9
REVIEW Beyond Self and Nonself: Fuzzy Recognition of the Immune System Q. LENG & Z. BENTWICH R.Ben-Ari Institute of Clinical Immunology and AIDS Center, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot, Israel (Received 13 December 2001; Accepted in revised form 25 March 2002) Leng Q, Bentwich Z. Beyond Self and Nonself: Fuzzy Recognition of the Immune System. Scand J Immunol 2002;56:224±232 Self±nonself discrimination of the immune system is a widely accepted principle of immunology; however, abundant existing and physiologic functions of harmless autoimmunity as well as degeneracy of antigen recognition expose the over-simplification of the two-valued doctrine. Here, based on infinite-value fuzzy logic, we propose that the immune repertoire, as a consequence of central toler- ance, is able to recognize both self and nonself antigens to a certain degree, compensating for the inadequacy of the two-valued self±nonself doctrine. Subthreshold recognition of self antigens is necessary for the generation of regulatory T cells, survival of both naive and memory T cells and other physiologic functions. The kind and magnitude of the immune response depend on the affinity between the antigen (self and foreign) and the T-cell receptor, and microenvironmental and cellular threshold. The outcome of self±nonself discrimination is influenced fundamentally by central tolerance and further dynamic regulation of threshold molecules both in time and space. Understanding the fuzzy feature of the immune system may shed light on mechanisms of autoimmune diseases, cancers and other chronic diseases, and lead to the design of novel vaccines or immunotherapies. Dr Q. Leng, R.Ben-Ari Institute of Clinical Immunology and AIDS Center, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot 76100, Israel. E-mail: [email protected] INTRODUCTION A conventional view in immunology, based on the clonal deletion hypothesis, is that the immune system is able to distinguish between self and foreign antigens [1]. Accord- ingly, mature lymphocytes only specifically react to foreign antigens but neglect host tissues, because autoreactive lymphocytes are eliminated or inactivated through central selection during the development of central lymphoid organs, thymus or bone marrow. Autoreactive lymphocytes escaped from central tolerance are not functional but rather destructive to host. Although the two-valued self±nonself dogma can explain many features of the immune system, many evidences indicate that the reductionism is insufficient for the interpretation of the whole immune complexity. First, the content of self-changes in the host life [2] and most of self antigens like heat shock proteins (HSP) are not absolutely different from nonself ones from micro- organisms [3]. Second, natural autoantibodies and auto- reactive T cells, prevailing harmless in healthy mice and human beings, do not necessarily lead to autoimmune diseases [3, 4]. Third, recognition of self antigens is functional in survival of mature lymphocytes [5] and involved in many other physio- logic functions regulating the immune system per se and other host systems [3, 4, 6]. Fourth, specificity is a central concept of self±nonself discrimination, but many studies have shown that antigenic recognition appears quite impre- cise ± a given antigen receptor can recognize a set of self and nonself antigens to various degrees [7±9]. Finally, whether mature lymphocytes in the periphery respond or tolerate stimulation is to a large extent dependent on the threshold determined by inhibitory and stimulatory signals [10, 11]. To compensate for the defect of two-valued self±nonself model, fuzzy logic is employed to emphasize fuzziness of the immune response and the importance of suboptimal immune Scand. J. Immunol. 56, 224±232, 2002 # 2002 Blackwell Science Ltd

Beyond Self and Nonself: Fuzzy Recognition of the Immune System

  • Upload
    q-leng

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

������

���� �� � �� ��� �� ����� ������� � ��� �����������

�� ���� !� ���"��#$

�������� ���� �� �� ������ �� ������ ��� ��� ������� ������ ������ ������� ����� !�"����� �������# ������ ��#����

��#�"��� �����

$����"�� %& �������� '((%) �������� � ��"��� ���� '* ����# '(('+

��� �% ���&��� !� ���� �� � �� ��� �� ����� ������� � ��� ����� ������� ����

' ���� ())(*+,�((-.(/(

�� �.�� � ����0������ � ��� ����� ������ �� � &��� � ����1��� 10���1 � � ���� ��*

�&�2�0% �3���� �4����� �� 1���� ��� ������ � ��0� ��� ���������� �� &� �� �����0���

� ����� 0������ �41�� ��� 2�05���1 ������� � ��� �&52� ��� ���0��� $�0�% 3����

������52� �� ����� ���% &� 101�� ���� ��� ����� 0�1�0��0�% �� � ���6���� � ���0� � �05

���% �� �3 � � 0������ 3�� �� � �� �� � ������ � � ��0��� ���0��% ��1������ �0 ���

����6���� � ��� �&52� ��� �� �.�� � ���0��� ��3��0��� � 0������ � �� � ������ ��

������0� �0 ��� ���0��� � 0��� ��0� " �� �% ��02�2� � 3�� ��2� �� ���0� " �� � ��

���0 1���� ��� ������� "�� 7�� �� �������� � ��� ����� 0��1�� ��1�� ��� �������

3��&�� ��� ����� 8�� � �� �0���9 �� ��� "5�� 0���1�0% �� ���0�2�0���� �� �� � �0

��0��� �� "�� ����� � �� �.�� � ����0������ �� �� ����� �������� � 3� ���0� � �0���

�� ��0���0 ������ 0��� ��� � ��0��� � � ��� �� 3�� � ���� �� �1���� :��0������ ���

����� �����0� � ��� ����� ������ ��� ���� ���� ��������� � �������� ��������% ����0�

�� ���0 ��0�� ��������% �� ��� � ��� ����� � 2� 2������ 0 �������0�1����

�� ,� -���� �������� ���� �� �� ������ �� ������ ��� ��� ������� ������ ������ �������

����� !�"����� �������# ������ ��#���� ��#�"�� ./%((� ������ 0����1 2��3����4��#������

