaten, de toxiciteit van andere therapieën tegen kanker potentieert. Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met vaste tumoren (waaronder mamma- en ovariumcarcinoom) die tegelijk met cyclofosfamiden of taxanen werden behandeld, werden geen nieuwe bijkomende toxiciteiten vastgesteld. Bij patiënten met AIDS werden exacerbatie van door cyclofosfamide veroorzaakte hemorragische cystitis en verergering van levertoxiciteit van 6-mercaptopurine gerapporteerd met standaard doxorubicinehydrochloride. Voorzichtigheid moet betracht worden als andere cytotoxische middelen - vooral myelotoxische middelen - tegelijkertijd worden toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

ZwangerschapDoxorubicinehydrochloride veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien hetwordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Daarom dient Caelyx pegylated liposomal niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Vrouwen die zwanger kunnen wordenVrouwen die zwanger kunnen worden moet aangeraden worden om zwangerschap te vermijden terwijl zijzelf of hun mannelijke partner Caelyx pegylated liposomal toegediend krijgen en tijdens de zes maanden na het beëindigen van de Caelyx pegylated liposomal -therapie (zie rubriek 5.3).

BorstvoedingHet is niet bekend of Caelyx pegylated liposomal wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien veel geneesmiddelen, met inbegrip van antracyclines, worden uitgescheiden in de moedermelk, en aangezien er potentieel ernstige bijwerkingen kunnen optreden bij zuigelingen, moeten moeders het geven van borstvoeding stopzetten alvorens de behandeling met Caelyx pegylated liposomal te starten. Medische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om transmissie van HIV te vermijden.

11

VruchtbaarheidHet effect van doxorubicinehydrochloride op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Caelyx pegylated liposomal heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tijdens tot op heden uitgevoerde klinische onderzoeken echter werd duizeligheid en slaperigheid soms (< 5%) toegeschreven aan de toediening van Caelyx pegylatedliposomal. Patiënten die dit ondervinden moeten het besturen en het bedienen van machines vermijden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofielDe meest frequente bijwerkingen (≥ 20%) waren neutropenie, misselijkheid, leukopenie, anemie en vermoeidheid.

Ernstige bijwerkingen (graad 3/4 bijwerkingen die optraden bij ≥ 2% van de patiënten), warenneutropenie, PPE, leukopenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie, stomatitis, vermoeidheid, diarree, braken, misselijkheid, koorts, dyspnoe en pneumonie. Minder frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren Pneumocystis jirovecii-pneumonie, abdominale pijn, cytomegalovirus-infectie waaronder cytomegaloviruschorioretinitis, asthenie, hartstilstand, hartfalen, congestief hartfalen, longembolie, tromboflebitis, veneuze trombose, anafylactische reactie, anafylactoïde reactie, toxischeepidermale necrolyse en Stevens-Johnson-syndroom.

Bijwerkingen in tabelvormTabel 5 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij patiënten die Caelyx pegylated liposomal kregen, bij 4.231 patiënten voor de behandeling van borstkanker, ovariumkanker, multipel myeloom en met AIDS geassocieerd KS. Postmarketing bijwerkingen zijn ook opgenomen en aangeduid met “b”. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep, indien relevant, worden de bijwerkingen voorgesteld in dalende volgorde van ernst.

Tabel 5: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met Caelyx pegylated liposomal

Systeem/orgaanklassen

Frequentie alle graden Bijwerking

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak SepsisPneumoniePneumocystis jirovecii-pneumonieCytomegalovirus-infectie waarondercytomegaloviruschorioretinitis Mycobacterium avium-complex-infectieCandidiaseHerpes zosterUrineweginfectieInfectieInfectie van de bovenste luchtwegenOrale candidiaseFolliculitisFaryngitisNasofaryngitis

Soms Herpes simplexSchimmelinfectie

12

Zelden Opportunistische infectie (waaronderAspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Niet bekend Acute myeloïde leukemieb

Myelodysplastisch syndroomb

Oraal neoplasmab

Bloed- en lymfestelsel-aandoeningen

Zeer vaak LeukopenieNeutropenieLymfopenieAnemie (waaronder hypochroom)

Vaak TrombocytopenieFebriele neutropenie

Soms PancytopenieTrombocytose

Zelden BeenmergfalenImmuunsysteem-aandoeningen

Soms Overgevoeligheid

Anafylactische reactieZelden Anafylactoïde reactie

Voedings- en stofwisselings-stoornissen

Zeer vaak Verminderde eetlustVaak Cachexie

DehydratieHypokaliëmieHyponatriëmieHypocalciëmie

Soms HyperkaliëmieHypomagnesiëmie

Psychische stoornissen

Vaak VerwardheidAngstDepressieSlapeloosheid

Zenuwstelsel-aandoeningen

Vaak Perifere neuropathie

Perifere sensorische neuropathieNeuralgieParesthesieHypo-esthesieDysgeusieHoofdpijnLethargieDuizeligheid

Soms Polyneuropathie

Convulsie

Syncope

Dysesthesie

SlaperigheidOog-aandoeningen

Vaak ConjunctivitisSoms Wazig zien

Verhoogde lacrimatieZelden Retinitis

Hart-aandoeningena

Vaak TachycardieSoms Hartkloppingen

Hartstilstand

13

HartfalenCongestief hartfalenCardiomyopathieCardiotoxiciteit

Zelden Ventriculaire aritmieRechter bundeltakblokGeleidingsstoornisAtrioventriculair blokCyanose

Bloedvat-aandoeningen

Vaak HypertensieHypotensieOvermatig blozen

Soms Longembolie

Necrose op de infusieplaats (waaronder wekedelennecrose en huidnecrose)FlebitisOrthostatische hypotensie

Zelden TromboflebitisVeneuze tromboseVasodilatatie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen

Vaak DyspnoeInspanningsdyspnoeBloedneus

HoestenSoms Astma

Ongemak op de borstZelden Keelbeklemming

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak StomatitisMisselijkheidBrakenDiarreeObstipatie

Vaak GastritisAfteuze stomatitisUlceratie van de mondDyspepsieDysfagieOesofagitisAbdominale pijnPijn in de bovenbuikPijn in de mondDroge mond

Soms Flatulentie

Gingivitis

Zelden GlossitisUlceratie van de lippen

Huid- en onderhuid-aandoeningen

Zeer vaak Palmair-plantair erythrodysesthesiesyndrooma

Uitslag (waaronder erythemateus, maculopapulair en papulair)Alopecia

Vaak Afschilfering van de huidBlaarvormingDroge huidErytheem

14

PruritusHyperhidroseHyperpigmentatie van de huid

Soms Dermatitis

Exfoliatieve dermatitis

Acne

Huidulcus

Allergische dermatitis

Urticaria

Huidverkleuring

Petechiën

Pigmentatiestoornis

Nagelaandoening

Zelden Toxische epidermale necrolyseErythema multiformeBulleuze dermatitisLichenoïde keratose

Niet bekend Stevens-Johnson-syndroomb

Skeletspier-stelsel- en bindweefsel-aandoeningen

Zeer vaak Skeletspierstelselpijn (waaronder skeletspierstelsel borstpijn, rugpijn, pijn in ledematen)

