8 Apopleksi 2007 / nr.1

Behandling af hypertension i den akutte fase af apopleksi

Ved sværere apopleksier med Scandinavian Stroke Scale under eller lig med 25 sås derimod ikke noget markant initialt blodtryksfald. (1).

v/Professor, dr. med. overlæge Gudrun Boysen og Læge, Ph.D Hanne Christensen Neurologisk afdeling, Bispebjerg Hospital.

Størstedelen af patienter indlagt med akut apopleksi har forhøjet blodtryk, dog til en vis grad afhængigt af hvor man sætter grænsen. Ved en grænse på 140/90 mm Hg vil cirka 75% have forhøjet blodtryk ved ind-læggelsen. Der er velkendt, at blodtrykket stiger ved akutte ind-læggelser af enhver art. Bare det at komme på hospi-talet er en stressfaktor, som får blodtrykket til at stige. Hos de fleste falder det så igen, når roen har sænket sig. Det gælder i særlig høj grad for apopleksipatienter.

Ved serielle målinger af blodtrykket ses et signifikant fald inden for de første 4-8 timer, mest udtalt hos patienter med let til moderat apopleksi eller TCI, hvor blodtrykket efter 24 timer i gennemsnit svarer til det blodtryk, man måler efter tre måneder (1).

9Apopleksi 2006 / nr.1

Behandling af hypertension i den akutte fase af apopleksi

Der er en sammenhæng mellem vedligeholdt højt blodtryk, dødelighed og dårlig prognose, men det er ikke ensbetydende med, at det høje blodtryk er skade-ligt.

Hermed er vi ved sagens kerne: Er det gavnligt at behandle forhøjet blodtryk akut? På baggrund af en del rapporter om forværring af de neurologiske udfald efter nedsættelse af blodtrykket ved akut apopleksi, og efter at INWEST forsøget (2) havde vist, at Nimodipin i.v. øgede dødeligheden ved akut apopleksi, er hold-ningen i Danmark og i store dele af resten af verden, at man bør være tilbageholdende med at nedsætte blod-trykket akut.

Flere undersøgelser tyder på en U-formet sammen-hæng (3), hvor et systolisk blodtryk ved indlæggelsen på 150-180 mm Hg fører til det bedste resultat, hvori-mod prognosen er dårligere ved både lave og høje blodtryk. Her er tale om observationelle studier.

Guidelines i både USA og Europa anbefaler blodtryks-reduktion, når det systoliske tryk overstiger 200-220 mm Hg, men disse anbefalinger er ikke baseret på evi-dens. Prospektive randomiserede, kontrollerede trials vedrørende akut blodtryksnedsættelse ved apopleksi er få. Et Cochrane review konkluderer, at der ikke er tilstrækkelig evidens på området.

Effekten af en angiotensin receptor blokker (ARB) Candesartan blev undersøgt i ACCESS- studiet (4). Studiet blev standset tidligt på grund af signifikant effekt af en uges behandling med Candesartan. Yderligere undersøgelser er påkrævet, fordi der kun indgik omkring 350 patienter i studiet, fordi det ikke blev gennemført i henhold til protokollen, og fordi der ikke kunne påvises en blodtrykssænkning i behand-lingsgruppen.

Den igangværende SCAST-undersøgelse (Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial) bruger et tilsvarende design med iværksættelse af behandlingen inden for 30 timer efter symptomdebut hos patienter med blod-tryk over 140 mm Hg systolisk. Aktiv behandling består af Candesartan 4 mg stigende til 16 mg daglig i løbet af tre dage. Efter syv dage behandles blodtrykket efter gængse retningslinier. Projektet blev indledt i Norge, Sverige og Danmark, men er nu udvidet til flere lande. Danske centre har desværre ikke inkluderet patienter med samme hast som Norge og Sverige. Det er et inve-stigatordrevet projekt, hvortil der kun knytter sig en beskeden honorering for investigatorens indsats. Der er nu inkluderet mere end 800 patienter i forsøget, som stiler mod i alt 2500. Hvad gør man ved den patient, hvis systoliske blodtryk fortsat ligger på 230 mm Hg efter 6-8 timer?Labetalol (Trandate) 5-10 mg i.v. i gentagne doser er en meget anvendt behandling. Nimodipin vil også kunne anvendes med forsigtighed. Nedsættelse af forhøjet blodtryk ved akut apopleksi kan være indiceret ved arteriel dissektion og ved hjertesvigt.

Hvis patienten skal trombolyseres, må blodtrykket ikke overstige 185/110 mm Hg. Her bør netop Labetalol anvendes. En øgning af blodtrykket ved iskæmisk apopleksi er også en mulighed, som blev gennemført hos 46 patienter, som blev sammenlignet med 54 stan-dardbehandlede (5). To af patienterne med induceret hypertension udviklede intracerebral blødning. Ved udskrivelsen var de to grupper dog sammenlignelige.

10 Apopleksi 2007 / nr.2

Større randomiserede kontrollerede forsøg må påvise en gavnlig behandlingseffekt, før det kan anvendes i klinikken.

Den gavnlige effekt af antihypertensiv behandling i sekundær forebyggelse af apopleksi blev vist i 2001 (6). Imidlertid er det fortsat uklart, hvor hurtigt efter en apopleksi den antihypertensive behandling bør iværk-sættes. Dette spørgsmål vil det igangværende SCAST forsøg måske kunne besvare.

Referencer

1 Christensen H, Meden P, Overgaard K, Boysen G. The course of blood pressure in acute stroke is related to the severity of the neurological deficits. Acta Neurol Scand 2002;106:142147

2 Ahmed N, Nasman P, Wahlgren NG. Effect of intravenous nimo- dipine on blood pressure and outcome after acute stroke. Stroke 2000;31:1250-55.