������������

; �2���� 2��& � ���� ��% 3���� ��� � �

�� ��� ��1������% �� ���� ��� ����� ������ �� �3 � �

���������� 3��&�� �� � �� �0��� ������ <=>� ;��0�5

�� �% ����0� ��1������ � �1������� � 0���� � �0���

������ 3�� �� ��� ��� �������% 3������ ���0�����2�

��1������ �0� � ������� 0 �����2���� ��0��� ���0�

�� ���� ��0�� ��� ��2� 1��� � ���0� ��1���

0���% ������ 0 3� ��00&� ;��0�����2� ��1������

����1�� �0� ���0� � �0��� �0� � ������ 3�� 0����0

����0����2� � ���� ; ����� ��� �&52� ��� �� �.�� �

���� �� �41 �� ��� �����0�� � ��� ����� ������%

��� �2������ ������� ���� ��� 0��������� �� ����������

�0 ��� ���010����� � ��� &� � ����� ��1 �4����

��0��% ��� ���� � �� �5������ � ��� ��� ��� <(> ��

��� � �� � ������ �7� ���� ���7 10���� 8$�?9 �0�

� �3� ��� � �����0�� �0� �� � �� �0� ���05

0������ </>� ����% ���0� ������3���� �� ���5

0�����2� " �� �% 10�2�� �� ��0� ��� � ��� ��� ���� �� ����

3����% � � ������0� � ��� � �������� �������� </% ->�

"��0�% 0������ � �� � ������ �� ������ � ��02�2� �

����0� ��1������ <+> �� �2 2�� � ��� ���0 1����5

��� ������ 0��� ���� ��� ����� ������ 1�0 �� ��

���0 ��� ������� </% -% ,>� ��0��% �1��������� �� � ���0�

���1� � �� �.�� � ����0������% 3�� ��� �������

��2� ��& ���� ������� 0������ �11��0� 6���� ��10�5

���� . � ��2� ����� 0���1�0 �� 0������ � ��� � �� � ��

�� � ������ � 2�0��� ���0��� <@.A>� ��� �% &�����0

����0� ��1������ � ��� 1�0�1��0� 0��1� 0 � �0���

����� ��� �� � � �0�� �4��� ��1���� ��� ��0��� �

����0���� 3� ���3��0� �� ����� ��0� ���� � <=)% ==>�

" ��1����� �0 ��� ������ � �&52� ��� �� �.�� �

��� % ����� ��� �� ��1 ��� � ��1������ �������� � ���

����� 0��1�� �� ��� ��10���� � ��31���� �����

������ 5� �� ���� % ((-.(/(% ())(

� ())( � ��7&� ������ ���

0��1��� � 1���� ��� 0��� ��0� ������� "��� ���� �

�0 �� ��� ���� ��� ����� ������ �� � ����� �������

8=9 ����0� ��1������% �� � 0��� � � ���0� � �0���% ��

0������ �� � ������ &��� ��3��0��� � ���������* 8(9 ��35

1���� �� �50������� ��1������ �� 0��1� � 3��

�0��� �� �� � ������ � 2�0��� �4����% ��1����

��� ��������� 3��&�� ��� 2�0��� 0���1�0� �� ����0 �����*

8/9 ����� ���� � ��1����� 0��1��� � �� � 0 �0��� ������%

���� 3� �� � �0 �� ���0�2�0���� ��0��� � � ��� ��%

�� ��� 30�� ������ ���� �� 7� ��%�2���� �� ����5

���� 0 1���� ���� ������% 0����0 ��� � � ��05���

�&52� ��� ��� � 0��1��2���� �� �0��1��2�����

���������� �� �� � �����

����� ��� �� � �4���� � �2���� 8� ��9 ���

���� ��� � ���0������� � ���0� ������% ��� �� &���

��� ���1� � 1�0��� �0���% &���� �� ��� �0�� 2� �� 3��&��

B��1 ��� � �0��C �� B��1 ��� � �� ��C <=(% =/>� "�� �����

��� ��� �� ���� �& 10���0� �����0�� �����0�� �0� ���

�2���� �� ��0��% 2�0��3 �� �0� ������ 3� ��������

����0�1�0�% ���� �� �� % ��0�% ��� % ������% �0�� �� �

% ������ � ���0��� 2� ���� ����% � ��0��� � ���

�2���� ��� ���0�% � 2� �� � ��� 2�0��3 �� �����0

3� �� � � ��� 0 �� ��� �% �7� �����0 ��� 0 % �0�� 0

�� ��% 3 ��7 0 &����% ����% �� �� 3� ��3�0�� �����0 ) 0 =�

"�� 2� �� � � ����� ��� 2�0��3 � ��� 1�0��� � 3� � �

� ���* ��� ���0�� � ���3�0���1 �� ��2� �� 2� �� 3��&��

) �� =� $��� ������ �� � �� �4��1 � � ��1��� ��� �����05

��� 3��&�� ����� ��� �� �2���� � 8���� =9� #5

2���� �% 1�1 � � 3� � � �� 8=9 0 ��0� �����0� 8)9

2�0 0 3� & ()) �� � �1��� � �����0�� ������� 8���� =;9�

� ��0���% 3���� ����� ���% ��� ����0��� ���� � 1�0�

3� �� � ��� ��0�% ��� ������ 0 ��� �� �����0� ���

��� ���0��� ������ � 0���� �0� ) � = 8���� =�9�

; ����� ��0 ������% �����7�� �& � 1�0� &� �

��7� �������% � 0�6��0�� 10�����% ���0��� ��0����

�1�� 3�� 10�0����� � ����1� ���% ��10����� �1��%

&� � 3� ���� �0� �������2�% �����0 �� 1�0��1� �����0 �

��1 ����� "��0��0�% ����� ���% �� � 103 ��5� 2�� �5

�0 ������% ��� 3�� &��� � ���� �0 ��� ��0 � ��1 �4

�����0�� �������% ���� �� � �2��0� 0 �0���% �� &� �� �0

����� � �� ���0������ � ���0��� �� ���0 �41�0�

�������� "���� 2������� �� ������� �� � �3�6�����

�����0� � 3������� �������% ����� ��� &�� � 0���� �

��1 ������ � ��� ���� �� ��� � <=/>% �� ��10��� �

�� ��� � 0���� 3��� � 3� ��1 ��� �0 �41 0�� ���

��������� � ����� 0������ � 3�� "5�� 0���1�0�

8"#��9 �� ���3���� <=-% =+>�

�� � ��������� �� ������� ���������

"�� �� �5� �0��� � ��� ����� ������ �� ����3 ����� ��5

������ � 3� ���0� � �0��� ��0��� 1����2� �� ����

�� �����2� �� ����� � ��� ���� � "5�� ����0��� �

��� ������% �� �510���� �0� 10������ �� 10������ �

�������� &��� �� �5��D0 ������1���3� ��� ��1 �4

8E$#9 � ��� �� ��� ��0���� � ������ �����510����5

�� �� � 8;?#�9� "5�� ��2� 1��� � ��� ������ ��1���

�1 ��� �2����� 3��&�� "#�� �� �� �51�1����.E$# ��5

1 �4�� ��� ������ ;?#� <=,.=A>� "��� " �� � �410�����

"#� &��� 2�0� & �2����� � �� �51�1����.E$# ��1 �4��

���0� �11���� ����� 3� �� ��� <=,.=A>� ; ����5�2�����

���0���� 3��&�� "#� �� � 1�1����.E$# ���� � ���5

��2� �� ���� 3� �11���� � ������0� " �� �% &��0���

���0�������5�2����� 3���� ���� � ��0���0 �����0������

�� ����3 ������ � � "5�� 0�1�0��0� <=,.=A>� # ��0 �% ����

1����2� �� ���� 10���� ��02�2� � ���� �����0���

" �� � 0������� B�� �C 8���� (;9 3�� � �0��� ������

3������ � ��� �3���� � ��� ����0 � 0�� �������

"�� ��� �0������ �4��1 � � �����2� �� ���� � ����5

��0� " �� � ��1���� ��� �2� � � �2����� � �� � ������

�� ���� ��� ���� 1�1���� � ��1������ ��0���������

2�0�� 8�#E�9 �� ����� �����0 1����2� 0 �����2� �� ��5

�� � � �� �50�����2� #FG� "5�� � �% ��1���� �������� ����0��� <=,>� "��� �41�0���� �������� ����

��� �� ���� 10���� �� 6���� �����% �� ������0� " �� �% �

�1��� � �� ���� 3� ��� ���� �� �51�1���� ����% �� 3����

�����0 B�� �C50�����2� �� � � 3� �� ���� 0 B�0���C50�����2�

�� � � 3� 1����2� � �� ������ ��� ���0 ������� <=G% ()> � �

��1 � ���� ���0� � �0��� �� � ����� � ����3 ��� � "5��

0�1�0��0� 0������� � �0��� ������ 3�� � �0���� �

�����0���2� "5�� 0�1�0��0� ������ �� � ������ 8���� (�9�

"��� �41�0����� ��2� ��& ���� ��� �0�� ��3�0 � �� �5

0�����2� " �� �% &���� ����1� �0� � � �� ��� �� � 0��� �

� &5������� ���0���� &��� �� �51�1�����% �0� 1�0� � ���

���0� "5�� 0�1�0��0� <=G% ()>� "�� �2����� ���� ��� ����

��7�� #3 <(=> �� #"�;5- <((> ���3��0� � ��� ��

��2� 1 � 2�0���� � �������� �������� 0���0� ��� �

0�� ���0� �� ����% � � ��1 ������ ���� 1�0�1��0�

Height (cm)

Tall Tallshort medium

H1 H2

A

1.0

0.0200

1.0

0.5

160 180 200 Height (cm)