Vaak SpierspasmenMyalgieArtralgieBotpijn

Soms SpierzwakteNier- en urineweg-aandoeningen

Vaak Dysurie

Voortplantings-stelsel- en borst-aandoeningen

Soms Pijn in de borst

Zelden Vaginale infectieScrotaal erytheem

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak Pyrexie

Vermoeidheid

Vaak Infusiegerelateerde reactiePijnPijn op de borstGriepachtige ziekteRillingenSlijmvliesontstekingAsthenieMalaiseOedeemPerifeer oedeem

Soms Extravasatie op de toedieningsplaatsInjectieplaatsreactieGezichtsoedeemHyperthermie

Zelden Slijmvliesaandoening

Onderzoeken Vaak GewichtsverliesSoms Verminderde ejectiefractieZelden Abnormale leverfunctietest (waaronder

verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogd

15

alanineaminotransferase en verhoogdaspartaataminotransferase)Verhoogd creatinine in het bloed

Letsels, intoxicaties en verrichtings-complicaties

Soms Radiatie-recallfenomeena

a Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingenb Postmarketing bijwerking

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingenPalmair-plantaire erythrodysesthesieDe meest frequent gemelde bijwerking tijdens klinische onderzoeken naar mamma- en ovariumcarcinoom was palmair-plantaire erytrodysesthesie (PPE). De totale incidentie van gemelde PPE bedroeg respectievelijk 41,3 % en 51,1 % in de klinische onderzoeken naar ovarium- en mammacarcinoom. Deze bijwerkingen waren voornamelijk licht, met ernstige (graad 3) gevallen gemeld bij 16,3% en 19,6% van de patiënten. De gemelde incidentie van levensbedreigende gevallen (graad 4) bedroeg < 1%. Soms leidde PPE tot een definitieve stopzetting van de behandeling (1,9% en 10,8%). PPE werd gemeld bij 16% van de patiënten met multipel myeloom die een combinatietherapie van Caelyx pegylated liposomal plus bortezomib kregen. Graad 3 PPE werd gemeld bij 5% van de patiënten. Graad 4 PPE werd niet gemeld. Het percentage PPE was substantieel lager in de AIDS-KS-populatie (1,3% alle graden, 0,4% graad 3 PPE, geen graad 4 PPE). Zie rubriek 4.4.

Opportunistische infectiesRespiratoire bijwerkingen kwamen vaak voor tijdens klinische onderzoeken met Caelyx pegylated liposomal, en zouden in verband gebracht kunnen worden met opportunistische infecties (OI's) bij patiënten met AIDS. Opportunistische infecties zijn vastgesteld bij KS-patiënten na toediening van Caelyx pegylated liposomal en worden regelmatig vastgesteld bij patiënten met door HIV veroorzaakte immunodeficiëntie. De meest algemeen waargenomen OI's vastgesteld tijdens klinische onderzoeken waren candidiase, cytomegalovirus, herpes simplex, Pneumocystis jirovecii-pneumonieen Mycobacterium-avium-complex.

Cardiale toxiciteitEen frequenter voorkomen van congestief hartfalen wordt in verband gebracht met de doxorubicinetherapie bij levenslange cumulatieve doses van > 450 mg/m² of bij lagere doses voor patiënten met een risico op hartaandoeningen. Bij negen van de tien endomyocardiale biopsieën van AIDS-KS-patiënten die cumulatieve doseringen Caelyx pegylated liposomal van meer dan 460 mg/m² toegediend kregen, werd geen door antracycline geïnduceerde cardiomyopathie aangetoond. De aanbevolen dosis van Caelyx pegylated liposomal voor AIDS-KS-patiënten is 20 mg/m² om de twee tot drie weken. De cumulatieve dosis waarbij cardiotoxiciteit voor deze AIDS-KS-patiënten zorgwekkend zou worden (> 400 mg/m²) zou meer dan 20 kuren met Caelyx pegylated liposomalvragen gedurende 40 tot 60 weken.

Er werden bovendien endomyocardiale biopsieën uitgevoerd bij8 patiënten met vaste tumoren die cumulatieve doses antracycline van 509 mg/m² - 1.680 mg/m² kregen. Het bereik van de cardiotoxiciteitsscores volgens Billingham bedroeg graad 0 - 1,5. Deze scores komen overeen met geen of lichte cardiale toxiciteit.

Tijdens het belangrijkste fase-III-onderzoek versus doxorubicine beantwoordden 58/509 (11,4 %) van de gerandomiseerde patiënten (10 behandeld met 50 mg/m2 Caelyx pegylated liposomal om de 4 weken versus 48 behandeld met 60 mg/m2 doxorubicine om de 3 weken), aan de criteria voor cardiale toxiciteit tijdens de behandeling en/of follow-up, zoals die in het protocol vastgelegd waren. Cardiale toxiciteit werd gedefinieerd als een daling van 20 punten of meer ten opzichte van de uitgangswaarde als de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) in rusttoestand binnen het normale bereik bleef, of als een daling van 10 punten of meer als de LVEF afweek (minder dan de onderste limiet voor normaal). Geen van de 10 patiënten die Caelyx pegylated liposomal kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden tekenen en symptomen van CHF. 10

16

van de 48 patiënten die doxorubicine kregen en cardiale toxiciteit hadden volgens de criteria voor de LVEF, ontwikkelden daarentegen tekenen en symptomen van CHF.

Bij patiënten met vaste tumoren, waaronder een subgroep van patiënten met mamma- en ovariumcarcinoom, die behandeld werden met een dosis van 50 mg/m²/cyclus met een levenslange cumulatieve dosis antracycline tot 1.532 mg/m², was de incidentie van klinisch significante cardiale dysfunctie laag. Van de 418 patiënten behandeld met Caelyx pegylated liposomal 50 mg/m²/cyclus, bij wie initiële metingen van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF), tenminste één follow-up meting en een beoordeling met een MUGA-scan werden uitgevoerd, hadden 88 patiënten een cumulatieve dosis antracycline van > 400 mg/m², d.w.z. een blootstelling die met de conventionele doxorubicine gepaard gaat met een verhoogd risico op cardiovasculaire toxiciteit. Slechts 13 van deze 88 patiënten (15 %) hadden ten minste één klinisch significante verandering van de LVEF, gedefinieerd als een LVEF-waarde van minder dan 45 % of een vermindering met ten minste 20 punten van de initiële waarde. Bovendien zette slechts 1 patiënt (cumulatieve dosis antracycline van 944 mg/m²) de onderzoeksbehandeling stop vanwege klinische symptomen van congestieve decompensatio cordis.

Radiatie-recallfenomeenHet hernieuwd optreden van huidreacties doordat vooraf radiotherapie toegepast werd, kwam somsvoor bij toediening van Caelyx pegylated liposomal.

Melding van vermoedelijke bijwerkingenHet is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Acute overdosering met doxorubicinehydrochloride verergert de toxische effecten van mucositis, leukopenie en trombocytopenie. De behandeling van een acute overdosis bij een patiënt met ernstige myelosuppressie bestaat uit ziekenhuisopname, antibiotica, bloedplaatjes- en granulocytentransfusies en een symptomatische behandeling van mucositis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Cytotoxische stoffen (antracyclines en verwante stoffen), ATC-code: L01DB01.

