Behandlingsvejledning Cancer og venøs tromboembolisme · At cancerpatienter i ambulant kemoterapi, hormonel/antihormo-nel eller targeteret behandling ikke skal have tromboseprofylakse,

CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME | | BEHANDLINGSVEJLEDNING | 2009 | NR. 1SIDE 1

WWW.DSTH.DK | WWW.DSKO.ORG

BehandlingsvejledningCancer og venøs tromboembolisme

CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME | BEHANDLINGSVEJLEDNING | 2009 | NR. 1

Denne behandlingsvejledning er den første der specifikt adresserer spørgsmålet omkring tromboseprofylakse til cancerpatienter i Danmark ...


KOLOFON

Behandlingsvejledning 2009. Nr.1

Cancer og venøs troboembolisme

Udgivelse

Udgivet i 2009 af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi

Copyright ©

Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi

Indholdet af denne vejledning må anvendes, herunder kopieres i

forsknings-, undervisnings-, planlægnings- og informationsøjemed.

Dette forudsætter, at Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi nævnes som kilde, samt at

der ikke i forbindelse med brugen tages afgifter eller gebyrer.

Anden mangfoldiggørelse, herunder specielt anvendelse af vej-

ledningens tekst og data i markedsføringsøjemed samt kopiering

eller elektronisk mangfoldiggørelse, kræver forudgående skriftlig

tilladelse fra selskaberne.

Grafisk layout

Mette Rumpelthiin Bligaard

SOLOMET – Graphic solutions

www.solomet.dk

Kolofon


ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER | ANVENDTE FORKORTELSER

Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Overlæge dr.med. Steen Husted

Professor dr. med. Lars Nannestad Jørgensen

Overlæge Maja Jørgensen

Overlæge ph.d. Torben Bjerregaard Larsen

Overlæge ph.d. Anna-Marie Münster

Overlæge Morten Schnack Rasmussen (formand)

Dansk Selskab for Klinisk Onkologi

Overlæge dr. med. Kirsten Gedske Daugaard

Professor dr.med. Jørn Herrstedt

Arbejdsgruppens medlemmer

Anvendte forkortelser

ACCP: American College of Chest Physicians

AIOM: Italian Association of Medical Oncology

AK: Anti-koagulans

ASCO: American Society Clinical Oncology

ASA: Acetyl salicyl syre

APTT: Aktiveret partiel tromboplastintid

CMF: Cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil

CVK: Centralt venekateter

DVT: Dyb venetrombose

DSTH: Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

DSKO: Dansk Selskab for Klinisk Onkologi

ESA: Erytropoiese stimulerende stoffer

5-FU: 5-Fluorouracil

HIT: Heparin induceret trombocytopeni

INR: International normalised ratio

LE: Lungeemboli

LMWH: Lav-molekylært heparin

NCCM: National Comprehensive Cancer Network

PAR: Proteinase aktiveret receptor

PSGL-1: P-Selectin glycoprotein ligand-1

RCT: Randomiseret klinisk studie

RR: Relative risiko

TF: Tissue factor

TP: Tromboseprofylakse

UFH: Ufraktioneret heparin

VEGF: Vascular endothelial growth factor

VKA: Vitamin K antagonist

VTE: Venøs tromboemboli


Indholdsfortegnelse

1. Arbejdsgruppen anbefaler ............................................................... 5

2. Resumé ........................................................................................ 7

3. Indledning ..................................................................................... 8

3.1. Kommissorium og arbejdsgruppens sammensætning ..................... 8

3.2. Forord ..................................................................................... 8

4. Dokumentationsniveuaer for rekommandationer ................................ 9

5. Epidemiologi og patofysiologi ......................................................... 10

6. Tromboseprofylakse ..................................................................... 13

6.1. Cancerkirurgi .......................................................................... 13

6.2. Onkologisk behandling .............................................................. 15

6.3. Hospitaliserede cancerpatienter ................................................ 18

7. Behandling af VTE ........................................................................ 19

7.1. LMWH og canceroverlevelse ..................................................... 22

8. Antitrombotiske medikamenter ...................................................... 23

Referencer ...................................................................................... 26

INDHOLDSFORTEGNELSE


Arbejdsgruppen anbefaler

At patienter, der opereres for cancer i abdomen, pelvis eller tho-rax får tromboseprofylakse i op til 4 uger efter operationen.

At indlagte patienter i cytostatisk behandling bør have trombose-profylakse i henhold til anbefalingerne for hospitaliserede cancer-patienter.

At patienter med myelomatose i behandling med thalidomid plus doxorubicin eller thalidomid plus dexamethason kan tilbydes TP.

At cancerpatienter i ambulant kemoterapi, hormonel/antihormo-nel eller targeteret behandling ikke skal have tromboseprofylakse, med mindre der foreligger andre indikationer herfor.

At tromboseprofylakse ikke gives rutinemæssigt i forbindelse med strålebehandling.

At tromboseprofylakse ikke gives rutinemæssigt ved CVK som eneste risikofaktor.

At hospitaliserede cancerpatienter med særlig risiko, herunder hjerteinsufficiens, infektion, respiratorisk sygdom eller sengeleje med én eller flere risikofaktorer (tidligere VTE, akut neurologisk syg-dom og inflammatorisk tarmsygdom) bør have tromboseprofylakse.

At behandle VTE hos patienter med aktiv cancer med vægtbase-ret LMWH subkutant i behandlingsdosis i mindst 6 måneder.

At længerevarende behandling af VTE patienter med aktiv can-cer bør overvejes og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet og ønsker samt patientens livsforventning.

At AK-behandling til cancerpatienter uden VTE med henblik på for-bedring af overlevelse ikke anvendes.

Ovenstående behandlingsvejledning har inden den endelige publikation været genstand

for en høring afholdt af DSKO og DSTH i Odense d. 25/3/2009.

ARBEJDSGRUPPEN ANBEFALER

Formålet med behandlingsvejledningen er at komme med evidensbaserede anbefalinger om behandling og forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos cancerpatienter ...

Læs resumé


Resumé

Denne behandlingsvejledning, er den første, der specifikt adresserer spørgsmålet om tromboseprofylakse til cancerpatienter i Danmark. Rapporten er blevet til i et samarbejde mellem DSKO og DSTH. En arbejdsgruppe bestående af medlemmer fra begge selskaber har udarbejdet behandlingsvejledningen gennem en omfattende gennem-gang af den nyeste litteratur på området. Desuden har gruppen ind-draget de internationale retningslinjer fra ACCP, AIOM, NCCM samt ASCO. Flere af anbefalingerne går igen i de rapporter, der omhandler medicinsk og kirurgisk tromboseprofylakse, og for en mere grundig gennemgang af disse områder skal vi henvise til disse. Formålet med behandlingsvejledningen er at komme med evidensbaserede anbefa-linger om behandling og forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos cancerpatienter. Arbejdsgruppens rekommandationer vedrører patienter, der opereres for solide maligne tumores samt hospitalise-rede cancerpatienter med særlige risikofaktorer inklusiv cytostatisk behandling. Tromboseprofylakse bør ikke gives rutinemæssigt ved CVK, strålebehandling, ambulant kemoterapi, hormonel/antihormonel behandling eller targeteret behandling.

RESUMÉ


3. Indledning

3.1 Kommissorium og arbejdsgruppens sammensætning

I 2007 nedsatte DSKO og DSTH en tværfaglig arbejdsgruppe med følgende kommissorium: ”Fastlæggelse af evidensbaserede retningslinjer for forebyggelse af venøs tromboemboli hos can-cerpatienter og via disse udbrede kendskabet til og implementeringen af tromboseprofylakse, hvor denne forebyggelse er indiceret”.

Retningslinjerne skulle indeholde:

Rationale for tromboseprofylakse

Definition af risikosituationer hos cancerpa-tienten hvor tromboseprofylakse er indice-ret (kirurgi/kemoterapi/strålebehandling)

Behandlingsregimer for tromboseprofylakse samt venøs tromboemboli hos cancerpa-tienter (start og varighed af behandlingen)

Arbejdsgruppen har bestået af: overlæge dr. med. Kirsten Gedske Daugaard og professor dr.med. Jørn Herrstedt udpeget af DSKO samt overlæge dr.med. Steen Husted, professor dr. med. Lars Nannestad Jørgensen, overlæge Maja Jørgensen, overlæge ph.d. Torben Bjerregaard Larsen, overlæge ph.d. Anna-Marie Münster og overlæge Morten Schnack Rasmussen (formand) udpeget af DSTH.

3.2 Forord

Siden Armand Trousseau i 1865 beskrev sam-menhængen mellem cancer og episodisk migre-rende tromboflebitis[2], har talrige studier påvist, at cancer og venøse trombose er associerede. Således er det påvist, at cancerpatienter har en 6 gange højere incidens af VTE sammenlignet med patienter med benign sygdom[3]. Incidensen af VTE hos cancerpatienter forøges ofte i forbin-delse med forskellige cancerspecifikke behand-lingsmodaliteter. VTE hos en cancerpatient bety-

der øget morbiditet, dårlig prognose og en 6 – 8 gange øget risiko for tidlig død. VTE er således den næstvigtigste dødsårsag hos cancerpatien-ter. Idet forebyggelse og behandling af VTE hos cancerpatienter foregår på mange forskellige afdelinger, har vi fundet det opportunt at samle den tilgængelige viden om dette komplekse sam-spil i tværfaglige retningslinjer om cancer-asso-cieret trombose. Rekommandationerne i denne vejledning omhandler voksne patienter med solide maligne tumores, idet den videnskabelige doku-mentation overvejende findes for disse patientka-tegorier.

