BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Definisi

Diabetes Mellitus adalah suatu kelompok penyakit metabolik dengan

karakteristik hiperglikemi yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin

atau kedua-duanya. (PERKENI, 2006)

Neuropati diabetik adalah adanya gejala dan atau tanda dari disfungsi saraf

penderita diabetes tanpa ada penyebab lain selain diabetes mellitus, (setelah

dilakukan eksklusi penyebab lainnya). (Boulton,2004; Syahrir, 2006)

II.2 Epidemiologi

Data epidemiologi menyatakan bahwa kira-kira 30% sampai 40% pasien

dewasa dengan diabetes tipe 2 mempunyai suatu distal peripheral neuropathy

(DPN). DPN telah dihubungkan dengan berbgai faktor resiko mencakup derajat

tingkat hiperglikemi, indeks lipid dan tekanan darah, lama dan beratnya menderita

diabetes. Angka durasi diabetes juga akan meningkat sesuai umur dan durasi

diabetes. Studi epidemiologik menunjukkan bahwa dengan tidak terkontrolnya

kadar gula maka akan mempunyai resiko yang lebih besar untuk terjadinya

neuropati, seperti halnya borok kaki dan amputasi. Suatu kenaikan kadar HbA1c

2% mempunyai resiko komplikasi neuropati sebesar 1,6 kali lipat dalam waktu 4

tahun. (Sjahrir, 2006)

Universitas Sumatera Utara

II.3 Klasifikasi Tabel 1. Klasifikasi neuropati diabetik A: Clinical Classification of DNs Polyneuropathy Mononeuropathy Sensory Isolated peripheral ● Acute sensory ● Chronic sensorimotor Mononeuritis multiplex Autonomic ● Cardiovascular Isolated peripheral ● Gastrointestinal ● Genitourinary Truncal ● Other Proximal motor (amyotrophy) Truncal B: Patterns of Neuropathy in Diabetes Length-dependent diabetic polyneuropathy ● Distal symmetrical sensory polyneuropathy ● Large fiber neuropathy ● Painful symmetrical polyneuropathy ● Autonomic neuropathies Focal and multifocal neuropathies ● Cranial neuropathies ● Limb neuropathies ● Proximal DN of the lower limbs ● Truncal neuropathies Nondiabetic neuropathies more common in diabetes ● Pressure palsies ● Acquired inflammatory demyelinating polyneuropathy C: Classification of DN Rapidly reversible ● Hyperglycemic neuropathy Generalized symmetrical polyneuropathies ● Sensorimotor (chronic) ● Acute sensory ● Autonomic Focal and multifocal neuropathies ● Cranial ● Thoracolumbar radiculoneuropathy ● Focal limb ● Proximal motor (amyotrophy) Dikutip dari : Boulton, A.J.M, Malik, R.A., Arezzo, J.C., Sosenko., 2004. Diabetic Somatic Neuropathies. Diabetes Care. 27:1458-1486

Universitas Sumatera Utara

II.4 Patogenesis

Lesi pada saraf perifer akan menimbulkan enam tingkat kerusakan yaitu :

(Brushart, 2002)

a. Grade 1 (Neuropraksia)

Kerusakan yang paling ringan, terjadi blok fokal hantaran saraf, gangguan

umumnya secara fisiologis, struktur saraf baik. Karena tidak terputusnya

kontinuitas aksoplasmik sehingga tidak terjadi degenerasi wallerian.

Pemulihan komplit terjadi dalam waktu 1 – 2 bulan.

b. Grade II (aksonometsis)

Kerusakan pada akson tetapi membrana basalis (Schwann cell tube),

perineurium dan epineurium masih utuh. Terjadi degenerasi wallerian di

distal sampai lesi, diikutu dengan regenerasi aksonal yang berlangsung 1

inch per bulan. Regenerasi bisa tidak sempurna seperti pada orang tua.

c. Grade III

Seperti pada grade II ditambah dengan terputusnya membrana basalis

(Schwann cell tube). Regenerasi terjadi tetapi banyak akson akan terblok

oleh skar endoneurial. Pemulihan tidak sempurna.

d. Grade IV

Obliterasi endoneurium dan perineurium dengan skar menyebabkan

kontinuitas saraf berbagai derajat tetapi hambatan regenerasi komplit.

e. Grade V

Saraf terputus total, sehingga memerlukan operasi untuk penyembuhan.

