23
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Kajian Teori 1. Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika urinaria kemudian keluar dengan satu uretra. Organ ginjal berbentuk seperti kacang letaknya retroperitoneal dinding posterior cavum abdomen. Di atas setiap ginjal terdapat kelenjar adrenal yang terbenam dalam jaringan ikat. Tepi medial ginjal yang cekung adalah hilus, terdapat arteri (renalis), vena renalis dan pelvis renalis berbentuk corong. Irisan sagital ginjal, bagian luar disebut korteks, bagian dalam disebut medula, medula terdiri atas piramid renal berbentuk kerucut. Dasar setiap piramid menyatu dengan korteks, apeks bulat setiap piramid disebut papila renalis, dikelilingi kaliks minor berbentuk corong. Kaliks minor bergabung membentuk kaliks mayor, dan akhirnya bergabung membentuk pelvis renalis. Setiap pelvis renalis keluar sebagai ureter (Guyton dan Hall, 1995 ; Eroschenko, 2000). Gambar 1. Anatomi ginjal (Eroschenko, 2000) 6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

  • Upload
    others

  • View
    39

  • Download
    2

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Kajian Teori

1. Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria

Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu

vesika urinaria kemudian keluar dengan satu uretra. Organ ginjal berbentuk

seperti kacang letaknya retroperitoneal dinding posterior cavum abdomen. Di

atas setiap ginjal terdapat kelenjar adrenal yang terbenam dalam jaringan ikat.

Tepi medial ginjal yang cekung adalah hilus, terdapat arteri (renalis), vena

renalis dan pelvis renalis berbentuk corong. Irisan sagital ginjal, bagian luar

disebut korteks, bagian dalam disebut medula, medula terdiri atas piramid

renal berbentuk kerucut. Dasar setiap piramid menyatu dengan korteks, apeks

bulat setiap piramid disebut papila renalis, dikelilingi kaliks minor berbentuk

corong. Kaliks minor bergabung membentuk kaliks mayor, dan akhirnya

bergabung membentuk pelvis renalis. Setiap pelvis renalis keluar sebagai

ureter (Guyton dan Hall, 1995 ; Eroschenko, 2000).

Gambar 1. Anatomi ginjal (Eroschenko, 2000)

6

Page 2: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

7

Nefron merupakan unit fungsional terkecil ginjal. Setiap ginjal

terdapat kurang lebih satu juta nefron (Guyton dan Hall, 1995; Eroschenko,

2000).

Tiap nefron terdiri dari :

a) Korpuskula renal terdiri atas glomerolus merupakan anyaman kapiler

dan dibungkus oleh kapsul glomerular (Bowman)

b) Tubuli renal terdiri atas : Tubulus kontortus proksimal, Ansa henle dan

Tubulus kontortus distal.

Glomerulus terletak di korteks kemudian menyambung tubulus

kontortus proksimal masih berada di korteks, selanjutnya menjadi ansa henle

terletak di medulla, menyambung tubulus kontortus distal terletak di korteks

kemudian menyambung ke tubulus koligens (Guyton dan Hall, 1995;

Eroschenko, 2000).

Gambar 2. Nefron (Eroschenko, 2000)

Page 3: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

8

Bila glomerolus dipotong melintang akan terlihat gambaran endotel

pembuluh darah dengan Fenestrae sebagai lubang untuk filtrasi, sel

mesangial terletak di bagian sentral, sel visceral yang berbatasan langsung

dengan endotel dibatasi oleh membran basalis. Bagian tepi dari sel visceral

membentuk kaki podosit. Kaki podosit bersama sama dengan dinding endotel

membentuk Fenestrase. Sebelah luar dari sel visceral terdapat parietal.

Antara sel visceral dan sel parietal merupakan suatu ruangan untuk

memproses terjadinya urin yang akan bermuara pada lumen tubulus

proksimal (Robbins dan Cotran, 2005).

Gambar 3. Penampang Glomerolus (Robbins dan Cotran, 2005)

Gambaran histologi pada ginjal normal baik bagian korteks maupun

medula. Bagian korteks terdiri dari glomerolus, tubulus proksimal, tubulus

Page 4: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

9

distal sedangkan bagian medula terdiri dari ansa henle dan tubulus koligens

yang akan bermuara ke dalam pelvis ginjal. Pembuluh darah yang masuk ke

dalam glomerolus disebut vasa aferen kemudian bercabang cabang

membentuk kapiler kemudian bersatu lagi membentuk vasa aferen akan

mengelilingi tubulus proksimal ansa Henle, tubulus distal (Guyton dan Hall,

1995; Eroschenko, 2000).

Gambar 4. Histologi Ginjal (Eroschenko, 2000)

2. Nefritis Lupus

Systemic lupus erythematosus adalah penyakit autoimun yang

heterogen, mempengaruhi 1 dari 2.000 individu di Amerika Serikat

Page 5: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

10

diantaranya 90% adalah kaum perempuan. Hal ini ditandai oleh produksi

autoantibodi terhadap antigen nukleus dan mempengaruhi beberapa organ

dan jaringan (Rahman dan Isenberg, 2008). Di Amerika, prevalensi SLE

adalah 1 kasus per 2.000 penduduk pada populasi umum. Karena kesulitan

diagnosis dan kemungkinan banyak kasus tidak terdeteksi, sebagian besar

peneliti menyarankan bahwa prevalensi mungkin lebih mendekati ke 1 kasus

per 500-1.000 populasi (Askanase dkk, 2012).Data prevalensi SLE di

Indonesia sampai saat ini belum ada. Jumlah penderita SLE di Indonesia

menurut Yayasan Lupus Indonesia (YLI) sampai dengan tahun 2005

diperkirakan mencapai 5.000 orang.