B

Deg

ree

of ta

llnes

s

Deg

ree

of m

embe

rshi

p

���� �� "�� ���3�0���1 ������ � ���� �������

8;9 #2���� ���� 8�9 ����� ���� &��� ��������

2�0��3 �� � ��0�% ������ �� �� � "�� 2� ��� �

������ �= �� �( ����0���� ��� ��1 ��� B��0�C

0 B"� C ��� 2�0� � �����0�� ���0��� �� 0�����

������ ���� ��� 6������ ((+

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(

"5 0 �5�� 0�1�0��0� � ��� 1�0�1��0� ������ 0�� � �

�� �50�������5�1������ "5 0 �5�� � ��� # ����2� �%

"5�� 0�1�0��0� �� ���� � � �0 B�� �C 3�� � � �0

B�� �C �������

�� � ��������� ����������� ���

����������� �� ����� � ����� ���

������������� ������

�1��������� � ��� ����� 0��1�� �� � 1�2�� 10���1 � �

��� �� �.�� � ����0������ ��� � ;��0��� �% ����

"5 0 �5�� � � �� ��1�3 � � 0������� �� 0��1���

� ������� ������� �1��1��% �� 0���1�0 � ���� "5 0

�5�� � �� �� 3�� � �& ��0����0� � ������� �1��1���

$&�2�0% 0���� ���� ���� 10�0��� ��� 0�2�� �� ����

������� 0������ �� 0����0 2���� �� " �� � �� ���5

3���� �� 0������ � ��2� �� � 0 �� � ����� � �

��0��� ���0�� <=-%=+>� ��0����0� ������� 0�2�� �� ���� ���0�

�� � ��05��� ������ �����0��� � 3���� ������� 0

����� 1����� �� ��� �����.���3�� ���0����% &����

�� ��02� �� � �3� ��� �0���0� �0 ������� &�����0 �&

�1��1�� �0� ��� ���� 0 � <=-% =+>� "�� 3���� ����� �

���3���� ���� ���0����0��� ���� ���� �1��������� �5

���� � � ��3�0 � �1��1�� <=-% =+>� �2���� �% &�� 0�5

�� 1�1���� �30�0��� &�0� ��1 ��� � ������� �������

����0����� 0������� 3� � �� � ���3��% �����

1�1����� ��2� 3�� �0�6��� � ��� &��� ���� ��������� �0

���3���� ��� ��7�� ��6���� ���� �0��� � ��� 0����

������� 10��� <=+>� ��7�&���% ��0���� � 1�1���� ����5

3���� &��� ��� �30�0� ��0���� 0�2�� �� ���� � #F-�

"5�� � � �0 ��� � 3���� 10��� 8E�?9 8G,.A,9 �� ��1�3 �

� 0��1��� � � � ��� E�? 1�1���� 3�� � � �

��2�0� 1�1����� ��0�2�� �0� 3�� �� � �� �0��� ���03��

������� ��� � ���� ������ ������ ��� 10 ���0��� �

��� #F-� "5�� � � �� &�0 ����0���� ��� E�?%103�3 � &�� � �����0 ������� ��� ���� � E�? 1�1����

� ��� "5�� � � <A% (/>�

����� ������� ��1 � ���� ��� ����� 0������ � � 0

" �� � &��� ��31���� �� � ������ ��� 3� � 7�� ��������

�0 ��� �������� � ���0� �&�0�� �0��� 1������

Immature T cells

Negativeselection

Affinity to self antigens

Positiveselection

High Low

Neglect

Suboptimal self-reactiveclones

A

Low intermediate high

1

0

Affinity of peptides to TCRs

Negative selectionPositive selectionNeglect

T1 T2

Deg

ree

of m

embe

rshi

p

B

���� �� ����� �� ���� � " �� � ��0�� "5��

��2� 1���� 8;9 "5�� � �� �410����� 0���1�0�

&��� �����0 � &5 0 � ����5������� � �� �

������ �0� � ������� � ��� ������� ��10��� �%

1����2� �� ����� � �� �0� ��1�3 � � 0�������

�� � ������ &��� ��3��0��� � ���������� 8�9 �����

���� � �����0 �� ���% 1����2� 0 �����2� �� ����

� ������0� " �� � &��� &5% ���0�������5 0

����5������� "5�� 0���1�0� 8"#�9.1�1����.

��D0 ������1���3� ��� ��1 �4 8E$#9

���0����% 0��1����2� �� "�� ��0��� � 2� ���

����0���� ��� ��1 ��� �� ��� 87=9 0 ��1 ���

�����2� �� ��� 87(9 ��� 2�0� &��� ���

����0��� � � ��2� ������

((, ,� -��� 8 9� ���� �#

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(

�� ��� ��02�0 � ��2� �� �� "�� �������� � ��� ���5

����� � �5��0� ���� ���� ���0� 0�����

�� ��0 � �1��� � ��� ��������� 10�0��� � 0���� ���0��

��� ������� ��110� ��� �� ���� ��� ��02�2� � ���0�

" 0 � �� � 0�6��0�� ��� ������ �41��0� � ��� �� � � �

�1������ ����� &���� 1�0��1� ��� �4��� �� � �����

��1 �4 � ��� � ��� �0 ���0���� �� � � ��� ��0���

���0��� �0 �4��1 �% 0�� ���0� " �� � ����11��0�� � ��15

��2� ���� ��7�� ����� ����� <(->� � ��0���% ���0

������� ��2� ��& ���� ���� ����4�� " �� � �� � 1�0����

�0 � 1�0��� � ���� � ��1 ��� �3���� � �������3 �

�1������ ������ 3� ��� �0����0 � ���0� " �� � � ��15

��2� �00������� 0 E$#5�������� ���� <(+% (,>� "��� ����0�15

��� ��� 0�10���� ��� ���� �� ���� ���� ��� �� � 1�0����

&�� � �1������ ���0���� &��� �� �% ���� �0 0 �2�

�0� ���� 1�1����� <(@% (G>� � 1�0���� �0% �� �� 6������3 �

&�����0 ��� ��02�2� � ���0� �� � � ��1��2� E$#5

�������� ���� �� � ���6���� � �� � ����� 10�������

�0� ��� �� �5E$# � ��� �� �410����� ��� ����2����

���0� " �� � ������ 2��� "�� �2����� ���� ����2����

" �� � �� 10���� ������ <(A% /)> �� �410��� #FG) ��

#FG, </)> ��110�� ��� ��1������ ���� ��� ��02�2� � ���5

0� " �� � �� � �� � ���6���� � ��� 10������� � �� �

������ � ��� �3���� � 3�� �1������ ������ �� E$#5

�410����� 10������ ;?#� � ��� 0���1��� ����� �����%

3� ���� �0��10��0 ��������� &��� ����� 10�������

8";?5=95�������� ���� �� ��1��2� ����% �� &�� ��& ����

��� ��02�2� � ��� �0����00�� ���0� " �� � �� ��1����

�� �51�1����.E$# � � ��� 0���1��� ���� � </=>�

; ����� �� �� �7� � ���� ��� ��0�5��0� ���0� 0��� ��

��0��� � �0� ����� ��� 3� 0������ �1������ ������% ���

�5��0� ���0� ��� ��1�� ����� ��� �0� ��35

��0��� � �� � ������ <=@% (G>�

"�� 0 � � ��� 0������ � �� �51�1����.E$# ��5

1 �4�� � ��� �������� � ��2� " �� � �� ���� � ��0�0

��� � ���0� " �� �� �0 �4��1 �% �0����00�� ��2�

#FG� �� #F-� " �� � ����11��0 0�1�� � � ��� �3����� 1�0�1��0� �410���� � 0��1����2� E$# � ��� � 0 � ��� ��

� ��� �� � E$# 7�7�� ���� <(+% /(% //>% ��1 ��� ����

��� 10 ��� ��02�2� � ��2� " �� � 0�6��0�� ����� &���

�� �5E$# � ��� ��� E0�2�0% �� ��� 3�� 0�10��� ����

���������5�0�2� �41��� � ��1��2� �0��1 ����

��2� " �� �% ���� ��� 10 ���0��� � �� � � � ��1�1���

�2�0��� &����� ����� �����% 0�6��0�� �1������ "#�

���0����� &��� �� �51�1����.E$# <+% /(% //>� "���� 0��� ��

� ��0 � ��110� ��� �� ���� &5������� �� �51�1����.