WerkingsmechanismeHet werkzame bestanddeel van Caelyx pegylated liposomal is doxorubicinehydrochloride, een cytotoxisch antracyclineantibioticum, verkregen uit Streptomyces peucetius var. caesius. Het exacte mechanisme van de antitumoractiviteit van doxorubicine is onbekend. In het algemeen wordt aangenomen dat de blokkering van DNA, RNA en de proteïnesynthese verantwoordelijk is voor het merendeel van de cytotoxische effecten. Dit is waarschijnlijk het resultaat van intercalatie van de antracycline tussen belendende baseparen van de dubbele DNA-spiraal waardoor het ontrollen voor replicatie wordt voorkomen.

Klinische werkzaamheid en veiligheidEen gerandomiseerd fase-III-onderzoek met Caelyx pegylated liposomal versus doxorubicine bij patiënten met metastaserend mammacarcinoom werd bij 509 patiënten voltooid. Er werd beantwoord aan de doelstelling die de non-inferioriteit tussen Caelyx pegylated liposomal en doxorubicine aantoont, zoals die in het protocol vastgelegd was; de hazard ratio (HR) voor progressive-free

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

17

survival (PFS) bedroeg 1,00 (95 % CI met HR=0,82 – 1,22). De HR-behandeling voor PFS aangepast aan de prognostische variabelen, kwam overeen met PFS voor de ITT-populatie.

Het voornaamste onderzoek naar cardiale toxiciteit toonde aan dat het risico op het ontwikkelen van een hartaandoening in functie van cumulatieve dosis antracycline, aanzienlijk lager lag bij Caelyx pegylated liposomal dan bij doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001). Bij doses van meer dan 450 mg/m2

werden bij Caelyx pegylated liposomal geen hartaandoeningen gemeld.

Een vergelijkend fase-III-onderzoek met Caelyx pegylated liposomal versus topotecan bij patiënten met epitheliale ovariumkanker waarbij een eerstelijnsbehandeling met een chemotherapie op basis van platina gefaald had, werd bij 474 patiënten voltooid. Er was een voordeel in de overall survival (OS) voor patiënten die met Caelyx pegylated liposomal behandeld worden ten opzichte van patiënten die met topotecan behandeld worden, zoals aangeduid door een hazard ratio (HR) van 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p=0,050. De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 56,3 %, 34,7 % en 20,2 % voor Caelyx pegylated liposomal, ten opzichte van 54,0 %, 23,6 % en 13,2 % voor topotecan.

Voor de subgroep van patiënten met platinum-gevoelige ziekte was het verschil groter: HR van 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p=0,017. De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 74,1 %, 51,2 % en 28,4 % voor Caelyx pegylated liposomal, ten opzichte van 66,2 %, 31,0 % en 17,5 % voor topotecan.

De behandelingen waren gelijkaardig voor de subgroep van patiënten die refractair zijn tegen platina: HR van 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p=0,618. De overlevingskansen na 1, 2 en 3 jaar waren respectievelijk 41,5 %, 21,1 % en 13,8 % voor Caelyx pegylated liposomal, ten opzichte van 43,2 %, 17,2 % en 9,5 % voor topotecan.

Een gerandomiseerd, parallelgroep, open-label, fase-III-multicenteronderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van Caelyx pegylated liposomal plus bortezomib combinatietherapie werd vergeleken met bortezomib monotherapie bij patiënten met multipel myeloom die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen en die geen verbetering ondervonden terwijl ze een op antracycline gebaseerde therapie kregen, werd uitgevoerd bij 646 patiënten. Er was een significante verbetering in het primaire eindpunt van de tijd tot progressie (TTP) voor patiënten behandeld met decombinatietherapie van Caelyx pegylated liposomal plus bortezomib vergeleken met patiënten behandeld met de bortezomib monotherapie zoals aangetoond door een risicoreductie (RR) van 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, gebaseerd op 407 TTP-gevallen. De mediane TTP was 6,9 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 8,9 maanden voor de patiëntenuit de Caelyx pegylated liposomal plus bortezomib combinatietherapiegroep. Een in het protocol gedefinieerde interimanalyse (gebaseerd op 249 TTP-gevallen) leidde tot vroege stopzetting van het onderzoek vanwege werkzaamheid. Deze interimanalyse vertoonde een TTP-risicoreductie van 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. De mediane TTP was 6,5 maanden voor de patiënten uit de bortezomib monotherapiegroep vergeleken met 9,3 maanden voor de patiënten uit de Caelyx pegylated liposomal plus bortezomib combinatietherapiegroep. Deze resultaten vormen, hoewel niet volledig uitgewerkt, de basis voor de in het protocol gedefinieerde eindanalyse. De finale analyse van de totale overleving, uitgevoerd na een mediane follow-up van 8,6 jaar, toonde geen significant verschil in totale overleving tussen de twee behandelarmen. De mediane totale overleving was 30,8 maanden (95% CI: 25,2-36,5 maanden) voor de patiënten op bortezomib monotherapie en 33,0 maanden (95% CI: 28,9-37,1 maanden) voor de patiënten op Caelyx pegylated liposomal plus bortezomib combinatietherapie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Caelyx pegylated liposomal is een lang-circulerende, gepegyleerde liposoomformulering van doxorubicinehydrochloride. Gepegyleerde liposomen bevatten oppervlakte-geënte segmenten van het hydrofiele polymeer methoxypolyethyleenglycol (MPEG). Deze lineaire MPEG-groepen lopen vanaf het oppervlak van de liposoom naar buiten en creëren een beschermende laag waardoor interactie tussen het dubbellagige membraan van het lipide en de plasmacomponenten wordt gereduceerd.

18

Hierdoor kunnen de Caelyx pegylated liposomal -liposomen langere tijd in de bloedstroom circuleren. Gepegyleerde liposomen zijn klein genoeg (gemiddelde diameter van ongeveer 100 nm) om intact (extravasaat) door de defecte bloedvaten te passeren die de tumoren voeden. Het bewijs van penetratie van gepegyleerde liposomen vanuit de bloedvaten en hun intrede en accumulatie in de tumoren werd vastgesteld bij muizen met C-26 coloncarcinomatumoren en bij transgene muizen met KS-achtige laesies. De gepegyleerde liposomen hebben tevens een lipidematrix met lage permeabiliteit en een intern waterhoudend buffersysteem waardoor, in combinatie, doxorubicinehydrochloride ingekapseld blijft gedurende de tijd dat het liposoom in de bloedstroom aanwezig is.

De plasmafarmacokinetiek van Caelyx pegylated liposomal in de mens wijkt significant af van die gerapporteerd in de literatuur voor standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten. Caelyx pegylated liposomal vertoonde een lineaire farmacokinetiek bij lagere doses (10 mg/m² - 20 mg/m²). Over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² vertoonde Caelyx pegylated liposomal een niet-lineaire farmacokinetiek. Standaard doxorubicinehydrochloride vertoont een uitgebreide weefselverdeling (verdelingsvolume: 700 tot 1.100 l/m²) en een snelle eliminatieklaring (24 tot 73 l/h/m²). Daarmee in tegenstelling vormt het farmacokinetische profiel van Caelyx pegylated liposomal een indicatie voor het feit dat Caelyx pegylated liposomal hoofdzakelijk beperkt blijft tot het vasculaire vloeistofvolume en dat de klaring van doxorubicine uit het bloed afhankelijk is van de liposomale drager. Doxorubicine komt vrij nadat extravasatie van de liposomen heeft plaatsgevonden en deze het weefselcompartiment bereikt hebben.