Universitas Sumatera Utara

f. Grade VI

Kombinasi dari grade II-IV dan hanya bisa didiagnosa dengan

pembedahan.

Ada tiga proses patologi dasar yang bisa terjadi pada saraf perifer yaitu :

(Adam, 2005)

a. Degenerasi Wallerian

Terjadi degenerasi sekunder pada mielin oleh karena penyakit pada

akson yang meluas ke proksimal dan distal dari tempat akson terputus.

Perbaikan membutuhkan waktu sampai tahunaan, oleh karena pertama

terjadi regenerasi kemudian baru terjadi koneksi kembali dengan otot,

organ sensoris, pembuluh darah.

b. Demielinisasi segmental

Terjadi destruksi mielin tanpa kerusakan akson, lesi primer melibatkan

sel Schwann. Demielinisasimulai daro nodus ranvier meluas tak teratur

ke segmen-segmen internodus lain. Perbaikan fungsi cepat karena tidak

terjadi kerusakan akson.

c. Degenerasi aksonal

Degenerasi pada bagian distal akson saraf perifer dan beberapa tempat

ujung akson sentral kolumna posterior medulla spinalis.

Basis patofisiologik pengembangan timbulnya periferal neuropati dari diabetes

tidaklah dipahami dengan sepenuhnya, dan berbagai hipotesis telah diajukan.

Faktor-faktor etiologik daripada diabetes neuropati diduga adalah vaskuler,

metabolisme, neurotrofik dan immunologik. (Sjahrir, 2006)

Universitas Sumatera Utara

1. Faktor vaskular

Abnormalitas vaskuler yang terjadi pada pasien dengan diabetik

polineuropati meliputi penebalan membran basalis dinding pembuluh

darah, endotelial hiperplasia, disfungsi endotelial, peningkatan ekspresi

endotelin dan peningkatan kadar vascular endotelial growth factor (VEGF).

Diabetes secara selektif merusak sel, seperti endotelial sel dan mesangial

sel, dimana kecepatan pengangkutan glukosa tidak merosot dengan cepat

seperti halnya hasil peningkatan kadar gula, hal ini mendorong ke arah

penumpukan glukosa tinggi dalam sel. Berdasarkan teori ini, terjadi proses

iskemia endoneurial yang berkembang karena adanya peningkatan

endoneural vascular resistance terhadap daerah hiperglikemi. Berbagai

faktor berkenaan dengan metabolisme, termasuk pembentukan glycostatin

end product, juga telah mencakup, mendorong ke arah kerusakan kapiler,

inhibisi transpor aksonal, aktivitas Na+/K+ATPase, dan akhirnya ke

degenerasi aksonal.(Sjahrir, 2006)

2. Teori berkenaan dengan metabolisme

Ada 2 teori utama berhubungan dengan efek yang berkenaan dengan

metabolisme dari hiperglikemi kronis dan efek iskemia pada saraf periferal.

Efek hiperglikemia yang berkenaan dengan metabolisme meliputi

pembuatan potensi neurotoksin (seperti jenis oksigen reaktif dan sorbitol)

dan perubahan tingkatan enzimntraseluler dan molekul pemberian isyarat

(seperti Na+/K+ATPase, protein kinase C, dan protein mitogen-activated

kinase).

Universitas Sumatera Utara

2.1. The polyol pathway

Di dalam status yang normoglikemik, kebanyakan glukosa

intrasellular adalah di phosphorylated ke glucose-6-phosphate oleh

hexoginase. Hanya sebagian kecil dari glukosa masuk polyol

pathway. Dibawah kondisi-kondisi hiperglikemi, hexoginase

disaturasi, maka akan terjadi peningkatan influks glukosa ke dalam

polyol pathway aldose reductase, yang mengkatalisa pengurangan

glukosa ke sorbitol, adalah rate limiting enzim didalam pathway ini.