INDLEDNING | KOMMISSORIUM OG ARBEJDSGRUPPENS SAMMENSÆTNING | FORORD


4. Dokumentationsniveauer for rekommandationer

Tabel 1: Dokumentationsniveauer og evidens

Retningslinjerne for profylaktisk eller terapeutisk antitrombotisk behandling må i videst mulig omfang bygge på et sikkert videnskabeligt grundlag med dokumentation af effekt og bivirkninger. I forbindel-se med dette udtrykkes eksempelvist et gevinst/risiko ratio ved en given behandling (angivet ved et tal) samt det videnskabelige evidensniveau for dette ratio (angivet ved et bogstav) (tabel 1) [4].

Arbejdsgruppens rekommandationer bygger på samme graduering af dokumentationsniveauer, som er anvendt af American College of Chest Physicians (ACCP) i deres omfattende rapport vedrørende antitrombotisk og trombolytisk terapi, som også omhandler cancer associeret trombose og generel anvendelse af tromboseprofylakse[5].

Den understøttende videnskabelige evidens har arbejdsgruppen søgt via en omfattende systematisk litteratursøgning. Resultaterne af lit-teraturgennemgangen er efterfølgende fremlagt i arbejdsgruppen, hvor resultaterne er diskuteret og rekommandationerne udarbejdet.

Dokumentationsniveauer giver grundlag for en generel klinisk holdning til antitrombotisk behand-ling, men på grund af de kliniske problemstillin-gers og indikationers mangfoldighed er der ikke solid evidens for alle anvendelsesområder. I visse situationer må et pragmatisk valg foretages ud fra et lægefagligt skøn i forhold til behandlingen af individet, men under hensyntagen til den en-kelte patients præference.

DOKUMENTATIONSNIVEAUER FOR REKOMMANDATIONER

Grad af rekommandation

Gevinst/risiko ratio Metodologisk styrke Klinisk konsekvens

1A Sikker høj ratio Randomiserede kliniske studier uden begrænsninger

Stærk anbefaling til de fleste patienter i de fleste kliniske situationer

1B Sikker høj ratio Randomiserede kliniske studier med vigtige begrænsninger (inkonsistente resultater)

Stærk anbefaling til mange patienter

1C Sikker høj ratio Observationsstudier Moderat stærk anbefaling

2A Usikker ratio Randomiserede kliniske studier uden vigtige begrænsninger

Moderat stærk anbefaling: individuel fortolkning

2B Usikker ratio Klinisk studie med inkonsistens Svag anbefaling

2C Usikker ratio Observationsstudier Meget svag anbefaling


5. Epidemiologi og patofysiologi

Cancer og tromboseDet har siden Trousseau’s tid været kendt, at der eksisterer en sammenhæng mellem trombose og cancer[2]. En høj incidens af VTE har været beskrevet hos cancerpatienter generelt[6], men meget tyder på, at denne sammenhæng også er afhængig af, hvilken type cancer der er tale om.

VTE hos cancerpatienter har endvidere en betydelig negativ effekt på overlevelsen. Således er det i et dansk kohortestudie vist, at 1 års-overlevelsen er 12 % hos patienter, der på tids-punktet for diagnose af en cancer også har et tilfælde af VTE sammenlignet med 36 % hos can-cerpatienter uden VTE[7].

Lunge- og kolorektal cancer er blandt de hyppigste cancerformer hos både mænd og kvinder og udgør omkring 20 % af alle cancer-former. Den præoperative prævalens af VTE hos patienter, der var henvist til operation for kolorektal cancer, viste sig i et dansk studie at være næsten 8 %[8]. Postoperativ VTE ses hos optil 20% i denne patientgruppe uden brug af tromboseprofylakse[9,10]. Visse former for lym-fom, samt cancer i ovarier og pancreas udgør tilsammen omkring 15 % af alle cancerformer. Denne gruppe sammen med de mere sjældne hjernetumorer har en særlig høj risiko for at udvikle VTE[6].

Flere studier har sammenlignet incidensen af cancer hos henholdsvis patienter med idiopa-tisk VTE og patienter med en oplagt forklaring på deres VTE tilfælde. Disse studier har vist, at patienter med cancer er overrepræsenteret blandt de idiopatiske VTE tilfælde[11-17]. I et par store skandinaviske studier er det således vist, at incidensen af cancer hos patienter med idiopatisk VTE er mere end firedoblet indenfor det første år[18,19].

Ovenstående observationer kan således føre til overvejelser om det patofysiologiske grundlag for VTE og cancer.

Virchows triade og cancerUdvikling af VTE beskrives traditionelt som et samspil mellem erhvervede og medfødte fak-

torer, der sammen påvirker den fine balance i hæmostasen, bedst illustreret ved Virchows tese om samspillet mellem karvæg, flow og blodets sammensætning[20]. Det er velkendt, at en risi-kofaktor for venøs trombose er nedsat flow, der hos cancerpatienter blandt andet opstår i forbin-delse med langvarig immobilisation og ved direkte kompression af venerne fra en voksende tumor. Cancersygdomme kan også resultere i både direkte og indirekte effekter på karvæggen ved bl.a tumorgennemvækst eller øget inflammatorisk påvirkning. Endelig er ændringer i blodets sammen-sætning et velkendt fænomen i forbindelse med cancer, enten som en effekt fra maligne proces eller induceret af den antineoplastiske behandling.

Trombofili betegner en øget tendens til VTE, der kan være genetisk betinget eller erhvervet. Hvor genetisk trombofili primært er relateret til kvantitative og/eller kvalitative ændringer i de fysi-ologiske koagulationsinhibitorer (antitrombin, pro-tein C og protein S) samt til defekter i specifikke koagulationsproteiner, ses erhvervet trombofili i relation til autoimmune tilstande, graviditet, kirur-gi, farmaka og cancer. Der er mange teorier om den øgede koagulationsaktivitet ved cancer[21]. Udover de førnævnte forhold udgør forhold så som hormonterapi, kemoterapi, strålebehandling og kirurgi signifikante risikofaktorer for VTE.

Risikofaktorer for VTEDer findes yderligere en række risikofaktorer for udvikling af VTE hos cancer patienter. De kan ind-deles i Temporære og permanente risikofaktorer:

EPIDEMIOLOGI OG PATOFYSIOLOGI

Temporære risikofaktorer:

Kirurgi Traume Immobilisering Lange rejser P-piller Hormonsubstitution Akut infektiøs sygdom


Patofysiologiske overvejelserDen biologiske sammenhæng mellem VTE og cancer er kompleks. Den vedrører primært cancercellernes prokoagulante natur, tumor-associerede endothelceller, inflammatoriske processer og kroppens eget immunforsvar. To patofysiologiske mekanismer tiltrækker sig opmærksomhed i disse år. Den ene udgøres af det forhold, at TF og trombin tilsyneladende spiller en rolle for øget angiogenese og dermed en potentielt øget vaskularisering af tumor. Den anden vedrører adhæsionsmolekylet P-selektin, der findes i trombocytter og endothelceller og har betydning for primærtumors evne til at metastasere.

AngiogeneseAngiogenese, der er essentiel for en tumors vækst og metastasering, reguleres af en balance mellem pro- og antiangiogenetisk aktivitet. Hvis denne balance skifter til fordel for proangiogene-tiske aktivitet, kan det føre til øget migration og proliferation af endothelceller i tumor og efter-følgende dannelse af nye blodkar. Helt central i denne proces er aktiveringen af glykoproteinet VGEF. Proteinerne TF og trombin kan begge via forskellige mekanismer opregulere dannelsen af VEGF. Dette sker dels via en direkte koagulations-uafhængig aktivering, dels via trombins aktivering af de såkaldte PAR-receptorer på endothelcellens overflade.

TF er et transmembrant glykoprotein, der fin-des i store koncentrationer i det subendotheliale væv, leukocytter, trombocytter og monocytter. TF kan via en fosforylering af den cytoplasmatiske ”hale”, der befinder sig på indersiden af endothel-cellens membran, inducere en signalkaskade i endothelcellen, der opregulerer proteinsyntesen af VEGF. En anden mekanisme er dannelse af det meget aktive trombin, der kan binde sig til PAR-1, 3 og 4 receptorerne på endothelcellens overflade. Dette fører til aktivering af G-proteiner i cellens cytoplasma, og en øget signalering til VEGF-genet, der medfører øgning af proteinsyntesen. Dette er den såkaldt hæmostase-uafhængige mekanisme.


Cancertype og risiko for VTEAssociationen mellem forskellige cancertyper og udviklingen af VTE er beskrevet i adskillige studier, men særligt to af disse har ret overbevisende data. I et amerikansk epidemiologisk studie omfat-tende 7.238 patienter der var over 65 år, fandt man, at risikoen for VTE var meget afhængig af typen af cancer (tabel 2) [6].