Bij equivalente doseringen liggen de plasmaconcentratie en AUC-waarden van Caelyx pegylated liposomal die voornamelijk gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride vertegenwoordigen (met 90 % tot 95 % van het gemeten doxorubicine) aanzienlijk hoger dan die verkregen met standaard doxorubicinehydrochloridepreparaten.

Caelyx pegylated liposomal mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.

PopulatiefarmacokinetiekDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx pegylated liposomal werden onderzocht bij 120 patiënten uit 10 verschillende klinische onderzoeken met de methode van de populatiefarmacokinetiek. De farmacokinetische eigenschappen van Caelyx pegylated liposomal over het dosisgebied van 10 mg/m² tot 60 mg/m² konden het best beschreven worden met een niet-lineair twee-compartimentenmodel met een input van orde nul en een Michaelis-Menten-eliminatie. De gemiddelde intrinsieke klaring van Caelyx pegylated liposomal bedroeg 0,030 l/h/m² (spreiding 0,008 tot 0,152 l/h/m²) en het gemiddelde centrale distributievolume bedroeg 1,93 l/m² (spreiding 0,96 - 3,85 l/m²), wat het plasmavolume benadert. De schijnbare halfwaardetijd ligt tussen 24 en 231 uur met een gemiddelde van 73,9 uur.

Patiënten met borstkankerDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx pegylated liposomal bepaald bij 18 patiënten met een mammacarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers. De gemiddelde intrinsieke klaring was 0,016 l/h/m² (spreiding 0,008 – 0,027 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,46 l/m² (spreiding 1,10 –1,64 l/m²). De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 71,5 uur (spreiding 45,2 – 98,5 uur).

Patiënten met ovariumkankerDe farmacokinetische eigenschappen van Caelyx pegylated liposomal bepaald bij 11 patiënten met een ovariumcarcinoom, waren vergelijkbaar met de farmacokinetiek bepaald in een grotere populatie van 120 patiënten met diverse kankers. De gemiddelde intrinsieke klaring was 0,021 l/h/m² (spreiding 0,009 – 0,041 l/h/m²), het gemiddelde centrale distributievolume was 1,95 l/m² (spreiding 1,67 -2,40 l/m²). De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd was 75,0 uur (spreiding 36,1 - 125 uur).

Patiënten met een met AIDS geassocieerd KSDe plasmafarmacokinetiek van Caelyx pegylated liposomal is onderzocht bij 23 patiënten met KS die enkelvoudige doseringen kregen van 20 mg/m², toegediend in de vorm van een 30 minuten durende

19

infusie. De farmacokinetische parameters van Caelyx pegylated liposomal (voornamelijk bepaald door gepegyleerd liposomaal doxorubicinehydrochloride en lage gehalten van niet-ingekapseld doxorubicinehydrochloride) vastgesteld na de 20 mg/m² doseringen zijn weergegeven in tabel 6.

Tabel 6. Farmacokinetische parameters bij met Caelyx pegylated liposomal behandelde AIDS-KS-patiënten

Gemiddelde + standaarddeviatieParameter 20 mg/m² (n=23)

Maximum plasmaconcentratie* (g/ml)Plasmaklaring (l/h/m²)Verdelingsvolume (l/m²)AUC (g/mlh)1 halfwaardetijd (uren)2 halfwaardetijd (uren)

8,34 ± 0,490,041 ± 0,0042,72 ± 0,120590,00 ± 58,7

5,2 ± 1,455,0 ± 4,8

* Gemeten aan het eind van een infusie van 30 minuten

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Het toxiciteitsprofiel van Caelyx pegylated liposomal in onderzoeken met herhaalde doseringen bij dieren komt in grote lijnen overeen met het profiel dat werd gerapporteerd na langdurige infusies van standaard doxorubicinehydrochloride bij mensen. De inkapseling van doxorubicinehydrochloride in gepegyleerde liposomen bij Caelyx pegylated liposomal resulteert in deze effecten, met een verschillende sterkte, als volgt:

CardiotoxiciteitOnderzoeken bij konijnen toonden aan dat de cardiotoxiciteit van Caelyx pegylated liposomal lager is in vergelijking met de conventionele doxorubicinehydrochloridepreparaten.

Dermale toxiciteitBij onderzoeken uitgevoerd op ratten en honden na herhaalde toediening van Caelyx pegylated liposomal, werden uitgesproken huidirriterende laesies en ulceraties vastgesteld bij klinisch relevante doseringen. Bij het onderzoek bij honden kon men het optreden en de ernst van deze laesies verminderen door de dosis te verminderen of het doseringsinterval te verhogen. Gelijksoortige huidlaesies bekend als palmair-plantaire erytrodysthesie zijn ook gemeld bij patiënten na langdurige intraveneuze infusie (zie rubriek 4.8).

Anafylactische responsTijdens toxicologische onderzoeken bij honden met herhaalde doseringen werd een acute respons gekenmerkt door hypotensie, bleke slijmvliezen, speekselafscheiding, emesis en periodes van hyperactiviteit gevolgd door hypoactiviteit en lethargie vastgesteld na het toedienen van gepegyleerde liposomen (placebo). Een gelijksoortige, maar minder uitgesproken respons werd ook waargenomen bij honden die met Caelyx pegylated liposomal en met standaard doxorubicine behandeld werden.

Hypotensie werd verminderd door een voorafgaande behandeling met antihistaminica. De reactie was echter niet levensbedreigend en de honden herstelden snel na stopzetting van de behandeling.

Lokale toxiciteitTolerantieonderzoeken naar subcutane reacties suggereren dat Caelyx pegylated liposomal tegenover standaard doxorubicinehydrochloride minder lokale irritatie of schade aan weefsel veroorzaakt na een mogelijke extravasatie.

Mutageniteit en carcinogeniteitHoewel er geen onderzoeken met Caelyx pegylated liposomal werden uitgevoerd, is gebleken dat doxorubicinehydrochloride, het farmacologisch werkzaam bestanddeel van Caelyx pegylated liposomal, mutagene en carcinogene eigenschappen heeft. Gepegyleerde placeboliposomen zijn noch mutageen noch genotoxisch.

20

ReproductietoxiciteitBij muizen, na een eenmalige dosis van 36 mg/kg, resulteerde Caelyx pegylated liposomal in zwakke tot gematigde atrofie van ovarium en testikel. Vermindering van het testikelgewicht en hypospermie werden waargenomen bij ratten na herhaalde doseringen van 0,25 mg/kg/dag en diffuse degeneratie van de tubuli seminiferis en een opmerkelijke vermindering van de spermatogenese werden vastgesteld bij honden na herhaalde doseringen van 1 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).