Aldose reductase, yang secara normal mempunyai fungsi

mengurangi aldehid beracun didalam sel ke alkohol non aktif, tetapi

ketika konsentrasi glukosa di dalam sel menjadi terlalu tinggi, aldose

reductase juga mengurangi glukosa itu ke sorbitol, yang mana

kemudian dioksidasi menjadi fruktose. Sedang dalam proses

mengurangi glukosa intraselluler tinggi ke sorbitol, aldose reductase

mengkonsumsi co-factor NAPH (nicotinamide adenin dinucleotide

phospat hydrolase). NADPH adalah juga co-factor yang penting

untuk memperbaharui suatu intraselluler critical antioxidant, dan

pengurangan glutathione. Dengan mengurangi jumlah

glutathione,polyol pathway meningkatkan kepekaan ke intracelluler

oxidative stress. Oxydative stress berperan utama didalam

patogenesis diabetik periferal neuropati. (Sjahrir, 2006)

Oxidative stress terjadi didalam sistem selluler ketika produksi

radikal bebas melebihi kemampuan antioksidan didalam sel. Jika

antioksidan tidak membuang radikal bebas, radikal akan menyerang

Universitas Sumatera Utara

dan merusak protein, lipid dan asam nukleat. Hasil dari oksidasi atau

nitrosilasi dari radikal bebas akan menyebabkan penurunan aktivitas

biologik, kehilangan kemampuan metabolisme energi, transport, dan

kehilangan kemampuan fungsi utama lainnya. Akumulasi dari proses

ini akan menyebabkan sel mati melalui mekanisme apoptosis atau

nekrotik. ( Vincent dkk, 2004)

Suatu teori mengatakan bahwa gula yang berlebihan dalam sirkulasi

darah di tubuh saling berinteraksi dengan suatu enzim di dalam sel

Schwann, yang disebut aldose reductase. Aldose reductase

mengubah bentuk gula ke dalam sorbitol, yang pada gilirannya

menarik air ke dalam sel Schwann, menyebabkan sel Schwann

membengkak. Ini pada gilirannya menjepit serabut saraf,

menyebabkan kerusakan dan menimbulkan rasa nyeri. Akhirnya sel

Schwann dan serabut saraf dapat nekrosis. (Sjahrir, 2006)

2.2 Aktivasi protein kinase C pathway

Berperan dalam patogenesis diabetic peripheral neuropathy.

Hiperglikemi didalam sel meningkatkan sintesa suatu molekul yang

disebut dicylglycerol (DAG), yaitu suatu critical activating factor untuk

isoforms protein kinase-C,β,α,ð. Protein kinase C juga diaktifkan oleh

oxydative stress dan advanced glycation end product. Aktivasi

protein kinase C menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskuler,

gangguan sintesa nitric oxyde (NOs), dan perubahan aliran

darah.(Sjahrir,2006)

Universitas Sumatera Utara

advanced glycation end product sangat toksik dan merusak semua

protein tubuh, termasuk sel saraf. Dengan terbentuknya AGEs dan

sorbitol, maka sintesis dan fungsi NO akan menurun, sehingga

vasodilatasi berkurang, aliran darah ke saraf menurun, dan bersama

rendahnya mionisitol dalam sel saraf, terjadilah neuropati diabetik.

(Duby,2004)

2.3 Adenosine diphosphate (ADP)

Ada bukti bahwa poly Adenosine diphosphate (ADP)-ribose

polymerase (PARP) mempunyai suatu peran penting dalam mediator

beberapa pathway dari hyperglicemia induced damage.(Sjahrir,

2006)

2.4 The hexosamine pathway

Ketika hiperglikemia intraselluler berkembang didalam sel target dari

komplikasi diabetes, menyebabkan produksi ROS (reactive oxygen

species) mitokhondria. ROS menerobos inti DNA, yang

mengaktifkan PARP. PARP kemudian memodifikasi enzim GAPDH

(glycolytic glyceryldehyde-3 fosfat dehidrogenase), dengan demikian

mengurangi aktivitasnya. Akhirnya, pengurangan aktivitas GAPDH

akan mengaktifkan polyolpathway, meningkatkan pembentukan AGE

intraseluler (lycation and product), mengaktifkan PKC dan sesudah

itu NFxB, dan mengaktifkan hexosamine pathway flux. (Sjahrir,2006)