I et noget større dansk kohorte studie omfatten-de 15.348 patienter med DVT og 11.305 patienter med LE, fandt man 1.737 tilfælde af cancer (6,5 %). Der var specielt en stærk association med cancer i pancreas, ovarier, lever (primær) og hjerne[19].

Der er således ingen tvivl om, at cancertypen har stor indflydelse på risikoen for udvikling af VTE, og det vil således være relativt almindeligt at støde på VTE hos disse patienter[8].

Cancertype VTE rate per 10.000 patienter

Ovarie 112

Hjerne 117

Pancreas 110

Lymfom 98

Leukæmi 81

Kolon 76

Lunge 61

Tabel 2: Cancertype og risiko for VTE[6]

Permanente risikofaktorer:

Stigende alder Trombofili Tidligere VTE Hjerteinsufficiens (NYHA III og IV) Pulmonal hypertension Kronisk immobilisering Fedme Venøs insufficiens Inflammatorisk tarmsygdom

... fortsat fra side 10


Den hæmostase-afhængige mekanisme kom-mer i stand via dannelsen af et koagel, der inde-holder både trombocytter og fibrin. Dette koagel kan producere en række forskellige vækstfaktorer, herunder VEGF. Meget tyder på, at splitprodukter, der stammer fra aktiveringen af plasmin og trom-bin, har både pro- og antiangiogenetiske effekter, der ikke alene medvirker ved sårheling, men også spiller en rolle ved væksten af tumorceller. Det er således påvist, at E-fragmentet fra fibrinogen kan stimulere angiogenese i modelsystemer[22]. På denne måde spiller TF og trombin en central rolle i tumorcellernes mulighed for proliferation og metastasering. Dette har da også ført til overvejelser om, hvorvidt man gennem eksempel-vis antitrombotisk behandling kan påvirke disse effekter[23,24].

P-selektinP-selektin har betydning for trombocyt-granulocyt/monocytinteraktion og for binding til cancercel-ler. Når P-selektin bindes til glykoprotein liganden PSGL-1 (P-selectin glykoprotein ligand-1), som fortrinsvist findes i leukocytter, frigives der prokoa-gulante mikropartikler fra leukocytterne, der kan aktivere hæmostasen og dermed fibrindannelsen. P-selektin øger endvidere ekspressionen af TF fra monocytterne, som sammen med faktor VIIa kan aktivere hæmostasens eksterne vej.

Det interessante er, at cancerceller kan påvir-ke ekspressionen af P-selektin fra en lang række celler, herunder monocytter, makrofager, endo-thelceller og trombocytter. Herudover kan cancer-celler udtrykke proteinet CD24 på overfladen, der fungerer som ligand for P-selektin. Når det sker, kan de maligne celler via binding til trombocyt-terne metastasere og binde sig til endothelceller overalt i cirkulationen[25].

Et nyere studie har vist, at cancerpatienter med høje plasmakoncentrationer af P-selektin har øget risiko for VTE[26]. Fremtiden vil vise, om serumniveauet af P-selektin kan anvendes som markør for en øget VTE risiko hos cancerpatien-ter, og om der ligefrem kan udvikles behandling rettet mod dette protein.

OpsummeringDe biologiske og patofysiologiske årsagssammen-hænge mellem hæmostase og cancer er sær-deles komplekse. Angiogenese er muligvis den centrale forbindelse mellem det hæmostatiske system og tumordannelsen, og hovedaktørerne i denne proces udgøres af TF, trombin og fibrin. Der er meget, der tyder på, at P-selektin sam-men med trombocytter og endothelceller indgår i den hæmostaserelaterede metastaseringsvej. Fremtidige studier vil kunne klarlægge, om man kan målrette behandlingen mod disse centrale aktører i det hæmostatiske system, og om de forskellige cancerformer kræver målrettet anti-trombotisk behandling.




TROMBOSEPROFYLAKSE | TROMBOSEPROFYLAKSE VED CANCERKIRURGI

6. Tromboseprofylakse

6.1 Tromboseprofylakse ved cancerkirurgi

Ethvert kirurgisk indgreb medfører en øget risiko for VTE. Postoperativ DVT er forbundet med en øget risiko for posttrombotisk syndrom[27] og LE, der kan medføre pludselig uventet død. Proksimal asymptomatisk DVT hos medicinske patienter er associeret med øget dødelighed[28]. Cancerkirurgi er forbundet med en fordobling af risikoen for postoperativ VTE sammenlignet med tilsvarende kirurgi for benigne sygdomme[29]. VTE udgjorde i et prospektivt kohorte studie den hyppigste dødsårsag indenfor de første 30 dage efter cancerkirurgi[30].

TromboseprofylakseLMWH er det mest anvendte tromboseprofylakti-kum og har vist sig at være mindst lige så effek-tivt og sikkert som UFH[31]. Der er i Danmark forskelle med hensyn til valg af præparat, dose-ring, doseringstidspunkt og den postoperative varighed af administrationen[32]. Der findes ingen undersøgelser, der sufficient har testet kliniske forskelle mellem de på markedet tilgæn-gelige typer LMWH. Kombination af UFH og gra-derede støttestrømper er ved abdominalkirurgi mere effektiv end UFH alene[33]. Hvorvidt denne effekt kan overføres til LMWH og fondaparinux er uvist.

Enoxaparin og dalteparin er de mest under-søgte profylaktiske LMWH-farmaka ved cancer-kirurgi[34,35]. Ved forlænget TP (28 dage) er der udført studier med enoxaparin, dalteparin og tinzaparin[10,36]. Fondaparinux, der er en specifik faktor Xa-hæmmer, blev i et klinisk stu-die administreret fra 6 timer efter afslutningen af større abdominalkirurgi og blev vist at være mindst lige så effektiv som præoperativt admini-streret LMWH[37].

Der findes endnu ingen studier om værdien af de nye perorale antitrombotiske midler i forbin-delse med cancerkirurgi. Det er ligeledes endnu uafklaret, om de nye modaliteter omkring anæ-stesi, postoperative smertelindring og ”fast track surgery” reducerer incidensen af tromber.

Dosering af LMWHEt svensk studie har vist, at en højere dosis af LMWH (dalteparin 5000 IE versus 2500 IE) medførte signifikant lavere incidens af VTE ved cancerkirurgi uden øget blødningsrisiko[34]. Tilsvarende er enoxaparin 40 mg dgl. signifi-kant mere effektiv end 20 mg dgl. ved cancer kirurgi[35].

DoseringstidspunktPræoperativ initiering af TP udgør den bedst dokumenterede praksis[1]. Dette understøttes af ortopædkirurgiske studier, der viser, at TP med LMWH bør initieres fra 2 timer før operation til højst 6 timer efter[38]. Prævalensen af DVT hos patienter henvist til kolorektal kirurgi viste, at knapt 8 % af patienterne havde ultralyds-påvist DVT på henvisningstidspunktet, hvilke yderligere understøtter brugen af præoperativ initiering af profylaksen[8]. LMWH administreres enten afte-nen inden operation eller i halv dosis (enoxaparin og dalteparin) 2 timer præoperativt med genta-gelse i halv dosis 12 timer efter[34]. Ved admi-nistration af fondaparinux opstartes TP 6 timer postoperativt[37].

Varighed af TPEn fjerdedel af postoperative symptomatiske VTE indtræder efter udskrivelsen og kræver genindlæggelse[39]. Ifølge en prospektiv kohorte-undersøgelse opstod 40 % af postoperative VTE mindst 21 dage efter kirurgi[30]. Der foreligger solid evidens for at tilbyde TP 4 uger efter større abdominal- og bækkenkirurgi[10,36]. Således fandtes at 28 versus 7 dages profylakse (enoxa-parin 40 mg dgl.) til patienter med abdominal eller pelvin cancer signifikant mere effekt uden øget blødningsrisiko (10). Denne undersøgelse understøttes af et netop publiceret Cochrane review om forlænget TP (28 dage) med LMWH til patienter, der gennemgik større abdominal kirurgi. Dette review påviste en signifikant reduk-tion af incidensen af såvel asymptomatiske som symptomatiske tromber[36].


TROMBOSEPROFYLAKSE | TROMBOSEPROFYLAKSE VED CANCERKIRURGI


Rekommandationer for TP ved kirurgi:

Patienter, der gennemgår kirurgi for maligne solide tumores, bør have tromboseprofylakse med endten:

LMWH (1A) Fondaparinux 2,5 mg (1B) LMWH eller fondaparinux i kombination med TED-strømper (1C)

LMWH indledes præoperativt(1A) eller 6 timer postoperativt ved fondaparinux (1B)

Efter større kirurgi gives tromboseprofylaksen i op til 4 uger efter operationen (1B)


TROMBOSEPROFYLAKSE | TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING

6.2 Tromboseprofylakse ved onkologisk behandling

Medicinsk kræftbehandlingCytostatika, hormoner, immunmodulerende stof-fer og targeteret behandling med antistoffer og vækstfaktorer udgør alle potentielle risikofaktorer for udvikling af VTE hos cancerpatienter. Dertil kommer, at en række patienter behandles med ”supportive care medicin”, hvor specielt erytropo-etinerne medfører en øget risiko.

CytostatikaCytostatisk behandling er en selvstændig risiko-faktor for udvikling af VTE, og den årlige incidens af VTE hos patienter i behandling med cytostatika er estimeret til 11%[40]. Der er stor forskel på risikoen for at udvikle VTE under cytostatisk behandling, hvor stoffer som cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil (CMF), og cisplatin er bedst beskrevet[41].