NefrotoxiciteitEen studie heeft aangetoond dat Caelyx pegylated liposomal met een eenmalige intraveneuze dosis van meer dan twee keer de klinische dosis renale toxiciteit bij apen veroorzaakt. Renale toxiciteit werd waargenomen met nog lagere doses doxorubicine HCl bij ratten en konijnen. Aangezien een evaluatie van de post-marketing databank met betrekking tot de veiligheid van Caelyx pegylated liposomal bij patiënten niet heeft gewezen op een significant risico op nefrotoxiciteit van Caelyx pegylated liposomal, zijn deze bevindingen bij apen mogelijk niet relevant voor de risicobeoordeling bij patiënten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

-(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)--methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE)volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine (HSPC)cholesterolammoniumsulfaatsucrosehistidinewater voor injectieszoutzuur (voor pH-aanpassing)natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn inrubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

20 maanden.

Na verdunning:- Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C

tot 8 °C.- Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Als het niet

onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.

- Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten weggegooid worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

21

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type I glazen injectieflacons, met een gesiliconiseerde grijze bromobutyl stop, en een aluminium afdichting, met een afleverbaar volume van 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).

Caelyx pegylated liposomal is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Gebruik geen materiaal waarin neerslag of andere deeltjes wordt aangetroffen.

Caelyx pegylated liposomal dispersie moet uiterst voorzichtig behandeld worden. Het gebruik van handschoenen is verplicht. Als Caelyx pegylated liposomal in contact komt met de huid of slijmvliezen, onmiddellijk en grondig wassen met water en zeep. Caelyx pegylated liposomal moet worden behandeld en vernietigd op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende geneesmiddelen overeenkomstig lokale voorschriften.

Bepaal de toe te dienen dosis Caelyx pegylated liposomal (gebaseerd op de aanbevolen dosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt). Zuig de juiste hoeveelheid Caelyx pegylated liposomal op in een steriele injectiespuit. Aseptische technieken altijd strikt toepassen aangezien in Caelyx pegylated liposomal geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel aanwezig is. Vóór toediening moet de zo nauwkeurig mogelijk bepaalde dosis Caelyx pegylated liposomal verdund worden in 5 % (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie. Voor doses < 90 mg moet Caelyx pegylated liposomalverdund worden in 250 ml en voor doses 90 mg, wordt Caelyx pegylated liposomal verdund in 500 ml. Deze verdunning kan door middel van een infusie van 60 of 90 minuten worden toegediend zoals uitgelegd in rubriek 4.2.

Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan de 5 % (50 mg/ml) glucoseoplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kan tot gevolg hebben dat Caelyx pegylated liposomal neerslaat.

Het wordt aanbevolen de infuuslijn voor Caelyx pegylated liposomal aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus met 5 % (50 mg/ml) glucose. De infusie mag in een perifere vene worden toegediend. Niet gebruiken met in-line filters.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen Cilag International NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBelgië

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/96/011/001EU/1/96/011/002EU/1/96/011/003EU/1/96/011/004

22

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 juni 1996Datum van laatste verlenging: 19 mei 2006

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/

23

BIJLAGE II

A. FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

24

A. FABRIKANT verantwoordelijk voor vrijgifte

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte

Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend: op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau; steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

25

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

26

A. ETIKETTERING

27

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL DOOSJE 20 mg/10 ml – 1 injectieflaconCAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL DOOSJE 20 mg/10 ml – 10 injectieflacons


Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusiedoxorubicin hydrochloride

2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Eén ml Caelyx pegylated liposomal bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride.

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)--methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

1 injectieflacon10 injectieflacons20 mg/10 ml

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Intraveneus gebruik na verdunning.Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

28

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Cytotoxisch

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN



EU/1/96/011/001 (1 injectieflacon)EU/1/96/011/002 (10 injectieflacons)

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC

29

SNNN

30

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL DOOSJE 50 mg/25 ml – 1 injectieflaconCAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL DOOSJE 50 mg/25 ml – 10 injectieflacons


Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusiedoxorubicin hydrochloride

2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Eén ml Caelyx pegylated liposomal bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride.

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: -(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)--methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout, volledig gehydrogeneerd sojafosfatidylcholine, cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur en natriumhydroxide.

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

1 injectieflacon10 injectieflacons50 mg/25 ml

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Intraveneus gebruik na verdunning.Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.


EXP

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

31

Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Cytotoxisch

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN



EU/1/96/011/003 (1 injectieflacon)EU/1/96/011/004 (10 injectieflacons)

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PCSN

32

NN

33

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD

CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL ETIKET 20 mg/10 ml

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml steriel concentraat doxorubicin hydrochloride

IV na verdunning.

2. WIJZE VAN TOEDIENING


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

20 mg/10 ml

6. OVERIGE

34

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD

CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL ETIKET 50 mg/25 ml

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml steriel concentraat doxorubicin hydrochloride

IV na verdunning.

2. WIJZE VAN TOEDIENING


EXP

4. PARTIJNUMMER

Lot

5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

50 mg/25 ml

6. OVERIGE

35

B. BIJSLUITER

36

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie

doxorubicinehydrochloride (doxorubicin hydrochloride)

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

1. Wat is Caelyx pegylated liposomal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?3. Hoe gebruikt u dit middel?4. Mogelijke bijwerkingen5. Hoe bewaart u dit middel?6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

1. Wat is Caelyx pegylated liposomal en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Caelyx pegylated liposomal is een middel tegen tumoren.

Caelyx pegylated liposomal wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker bij patiënten met een risico op hartproblemen. Caelyx pegylated liposomal wordt eveneens gebruikt voor de behandeling van ovariumkanker. Het wordt gebruikt om kankercellen te doden, de afmetingen van de tumor te verkleinen, de groei van de tumor te vertragen en uw overlevingskansen te verhogen.

Caelyx pegylated liposomal wordt ook gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel, bortezomib, voor de behandeling van multipel myeloom (een vorm van bloedkanker) bij patiënten die ten minste 1 eerdere behandeling hebben gekregen.

Caelyx pegylated liposomal wordt ook gebruikt om een verbetering te bewerkstelligen in uw Kaposi-sarcoom, inclusief het verzwakken, verlichten en zelfs het krimpen van de kanker. Andere symptomen van Kaposi-sarcoom, zoals zwelling rond de tumor, kunnen ook verbeteren of verdwijnen.

Caelyx pegylated liposomal bevat een geneesmiddel dat op zodanige wijze een interactie met cellen aangaat dat de kankercellen selectief worden gedood. Het doxorubicinehydrochloride in Caelyx pegylated liposomal is ingekapseld in kleine bolletjes die gepegyleerde liposomen worden genoemd en die helpen het geneesmiddel van de bloedstroom naar het door kanker aangetaste weefsel te brengen, eerder dan naar gezond normaal weefsel.