E$# ����� �� �0�2� ��2� " �� � �� &� �� ���0� ��

10 ���0���% &��0��� ��� 0��� ���� ��31���� �� � ���5

��� �0�2� " �� � � ���0� ��� & �2� � 10 ���0���

0����� � 3� � ��������� "�� �2����� ���� ��2� " �� �

���0��� ���������5�0�2� 10 ���0��� �4��3�� � ���5

��� �� 1����1�� ����� ���� �0 � ���0� " �� � </->%

1 �� ����0 �410���� � � �����0� ��1��� ����

��07�0% ##�@ </+>% �������� ���� ��� ��������� 10 ���0���

� 3�� ��2� �� ���0� " �� � ��� ���0� ���� �0 �����5

����� ��0����� �410���� � �� �51�1����.E$# ��1 �4��

�� ������ ��0� � ��� �� ��� ��0���� � ���0���� �� �

�� � 3� � �0�2�� �0�� �0 3�� ##�@5�410����� ��2� <+>

�� ���0� " �� � 10 ���0���� � ��3��0��� �5������� �� �

������ � �����0� ��1��� 0����

��������� ���������� ������

���������

F����0��� � 0���1�0 0�1�0��0� � �� � ������ ����0 ��5

�0� � �0��� 10���0� � ���� � 10�2���� ��1������

�0� 0������ �� �����7�� ��� ��� �������� "�� ����

��7�� #"�;5- <((>% ?F5= </,> 0 #3 53 <(=> ��2� 1 ���5

����� �������� 0���0� ��� � 0�� ���0� �� ����� "���

�������� ����% 3������ ��� �����0��� � ������� 0���1�0

0�1�0��0�% �������2� 1�0�1��0� ��0 � ���������� ��

������� �0 ��� ����� � ��� ���� ���� ����0���5

��� 3��&�� �� � �� �� � � ��� 1�0�1��0�� � ����%

�� � �0 ���3��0� � ��� �� �� &� �� ���0�2�0����

����0�% �� ���� ���7���% ����7��� �� ��0��� �05

���% ��� ��� ����� 0��1��� �� 1 �� � ��10���

0 � � ��� 1�0�1��0� �� �5� �0��� �� ������� ������

�0��� ����� �� "�� 30��7�& � ��� 3� ��� 3��&��

���� ���3��0� ���� � �� 1����2� ���� �% 3� ������ 0 1�� 5

������ � ��0��� � ���� ����0�% �� ��� � �����0 ��� �0� �

�� �5� �0��� � ��� ����� ������ 0 � ������� ������

����0 0 �������� ��� �4��1 �� � ����� � ��� ��

��� ���� ��� ����� 3� ��� �0� ��������� � ��� � &��

�������

�7-��: ��� ;��%

�������� � #"�;5-% &���� �� � #F(G �� ��� ��

��1����0 �0 ���� �@ 8#FG) 0 #FG,9% ��0������

��� 0��1��� �� 10 ���0��� � ����2���� �� 1�0

" �� �% ��0��� ��� 0������ � ���0 ��7�5( 8��5(9 10���5

�� <((% /@% /G>� #"�;5- 7�7�� ���� ��2� 1 ���5

����� �������� � �� ��1 � 0��� �� &� �� ���0 �3 �

10 ���0��� � " �� �� ������� � 0��� ��0� " �� � ��2�

�����0���� ���� #"�;5- �� � ���3��0� � ��� � �

"5�� ����2��� </G>� �0 �4��1 �% ��� ������ � 3� ��05

0& �0� 0�� #"�;5-5�410����� ���� 10����� #"�;5-

7�7�� ���� �0� ��� ���� ��1�010 ���0���2� �������%

��������� ���� ��� 3� ��00& � &� ��� ���0��� �

� #"�;5-� 0��� ��0� �� ���� ��0 � 10 ���0��� </@% /G>�#����� ��� � #"�;5- �� ����� ��� 10����� �

����0 ��0��� ����05� 8"��5�9 0 ���0 ������110��5��2� ���7���% &���� �0� ���0����0����� � 0��� ��0� " �� �

</G>� ��0���0�0�% � ������� &� ��2� ��00��� ��% ��0�����

#"�;5- �410���� � #F- " �� � &�� ��0� � ���������

&��� ��� ��1��0��� � ����� 0��1��� �� ��0�� �

1������ &��� ��0�� �� ���� ������ </A>� "���� ������

������ ���� ��� 6������ ((@

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(

������� ���� #"�;5- �410���� �� 0� ���� � � ��0��� � �

"5�� ����2����

;� ��� � #"�;5-% ?F5=% �� � �@ ���� � ������ �5

�0� � ��� �% �������� �����2� ���� �� �0 "5�� ����25

��� </,%-)>� ����� � ?F5� � ?F5= ���3��� ���

10 ���0��� � ?F5=51����2� " �� � 3�� � � ?F5=5����5

���� �1 ��� " �� � ����� ���� 3� ���5#F/� ?F5= ��

�410����� � � ����2���� " �� � 3�� ����2���� � �� �

�� ��� �� �� �% &��0� �� � � ���3��� ��� ���� �� �

� �� � ����� ���� 3� ���5����� 3� � E 8��E9 </,% -)>�

� ������% ��� ���5��E5������ 10 ���0��� � �1 ���

� �� � �� � � ��0����� � ?F5=5�������� ����� "�� ?F5=

7�7�� ���� ��2� 1 � 2�0���� � �������� ��������

���� �� �1��5 �7� �0��0���� �� � ��0� �1�0����% � �����

?F5=5�������� ���� ��2� 1 0�� �����2� �� ���� �

�� �50�����2� " �� � � ������ </,>% �������� ��� ��10����

� ?F5= � ��� �������� � 1�0�1��0� � �0����

���

"�� #3 ���� � 10���� �0� ��0��� � �0 ���1�0 � ��� ��

���� ��2� 3�� 0���� � ��������� �� � 1�0� � ��� �3�6����

����� ������0� �2 2�� � ��� �����0��� � ��0���5

1��1�0� ���� 7����� <(=>� ��� �5#3 �� #3 53 ��2�

3�� ��& � ��� ��� ��0��� � �0 ��� ����� 0��1��

� "% � �� ���� �� � 3� �&0��� ���� 10��� 1��1�05

� ��� 7�����% ���� !�15@)% ��7 �� �0� ���� � 7����� <(=>�

��0����� ����2��� � #3 �� ��������� &��� ��1��0�� �����5

����2���� 10��� 7���� 8E;?H9 ���� ��% ����� �

���0����� ��5( 10����� � ��0��� " �� � <-=>� � 0����

��� �1�3 ����� ������� � �0 �30��0�% &� ��2� ���

���� � �2���� �410���� � #3 53 �� ����� ��������� &���

��1��0�� E;?H ����2��� � 1�0�1��0� " �� � 3����� �0�

1������ &��� ��0�� ����� ����2��� ������ 3� �����0

���� ������������� 2�0�� 8$��9 0 �� ���� �������

����� ���� ���<� ��������

H� �0 �� ��5 �7� 0���1�0� 8H���9 3� � � � ���� � �

E$# �5�1������ 0���1�0� ���� �� �2�0 ���3��0� ���� � ��05

�� ��� ���� ����2��� � ���0� 7� �0 8�H9 �� � �� " �� �

8��� � ����4�� " ��1������ 8#"��99� "�� �3� ��� � �H

�� � �� #"�� � ����0������ 3��&�� �� � 0�� �� �� �

�30�� �� � �� &�� � �3��� 0 ���0����� ���0���� �

H�� &��� E$# � ��� �30�� �� � <-(% -/>� ; �����

��� �������� � H�� ���� �� � ��� 0��� ��� � ���

���� �� 1�0�0� �410���� � 7� �0 �� � 0����� �� ��0%

H�� �������� &��� ��� 0���1�0 �� ���3�� ����4�� ���5

�� � �H 0 " �� � 3�� ��� ���3�� ��� �41��� �

����� �� � <-(% -/>� "��� �2�����% ������0 &��� ��� �3����

� H��� " �� � � ��� ������ <-/>% �������� ���� 0���0������410���� � H�� � " �� � ��� 3� �2 2�� � 3�� ���0�

�� 1�0�1��0� � �0��� <--.-,>� ;���� �% � 0���� ����� ���

�����0���� ���� H�� �410���� �� �50�����2� #FG�

" �� � �� ��0 �� 3� ��� ��0���� � "#� ���� ��% ��

���� �&0��� ���� H�� �410���� #FG " �� � &�� �

��0����� ����� ����0��� ��� ����� ����0 ����4��

����2��� ������ ��0��� �� � <-+>� "��� 3��02��� ��������

���� ��� ��� � �������� �������� �� � 3� ��� 0��� � �

��� �&0��� ��� � H�� �410���� �� �50�����2�

" �� � &�� � ��� �3����� � �0��50�����2� ������

�0� ���0 �������� H�� �410���� 1�0�1��0� ����5

2���� " �� � � ��� 1�0�1��0� ��� ���0��0� 0�10���� �

�������� �0 ��0 �� ��� ����2��� � ����4�� " �� �%

� �� � �����2� �� �5� �0���% &�� � � &�� �0 "5�� 5

�1������ ����2��� ������ ���03�� ������� <-+>�

=����� � ���� ��� ��#�� ������� �#����� ����� ���

����� � ��� ���3���� � ����0 �� 0���1�0� 8�����9�0����0�� �����0 ����2��� 0 ���3��� ��1��� �&