3 Leonardo-Bee J et al. Blood pressure and clinical outcomes in an international stroke trial. Stroke 2002;33:1315-?.

4 Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J et al. The ACCESS Study: Evaluation of acute candesartan Cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke 2003;34:1699-703.

5 Koenig MA, Geocadin RG, de Grouchy M, Glasgow J, Vimal S, Restrepo L, Wityk RJ. Safety of induced hypertension therapy in patients with acute ischemic stroke. Neurocrit Care 2006;4:3-7

6 PROGRESS collaborative group. A randomized trial of a per- indopril-based blood pressure lowering regime among 6105 individuals with previous stroke or transcient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-41.

1. Yusuf S et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.

N Engl J Med 2001;345:494-502.2. Sabatine M et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation.

N Engl J Med 2005;352:1179-1189.3. Chen ZM et al.Addition of Clopidogrel to Aspirin in 45,852 Patients With Acute Myocardial Infarction: Randomised Placebo-Controlled Trial.

Lancet 2005;366:1607-1621.

Produktinformation. De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til det godkendte produkt-resumé. Det godkendte produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres fra sanofi-aventis Denmark A/S eller Bristol-Myers Squibb.

Plavix 75 mg filmovertrukne tabletter. Indikationer: Clopi-dogrel er indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske hændel-ser hos: Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser, og hos patienter med akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt uden fore-komst af Q-takker) i kombination med acetylsalicylsyre (ASA), samt hos patienter med akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos medicinsk behand-lede patienter, egnede til trombolytisk behandling. Doseringog indgivelsesmåde*: Voksne og ældre: Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg. Hos patienter med akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) bør behandling indledes med en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen med ASA 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, anbefales det ikke at lade dosering af ASA overstige 100 mg. Aktuelt er den optimale varighed af behandlingen ikke endeligt fastslået. Kli-niske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder. Hos patienter med akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: be-handling med clopidogrel bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis i kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter der er ældre end 75 år bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en stabiliserings-dosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt efter symptomerne viser sig og fortsættes i mindst 4 uger. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA udover 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning. Børn og unge: Sikkerhed og virkning hos personer under 18 år er endnu ikke fastlagt. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne, stærkt nedsat leverfunktion, aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning, amning. Særlige advarsler*: Pågrund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør kontrol af blodstatus og/eller andre passende prøver straks overvejes, når der opstår kliniske symptomer der tyder på blød-ninger. Skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødninger samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, heparin eller glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere. Patienterne skal kontrolle-res omhyggeligt for tegn på blødninger. For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en antitrombotisk effekt ikke er nødvendig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med øget blødningstendens. Patienter i behandling med clopidogrel bør informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning. Trom-botisk trombocytopenisk purpura er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i behandling med clopidogrel, men er en potentiel fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling omfat-tende plasmaferese. På grund af manglende data kan behandling ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for 7dage). Skal anvendes med forsigtighed til patienter med nyresygdom samt patienter med moderat leversygdom, som kan have blød-ningstendens. Interaktion*: Samtidig administration af clopidog-rel og warfarin kan ikke anbefales. Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødninger der samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre eller heparin, som kan medføre øget blød-ningsrisiko. Samtidig administration af NSAID og clopidogrel bør foregå med forsigtighed. Graviditet og amning*: Clopidogrel bør ikke anvendes under graviditet. Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk. Trafikfarlighed*: Clopidogrel har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Bivirkninger*: Kliniske forsøg: Almindelige: blødnin-ger, dyspepsi, abdominalsmerter og diarré; Usædvanlige: ho-vedpine, svimmelhed og paræstesier; kvalme, gastrit, flatulens, obstipation, opkastninger, ulceration i ventriklen og duodenum, forlænget kapillærblødningstid og fald i trombocyttal, udslæt og pruritus, leukopeni, fald i neutrofile og eosinofili; Sjældne: vertigo, trombocytopeni; Meget sjældne: neutropeni, aplastisk anæmi. Postmarketing erfaring: Blødninger er den mest almindelige bivirkning efter markedsføring. Meget sjældne: trombotisk trom-bocytopenisk purpura , alvorlig trombocytopeni, granulocytopeni, agranulocytose, anæmi og aplastisk anæmi/pancytopeni., ana-fylaktoide reaktioner, serumsygdom, konfusion, hallucinationer, smagsforstyrrelser, vaskulit, hypotension, bronkospasme, inter-stitiel pneumoni, kolit (inklusive ulcerøs kolit og lymfocytær kolit), pankreatit, stomatitis, hepatitis, akut leversvigt, Quinckes ødem, bulløs dermatit, erytematøst udslæt, urticaria, eksem og lichen planus, artralgi, artrit, myalgi, glomerulonefrit, feber, abnorme le-verfunktionstest, forhøjet blodkreatinin. Overdosering*: Overdo-sering efter clopidogrel administration kan føre til forlænget blød-ningstid og efterfølgende blødningskomplikationer. Ved behov for hurtig behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trom-bocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel. Pakningog priser (AUP 26. februar 2007): Plavix 28 stk. (Vnr.511832) kr. 546,35;.Plavix 84 stk. (Vnr. 511865) kr. 1574,00. Tilskud: In-dividuelt tilskud: Udlevering: B. Dansk repræsentant: Bristol-Myers Squibb – Lyngby Hovedgade 98 – 2800 Lyngby –Tlf. 45 93 05 06 & sanofi-aventis Denmark A/S – Slotsmarken 13 – 2970 Hørsholm - Tlf. 45 16 70 00. Indehaver af markedsføringstil-ladelsen: Sanofi Pharma Bristol-Myers-Squibb SNC, 174 Avenue de France – 75013 Paris, Frankrig.