2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?- U bent allergisch voor doxorubicinehydrochloride, pinda’s of soja of voor een van de stoffen in

dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

37

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?Neem contact op met uw arts:- als u behandeld wordt voor hart- of leverziekte;- als u aan suikerziekte lijdt, aangezien Caelyx pegylated liposomal suiker bevat, hetgeen een

aanpassing van de behandeling van uw suikerziekte kan vergen;- als u Kaposi-sarcoom heeft en onlangs een ingreep heeft ondergaan om uw milt weg te nemen;- als u zweren, verkleuring of om het even welk ongemak in uw mond opmerkt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaarCaelyx pegylated liposomal mag niet gebruikt worden bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat niet bekend is welke invloed het geneesmiddel op hen zal hebben.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?Informeer uw arts of apotheker- als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor

geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen;- over andere kankerbestrijdende behandelingen waaraan u bent of was onderworpen, aangezien

bijzondere aandacht besteed dient te worden aan behandelingen die het aantal witte bloedcellen doen verminderen, aangezien dit een verdere vermindering van het aantal witte bloedcellen kan veroorzaken. Weet u niet met zekerheid welke behandelingen u heeft gekregen of aan welke ziekten u heeft geleden, dan wordt u verzocht dit ook met uw arts te bespreken.

Zwangerschap en borstvoedingVraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.

Aangezien de werkzame stof doxorubicinehydrochloride in Caelyx pegylated liposomal aangeboren afwijkingen kan veroorzaken, dient u het uw arts te vertellen als u denkt dat u zwanger bent. U zult moeten vermijden zwanger te worden terwijl u of uw partner Caelyx pegylated liposomal krijgt, evenals gedurende de zes maanden na stopzetting van de behandeling met Caelyx pegylated liposomal.

Aangezien doxorubicinehydrochloride schadelijk kan zijn bij het geven van borstvoeding, moet de borstvoeding stopgezet worden vóór het begin van de behandeling met Caelyx pegylated liposomal. Medische deskundigen bevelen aan dat met HIV geïnfecteerde vrouwen in geen geval borstvoeding geven aan hun kinderen om overdracht van HIV te vermijden.

Rijvaardigheid en het gebruik van machinesRijd niet of gebruik geen werktuigen of machines als u zich vermoeid of slaperig voelt tijdens de behandeling met Caelyx pegylated liposomal.

Caelyx pegylated liposomal bevat sojaolie en natriumCaelyx pegylated liposomal bevat sojaolie. Als u allergisch bent voor pinda’s of soja, mag u dit geneesmiddel niet gebruiken.Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

3. Hoe gebruikt u dit middel?

Caelyx pegylated liposomal is een bijzondere formulering. Het mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicinehydrochloride.

Hoeveel wordt er van Caelyx pegylated liposomal toegediend?Als u wordt behandeld voor borstkanker of ovariumkanker, zal Caelyx pegylated liposomal worden toegediend in een dosis van 50 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht). De toediening wordt om de 4 weken herhaald, zolang de ziekte zich niet verder uitbreidt en u in staat bent de behandeling te verdragen.

38

Als u wordt behandeld voor multipel myeloom, en al ten minste 1 eerdere behandeling heeft gekregen, zal Caelyx pegylated liposomal worden toegediend in een dosis van 30 mg per vierkante meter van uw lichaams-oppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht) als een 1 uur durende intraveneus infuusop dag 4 van de 3 weken durende behandeling met bortezomib onmiddellijk na het infuus met bortezomib. De dosis wordt herhaald zolang u voldoende respons vertoont en de behandeling verdraagt.

Indien u wordt behandeld voor Kaposi-sarcoom, zal Caelyx pegylated liposomal worden toegediend in een dosis van 20 mg per vierkante meter van uw lichaamsoppervlakte (op basis van uw lengte en uw gewicht). De toediening wordt herhaald om de 2 tot 3 weken gedurende een periode van 2 -3 maanden, daarna zo vaak als het nodig is om de verbetering van uw toestand te handhaven.

Hoe wordt Caelyx pegylated liposomal toegediend?Caelyx pegylated liposomal zal u door uw arts worden toegediend. Dit gebeurt in de vorm van een druppelinfusie in een ader. Afhankelijk van de dosis en de indicatie kan dit tussen 30 minuten en meer dan een uur (d.w.z. 90 minuten) in beslag nemen.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?Acute overdosering verergert de bijwerkingen zoals pijn in de mond of vermindert het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed. De behandeling zal de toediening van antibiotica, transfusies van bloedplaatjes, het aanwenden van factoren die de productie van witte bloedcellen opwekken en de symptomatische behandeling van pijn in de mond omvatten.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw artsof apotheker.

4. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Tijdens de infusie van Caelyx pegylated liposomal kunnen de volgende reacties zich voordoen: - ernstige allergische reactie die kan bestaan uit zwelling van het gezicht, de lippen, de mond, de

tong of de keel; problemen met slikken of ademen; jeukende huiduitslag (netelroos)- ontstoken en vernauwde luchtwegen in de longen, wat leidt tot hoesten, piepende ademhaling en

kortademigheid (astma)- overmatig blozen, zweten, rillingen of koorts- pijn of ongemak op de borst- rugpijn- hoge of lage bloeddruk- snelle hartslag- stuipen (aanvallen)

Lekken van de injectievloeistof vanuit de aderen naar de weefsels onder de huid kan voorkomen. Als de infusie pijn doet of als u een stekend gevoel ervaart terwijl u een dosis Caelyx pegylated liposomaltoegediend krijgt, dient u onmiddellijk uw arts te raadplegen.

39

Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen krijgt:

- u krijgt koorts, voelt zich moe of u hebt tekenen van blauwe plekken of bloeding (zeer vaak)- roodheid, zwelling, schilfering of gevoeligheid, vooral op de handen of de voeten (‘handpalm-

voetzoolsyndroom’). Deze bijwerkingen werden zeer vaak waargenomen en zijn soms ernstig. In ernstige gevallen kunnen deze bijwerkingen bepaalde dagelijkse activiteiten beïnvloeden en kan het 4 weken of langer duren voordat ze volledig verdwenen zijn. Uw arts kan het nodig vinden de volgende behandeling uit te stellen en/of de dosis te verlagen (zie hieronder Strategieën voor het voorkómen en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom)

- zweren in de mond, ernstige diarree of braken of misselijkheid (zeer vaak)- infecties (vaak), waaronder longinfecties (pneumonie) of infecties die uw gezichtsvermogen

kunnen aantasten- kortademigheid (vaak)- ernstige maagpijn (vaak)- ernstige zwakte (vaak)- ernstige allergische reactie die kan bestaan uit zwellingen van het gezicht, de lippen, de mond,

de tong of de keel; problemen met slikken of ademen; jeukende huiduitslag (netelroos) (soms)- hartstilstand (het hart stopt met kloppen); hartfalen, waarbij het hart niet genoeg bloed pompt

naar de rest van het lichaam, waardoor u kortademig wordt en wat kan leiden tot opgezettebenen (soms)

- bloedklonter die naar de longen gaat, pijn op de borst veroorzaakt en u kortademig maakt (soms)

- zwelling, warmte of gevoeligheid in de zachte weefsels van uw been, soms met pijn die toeneemt wanneer u staat of loopt (zelden)

- ernstige of levensbedreigende huiduitslag met blaren en schilferende huid, in het bijzonder rond de mond, de neus, de ogen en de geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom) of over hetgrootste deel van het lichaam (toxische epidermale necrolyse) (zelden)

Andere bijwerkingenTussen de infusies kan het volgende optreden:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 personen)- een vermindering van het aantal witte bloedcellen, wat de kans op ontsteking kan verhogen. In

zeldzame gevallen kan een laag aantal witte bloedcellen leiden tot ernstige infectie.Bloedarmoede (vermindering van het aantal rode bloedcellen) kan vermoeidheid veroorzaken en een lager aantal bloedplaatjes kan het risico op bloedingen verhogen. Vanwege de mogelijke veranderingen in de bloedcellen zal uw bloed regelmatig moeten worden onderzocht.