Universitas Sumatera Utara

Gambar. 1. Jalur utama Hiperglikemi Menyebabkan Injury Sel

. Hyperglycemia activates many signaling mechanisms in cells. Four major pathways that can lead to cell injury downstream of hyperglycemia are illustrated. 1) Excess glucose shunts to the polyol pathway that depletes cytosolic NADPH and subsequently GSH. 2) Excess glucose also undergoes autooxidation to produce AGEs that impair protein function and also activate RAGEs that useROSas second messengers. 3) PKC activation both further increases hyperglycemia and also exacerbates tissue hypoxia. 4) Overload and slowing of the electron transfer chain leads to escape of reactive intermediates to produce O2_. as well as activation of NADH oxidase that also produces O2 A unifying mechanism of injury in each case is the production of ROS that impair protein and gene function. TCA, Trichloroacetic acid; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1. Dikutip dari : Vincent A.M, Russel JW, Low P, Feldman EL. 2004. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Endocrine Reviews. 26(4):S12-S28.

3. Faktor neurotropik

Nerve growth factor diperlukan untuk mempercepat dan mempertahankan

pertumbuhan saraf. Pada penderita diabetes kadar NGF serum cenderung

turun dan berhubungan dengan derajat neuropati.

Universitas Sumatera Utara

4. Faktor immunologi

Pada penderita diabetes dijumpai adanya antineural antibodies dalam serum

yang secara langsung dapat merusak struktur saraf sensorik dan motorik

yang bisa dideteksi dengan immunoflorens indeks.

Tabel 2. Abnormalitas yang paling banyak ditemukan dalam pathogenesis neuropati diabetik sesuai dua kelompok utama

Vascular Etiology Metabolic Etiology

Hyperglycemia Hyperglycemia / Hypoinsulinemia

↑Endoneural vascular resistance Dyslipidaemia

↓Nerve blood flow (endoneural hypoxia) ↑ Aldose reductase activity (↑

polyols,↓ myo-inositol)

Endothelial dysfunction (↓prostacyclin and nitric oxide, ↑endothelin ↓Nerve sodium-potassium ATP-ase Advanced glycation of vessel wall ↓ Rate of synthesis and transport

of intra-axonal proteins

Basement membrane thickening ↑ Glycogen accumulation

Endothelial cell swelling and pericyte ↑ Monoenzymatic peripheral nerve

protein glycosylation

Closed (collapsed) capillar ies ↓ Incorporation into myelin of glycolipids and aminoacids

Occlusive platelet thrombi Abnormal inositol lipidmethabolism

Epineural vessel atherosclerosis ↓ Nerve L-carnitine level

↑ Oxygen free radicals activity ↑ Protein kinase C activity

Dikutip dari :Fazan V.P.S.,Vasconcelos, Nessler.2010. Diabetic Peripheral Neuropathies: a morphometric overview. Int.J.Morphol.28(1):51-64.

Universitas Sumatera Utara

II.5 Gejala Klinis

Gejala bergantung pada tipe neuropati dan saraf yang terlibat. Pada

beberapa orang bisa tidak dijumpai gejala. Kesemutan, tingling atau nyeri

pada kaki sering merupakan gejala yang pertama, bisa juga nyeri dan

kesemutan. Gejala bis amelibatkan sistem saraf sensoris atau motorik

ataupun sistem saraf otonom. (Dyck, 2002)

Tabel.3. Gejala khas pada neuropati diabetik

Nonpainful Painful Thick Prickling Stiff Tingling Asleep Knife-like Prickling Electric shock-like Tingling Squeezing

Constricting Hurting Burning Freezing Throbbing Allodynia, Hyperalgesia

Dikutip dari : Boulton AJM. Management of Diabetic Peripheral Neuropathy. 2005. Clinical Diabetes; 23:9-15.

II.6 Diagnosis

Diagnostik neuropati ditegakkan berdasarkan adanya gejala dua atau lebih dari

empat kriteria dibawah ini : (Sjahrir,2006)

1. Kehadiran satu atau lebih gejala

2. Ketidakhadiran dua atau lebih refleks ankle atau lutut

3. Nilai ambang persepsi getaran/vibration-abnormal.

Universitas Sumatera Utara

4. Fungsi otonomik abnormal (berkurangnya heart rate variability (HRV)

dengan rasio RR kurang dari 1,04 postural hypotension dengan turunnya

tekanan darah sistolik 20 mmHg atau lebih, atau kedua-duanya).

II.7. Penatalaksanaan

Langkah manajemen terhadap pasien adalah untuk menghentikan

progresifitas rusaknya serabut saraf dengan kontrol kadar gula darah secara baik.