���0� � ����� � ����� . ��� ����2��� 0���1�0 �� ������3��0� 0���1�0% ������� <=)% -@>� "�� ����2��� ��

0���1�0�% &���� 3�� ��� &��� 0� ���2� � ���� �������% 1 ��

� ���0� 0 � � �������� �� �����0� 0��1��� � ���5

�4�� ���� 0 ��� ����� ��1 �4��� "�� ���3��0� ����%&���� 3��� ��� &��� & �������% �������� ��� �����2�

���� �� � � �� �% ���01�����% ���01�� � �� ����

�� �% �� ���0�3� �� �2 2�� � ��� �������� � 1�0�1�5

�0� � �0���% � 0��� ���� ��� ��0��� � � ����2���

0��1��� �� � ������ � � ��0������ ���5�������� ������0

����� ��� <-@>� ; ��0��� ��110� �0 � 0 � � ������� ���� �������� � 1�0�1��0� � �0��� ���� �0� ���

3��02��� ���� ������� 7�7�� #+@� I, ���� ��2� 1�������� �������� � � �5�� ������ ����� <-@>�

� ������ � ?F5= �� �������% � �0&�� ��3�0 �����0���1�0 ��0���53���� ���3��0� ���� 8�"�E95

������ ���3��0� 0���1�0�% �� ���� #F((% #F+%

#F@(% #F,(�% ��"% ?��5� �� �;��5=% �410�����

� �� �% ��2� 3�� ��& � 0��� ��� ��� ��1 ����� � �����

0��1�� � � �� � 2�� �5�� 0���1�0 8�#�9 ����� ��� <=)>�

F����03��� � ����� 0���1�0� �� � � 30�� �3�� ��1�05

0��1��2���� � �#� ����� ��� �� �30�� ����� �

�5�� ��2� 1��� <=)% -@>�

����<���� �#���<��� ��� ��#���

"�� ��� �0������ �4��1 � � ��� ��� � �����

0��1��� 3� ���0 � ��� �� �� 0���10�� 0��� ��� �

"5�� 1�0 = 8"�=95 �� "�(5��������� ���7���� "�= ���7���

�� ���� ���0��05� 8���5�9 ���3�� "�(5��������� ���5���% &��0��� "�( ���7��� ���� �� ��5- �� ��5=) ���3��

"�=5��������� ������ <-G% -A>� � ��� ��0�� �������%

��� 10������� � � ��0��� ����� 3��7�0�� ���

��10���� ��� ��1����� � ��� ����� 0��1���� �0

�4��1 �% ��� 10��4����� ����� "�( ����� 3��7�0��%

������ 3� �� ���� �������% ��1��0� ��� ���C� �3� ��� �

��� "�=5�������2� ������� ������ $�� �� ��3�0�� ���

((G ,� -��� 8 9� ���� �#

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(

<+)% +=>� � ������ � �0��5���3��� � ���7���% "�/

���7��� "��5� �� ��5=)% ���0���� 3� 0��� ��0� " �� �%1 �� 7�� 0 �� � �� �5� �0��� <-G% -A>� ��0���0�0�% �4��5

��2� ������� � ��� ���� ����� 0������ 2�0 ��� 1���

���0� ��2� 0�2�� �� ���� " 5 �7� 0���1�0� �� 0���0 105

������ ;?#� � 0������ �����0�� ���03�� � ��� ��%

����� ��� �������� � ����7���% ���7��� �� ������5

��0� � ��� ��% �� ���0�3� ����� ��� �� 0�����0��� ���

����� 0��1��� <+(% +/>�

"�� 7& ����7�� ������ � ����� ������ � 2�0

+) ����� �� �0� ��� () �510���5��1 �� 0���1�0�

<+-% ++>� "���� 2�0��� ����7��� � � ��0��� ��� ���0�5

�� � �������� 3�� � � �� ���� ��� �������� �� 6�� ���

� ��� ����� 0��1�� <+-% ++>� ��0��% ����7��� ������ ���

"�=5 0 "�(51 �0���� �����0������� �0 �4��1 �% ��� ���5

��� � ##�( �� 10��� ����2���� #F-� " �� � � ���0����5- 3�� � ���5�% &�� � ��� ������ � ##�/ � �����5 0���5"#�5����2���� " �� �% ������ ��� ��2� 1��� � ���5�5���0���� �� �� ��0���0�0�% �� ��� 3�� ��& ���� ���0���5