- verlies van de eetlust- verstopping- huiduitslag, waaronder roodheid van de huid, allergische huiduitslag, rode of verheven

huiduitslag - haarverlies- pijn, bijvoorbeeld pijn in de spieren en de borstspier, gewrichtspijn, pijn in de arm of het been- zich zeer moe voelen

Vaak voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 10 personen)- infecties, waaronder ernstige infectie in het hele lichaam (sepsis), longinfecties, infecties met

het herpes-zostervirus (gordelroos), een infectie met een bepaalde bacterie (Mycobacteriumavium-complex-infectie), urineweginfectie, schimmelinfecties (waaronder spruw en spruw in de mond), infectie van de haarwortels, geïnfecteerde of geïrriteerde keel, geïnfecteerde neus, bijholten of keel (verkoudheid)

- laag aantal van een bepaalde soort witte bloedcellen (neutrofielen), met koorts- ernstig gewichtsverlies en spierafbraak, onvoldoende water in het lichaam (dehydratie of

uitdroging), te weinig kalium, natrium of calcium in het bloed- verwardheid, angst, depressie, slaapproblemen

40

- zenuwschade die kan leiden tot tintelingen, gevoelloosheid, pijn en verlies van pijngevoel, zenuwpijn, ongewoon gevoel in de huid (zoals een tintelend of krioelend gevoel), verminderd gevoel of verminderde gevoeligheid, vooral in de huid

- smaakveranderingen, hoofdpijn, zich zeer slaperig voelen met weinig energie, zich duizelig voelen

- ontstoken ogen (conjunctivitis)- snelle hartslag- hoge of lage bloeddruk, overmatig blozen- kortademigheid die kan voorkomen bij lichamelijke activiteit, neusbloedingen, hoesten- ontstoken maagwand of slokdarm, zweren in de mond, het verteren van eten in uw lichaam gaat

niet goed, moeite met slikken, pijn in de mond, droge mond- huidproblemen, waaronder schilferende of droge huid, roodheid van de huid, blaren of zweren

op de huid, jeuk, donkere huidvlekken- overmatig zweten- spierkrampen of spierpijn- pijn, waaronder pijn in de spieren, botten of rugpijn bij het plassen- allergische reactie op de infusie van het geneesmiddel, griepachtige ziekte, rillingen, ontstoken

slijmvliezen van de holtes en doorgangen in het lichaam, zoals de neus, mond of luchtpijp, zich zwak voelen, zich algemeen niet lekker voelen, zwelling door vochtophoping in het lichaam, dikke handen, enkels of voeten

- gewichtsverlies

Wanneer Caelyx pegylated liposomal alleen wordt gebruikt, is het minder waarschijnlijk dat sommige bijverschijnselen voorkomen, en sommige zijn helemaal niet voorgekomen.

Soms voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 100 personen)- infecties met het herpes simplexvirus (koortsblaasjes of genitale herpes), schimmelinfectie- laag aantal van alle soorten bloedcellen, verhoogd aantal ‘bloedplaatjes’ (cellen die het bloed

helpen stollen)- allergische reactie- veel kalium in het bloed, weinig magnesium in het bloed- zenuwschade die meer dan één gedeelte van het lichaam treft- stuipen (aanvallen), flauwvallen- onaangenaam of pijnlijk gevoel, vooral bij het aanraken, zich slaperig voelen- wazig zien, waterige ogen- snelle of onregelmatige hartslag (hartkloppingen), hartspierziekte, hartschade- weefselschade (necrose) waar de injectie gegeven is, ontstoken aders die zwelling en pijn

veroorzaken, zich duizelig voelen bij het rechtop zitten of opstaan- ongemak op de borst- winderigheid, ontstoken tandvlees (gingivitis)- huidproblemen of huiduitslag, waaronder schilferende huid, allergische huiduitslag, zweren of

bulten op de huid, ontkleurde huid, verandering van de natuurlijke kleur (pigment) van de huid, kleine rode of paarse vlekjes veroorzaakt door bloeding onder de huid, nagelproblemen, acne

- spierzwakte- pijn in de borsten- irritatie of pijn waar de injectie is gegeven- opgezet gezicht, hoge lichaamstemperatuur- verschijnselen (zoals ontsteking, roodheid of pijn) die terugkomen in een deel van het lichaam

dat eerder bestraald is of eerder beschadigd was door injectie met chemotherapie in een ader

Zelden voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 1.000 personen)- infectie die optreedt bij mensen met een zwak immuunsysteem- laag aantal bloedcellen die in het beenmerg worden aangemaakt- ontstoken netvlies, dat veranderingen in het gezichtsvermogen of blindheid veroorzaakt

41

- abnormaal hartritme, abnormale hartactiviteit op een ecg (elektrocardiogram) dat gepaard kan gaan met een trage hartslag, probleem met het hart dat de hartslag en het hartritme beïnvloedt, blauwe kleur van de huid en de slijmvliezen die wordt veroorzaakt door weinig zuurstof in het bloed

- verwijde bloedvaten- beklemmend gevoel in de keel- pijnlijke en opgezette tong, zweren op de lippen- huiduitslag met blaren die met vocht gevuld zijn- vaginale infectie, roodheid van de balzak (scrotum)- problemen met de slijmvliezen van de holtes en doorgangen in het lichaam, zoals de neus, mond

of luchtpijp- abnormale resultaten bij bloedonderzoek om de werking van de lever te controleren, verhoogd

‘creatininegehalte’ in het bloed.

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)- kanker van het bloed die zich snel ontwikkelt en de bloedcellen aantast (acute myeloïde

leukemie), beenmergziekte die de bloedcellen aantast (myelodysplastisch syndroom), kanker van de mond of de lippen

Het melden van bijwerkingenKrijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Strategieën voor het voorkómen en de behandeling van een handpalm-voetzoolsyndroom zijn onder andere:- uw handen en/of voeten zo mogelijk in een bad met koud water dompelen (bijv. tijdens het tv-

kijken, het lezen of het luisteren naar de radio);- uw handen en voeten onbedekt houden (geen handschoenen, sokken, enz.);- op koele plaatsen blijven;- bij heet weer koele baden nemen;- intensieve inspanningen die trauma aan de voeten zouden kunnen veroorzaken (bijv. joggen)

vermijden;- blootstelling van de huid aan zeer heet water vermijden (bijv. jacuzzi, sauna);- vermijden nauwzittend schoeisel of schoenen met hoge hakken te dragen.

Pyridoxine (Vitamine B6):- vitamine B6 is beschikbaar zonder voorschrift;- neem 50 - 150 mg/dag, te beginnen bij de eerste tekens van roodheid of tintelingen.