De sikreste data stammen fra patienter med cancer mammae. VTE-risikoen for patienter med stadium I sygdom, der ikke behandles med kemo-terapi, er i størrelsesorden 1 %, mens inciden-sen hos patienter i kemoterapi er 7 % ved sta-dium II sygdom[42], stigende til 18 % hos patien-ter med stadium IV sygdom[43]. Behandling med CMF er bedst beskrevet, hvorimod tromboseri-sikoen efter anthracycliner og taxaner, som er en del af den aktuelle adjuverende behandling, er ringere belyst.

Cisplatinbehandling giver betydelig øget risiko for tromboembolier, og en medvirkende årsag kan være aktiveringen af trombocytter[44]. I en retrospektiv opgørelse af patienter med germinal-celle tumorer i behandling med cisplatin-baseret kemoterapi var incidensen af VTE opgjort til 8,4 %[45], mens patienter med lungecancer i behandling med cisplatin og gemcitabin i en pro-spektiv opgørelse havde en incidens på 17,6 % fra første dag med kemoterapi og indtil død[46]. Også gynækologiske cancerpatienter i cisplatin-behandling har betydelig risiko for at udvikle VTE.

Patienter med invasiv cancer colli uteri i stråle-terapi og ugentlig cisplatinbehandling havde en risiko på 16,7 % i perioden fra start af behand-ling til 3 måneder efter[47] sammenlignet med 10,6 % ved cancer ovarii under behandling med cisplatin-baseret kemoterapi[41].

Risikoen for VTE hos patienter med kolorektal cancer i behandling med 5-fluorouracil plus leu-covorin beskrives som 15-17 %[40,48]. Dette gælder også, hvis denne behandling kombineres med irinotecan[49].

Forebyggelse af VTE under cytostatisk behandlingSåfremt patienten er indlagt, følges rekomman-dationerne for indlagte cancerpatienter, idet TP anbefales, med mindre der foreligger kontraindi-kation.

Der findes kun få data vedrørende forebyggel-se af VTE hos patienter i ambulant kemoterapi. I en dobbelblindet randomiseret undersøgelse med 311 patienter med metastatisk cancer mammae blev patienter i ambulant kemoterapi behandlet enten med meget lav-dosis warfarin (1 mg dagligt i 6 uger) eller placebo. Forekomsten af trombose blandt patienter, der fik warfarin, var 0,65 % sammenlignet med 4,4 % i placebo-armen - en statistisk signifikant risikoreduktion på 85 % uden øget forekomst af blødning[50].

Rekommandation for TP ved cytostatisk behandling

Anbefalinger vedrørende indlagte patienter i cytostatisk behandling følger

anbefalingerne for indlagte patienter med cancer (se kapitel 4).

TP anbefales ikke hos patienter i ambulant kemoterapi på baggrund af de divergerende oplysninger om effekt ud fra kliniske undersøgelser.


TROMBOSEPROFYLAKS | TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING


Hormoner/antihormonerTamoxifen øger risikoen for trombose uanset tilstedeværelse af malign sygdom eller samtidig brug af kemoterapi. Risikoen for trombose hos kvinder over 50 år i behandling med tamoxifen er dobbelt så stor som i kontrolgruppen[51]. Risikoen for trombose hos kvinder i adjuverende behandling med tamoxifen er 1-2 %[52,53]. Kombination af hormonel behandling og cytosta-tisk behandling hos kvinder med cancer mam-mae øger tromboserisikoen yderligere[54]. I en undersøgelse af effekten af kemo-prævention blev 5.408 kvinder randomiseret til tamoxifen eller placebo og efterfølgende fulgt i 5 år. Tamoxifen gav en signifikant øget risiko for VTE[55].

Risikoen for trombose ved behandling med aromatase-hæmmere synes mindre end med tamoxifen[56].

I en randomiseret undersøgelse af raloxifen, en selektiv østrogen receptor modulator (SERM), som kemoprævention mod brystkræft blev 5.129 kvinder randomiseret til raloxifen og 2.576 til placebo[57]. Raloxifen medførte en signifikant øget risiko for VTE (RR, 3,1; 95 CI, 1,5-6,2) trods en forholdsvis beskeden absolut risiko blandt de raloxifen behandlede (0,7 % risiko for DVT i ekstremitet og 0,3 % risiko for LE ).

Immunmodulerende stofferRisikoen for trombose hos patienter, der mod-tager behandling med thalidomid, er betydelig øget. Risikoen for VTE øges fra 12-17 % med thalidomid alene versus 26-28 %, hvis thali-domid kombineres med dexamethason eller cytostatika[58-61]. Lenalidomid (en thalidomid

analog) giver ligeledes øget risiko for VTE. I ikke-randomiserede studier er det vist, at risi-

koen for VTE nedsættes med TP i form af enten LMWH eller warfarin hos patienter i thalidomid-behandling[62].

Targeteret behandling (antistoffer og vækstfaktorer)I en randomiseret fase II undersøgelse blev effekten og sikkerheden af VEGF-hæmmeren bevacizumab i kombination med 5-FU plus leukoverin undersøgt. I bevacizumab-armen observeredes trombotiske episo-der hos 19 % i forhold til 9 % i kontrol armen[63]. Tromboser kan også forekomme hos patienter, der behandles med sorafinib eller sunitinib[64].

Der findes ingen randomiserede undersøgel-ser, der belyser værdien af TP til disse patienter.

Rekommandation for TP ved anvendelse af hormoner/antihormoner

Der findes ingen randomiserede under-søgelser, der belyser værdien af TP til disse patienter.

Rekommandation for TP ved immunmodulerende behandling

For patienter i immunmodulerende behandling som monoterapi kan profylak-tisk behandling ikke anbefales, idet data er mangelfulde og risikoen for blødning ikke er ordentligt belyst. Patienter med myelomatose i behandling med thalido-mid plus doxorubicin eller thalidomid plus dexamethason kan tilbydes TP.

Rekommandation for TP ved anvendelse af targeteret behandling

Der foreligger ingen randomiserede under-søgelser vedrørende TP til patienter i tar-geteret behandling. For angiogenese-hæm-mernes vedkommende bør også risikoen for blødning, specielt tarmblødning overvejes.



Supportive care stofferAnvendelse af erythropoiese-stimulerende stoffer hos cancerpatienter øger risikoen for VTE. I en metaanalyse baseret på 38 fase III undersøgelser, der sammenlignede ESA med placebo eller ”standard of care” og inkluderede i alt 8.172 patienter, var der en relativ risiko for VTE med ESA på 1,57 (95 % CI 1,31-1,87). Risikoen for VTE hos ESA-behandlede patienter på 7,5 % versus 4,9 % blandt kontrolpatienter[65].

StråleterapiRisikoen for VTE er øget efter strålebehandling for gynækologisk cancer[66] og efter stråleke-moterapi for lungecancer[67]. Der foreligger ingen randomiserede undersøgelser, der belyser værdien af TP af disse patienter.

Centrale venekatetrePatienter med centralt venekateter har øget risiko for venøs trombose i samsidige overeks-tremitet eller i og omkring katetret. Risikoen er størst ved anlæggelse på venstre side, hvor-for et det bør lægges på højre side, hvis dette er muligt. Infektion i katetret øger risikoen for trombose[68]. Flere randomiserede undersøgel-ser har ikke kunnet påvise en forskel i trombo-serisikoen hos patienter, der fik LMWH versus placebo[69,70] eller warfarin versus placebo[71].

Rekommandation for TP ved anvendelse af supportive care stoffer

Da flere undersøgelser foruden øget risiko for VTE med et erythropoiese- stimulerende produkt også giver mis-tanke om negativ effekt på overlevelsen, anbefales disse præparater aktuelt ikke til patienter i kurativ intenderet onkolo-gisk behandling.

Rekommandation for TP ved strålebehandling

TP anbefales ikke rutinemæssigt i forbin-delse med strålebehandling.

Rekommandation for TP ved central venekatetre

TP anbefales ikke til patienter med cen-tral venekateter som eneste risikofaktor for VTE.

TROMBOSEPROFYLAKSE | TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING


6.3 Tromboseprofylakse til hospitaliserede cancerpatienter

Behovet for og anvendelsen af TP hos medicinske cancerpatienter er kun undersøgt i beskedent omfang. Frekvensen af VTE hos hospitaliserede patienter med cancer varierer i forskellige opgø-relser fra 0,6 % til 18 %[72].

Det fremgår heraf, at patienter med særlig høj risiko er gamle eller hvor den maligne proces udgår fra hjerne, pancreas, mave-tarmkanal, ovarier, nyrer, blære eller lunger. Høj risiko er der også ved maligne hæmatologiske sygdomme, metastatisk sygdom, immobilisation, neutropeni samt infektion.

Der foreligger tre større placebo-kontrollerede randomiserede studier, hvor tromboseprofylakse har været anvendt til patienter indlagt med akutte medicinske sygdomme[73-75]. Patienter med cancer udgjorde fra 5,1 % til 15,4 % af de inklu-derede patenter, og i studierne blev patienterne randomiserede til placebo eller til fondaparinux, enoxaparin eller dalteparin som TP administreret subkutant én gang daglig (tabel 3). Studierne viste alle en signifikant behandlingseffekt, men kun i ét studie blev der foretaget subgruppe-

analyse på cancerpatienterne, og der fandtes en ikke-signifikant risikoreduktion af VTE[76].