��� � ��0��� ����7��� �� ����0 0���1�0� 1 ��� �

��10��� 0 � � ��� � �0��� 0 ������0 ������ � "5��

0��1��� <+-% ++>� ��11010���� ����2��� � ��� ����7��

��&07 ��� 3�� ��� � 3� ��������� &��� ��2�0� ��������%

�� ���� ��0��2���� �0 ��������% � �0��� �� ������%

�0��1 �����% ��0�� ������% ����0 �� $��5

��������� �������� <++>� ; � "��� ����� ��� 0�2�� ��

���� �;�"�� �� ����� ��� 7� �� ����� � ��� #FG

����4�� " �� � ������ $��5������� �� � ��0��� ���

�10��� ��� � ���� �410���� <+,>� ��7�&���% &� ��2� ���

���� ���0����� �2� � � �;�"�� �� E�?5=� ���0����3� 1�03 =(5��0����� =(5������� 8?E;95 �� 1���5

������� ���� 8?$;95����� ���� #FG� �� � �0� ���������&��� ��1��0�� 0��� 5����� 0��1�� �� "#� ���� ��

� 1������ &��� ��0�� �� ���� ������ <+@>�

���� �0 � ����7���% ��0��� �0��� ��2� � � 3��

��� � ������ ����� 0��1���� �0 �4��1 �% ������

�410���� � �1��% &���� �� 1������� ����� 0��1���%

�� �2 2�� � ��� ��� � ��� �������� �������� ��

�0��1 ����� 0�D���� <+G>� E0�2�0% ���0� �0� �����5

��� ���� �� ��� �������� ����� ������ � �����

����� <+A>� ���0����� �% �0������0��% ���0�� ��

10�����0� �� ����� "(I"�/ 0��1��� ��0�� 10��5

��� �� ���0��0� ��2�0 ���� ��02�2� �� �0&�� ��

&� �� 0������ � �������� ��������% 3� ��110����� ���

����0� ����� 0��1�� <,)>�

���������� ������������ ��������

;� � 0��� � � �����0��� � ��� ����� 0������% � ��2�

"5�� � � �� 0������ � �� �1���0�� � ����� &��� �5

����� ���������� ��� � � � ������ ��3�0 � ����5�������

1�1����� �� ��� � ��5( 10����� �� 10 ���0���%

� ���� ��3�0 � &��7�0 ����� 1�1�����% � � 0�������

&��� & �� ���0������� ���������% 0��� � � ��31����

0��1��� <G% A% =@>� ���0����� �% ����� 1�1���� �����% 3� &

� �0���� ������� ��0��� � ������0� �0 �� "5�� ����2���%

� � ����� "5�� 10 ���0��� 3�� ��� �� �������� �

"#� <=A% ,=% ,(>� ������� ��2� ��& ���� ��� �������

1�1����� � � ��0��� � ��110��� ��� ����� 0��1���

3�� � � ���0��� 0��� ��0�I��0��� " �� � <,=% ,/% ,->� "��0�5

�0�% "5�� ����2��� 3� 1�1����.E$# ����� ���0����

��� � ������0� � ��� � �����0 ��1 ��� ������0 0��15

��2���� 0 �0��1��2���� 8��� � ��0��9% ��3�0�� = 0 )%

0��1����2� �� �����0% "5�� 0��1��� � ��31���� �����

�11��0 � 0��� � � � ������ � ������ ��� � 0��15

��2����% �0� ) � =� ��10��� �% ��� ��31���� 0��1��

� " �� � � ����� ����� � � � ��� � ���0�� � 0��� �5

�0�I��110����2� ����� �0� ) � = 8���� /9�

"�� ������� �3�� 0��� ��0� " �� � ��110� ��� �� ����

��� ��0��� #F- " �� � ��2� ������110����2� �����

� "5�� ����2���% 0����0 ��� 3��� 1����2� � 0��1��2�

�� � 8���� /9� "���� 0��� ��0� �� �% � � ���0� � ��0���

�����% ��& ��� � 10 ���0��� � "#� ����� ��� �� �

� ���0��� ��5( 3�� 1����� � ��110��� ��� 10 ���0��� �

���0 �� � <-A>� "�� ���0��� � ��� ������ 0��� ��0� �� �

0�6��0�� "#� &��� �0����� ������� �0 �� � ������ � 0��0 �

10��� #F(+ �410���� � ��������� �� � 10�2�� �����

�� � �0� 3��� � ������� 3� �����0 �� ��� 0 �����2� �� ��5

�� <,+>% 0����3 �� ��� ��31���� 0��1��2���� � ���

������� 1�1������ ; ��0��� ��110� �0 ��110����2� 0��� �5

�� � ��0��� " �� � ���� �0� 0���� 3��02���� ����

� ""� ��0����� #F-� " �� � � ����% �410����� #"�;5-

unresponsiveness physiologic function effector responsiveness1

0

Affinity

T1 T2

Low intermediate high

Deg

ree

of m

embe

rshi

p

���� �� ����� ���� � "5�� ����2���� F�1���� ���

������� � "5�� 0���1�0� 8"#�9.1�1����.��D0

������1���3� ��� ��1 �4 8E$#9 ��1 �4��% ��� 0��� �

� "5�� ����2��� &� 3� �����0 �0��1��2����%

������0 0��1��2���� 0 1���� ��� ������% ���� ��

������110���� �� �������� � ����0� " �� �%

&��� ��� ���0��� 0���� �0� ) � =� "�� ��0��� �

2� ��� �0 ��1 ��� �0��1��2���� 87=9 �� ��1 ���

0��1��2���� 87(9 �0� ��� ���� 3� ��0��� � � ��� ��

�� &� �� 3� ��� ����0��� � ��2� �������

������ ���� ��� 6������ ((A

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(

�� ?F5= �� 2�0� ���� �2� �% ���0��� ��������� �2� � � ��5=)

�� ��2� 0��� ��0� ����� <,,>�

����� 10�0��� ��� 0�2�� �� ���� ��� ����� ������%

3������ ����� ����� 1�0 ��% � � 1 ��� ��� ���������

0 �� � ��� 1���� ��� ������% ��1���� ��� ���05

�0��� � ����� 0��1��2����� ��0��% 3������ 0��� ����

���0� 0�1�0��0�% ������3���� ��2� �11��0�� � 3�

��������� &��� � 2�0���� � ������% �� ���� 0��2� �

�����0�� ��������� �� ���1�� � �����5�1������

����� 0��1��� <->� ����% E�? ���0�����2� " �� �%

�0��� � ��������� &��� �� ��1 � �� �0���% �11��0 �

��2� � ��0� 10����� 0 � ���� ��� ��� � ��� 0��2�0�

� ��� �D�0�� 1���� ��0� �� �1�� �0� 3� ���0����

�02� �0&�� ����0� <,@>� E0� ��0�7�� �% 0���� ������� �

2������� &��� �5��� �� � ���� ��� � ������ ; ����5��0C� ������� �������� ���� ���������� ������ �5��� ��10��� �� 10�2�� ��� ���� �0� ��0�30� ������ ��� �

��� ��0��� ��� �� 1�1����� �� ���0��0� �0� ���0�

�� <,G>� ��0���0�0�% ����2���� " �� � �� 10���� ���5

10����0� ����% &���� 0��� ���� 1���� ��� ���������

� 3� 3� 10���� ���� ��������� �� 3� �� <,A>%

�� 2���� �0 ����� �� �0&�� ����0� 8�����9% &����

0��� ��� 3�� �0&�� �� 1�0���3� ��� � ����� �� ��

&� � 3 � 2���� � <@)>�

����������� ��� �����������

� ��0��� � ��� �2���� ���% � ��� � ��������

2��&1�� &��� 0��1��2���� �� �0��1��2����% �� �

�� �� � ����0������% ����� ��� �� ���� ��0� �

����1��0 ��� ��������� � ����� � �0��� �� ������

��� ��� � ����� 0��1���� # ��0 �% ��� 0��� � � ��5

�0� � �0��� �� � �0���� � �� �50������� 0���1�0 0�1�05

��0� &��� ��31���� 5�2����� � �� � ������ 3� � �������

��� � &5 0 � ����5�2����� " 0 � �� � 0������� �� �5

1�1���� ����� 8���� (9� "�� 2�0��� ���0��� � ��31����

����� 0��1��2���� � �� � ������ �� ������� �0 3��

"5�� �������� �� 1���� ��� ������� "�� �����

� �� �.�� � ����0������ �� �������� � &�� � ���

���� ���� 0�1�0��0� �����0���% &���� ��3 �� �����

�� � � 0��1� &��7 � � �� � ������ 3� & ��0��� �% ��

2��0�� � � �0��� ������ &���� ���0� ��0����0� ���� �05

����� 3�� �0� ��������� � �����0�� �0� �� �% � �� � ��2� �

���� ������� &��� ������� 0���1�0 �32� ��� ��0��� � �

������0 ������ "�� �� �50������� ��1������ � 1�05

�1��0� �0� ��0���0 ��0 �� 3� 3�� �� � �0 �� ���05

�2�0���� 0��� ��0� � ��� ��% � �� � �2�� �����2�

���������� ������ ����0 �� � ���� � ���0� % ��� ����5

���� �� 6�� ��� � ����� 0��1�� �0� ��1���� ���

��0���� � ��� 2�0� ���� �% ��0�3���� 3� 3�� E$#.