5. Hoe bewaart u dit middel?


Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Na verdunning:Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Als het niet onmiddellijk gebruikt wordt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C. Gedeeltelijk gebruikte injectieflacons moeten vernietigd worden.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

42

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de doos na EXP.

Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat het duidelijk neerslag vertoont of welke andere deeltjesdan ook.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uwapotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.

6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?- De werkzame stof in dit middel is doxorubicinehydrochloride. Eén ml Caelyx pegylated

liposomal bevat 2 mg doxorubicinehydrochloride in een gepegyleerde liposomale formulering.- De andere stoffen in dit middel zijn -(2-[1,2-distearoyl-sn-

glycero(3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)--methoxypoly(oxyethyleen)-40 natriumzout (MPEG-DSPE), volledig gehydrogeneerde sojafosfatidylcholine (HSPC), cholesterol, ammoniumsulfaat, sucrose, histidine, water voor injecties, zoutzuur (voor aanpassing van de pH) en natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH). Zie rubriek 2.

Caelyx pegylated liposomal concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: injectieflacons met 10 ml (20 mg) of 25 ml (50 mg).

Hoe ziet Caelyx pegylated liposomal eruit en hoeveel zit er in een verpakking?Caelyx pegylated liposomal is steriel, doorzichtig en rood. Caelyx pegylated liposomal is verkrijgbaar in een verpakking met één of tien injectieflacons.Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengenJanssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBelgië

FabrikantJanssen Pharmaceutica NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBelgië

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/BelgienJanssen-Cilag NVTel/Tél: +32 14 64 94 [email protected]

LietuvaUAB "JOHNSON & JOHNSON"Tel: +370 5 278 68 [email protected]

България„Джонсън & Джонсън България” ЕООДТел.: +359 2 489 94 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgJanssen-Cilag NVTél/Tel: +32 14 64 94 [email protected]

mailto:[email protected]


43

Česká republikaJanssen-Cilag s.r.o.Tel.: +420 227 012 227

MagyarországJanssen-Cilag Kft.Tel.: +36 1 884 [email protected]

DanmarkJanssen-Cilag A/STlf: +45 4594 [email protected]

MaltaAM MANGION LTD.Tel: +356 2397 6000

DeutschlandJanssen-Cilag GmbHTel: +49 2137 955 [email protected]

NederlandJanssen-Cilag B.V.Tel: +31 76 711 [email protected]

EestiUAB "JOHNSON & JOHNSON"Eesti filiaalTel: +372 617 [email protected]

NorgeJanssen-Cilag ASTlf: +47 24 12 65 [email protected]

ΕλλάδαJanssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.Tηλ: +30 210 80 90 000

ÖsterreichJanssen-Cilag Pharma GmbHTel: +43 1 610 300

EspañaJanssen-Cilag, S.A.Tel: +34 91 722 81 [email protected]

PolskaJanssen-Cilag Polska Sp. z o.o.Tel.: +48 22 237 60 00

FranceJanssen-CilagTél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 [email protected]

PortugalJanssen-Cilag Farmacêutica, Lda.Tel: +351 214 368 600

HrvatskaJohnson & Johnson S.E. d.o.o.Tel: +385 1 6610 [email protected]

RomâniaJohnson & Johnson România SRLTel: +40 21 207 1800

IrelandJanssen Sciences Ireland UCTel: +353 1 800 709 122

SlovenijaJohnson & Johnson d.o.o.Tel: +386 1 401 18 [email protected]

ÍslandJanssen-Cilag ABc/o Vistor hf.Sími: +354 535 [email protected]

Slovenská republikaJohnson & Johnson, s.r.o.Tel: +421 232 408 400

ItaliaJanssen-Cilag SpATel: 800.688.777 / +39 02 2510 [email protected]

Suomi/FinlandJanssen-Cilag OyPuh/Tel: +358 207 531 [email protected]










44

ΚύπροςΒαρνάβας Χατζηπαναγής ΛτδΤηλ: +357 22 207 700

SverigeJanssen-Cilag ABTfn: +46 8 626 50 [email protected]

LatvijaUAB "JOHNSON & JOHNSON"filiāle LatvijāTel: +371 678 [email protected]

United KingdomJanssen-Cilag Ltd.Tel: +44 1 494 567 444

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/


45

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (zie rubriek 3):

Er moet voorzichtig worden omgesprongen met Caelyx pegylated liposomal dispersie. Het gebruik van handschoenen is verplicht. Als Caelyx pegylated liposomal in contact komt met de huid of de slijmvliezen, moet onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Caelyx pegylated liposomal moet behandeld en vernietigd worden op dezelfde manier als andere kankerbestrijdende middelen in overeenstemming met lokale vereisten.

Bepaal de dosis Caelyx pegylated liposomal die moet worden toegediend (gebaseerd op de aanbevolendosering en de lichaamsoppervlakte van de patiënt). Zuig de juiste hoeveelheid Caelyx pegylated liposomal op in een steriele spuit. Er moet absoluut strikt op toegezien worden dat aseptisch gewerkt wordt want Caelyx pegylated liposomal bevat geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel. De geschikte dosis Caelyx pegylated liposomal moet vóór toediening verdund worden in een 5 % (50 mg/ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie. Voor doses < 90 mg moet Caelyx pegylated liposomal in 250 ml verdund worden, voor doses 90 mg wordt Caelyx pegylated liposomal verdund in 500 ml.

Om het risico op infusiereacties te minimaliseren, moet de initiële dosis toegediend worden met een debiet van niet meer dan 1 mg/minuut. Als er geen infusiereacties optreden, mogen de volgende infusies van Caelyx pegylated liposomal over een periode van 60 minuten worden toegediend.

Tijdens klinische onderzoeken naar borstkanker werd bij patiënten die een infusiereactie ondervonden toegestaan de toediening van intraveneuze infusie als volgt aan te passen: 5 % van de totale dosis werd langzaam toegediend per intraveneuze infusie gedurende de eerste 15 minuten. Indien geen reactie optrad, werd de infusiesnelheid verdubbeld gedurende de volgende 15 minuten. Indien het product goed werd verdragen, werd de volledige dosis toegediend gedurende het volgende uur. De totale infusieduur bedroeg 90 minuten.

Als de patiënt vroegtijdige symptomen of tekens van een infusiereactie vertoont, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden, moet een passende premedicatie worden toegediend (antihistaminicum en/of kortwerkend corticosteroïd) en moet met een lagere snelheid herbegonnen worden.

Het gebruik van een ander verdunningsmiddel dan 5% (50 mg/ml) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie of de aanwezigheid van eventuele bacteriostatische middelen zoals benzylalcohol kunnen tot gevolg hebben dat Caelyx pegylated liposomal neerslaat.

Het wordt aanbevolen de Caelyx pegylated liposomal -infuuslijn aan te sluiten via de zijklep van een intraveneus infuus van een 5 % (50 mg/ml) glucose. De infusie mag in een perifere vene worden toegediend. Niet gebruiken met in-line filters.

Documents

BIJLAGEI SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN...aanpassing van de dosis tijdens klinische onderzoeken enkel naar de behandeling van patiënten met mamma- of ovariumcarcinoom. De aanpassing