Der er i de foreliggende studier ikke nogen opgørelse over blødningsrisikoen under trombose-profylakse hos cancerpatienter, men på trods af dette gives i ACCP guideline fra 2008 en stærk anbefaling (grad 1A) for farmakologisk TP med LMWH eller fondaparinux til akut syge og senge-liggende patienter med aktiv cancersygdom[1].

TROMBOSEPROFYLAKSE | TROMBOSEPROFYLAKSE TIL HOSPITALISEREDE CANCERPATIENTER

Rekommandation for TP for indlagte cancerpatienter

Indlagte medicinske cancerpatienter med særlige risiko, herunder hjerteinsufficiens, respiratorisk sygdom samt sengeliggende med en eller flere risikofaktorer (tidligere VTE, akut neurologisk sygdom eller inflam-matorisk tarmsygdom) bør have TP(1A)[1].

Som TP kan anvendes: LMWH (1A) Fondaparinux 2,5 mg (1B)

Tabel 3: VTE profylakse hos akut hospitaliserede medicinske patienter

* Enoxaparin 40 mg daglig | • Enoxaparin 20 mg daglig

Studie Total antal patienter

Antal cancer patienter Placebo events Aktiv behandling Relative risiko

P 95% CI

N % N % N %

MEDENOX[73](enoxaparin)

579 72 12,4 43/288 8/41

14,9 19,5

16/291 3/31

5,5 * 9,7 •

0,37 <0,001 0,22-0,63

PREVENT[74]

(dalteparin)

3706 190 5,1 73/1473 5,0 42/1518 2.8 0,55 0,0015 0,38-0,8

ARTEMIS[75]

(fondaparinux)

849 131 15,4 34/323 10,5 18/321 5.60 0,47 0,029 0,08-0,69


7. Behandling af VTE

Standardbehandling af akut VTE består initialt af vægtbaseret LMWH eller fondaparinux admini-streret subkutant. Alternativt kan gives UFH intra-venøst under monitorering af APTT. LMWH er mindst lige så effektivt som UFH og giver færre blødningskomplikationer[77]. Der foreligger dog ikke store sammenlignelige studier hos cancerpa-tienter. Disse patienter har under AK-behandling dobbelt så mange recidiver og 3 gange så mange blødningstilfælde som ikke-cancerpatienter på trods af en nøje behandlingskontrol.

Særlige problemer for cancerpatienten er endvidere øget comorbiditet, multifarmakologisk behandling med potentielle interaktionsproblemer, perioder med invasive indgreb samt kemoterapi med risiko for trombocytopeni og gastrointestina-le læsioner. Dette kan medføre behov for pause i AK-behandlingen, problemer med at opnå intra-venøs adgang samt betydelig trombogenicitet og blødningsrisko som følge af cancersygdommen.

Der har således været et naturligt behov for at afprøve alternative behandlingsregimer, hvor betydningen af disse forhold forsøges begrænset.

Initial behandlingI de foreliggende randomiserede undersø-gelser udgør cancerpatienterne 10-15 %. Sammenlignes subpopulationen af cancerpatien-ter i disse undersøgelser med ikke-cancerpatien-ter, iagttages mindst dobbelt så mange recidiver hos cancerpatienter, men ingen forskel i effekten af LMWH og UFH[78]. Der har ikke kunnet påvi-ses nogen sikker forskel ved sammenligning af én gang versus to gange daglig injektion af LMWH hos cancerpatienter. Hjemmebehandling med LMWH er sikker og muligt hos de fleste af disse patienter[79].

Der forligger ikke data for fondaparinux-behand-lede cancerpatienter.

LangtidsbehandlingVKA er standardbehandling ved sekundær pro-fylakse mod recidiv ved VTE. De særligt cancer-relaterede problemer gør det vanskeligt at gen-nemføre en VKA-behandling med høj kvalitet, og behandlingen er ledsaget af en betydelig øget risiko for recidiv af VTE samt blødning.

Anvendelse af vægtbaseret subkutant injiceret LMWH indebærer ikke samme ulemper som VKA og kan gives i fast daglig dosis med en effekt, der er uafhængig af co-medicinering, fødeindtagelse samt intravenøs adgang. Behandlingen er des-uden lettere at styre i forbindelse med behov for indgreb og procedurer.

Metaanalyse af tidligere mindre studier har vist, at LMWH i forhold til VKA medfører færre VTE recidiver og blødninger[80,81]. Fire rando-miserede kontrollerede studier har sammenlig-net recidivrisikoen for VTE hos cancerpatienter behandlet med LMWH eller VKA[82-85] (tabel 4, side 21). I CLOT-studiet randomiseredes cancer-patienter med DVT og/eller LE til 6 måneders vægt-baseret dalteparin (200 enh./kg x 1 s.c. med 75-80 % dosisreduktion efter én måned) eller initial dalteparin og VKA som efterfølgende langtidsbehandling[83]. Der fandtes en recidivrisi-ko-reduktion på 49 % hos dalteparin-behandlede patienter og ingen forskel i blødningsrisikoen. I Main lite cancer studiet blev patienter randomi-seret til 3 måneders behandling med tinzaparin 175 enh/kg x 1 s.c. eller UFH og efterfølgende og efterfølgende langtidsbehandling med VKA[85]. Der fandtes ingen forskel i recidivrisikoen for VTE mellem de to behandlingsregimer efter 3 måneder, men efter 12 måneders observations-

BEHANDLING AF VTE

Rekommandation for initial behandling af VTE hos cancerpatienter

Hos cancerpatienter anbefales initial behandling for VTE med vægtbaseret LMWH subkutant én gang daglig (1C).


tid var der flere recidiver hos patienter, som var blevet behandlet med VKA. Der fandtes ingen forskel i blødningsrisiko. I CANTHANOX studiet, som måtte stoppes før planlagt på grund af problemer med patientrekrutteringen, blev can-cerpatienter med DVT og/eller LE randomiseret til 3 måneders behandling med enoxaparin 1,5 mg/kg x 1 s.c. eller initial enoxaparin og efter-følgende langtidsbehandling med VKA[82]. Der fandtes ingen signifikant forskel i VTE recidiv eller blødning i de to grupper. I de tre nævnte studier var der en trend i retning af færre blødningskom-plikationer under behandling med LMWH.

På basis af disse studier blev der i to nyligt publicerede guidelines[72,86] anbefalet mindst 6 måneders behandling med LMWH hos patienter med aktiv cancer og VTE.

Varighed af behandlingVarigheden af AK-behandling af VTE hos cancer-patienter er ikke blevet undersøgt i prospektive studier. Da cancerpatienter har øget recidivrisiko, anbefales det at fortsætte langvarig behandling hos patienter med metastaser og hos patien-ter som behandles med kemoterapi/antitumor terapi. Hos patienter uden kendte metastaser fortsættes behandlingen så længe som can-cersygdommen er aktiv. Risiko og effekt af AK-behandlingen vurderes med jævne intervaller, hvor også patientens livskvalitet og livsforventning er vigtige faktorer.

Recidiv af VTERecidiv VTE optræder hyppigt hos patienter med DVT og/eller LE under pågående AK-behandling, hvorfor der vil være behov overvejelser vedrøren-de ændring i behandlingsstrategi. Hvis patienten er i behandling med VKA, kan skiftes til terapeu-tisk dosis af LMWH eller en mere intensiv VKA-behandling (højere INR). Er patienten i forvejen i LMWH behandling, kan overvejes en højere dosis af LMWH.

Vena cava filtreAnvendelse af vena cava filtre er ikke undersøgt hos cancerpatienter med VTE, men et randomi-seret kontrolleret studie med 8 års opfølgning har vist, at anvendelse af vena cava filtre hos patienter med VTE reducerer incidensen af LE uden effekt på mortaliteten[87]. Da der samtidig ses en øget risiko for recidiverende DVT og venøs insufficiens, er vena cava filtre kun indicerede hos patienter med kontraindikation for AK-behandling eller recidiverende VTE på trods af en velkontrol-leret AK-behandling.

BEHANDLING AF VTE


Rekommandation for langtidsbehandling af VTE hos cancerpatienter

Patienter med aktiv cancer og VTE anbefales behandlet med vægtbaseret LMWH subkutant i mindst 6 måneder (1A).

Efter 6 måneders behandling med LMWH bør længerevarende behandling overvejes hos VTE patienter med aktiv cancer, og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet, ønsker og forventninger(IC).