1�1����."#� ��1 �4�� �� ��0��� � � ��� �� 8���� /9�

"�� ����� 0������ � " 0 � �� � � ��� ���0� 0��� �

�� � 0 �0��� ������ &��� 2�0��� ���0��� � ���������

��1 ������ ���� �� �� 1���3 � � ����� � � ���� ��

�������2� 2������ ������ �������� �������� �� ����0� 3��

� � ����� �������� � ���3�� �������� ��������� �0

������% ��� ���� ��3�������� � ������� ����0 1�15

����� <@=> 0 �� �5 �7� � 5������ ��� ��� � ��102��

������� � ��� E$#.1�1���� ��1 �4 �0 "#�% �� �����

��� ����� ��� � "5�� 11� ���� �1������ �0 0����

�1��1��� "�� 0��� ��0� ����� � ��� ������� 1�1�����

���0 �0����� ��0��� � �0 �������� �� "5�� ����2���%

������0 &��� ������110���� � ��0��� " �� �% �����

���� ������� ���% ����� � ��110��� ���0�����

����������� "�� �110���% ����2�� 3� E�0�� �� ���

� ������ <A%=@>% � &���� � �3 � 1�1���� ��3���0�

�30�0��� &�0� ��1 ��� � ������� ����2� 1�1����� 0�������

3� �����5�1������ "5�� � ��% �� ����� � 10������ &�� �

������� 0� �2�� �1��1�� �0 �������� ������ ��������

��������� ��0���0�0�% � ��2�0���� � ���0�2�0��� ��

�� � �0 ���3��0� � ��� ��% ��0 �� ��� �������� � ���

����� 0��1���% ��� � � 3���� ���0�1����� ��0���� �0

������� ���% ����� � ����� 0 ��110��� ����5

���� H&�� ��� 0 �% &���� �� �51�1���� ����� 1 �� �

��� �������� � ���0� " �� �% ��� ��0�3��� � �5

��0� ���0� �� ������ � ����0� 2��������

���������������

"�� ����0� &� � �7� � ���7 ���� �07& �0 ��� �� 1 �

������ ��� �����0�1�% �� � � ��7& ���� �0� #��C�

�� 1�� ��������� �� !2� �0����C� �0����� 0����� �

��� �����0�1��

����������

= ��0�� �E� �� � �� �5�� �� ��& J07� #��30���� :�2�05

���� ?0���% =A,A�

( E������0 ?� "�� ����0 ��� � ��� ����0��� ���4�� ����

' ���� ())=*+-�-.A�

/ #�� ��% J�� F�� ;���������% ���03�� �������

�� ��� ���� ���� ����� ��� ���� "���

=AA=*=(�=)+.=)�

- ;20����� �� ����0� ������3����� �0� �000 B����4����C

� ���� ������� ���� "��� =AA=*=(�=+-.A�+ '��&�� #; '0% H�1��0 ;% ��0�� # �� ��� "5�� ��2� 1���%

��02�2� % �� ���� ��� � �& ���1� � ��� 0 � � �� �5E$#

��1 �4��� "�� ���� ���� =AAG*,�+.=(�

, �0���� !% ?�� ��� �� �5� �0���� ���4� ��1����

���� � " �� ����� 0������� ���� ���� ()))*

=(�=A@.()/�

@ ���� $�� �1��������� �� �����0��� � ����� 0������� ��

�� ��� � ��� ����� ������� ;� ��2 ���� ())=*

=A�=.(=�

G E�� F� ; 2�0� ���� �2� � �0��0�����2��� �� � �������

�����0� � ��� " �� 0���1�0� ���� "��� =AAG*A�/A+.-)-�

A $����0 �% � ��7����� �"% ��0�� � E �� ��� ����������� �

���� 1���� ���03�� �� �� � ����� �0 � ���� ���0����5

�2� � ��� ��50���0����� " �� � �� ' �41 E�� =AA@*G+�=+(A./=�

(/) ,� -��� 8 9� ���� �#

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(

=) ��2���� '�% ����0 ��� ����� ���3��0� 0���1�0�� ������

()))*(A)�G-.A�

== �� ?�0�D� �% ;33�� ;H� $�������� �� �� �5� �0��� � ���

����� ������� ��0�� ��1������ ��� ������ =AAG*(G)�(-/.G�

=( !���� �;� ����� ����� ��0� #�0 =A,+*G�//G.+/�

=/ ������5!���� H� "�� ����� 0�2 ���� ��3�� � ��� ;0���5

�� �� �� ���������� ;0��� ��� E�� ())=*(=�=.(+�

=- �� �����0�� E$� E ��� �0 ����� 2�0��� ��1�0��� ���5

�2�0� � 1�1����53���� 2������� #��� � ��0�� &��� �����

0������ ����� �� � 5������ ��0����0�5����� 0� ������1�

� ���� ��� ������ =AAA*=G�(=,.(=�

=+ �0��5E���� $% ��0��� �% ����6���0 ' �� ��� #2�0��� 1�1����

�30�0���% 0 ��4�1��% � � ���� 0 � ������� �1������ �����

0��1���� #�00 K1� ���� =AAA*==�((/.G�

=, ;���5���7�0�� ?�% �����0� '�% F� ��� � �� ��� �2�����

�0 � �����0���� �2����� ��� � " �� �� ���� � ��� �������

#� =AA-*@,�,+=.,/�

=@ �0� �% $����0 �% ��0�� � E% E���0 �� $�% E�0�� ��

E ��� �0 �����0� �� �� ��1 � �� �0���� �����0��� " ��

0������ �� ��� ��0����� � ����������� ; ���0

=AAA*-+�++A.,@�

=G ���3�0� 'H% �0�7� �% ���3��7 ' �� ��� " �� � �0���

3���� ��� �2����� ��0��� �� 0����0 ��� ��1 ��� �� ���

� &� �������� � ��4��� 0�1�0��0� ��2�0����� ' ����

()))*,+�(+.//�

=A ; � ?E� ?�1���� � 1����2� �� ����� � �� ����� 3� ���� #�

=AA-*@,�+A/.,�

() ������ #% H�0� �7� ?% ���� ?� ��1��� � �����2� �� ��5

�� ��� " �� 0�1�0��0� 0�����2� � � �� �51�1����� � �0��

�0���� � " �� � �� ����1� � � �� ���� �������

()))*=/�G(A.-)�

(= ���� #�% �������0 $� ���1����� ���� ��� #3 ���� ���

��0��� � �0 ����������� #�00 �� ()))*=)��/--.@�

(( #���3�0� #;% #�� F% "0�� "% ; �� '?� "�������

��2� 1���� � 0�� � #"�;5- �������� ����� ?0� ���

;��� ��� : � ; =AA@*A-�A(A,./)=�

(/ �����01�0�� H�% ��0����0 '�� E ��� �0 �����0� �

" �� 5�������� ����������� 2�0� 1�1����� ����2��� ����

� �� �1������ �0 ��� � 3���� 10���� #� =AA+*G)�,A+.@)+�

(- �0�� F% E������0 ?� " �� ���0� �� ��0�5 �2�� � ���

�3���� � ������ ' �41 E�� =AA=*=@-�A,A.@-�

(+ E�0� �5H0���� H% ��� ��% ���3��0� � �� ��� ?�0������� �

���0� #FG " �� � � E$# � ��� �5�������� ����� ������

=AAA*(G,�=/@@.G=�

(, �&�� ��% $� $% $��� �� # ��� ��5���1���� ���0��� �

���0� " �� � �0� ������0�� ������ =AAA*(G,�=/G=./�

(@ K����3�� ;�% H�00�0 :% H ��0�� ? �� ��� ; ��1�0�� �

" �� ���0� ������ ��� ���� ����� ������ 3� 2�0�� ��

��0��� � �0 3����0��� ?0� ��� ;��� ��� : � ; =AAA*A,�A(A/.G�

(G F��� ��% �0�� �� �E% �&�� ��� " �� ���0�� ;� ��2

���� =AAG*=,�()=.(/�

(A "���� ��% 2� ��� �% ���3� E$� F��5��1���� ����5

�� � ������� ��0��� 1����1��� �� ��1 � �2� � � " ��

��0��� ' ���� =AAA*=,(�[email protected]=�

/) ��7��� E% �������7� H% J��� " �� ��� #FG) 8�@5=9 ��

#FG, 8�@5(9 ������ ���� ���� ����5�1������ " �� � �

��1�� ������� ����� ��0��� "." �� ���0������ ' ; �0��

# � ���� =AAA*=)-�(((.@�

/= E�07��&��� E;% ��0� #% K1��0�� '" �� ��� ��5��0� " ��

���0� 0�6��0�� ��� ��0���� �410���� � �� �51�1����I��D0

������1���3� ��� ��1 �4 � ��� ��� ?0� ��� ;��� ��� :�;