Mempertahankan kontrol glukosa darah ketat, HbA1c, tekanan darah, dan lipids

dengan terapi farmakologis dan perubahan pola hidup. Komponen manajemen

diabetes lain yaitu perawatan kaki, pasien harus diajar untuk memeriksa kaki

mereka secara teratur. (Sjahrir, 2006)

II.8 Gamma glutamyltransferase

Gamma glutamyltranspeptidase (Gamma-glutamyltransferase, gamma-

glutamyl transpeptidase, γ-glutamyltransferase, GGT, GGTP, gamma-GT,) adalah

sejenis enzim yang memindahkan gugus γ-glutamil dari glutathion dan konjugasi-

S nya serta senyawa γ-glutamil ke molekul akseptor γ-glutamil seperti asam

amino, rantai peptida pendek dan H2 .O Enzim ini ditemukan pada berbagai

jaringan pada permukaan sel epitelial, namun terutama terdapat di hati, dan sering

digunakan sebagai salah satu parameter diagnosa dalam bidang kedokteran.

Aplikasi yang paling sering digunakan adalah untuk mendiagnosa penyakit pada

hati atau saluran empedu, dan penanda utama pada gejala diabetes mellitus tipe

2. Aktivitas paling tinggi dari GGT ditemukan pada ginjal, usus kecil, pankreas,

hati dan organ lain yang mempunyai fungsi absorbsi dan sekresi. Kadar GGT

dihubungkan dengan beberapa faktor resiko kardiovaskuler, dan ditemukan juga

sebagai prediktor pada hipertensi, diabetes, stroke, dan penyakit jantung. Ada

Universitas Sumatera Utara

hubungan yang kuat antara peningkatan kadar GGT dan insiden diabetes.

Walaupun GGT digunakan secara luas sebagai marker untuk konsumsi alkohol.

(Emdin dkk, 2001; Visvikis dkk, 2001)

Gamma glutamyltransferase memicu katabolisme GSH, menyediakan

pasokan sistein untuk sel dan memelihara rasio GSH intraselular, metabolisme

leukotriena C4 dan xenobiotik. Ekspresi GGT merupakan salah satu mekanisme

pertahanan antioksidan dan sangat sensitif terhadap stres oksidatif. (Simona dkk,

2005)

Gambar 2. Siklus Gamma Glutamyl

Dikutip dari : Ristoff, E., Larson, A. 2003. Gamma glutamyltranspeptidase

deficiency. Available from : http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-

glutamyl.pdf 1

Universitas Sumatera Utara

II.9 Elektromiografi

Elektromiografi adalah pemeriksaan elektrodiagnosis untuk memeriksa saraf

perifer dan otot. Prinsip kerjanya adalah merekam gelombang potensial yang

ditimbulkan baik oleh otot maupun saraf. (Poernomo, 2003)

Gelombang potensial dapat ditimbulkan dalam otot dengan memberikan

stimulus pada saraf motorik yang mengelolanya. Untuk mengukur kecepatan

hantaran saraf (KHS) motorik yaitu dengan merangsang saraf motorik pada dua

tempat disebelah proksimal dan distal. Latensi adalah waktu yang dibutuhkan

dalam menghantarkan impuls dari tempat perangsangan (stimulus) sampai ke

akson terminal dan transmisi dari akson terminal ke motor end plate, sehingga

timbul potensial aksi. Dengan memberi stimulus pada dua tempat, akan timbul

dua gelombang potensial yang masing-masing latensi distalnya berbeda. Agar

lebih akurat hasilnya, sebaiknya jarak antara 2 stimulus adalah ≥ 10 cm. KHS

motorik dapat dihitung dengan rumus sebagai berikut :

KHS (m/det) = jarak antara ke 2 titik stimulus (mm)

Latensi distal II (proksismal) – latensi I (distal) (milidetik) Untuk mengukur saraf sensorik dilakukan dengan memberikan stimulus

pada saraf sensorik. Aksi potensial saraf sensorik dapat direkam dengan

elektrode permukaan yang dililitkan pada jari. Pengukuran KHS sensorik adalah

dengan menghitung jarak dari stimulus tunggal sampai elektroda perekam dibagi

dengan latensi. Aksi potensialnya jauh lebih kecil daripada otot. (Poernomo, 2003)