BEHANDLING AF VTE

Tabel 4: Data fra randomiserede studier af effekten på recidivrisiko under langtidsantikoagulerende behandling af cancerpatienter med venøs tromboemboli

Studie DesignAntal

patienterIntervention (I); kontrol (k)

Studie endepunkter

Primære endepunkter n (%)

Signifikans

Meyer et al. (2002)

Åben RCT

146

I: Enoxaparin 1.5 mg/kg i 3 månederC: Enoxaparin 1.5 mg/kg i 4 dage plus warfarin

kombineret: recidiv VTE eller større blødnings-episode

I: 7/71 (9.9)k: 15/75 (20.0)

Ingen signifikant forskel ved 3 måneder

Lee et al. (2003)

Åben RCT

676

I: Dalteparin 200 E/kg i 1 måned derefter 75–80% i samlet 6 månederk: Dalteparin 200 E/kg i 5 dage plus warfarin

I: 27/338 (8.0)k: 53/338 (15.7)

Signifikant reduktion i kumulativ risiko for VTE recidiv for LMWH

Deitcher et al.a (2006)

Åben pilot RCT

91

Enoxaparin 1.0 mg/kg hver 12’te time i 5 dage, derefter:I1: enoxaparin 1.0 mg/kg ODI2: enoxaparin 1.5 mg/kg ODk: warfarin

Recidiv VTE eller symptomatisk extension

I1: 1/29 (3.4)I2: 1/32 (3.1)k: 2/30 (6.7)

Ingen signifikant forskel i sikker-hedsprofil

Hull et al. (2006)

Åben RCT

200I: Tinzaparin 175 E/kg i 3 månederk: UFH plus warfarin

Recidiv VTE efter 3- og 12-måneders opfølgning

I: 6/100 (6.0%) ved 3 måneder; 7/100 (7.0%) ved 12 måneder k: 10/100 (10.0%) ved 3 måneder; 16/100 (16.0%) ved 12 måneder

Signifikant reduktion i kumulativ risiko for recidiv ved 12 måneder


aTre arme i studie: I1, første intervention | I2, anden intervention | k, kontrol

Forkortelser: LMWH, lav-molekylært heparin | n, antal patienter | OD, én gang daglig | RCT, randomiseret kontrolleret studie | E, enheder | UFH, unfraktioneret heparin | VTE, venøs tromboembolisk tilfælde


7.1 LMWH og canceroverlevelse

En række kliniske undersøgelser har i de senere par årtier støttet den antagelse, at forskellige AK inklusive LMWH kan hæmme tumorvækst og metastasering med efterfølgende øget patient-overlevelse. Der har dog ikke været konsistens mellem studierne. En nylig metaanalyse af rando-miserede, kontrollerede undersøgelser har vist effekt på overlevelse hos patienter behandlet med LMWH[88]. Dog viste effekten sig først efter seponering af LMWH og synes ikke at kunne for-klares ved reduktion af letale tilfælde af LE.

Indtil flere data fra kontrollerede studier fore-ligger, og mekanismen bag en mulig effekt på canceroverlevelse foreligger, kan AK-behandling til cancerpatienter uden VTE med henblik på forbed-ring af prognose ikke anbefales.

BEHANDLING AF VTE | LMWH OG CANCEROVERLEVELSE

Rekommandation vedrørende AK til cancerpatienter mhp optimering af overlevelse

AK til cancerpatienter uden VTE med det formål at forbedring overlevelsen

anbefales ikke.


8. Antitrombotiske medikamenter hos cancer patienten

Ufraktionerede heparinerUFH består af en heterogen blanding af sulfate-rede glycosaminoglycaner med molekylvægt på gennemsnitlig 15.000 kD (5.000 – 30.000 kD). Den antikoagulante effekt er associeret til en unik pentasaccharidsekvens, som besidder en meget kraftig affinitet til antitrombin. Ved heparinets binding til antitrombin induceres en strukturel ændring af antitrombinmolekylet, således at anti-trombins inhibering af aktiverede koagulationsfak-torer (VIIa, IXa, Xa, XIa og XIIa) og trombin øges markant[89].

Heparins katalytiske effekt af antitrombins inaktivering af trombin sker gennem en binding af såvel trombin som antitrombin til heparinmo-lekylet. Hertil kræves en kædelængde på mindst 18 saccharider indeholdende den unikke penta-saccharid sekvens. Heparins katalytiske effekt på antitrombins inaktivering af faktor Xa kræver deri-mod ikke binding af faktor Xa til heparinmolekylet, hvorfor selv de korte kæder indeholdende den unikke pentasaccharidsekvens er i stand til at øge inhiberingen af faktor Xa[89,90].

UFH kan administreres intravenøst eller subku-tant og virker umiddelbart efter intravenøs indgift. Efter subkutan indgift er biotilgængeligheden ca. 20 %, og maksimal effekt i plasma opnås efter 4 – 6 timer.

Den antikoagulante effekt af UFH i plasma måles ved bestemmelse af aktiveret partiel trom-boplastin tid (APTT), idet der tilstræbes en for-længelse af koagulationstiden med en faktor 1,5 – 2 ved terapeutiske doser. Ved subkutan indgift måles effekten i plasma 4 – 6 timer efter indgift. Der findes ingen standardisering af APTT analy-sen, og de anvendte reagenser kan have forskel-lig heparinfølsomhed. Intensiteten af behandling med UFH vil således kunne vurderes forskelligt afhængigt af de anvendte reagenser.

UFH metaboliseres i leveren, dog udskil-les en mindre del gennem nyrerne. Plasmahalveringstiden, der er dosisafhængig, er på 40 – 150 minutter og øges med stigende plasmakoncentration[91].

Heparin er kraftigt negativt ladet og bindes derfor uspecifikt til mange overflader, herunder

plasmaproteiner, trombocytter og endotelceller. På grund af denne uspecifikke binding til bl.a. akutfase proteiner, er dosis response for UFH uforudsigeligt[89].

Overdosering kan give blødningskomplikationer. Færre end 10 % af patienter behandlet med UFH udvikler heparin-induceret trombocytopeni. Denne alvorlige komplikation er en immunbetin-get trombocytopeni, som skyldes binding af høj-affine immunglobuliner til heparin-pladefaktor 4 kompleks på trombocytoverfladen. Herved sker en uhensigtsmæssig trombocytaktivering resulte-rende i samtidig trombocytopeni og trombosering hos op til 20 % af de afficerede patienterne. Heparin-induceret trombocytopeni optræder 1 – 2 uger efter indledning af heparinbehandling, dog hurtigere, hvis patienten har fået heparin tidligere[92,93]. En anden alvorlig bivirkning er osteoporose, som ses ved længerevarende behandling med ufraktioneret heparin[94]. Antidoten til UFH er protaminsulfat. Dosis bør reduceres ved lav vægt, høj alder og trombocyto-peni.

UFH blev tidligere anvendt til såvel trombose-profylakse som initial behandling ved tromboem-bolisk sygdom, men er i dag stort set erstattet af LMWH og pentasaccharider.

Lavmolekylære heparinerLMWH er fremstillet af UFH ved en enzymatisk proces eller kemisk depolymerisation. Den gen-nemsnitlige molekylvægt er 4.500 – 6.000 kD (tabel 5, side 24). Den antikoagulante effekt er associeret til en unik pentasaccharidsekvens, som besidder en meget kraftig affinitet til anti-trombin, jvf afsnittet ovenfor om UFH. De fleste kæder indeholder denne unikke pentasaccharid-sekvens. Kun en mindre del af kæderne i LMWH er lange nok til også at binde trombin. Derfor har LMWH en kraftigere hæmning af Xa-aktiviteten i forhold til trombin-aktiviteten end UFH[89,90].

ANTITROMBOTISKE MEDIKAMENTER HOS CANCER PATIENTEN


I forhold til UH har LMWH langt mindre uspecifik binding til proteiner og celleoverflader. Der er derfor mindre risiko for blødningskomplikationer, og kun yderst sjældent ses heparin-induceret trombocytopeni eller osteoporose efter anven-delse af LMWH.

Efter subkutan indgift af LMWH er biotil-gængeligheden ca. 90 %, og maksimal effekt i plasma opnås efter 4 – 6 timer. Da biotilgænge-ligheden er høj og eliminationen dosisuafhængig, doseres LMWH efter vægt, og det er almindelig-vis ikke nødvendigt at måle plasmaeffekt. LMWH elimineres hovedsageligt ved renal udskillelse. Plasmahalveringstiden er ca. 1,5 – 3 timer for langkædede LMWH (dalteparin og tinzaparin) og 3 – 4 timer for kortkædede LMWH (enoxaparin). Som antidot kan protaminsulfat anvendes, men antidotvirkningen er kun partiel. Dosis bør redu-ceres ved trombocytopeni, ved nyre- og leverin-sufficiens samt hos ældre. Kemoterapi-induceret trombocytopeni (<25 mia/l) bør medføre ophør af behandling med LMWH. Ved trombocyttal mel-lem 25 og 50 mia/l reduceres dosis.

Der foreligger god dokumentation for effekt af LMWH ved behandling af VTE hos cancerpatienter.

PentasacchariderPentasaccharidet fondaparinux er en syntetisk analog til den unikke pentasaccharid sekvens i heparin og har således en indirekte virkende faktor Xa inhibitor, som virker ved at kata-lysere antitrombins hæmning af faktor Xa. Fondaparinux er en reversibel faktor Xa inhibi-tor, som ikke kan inhibere trombin eller andre koagulationsfaktorer[95].

Fondaparinux administreres subkutant med en biotilgængeligheden på 100 %, og en mak-simal plasmakoncentration opnås efter ca. 2 timer. Plasmahalveringstiden er ca. 17 timer og udskillelsen sker hovedsageligt renalt. Risikoen for heparin-induceret trombocytopeni er ikke til stede, idet de meget korte kæder ikke bindes til pladefaktor 4.