=AAG*A+�/),+.@)�

/( ��0�� #% �� ��% '��&�� #; '0� F������ �� ��������

��� ����0� "#� 0�1�0��0�� ��� ������ � �� �51�1������� �5

E$# ��1 �4 0������� ������� =AAA*=)�++A.,G�

// � �0��� ;�% ��2� E'� �&5������� ����� �0 ��� "#�

�0�2� 10 ���0��� � ����0� #FG� " �� � � ��1�1���

����� ������� =AAA*==�=G/.A)�

/- E�0� �5H0���� H% ;���� �� ���2� " �� � ���6��0���� ��

���0� �� �� ' ���� ()))*=,+�=@//.@�

/+ E��7�� #�� F�� 1�0�� ��� � ���0� " �� �� ����0�

=AAA*-)=�,+A.,)�

/, ������0� $% $D "� ?F5=� � ���3��0� ����0���1�0

�2 2�� � 1�0�1��0� � �0���� "0��� ���� ())=*((�(,+.G�

/@ ������ E�% H� �0 �% ���3�0�� � �� ��� #����� �����

��1�10 ���0���2� ������� � ��� �3���� � #"�;5- �� �

" �� ������� ' ���� =AAA*=,/�==(G./=�

/G #���3�0 #;% H��� E�% ��� '�% ; �� '?� #"�;5-

�������� ���3��� � 0��� ��� � " �� �� �������� ��

���1� ��� � ��� ���0 �������0�1�� ;� ��2 ����

())=*=A�+,+.A-�

/A �07& �% ��� �% ������ ! �� ��� #�0�� ����� ����5

2��� ��������� &��� ������� �� ���� ������� 0��� �� �

��1��0�� ���� �0������� �� ��0��� ' # � �2���

()))*=),�=)+/.,)�

-) ������� J% �� #�% #��02� " �� ��� ?F5�5( �� � ����

���� �0 ?F5� �� ���3�� " �� ����2���� ��� ����

())=*(�(,=.G�

-= �������� �;% �0���� �'% ��0��2�7��� ;% ��03�0 F�%

��� �0 �E� E������� � ���� " �� ��0��� 3 �7�� �

��� �0���0�1�� 3� ����2���� �;?=� ������ =AA@*(@G�=(-.@�

-( ?��� F% ;����� �% ?�0��� � �� ��� "�� �����1��3� ��� � ���0�

7� �0 �� 5�������� ���� � $�; � ��� �51����2� �� ����

0�� ���� ��� �410���� � ���������� ����� � �����0��

$�; � ��� � � � ��� ��0 ' ���� =AAG*(G�(/G-.A-�

-/ E���0� E#% E0���� ;% E0���� �� ���� ��� � H�� �410��5

�� � ��� ���� " �� �� � ������ �������� ���� ��� ��1��0

10�����2� " �� 0��1���� ���� "��� =AAG*A�=+/.@�

-- $� �0� �% ?��0�� E;% #���1��� � �� ��� #�0 � �� �5

0�����2� ����4�� " ��1������ �410����� ����� �� �� " ��

0���1�0� 3� ���0� 7� �0 ���3��0� 0���1�0�� ��0 ' ����

=AA@*(@�(G=(.(=�

-+ $��0� �% H�0 �� �� H�� �410���� �� �50�����2� #FG� "�� � �� ��0 �� 3� " �� 0���1�0 ��������� ����0�

()))*-)/�/(+.G�

-, $��0� �% H�0 �� �� ; ��311� ��� � #FG� " �� � �1�������0 �� ����� �����0������ ������ �410��� 7� �0 ���3��0�

0���1�0� 8H��9 � ��� ��� �0�� �2����� �0 � 0 � � H��

� ��� ��0 � 1�0�1��0� � �0���� ��0 ' ����

()))*/)�=,,+.@+�

-@ ��2���� '�% � �� �� ��� �� 0���1�0�� ;� ��2 ����

())=*=A�(@+.A)�

-G #33 � �% �� ��� $� �������� � �0���� #�00 K1�

���� =AAG*=)�+=G.(-�

-A ��7������ �� ���� ��0� " �� �� 7�� ��0 �0 � ����5

���� �� �5� �0���� #� ()))*=)=�-++.G�

������ ���� ��� 6������ (/=

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(

+) ���&��� !% H� �72��� ;% ������ ! �� ��� #� �0�������

� �� ������ ������� ����� ��� ���� � ;�F� �� ��3�0��5

���L ���� "��� =AAA*()�-G+.@�

+= ;��0 'H% ���0�� E% H� 3�0� E#% �� �0 �E% ���0 ;%

��0���7� ';� $� ���� ������ 0��� �� � ���0����� 2�0��5

�1������ #FG� ����4�� "5�� �� "�= ���7�� 0��1���

�� &� �� �� ���� 2�0�� � ��0���� ?0� ��� ;��� ��� :�;

=AA/*A)�A-G.+(�

+( E������2 �% '��&�� #; '0� ���� �������� ��� 2�0���� �

� � � ������ � 0������� #� =AA@*A=�(A+.G�

+/ ?� ��0� �% ?� ��7� H% �����0��� '� ����� 1������ ��

���� ����� 0��1���� ������ ())=*(A/�(+/.,�

+- ��0��0 �;% #����0 '�� #���7��� �� 0��� ��0� � " ��

�����0������� ��� ���� ())=*/�=)(.@�

++ ��0�0� #% � �� �'� #���7��� �� �������� ��� ����

())=*(�=)G.=+�

+, $����� �% ���� �0� �% E �� � �� ��� �;�"�� 0��� ���� ���

���� �410���� �� 7� �� 3� $��5=�1������ #FG ����4��

" �� �� ' ���� =AAA*=,/�==)+.A�

+@ H� �72��� ;% ������ !% ��� � �� ��� ��0����� ##�+

�410���� &��� ���0����� 3��� ����7�� ���0��� � ����15

���� 0� �2��� � ;�F� � ;�0���� ' $�� ��0 =AAA*(�(G/.A�

+G E���0��� �% F� ����� ;% ��� � �� ��� ��6��0���� �0

�1�� � ��� ������ �� 10�0���� � �������� ���1�5

� ��� ����� ' ���� ())=*=,,�+A)A.=,�

+A �� � �'% F0��� F�� E� ��� �������� ����� ������ �

����� ������ ; � J ;��� ��� ()))*A=@�-)-.=+�

,) # �07 F;% ;0�7 ?#% #����� �� ��� ��� ��0 ����0 0�D���

��L ���������� ����0����� � ��� 0��1�� � �2�05

���� �� ����2� 10����0� �410����� �� ��� ���0�� �2� �

;� ' ��10� ���� =AAA*-=�+.((�

,= F��� #% $02��� �% ; � ?E� ; 3���� �0 � 0�����2���� E$#

�� ��� 0������� 30��� 1�1���� 0������ 3� ��� "#�� ����5

��� =AAG*G�+-/.+(�

,( �2�2 � �F% ; � ?E� ��1�0��� � ��5- 10����� �0�

"� �� 10 ���0��� 3� � � ��0�� " �� 0���1�0 ����� ������

=AA=*(+(�=/)G.=)�

,/ ����� ;% ; �4���0 '% ��11�0� ' �� ��� ;���� �� ��IE$#

��1 �4�� �� �1������ " �� 0���1�0 ��������� ;� ��2

���� =AA-*=(�-=/./=�

,- ���� � ��% H���0 �H� " �� 0������ � �� � ��

� ��0�� �� � ������� #0�� ��2 ���� =AA@*=@�--A.,(�

,+ '0�� E�% ������� ;% ���� ;' �� ��� "����� �� ����

� #F-�#F(+� 0��� ��0� " �� � ������ 3� � ����� �� �51�1����� ��� ���� ())=*(�/)=.,�

,, '�� H% �D��� �% F�� K% 2 �����0 $% ��0�7�� ;�

���� ��0� ����� � � ""� ��0����� #F-� " �� �� ?0�

��� ;��� ��� :�; ())=*AG�G@/G.-/�

,@ ���&�0�� E% #�� ��� ;��������� �� 3����� �� �5

��������� ���� "��� ()))*(=�(,+.G�

,G J�7� ��� ;�� �� 3��� 2�������� 0������ 1 �6��� ��

��102�� ������ ��� E�� ())=*@�=G.A�

,A H� JJ% ����� :% ��0�� � �� ��� ;���2���� " �� � 0��� ���

3� �� �� D�� ����0���� � ��D�2�� �0��0���� ��0���

���10����0� ����� ����0� =AAA*-)(�/)-.G�

@) E������ H% H�������� H� ���0 ��7�5=G �� ���0 ��7�5=(

���0���� � ����� ��� ��� 10����� � 2���� �0 1�0���3� ���

����0 3� " ��1������ � 0�� ��3D���� �� � 1������ &���

����� 5����� �1�0��� ���0��� ��1�0 ()))*G+�=(@.//�

@= � ��7� '�% ������ �E% ��� �� �� ��� ������ �����5�1������

������0 ������� &��� � ��0�� 1�1���� ����� ���� ���3� ��� ���

E$#.1�1����."#� ��1 �4� ������� ()))*=/�+(A./G�

(/( ,� -��� 8 9� ���� �#

� ())( � ��7&� ������ ���% �������"�� 5� ���� �� �� ������% % ((-.(/(