Universitas Sumatera Utara

II.10. Kecepatan Hantaran Saraf

Merupakan tekhnik utama untuk studi fungsi saraf perifer yang melibatkan

stimulasi kulit dari saraf sensorik dan motorik. Hasil studi kecepatan hantaran

saraf sensorik dan motorik nampak sebagai amplitudo, conduction velocity, dan

distal latensi. (Adam dan Victor, 2005)

Faktor-faktor yang mempengaruhi KHS adalah :

1. Faktor fisiologis seperti temperatur, umur, tinggi badan, segmen proksismal

dibanding distal dan anomali inervasi.

2. Faktor nonfisiologis : tahanan elektrode dan interferensi 60 hz, stimulus

artefak, filter, posisi katode, stimulus supramaksimal, kostimulasi saraf yang

berdekatan, penempatan elektroda, perekaman antidromik dibandingkan

ortodromik, jarak antara elektrode aktif dan saraf yang diperiksa, jarak

elektrode aktif dengan elektrode referens, posisi ekstremitas dan pengukuran

jarak, sweep speed dan sensitivitas. (Poernomo,2003)

Tabel.4 Kecepatan Hantaran saraf normal orang dewasa 16 – 65 tahun

Motor Nerve Conduction Studies

Nerve Distal sti-mulation site

Other stimulasion site

Recording site

Onset latency (ms)

Amp (mv)

CV (m/s)

Distance (cm)

F-wave latency (ms)

Median

Wrist Elbow APB < 4,2 > 4,4 >49 6-8 <31

Ulnar

Wrist BG,AG ADB < 3,4 > 6,0 >49 5,5-7,5 <32

Radial Forearm Elbow, SG

EIP < 5,2 >4,0 >50 10 NA

Peroneal

Ankle BFH,AFP EDP < 5,8 >2,0 >42 6-11 <58

Peroneal

BFH AFP TA < 3,0 >5,0 >42 10 NA

Tibial

Ankle PF AH < 6,5 >3,0 >41 6-8 <59

Universitas Sumatera Utara

Key : AG= above ulnar groove; BG= Below ulnar groove; AFP= above fibular head; BFH= belof fibular head; SG= spiral groove; TA= tibialis anterior; EDB=extensor digital brevis; EIP= extensor indicis proprius; ADM=abductor digiti minimi; APB=abductor policis brevis; AH=abductor hallucis; PF=poplitea fossa

Dikutip dari : Adam, R.D., Victor, M. and Ropper, A.H. 2005. Principles of

Neurology. 8nd. Ed. McGraw-Hill. New York.

Sensory nerve conduction studies

Nerve

Stimulation

site

Recording

site

Onset

latency

(ms)

Peak

latency

(ms)

Amp

(µV)

CV

(m/s)

Distances

(cm)

Median Wrist Dig2 <2,5 <3,5 >20 >52 13

Ulnar Wrist Dig.5 <2,1 <3,0 >15 >52 11

Radial Forearm Wrist <1,9 <2,8 >20 >48 10

Sural calf ankle <3,2 <4,4 >6 >42 14

Universitas Sumatera Utara

II. 10. Kerangka Teori

Diabetes Mellitus

Vaskuler Metabolik Neurotropik Mekanisme Imun

Oxidative stress( GGT)

Neuropati Diabetik Kecepatan Hantaran saraf

Vascular endothelial Growth factor (VEGF)

Polyol pathway Protein kinase C Peranan NGF

Haider(2004), Sjahrir (2006) oxidative stress berperan utama dalam patogenesis diabetik periferal neuropati

Duk (2004), Duk (2003) GGT sebagai oxidative stress

Cho(2010): kadar GGT mempengaruhi KHS dan berdampak pada neuropati diabetik

Universitas Sumatera Utara

II.11. Kerangka Konsep

Diabetes Mellitus

Metabolik

Gamma Glutamyltransferase

Diabetik neuropati KHS

Cho(2010) peningkatan kadar GGT berdampak penting terhadap neuropati diabetik

Nakanishi(2004) GGT prediktor penting perkembangan diabetes

Duk(2004) GGT berperan dalam patogenesis diabetes sebagai oxidative stress

Cho(2010) GGT mempengaruhi KHS

Universitas Sumatera Utara