Profylakse- og behandlingsdosis er henholds-vis 2,5 mg og 7,5 mg dagligt. Der findes ingen antidot. Ved manifest blødning gives frisk frosset plasma. Der foreligger begrænset dokumentation for anvendelse af fondaparinux som TP til cancer-patienter.



Tabel 5: Karakteristika for de i Danmark markedsførte lav-molekylære hepariner

LMWH Molekylvægt Anti Xa/Anti IIa ratio Profylaksedosis Behandlingsdosis

Moderat risiko Høj risiko

Dalteparin 6.000 kD 1,9 – 3,2 2.500 IE 5.000 IE 200 IE/kg

Enoxaparin 4.500 kD 3,3 – 5,3 20 mg 40 mg1,5 mg/kg x 1 eller 1mg/kg x 2

Tinzaparin 6.600 kD 1,5 – 2,5 3.500 IE 4.500 IE 175 IE/kg


Selektive direkte faktor Xa-hæmmereRivaroxaban (Xarelto) er en selektiv direkte faktor Xa-hæmmer, som blev markedsført i 2008.

Rivaroxaban administreres peroralt med en biotilgængelighed på 80 - 100 %. Dosis er 10 mg dagligt. Præparatet er registreret til trom-boseprofylakse efter større ortopædkirurgi, men ikke til behandling af venøs tromboembolisk syg-dom. Der findes ingen antidot. Endnu findes ingen specifik dokumentation for behandling eller profy-lakse hos cancerpatienter.

Direkte trombinhæmmereDabigatran-etexilat (Pradaxa) er et prodrug, som hurtigt efter indtagelse omdannes til det aktive stof, dabigatran, som er en kompetitiv, reversibel direkte trombinhæmmer, som er markedsført i 2008.

Dabigatran-etexilat administreres peroralt. Biotilgængeligheden er 6 %. Dabigatran-etexilat er kontraindiceret hos patienter med stærkt ned-sat nyrefunktion, ligesom producenten anbefaler forsigtighed ved anvendelse til patienter over 75 år. Dosis er 110 mg 1-4 timer postoperativt, herefter 220 mg dagligt. Præparatet er registre-ret til tromboseprofylakse efter ortopædkirurgi, men ikke til behandling af venøs tromboembolisk sygdom (8,10).

Der findes ingen antidot, og der foreligger for præparatet ingen specifik dokumentation for anvendelse af præparatet til forebyggelse eller behandling af cancerpatienter.

Vitamin K-antagonisterVAK er i Danmark markedsført som warfarin (Marevan) eller phenprocoumon (Marcoumar). Virkningsmekanismen består af en blokering af leverens carboxylering af de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer (Faktor II, VII, IX og X) samt de antikoagulante komponenter, protein C og pro-tein S. Carboxylering af koagulationsfaktorerne er nødvendig for den calciumafhængige binding til fosfolipidoverflader og aktivering af hæmostasen. Efter hæmning af leverens syntese af koagulati-

onsfaktorerne indtræder den antikoagulerende effekt efterhånden, som de cirkulerende nor-male koagulationsfaktorer elimineres fra plasma. Halveringstiden for de enkelte koagulationsfakto-rer varierer fra 6 – 100 timer.

VAK administreres peroralt og absorberes næsten 100 %. Der er betydelig plasmapro-teinbinding. Den antitrombotiske effekt måles i plasma ved gentagne INR bestemmelser, og dosis justeres herefter til opnåelse af den til-stræbte behandlingseffekt. Der er både en betydelig inter- og intraindividuel dosisvaria-tion. Effekten indtræder efter 2 – 3 dage, men steady state først efter flere ugers behandling. Plasmahalveringstiden er for warfarin ca. 36 timer og for phenprocoumon ca. 68 timer. Elimination sker hovedsageligt gennem metaboli-sering i leveren.

Der er interaktion med en lang række far-maka, som enten kan øge eller nedsætte effekten af VAK. Desuden er dosis meget afhængig af kostens indhold af K-vitamin.

Antidoten udgøres af vitamin K med en effekt, der tidligst indtræder efter ca. 6 timer og fuld effekt først efter 1,5 døgn. Ved manifest blød-ning kan gives frisk frosset plasma eller aktiveret Faktor VII (NovoSeven). Der foreligger udbredt dokumentation for anvendelse af VAK hos cancer-patienter.

AcetylsalicylsyreHar kun begrænset virkning ved venøse trombose og kan derfor ikke anbefales til forebyggelse eller behandling af VTE.




Referencer

[1] Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:381S-453S.

[2] Trousseau A. Phlegmaisa alba dolens. Clinique Medicale de l´Hotel-Dieu Paris. London: The New Sydenham Society. 1865; 94.

[3] Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton LJ, III. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. Arch Intern Med 1999;159:445-53.

[4] Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R, Pauker SG, Schunemann HJ. Grades of recommendation for antithrom-botic agents: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:123S-31S.

[5] The eighth ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy: evidence-based guidelines. Chest 2008;133:1-968.

[6] Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R, Rimm AA. Rates of initial and recur-rent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analy-sis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78:285-91.

[7] Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thrombo-embolism. N Engl J Med 2000;343:1846-50.

[8] Stender MT, Nielsen TS, Frokjaer JB, Larsen TB, Lundbye-Christensen S, Thorlacius-Ussing O. High preoperative prevalence of deep venous thrombosis in patients with colorectal cancer. Br J Surg 2007;94:1100-3.

[9] Iversen LH, Thorlacius-Ussing O. Relationship of coagulation test abnormalities to tumour burden and postoperative DVT in resected colorectal cancer. Thromb Haemost 2002;87:402-8.

[10] Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, etrich-Neto F. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346:975-80.

[11] Aderka D, Brown A, Zelikovski A, Pinkhas J. Idiopathic deep vein thrombosis in an apparently healthy patient as a premonitory sign of occult cancer. Cancer 1986;57:1846-9.

[12] Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Cogo A, Prins MH, Cattelan AM et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992;327:1128-33.

[13] Ahmed Z, Mohyuddin Z. Deep vein thrombosis as a predictor of cancer. Angiology 1996;47:261-5.[14] Monreal M, Fernandez-Llamazares J, Perandreu J, Urrutia A, Sahuquillo JC, Contel E. Occult can-

cer in patients with venous thromboembolism: which patients, which cancers. Thromb Haemost 1997;78:1316-8.

[15] Hettiarachchi RJ, Lok J, Prins MH, Buller HR, Prandoni P. Undiagnosed malignancy in patients with deep vein thrombosis: incidence, risk indicators, and diagnosis. Cancer 1998;83:180-5.

[16] Rajan R, Levine M, Gent M, Hirsh J, Geerts W, Skingley P, Julian J. The occurrence of subsequent malig-nancy in patients presenting with deep vein thrombosis: results from a historical cohort study. Thromb Haemost 1998;79:19-22.

[17] Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial. N Engl J Med 2000;342:1953-8.

[18] Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, Nyren O, Linet M. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351:1077-80.

[19] Sørensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998;338:1169-73.

[20] Brotman DJ, Deitcher SR, Lip GY, Matzdorff AC. Virchow's triad revisited. South Med J 2004;97:213-4.[21] Rickles FR, Patierno S, Fernandez PM. Tissue factor, thrombin, and cancer. Chest 2003;124:58S-68S.[22] Thompson WD, Smith EB, Stirk CM, Marshall FI, Stout AJ, Kocchar A. Angiogenic activity of fibrin degra-

dation products is located in fibrin fragment E. J Pathol 1992;168:47-53.[23] Ornstein DL, Zacharski LR. Cancer, thrombosis, and anticoagulants. Curr Opin Pulm Med 2000;6:301-8.[24] Falanga A, Marchetti M. Heparin in tumor progression and metastatic dissemination. Semin Thromb

Hemost 2007;33:688-94.[25] Aigner S, Sthoeger ZM, Fogel M, Weber E, Zarn J, Ruppert M et al. CD24, a mucin-type glycoprotein, is

a ligand for P-selectin on human tumor cells. Blood 1997;89:3385-95.[26] Ay C, Simanek R, Vormittag R, Dunkler D, Alguel G, Koder S et al. High plasma levels of soluble P-selectin

are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Blood 2008;112:2703-8.

[27] Wille-Jørgensen P, Jørgensen LN, Crawford M. Asymptomatic postoperative deep vein thrombosis and the development of postthrombotic syndrome. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2005;93:236-41.

REFERENCER


[28] Vaitkus PT, Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Goldhaber SZ. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Haemost 2005;93:76-9.

[29] White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elec-tive or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003;90:446-55.

[30] Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E et al. A clinical outcome-based pro-spective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg 2006;243:89-95.

[31] Akl EA, Terrenato I, Barba M, Sperati F, Sempos EV, Muti P et al. Low-molecular-weight heparin vs unfrac-tionated heparin for perioperative thromboprophylaxis in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2008;168:1261-9.

[32] Schmidt LM, Foli-Andersen NJ, Rasmussen HM, Wille-Jorgensen PA. [Thrombo-prophylaxis in Danish sur-gical departments. Status 2005 and 25 years' development]. Ugeskr Laeger 2008;170:947-51.

[33] Wille-Jørgensen P, Rasmussen MS, Andersen BR, Borly L. Heparins and mechanical methods for thrombo-prophylaxis in colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD001217.

[34] Bergqvist D, Burmark US, Flordal PA, Frisell J, Hallbook T, Hedberg M et al. Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 XaI units in 2070 patients. Br J Surg 1995;82:496-501.

[35] Wiig JN, Solhaug JH, Bilberg T, Bjerkeset T, Edwin B, Gruner OP et al. Prophylaxis of venographically diag-nosed deep vein thrombosis in gastrointestinal surgery. Multicentre trials 20 mg and 40 mg enoxaparin versus dextran. Eur J Surg 1995;161:663-8.

[36] Rasmussen MS, Jørgensen LN, Wille-Jørgensen P. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic surgery. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD004318.

[37] Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M. Randomized clinical trial of postoperative fondapari-nux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal sur-gery. Br J Surg 2005;92:1212-20.

[38] Hull RD, Pineo GF, Stein PD, Mah AF, MacIsaac SM, Dahl OE et al. Timing of initial administration of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthro-plasty: a systematic review. Arch Intern Med 2001;161:1952-60.

[39] Huber O, Bounameaux H, Borst F, Rohner A. Postoperative pulmonary embolism after hospital discharge. An underestimated risk. Arch Surg 1992;127:310-3.

[40] Otten HM, Mathijssen J, ten CH, Soesan M, Inghels M, Richel DJ, Prins MH. Symptomatic venous throm-boembolism in cancer patients treated with chemotherapy: an underestimated phenomenon. Arch Intern Med 2004;164:190-4.

[41] Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res 2006;118:555-68.[42] Levine MN. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb

Haemost 1997;78:133-6.[43] Goodnough LT, Saito H, Manni A, Jones PK, Pearson OH. Increased incidence of thromboembolism in

stage IV breast cancer patients treated with a five-drug chemotherapy regimen. A study of 159 patients. Cancer 1984;54:1264-8.

[44] Togna GI, Togna AR, Franconi M, Caprino L. Cisplatin triggers platelet activation. Thromb Res 2000;99:503-9.

[45] Weijl NI, Rutten MF, Zwinderman AH, Keizer HJ, Nooy MA, Rosendaal FR et al. Thromboembolic events during chemotherapy for germ cell cancer: a cohort study and review of the literature. J Clin Oncol 2000;18:2169-78.

[46] Numico G, Garrone O, Dongiovanni V, Silvestris N, Colantonio I, Di CG et al. Prospective evaluation of major vascular events in patients with nonsmall cell lung carcinoma treated with cisplatin and gemcitabine. Cancer 2005;103:994-9.

[47] Jacobson GM, Kamath RS, Smith BJ, Goodheart MJ. Thromboembolic events in patients treated with defi-nitive chemotherapy and radiation therapy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 2005;96:470-4.

[48] Grem JL, McAtee N, Murphy RF, Hamilton JM, Balis F, Steinberg S et al. Phase I and pharmacokine-tic study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor given in combination with fluorouracil plus calcium leucovorin in metastatic gastrointestinal adenocarcinoma. J Clin Oncol 1994;12:560-8.

[49] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W et al. Bevacizumab plus iri-notecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.

[50] Levine M, Hirsh J, Gent M, Arnold A, Warr D, Falanga A et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994;343:886-9.

[51] Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM et al. Tamoxifen for pre-vention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88.

REFERENCER

... referencer fortsat


[52] Fisher B, Costantino J, Redmond C, Poisson R, Bowman D, Couture J et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med 1989;320:479-84.

[53] Cummings FJ, Gray R, Davis TE, Tormey DC, Harris JE, Falkson GG, Arseneau J. Tamoxifen versus pla-cebo: double-blind adjuvant trial in elderly women with stage II breast cancer. NCI Monogr 1986;119-23.

[54] Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Fine S, Pater J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996;14:2731-7.

[55] Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V et al. Effect of tamoxifen on ven-ous thromboembolic events in a breast cancer prevention trial. Circulation 2005;111:650-6.

[56] Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, Wolff AC, Pritchard KI, Ingle JN et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopau-sal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol 2005;23:619-29.

[57] Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189-97.

[58] Cavo M, Zamagni E, Cellini C, Tosi P, Cangini D, Cini M et al. Deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving first-line thalidomide-dexamethasone therapy. Blood 2002;100:2272-3.

[59] Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamet-hasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordi-nated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24:431-6.

[60] Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, Badros A, Desikan R, Gopal AV et al. Increased risk of deep-vein throm-bosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001;98:1614-5.

[61] Bennett CL, Angelotta C, Yarnold PR, Evens AM, Zonder JA, Raisch DW, Richardson P. Thalidomide- and lenalidomide-associated thromboembolism among patients with cancer. JAMA 2006;296:2558-60.

[62] Hussein MA. Thromboembolism risk reduction in multiple myeloma patients treated with immunomodula-tory drug combinations. Thromb Haemost 2006;95:924-30.

[63] Kilickap S, Abali H, Celik I. Bevacizumab, bleeding, thrombosis, and warfarin. J Clin Oncol 2003;21:3542.[64] Widakowich C, de CG, Jr., de AE, Dinh P, Awada A. Review: side effects of approved molecular targeted

therapies in solid cancers. Oncologist 2007;12:1443-55.[65] Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, Samaras AT, Blau CA, Gleason KJ et al. Venous thromboembolism

and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008;299:914-24.

[66] Morgan MA, Iyengar TD, Napiorkowski BE, Rubin SC, Mikuta JJ. The clinical course of deep vein thrombo-sis in patients with gynecologic cancer. Gynecol Oncol 2002;84:67-71.

[67] Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004;2:1760-5.

[68] van Rooden CJ, Schippers EF, Barge RM, Rosendaal FR, Guiot HF, van der Meer FJ et al. Infectious complications of central venous catheters increase the risk of catheter-related thrombosis in hematology patients: a prospective study. J Clin Oncol 2005;23:2655-60.

[69] Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma FC, Paoletti F, Ageno W et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controlled, rando-mized study in cancer patients. J Clin Oncol 2005;23:4057-62.

[70] Karthaus M, Kretzschmar A, Kroning H, Biakhov M, Irwin D, Marschner N et al. Dalteparin for prevention of catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters: final results of a double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol 2006;17:289-96.

[71] Couban S, Goodyear M, Burnell M, Dolan S, Wasi P, Barnes D et al. Randomized placebo-controlled study of low-dose warfarin for the prevention of central venous catheter-associated thrombosis in patients with cancer. J Clin Oncol 2005;23:4063-9.

[72] Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007;25:5490-505.

[73] Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999;341:793-800.

[74] Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004;110:874-9.

REFERENCER



[75] Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332:325-9.

[76] Alikhan R, Cohen AT, Combe S, Samama MM, Desjardins L, Eldor A et al. Prevention of venous thrombo-embolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:341-6.

[77] van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD001100.

[78] Lee AY. Management of thrombosis in cancer: primary prevention and secondary prophylaxis. Br J Haematol 2005;128:291-302.

[79] Ageno W, Steidl L, Marchesi C, Dentali F, Mera V, Squizzato A et al. Selecting patients for home treatment of deep vein thrombosis: the problem of cancer. Haematologica 2002;87:286-91.

[80] van Der Heijden JF, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. Vitamin K antagonists or low-molecular-weight hepa-rin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD002001.

[81] Iorio A, Agnelli G. Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prevention of venous thromboembo-lism in neurosurgery: a meta-analysis. Arch Intern Med 2000;160:2327-32.

[82] Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with can-cer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002;162:1729-35.

[83] Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53.

[84] Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed J. Secondary prevention of venous throm-boembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin followed by war-farin for a 180-day period. Clin Appl Thromb Hemost 2006;12:389-96.

[85] Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R et al. Long-term low-molecular-weight heparin ver-sus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006;119:1062-72.

[86] Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:454S-545S.

[87] Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embo-lism: the PREPIC (Prevention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation 2005;112:416-22.

[88] Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA. The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost 2007;5:729-37.

[89] Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, Anand SS, Halperin JL, Raschke R et al. Heparin and low-molecu-lar-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119:64S-94S.

[90] Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-98.[91] de Swart CA, Nijmeyer B, Roelofs JM, Sixma JJ. Kinetics of intravenously administered heparin in normal

humans. Blood 1982;60:1251-8.[92] Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med

1996;101:502-7.[93] Walenga JM, Bick RL. Heparin-induced thrombocytopenia, paradoxical thromboembolism, and other side

effects of heparin therapy. Med Clin North Am 1998;82:635-58.[94] Nelson-Piercy C. Hazards of heparin: allergy, heparin-induced thrombocytopenia and osteoporosis. Baillieres

Clin Obstet Gynaecol 1997;11:489-509.[95] Walenga JM, Jeske WP, Bara L, Samama MM, Fareed J. Biochemical and pharmacologic rationale for the

development of a synthetic heparin pentasaccharide. Thromb Res 1997;86:1-36.

REFERENCER


CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME | BEHANDLINGSVEJLEDNING | 2009 | NR. 1

Documents

Behandlingsvejledning Cancer og venøs tromboembolisme · At cancerpatienter i ambulant kemoterapi, hormonel/antihormo-nel eller targeteret behandling ikke skal have tromboseprofylakse,