Nefritis lupus merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas

pasien SLE. Berdasarkan konsensus secara umum 60% pasien SLE akan

berkembang menjadi nefritis lupus (Appel dkk.,2007). Nefritis lupus tampak

jelas secara histologis pada kebanyakan pasien dengan SLE, bahkan mereka

yang tidak menunjukkan manifestasi klinis penyakit ginjal. Sehingga

pengenalan dan terapi dengan segera penyakit ginjal sangat penting, karena

respon awal terapi berkaitan erat dengan outcome yang baik (Bertsias

dkk,2008).

a. Patogenesis nefritis lupus

Nefritis lupus diprakarsai oleh deposisi kompleks imun di glomerulus

yang memicu kaskade kejadian inflamasi termasuk aktivasi reseptor Fc dan

komplemen, perekrutan sel inflamasi dan akhirnya terjadi fibrosis. Kompleks

imun juga mengaktifkan sel ginjal melalui Toll-like receptors (TLRs) untuk

menghasilkan mediator inflamasi. Kerusakan mikrovaskuler ginjal dan

trombosis juga terjadi, terutama pada pasien dengan antibodi anti-fosfolipid

(Schwartz,2007).

Beberapa jenis sel ginjal termasuk sel-sel endotel, podosit, sel

interstitial dan sel dendritik ginjal menjadi fokus kajian baru pada

nefritis(Gambar 5). Migrasi dari sel-sel inflamasi di ginjal membutuhkan

aktivasi sel endotel. Hipoksia, karena hilangnya glomerulus dan kapiler

Page 6: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

11

peritubular berkontribusi terhadap stres sel dan kematian sel dan menginduksi

molekul yang selanjutnya mengaktifkan reseptor imun alamiah. Molekul

yang melindungi endotelium dari hipoksia, seperti sensor oksigen yang

mengatur kebocoran endotel dan pembentukan mikrotrombus dan reseptor

yang mengatur kelengketan endotel meningkat. Pasien dengan SLE aktif

meningkatkan kadar angiopoietin-2, antagonis dari reseptor Tie2, yang

mempertahankan integritas endotel dan mencegah perekrutan leukosit ke

ginjal, angiopoietin-2 mungkin menjadi penanda lebih spesifik keterlibatan

ginjal daripada vascular cell adhesion molecule-1 terlarut. Sinyal dikirim

melalui saraf vagus pada reseptor nicotinic acetylcholine mungkin

memberikan suatu efek renoprotektif dengan mengurangi kadar sitokin

inflamasi dan menjaga integritas endotel. Semua jalur ini merupakan target

terapi yang potensial untuk lupus nephritis. Selain itu, sel endotel sirkulasi

dan reseptor protein C endotel merupakan biomarker potensial untuk

disfungsi dan kerusakan endotel (Ferraccioli danRomano,2008; Izmirly

dkk,2009).

Peran podosit dalam peradangan ginjal semakin diakui, dan kehilangan

podosit pada penyakit kronis menyebabkan glomerulosklerosis. Podosit

membentuk penghalang penting untuk proteinuria dan melindungi

endotelium dengan cara memproduksi membran basal glomerulus dan faktor

pertumbuhan endotel vaskular. Aktivasi reseptor angiotensin pada podosit

menginduksi pelepasan mediator inflamasi dan kematian sel, blokade

reseptor angiotensin melindungi podosit dan mungkin bermanfaat bagi lupus

nephritis (Michaud dan Kennedy,2007). Infiltrasi sel interstitial, atrofi tubular

yang mengikuti vaskular, aktivasi sel miofibroblas otot polos dan fibrosis

interstisial semuanya merupakan prediktor prognosis yang buruk dan/atau

perkembangan untuk menuju stadium akhir penyakit ginjal pada lupus

nephritis (Faurschou dkk,2006).

Aktivasi intrinsik sel dendritik ginjal pada LES berhubungan dengan

peningkatan ekspresi sitokin inflamasi, proteolisis, dan caspase-1 dan

aktivitas upregulation molekul permukaan sel, termasuk CD11b (Schiffer

Page 7: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

12

dkk,2008). Sehingga penelitian lebih lanjut tentang mekanisme yang terlibat

dalam aktivasi intrinsik sel ginjal, radang ginjal interstisial dan perekrutan

jalur fibrosis mengarah pada strategi-strategi baru untuk perlindungan ginjal

dari konsekuensi deposisi antibodi.

Nefritis lupus terjadi ketika antibodi (antinuclear antibody) dan

komplemen terbentuk di ginjal yang menyebabkan terjadinya proses

peradangan. Hal tersebut biasanya mengakibatkan terjadinya sindrom

nefrotik (eksresi protein yang besar) dan dapat progresi cepat menjadi gagal

ginjal. Produk nitrogen sisa terlepas kedalam aliran darah. LES menyerang

berbagai struktur internal dari ginjal, meliputi nefritis interstitial dan

glomerulonefritis menbranosa. Nefritis lupus mengenai 2 dari 10 ribu orang.

Pada anak dengan LES, sekitar setengahnya akan mengakibatkan terjadinya

progresifitas menjadi gagal ginjal. LES paling sering terjadi pada wanita usia

20-40 tahun (Lee dkk.,2010).

Gambar 5. Patogenesis nefritis lupus(Davidson dan Aranow,2010).

Deposisi autoantibodi di ginjal, paparan mediator inflamasi sirkulasi dan aktivasi

kaskade komplemen memulai program inflamasi yang melibatkan peningkatan

regulasi molekul adhesi pada sel endotel, aktivasi sel ginjal intrinsik, induksi kemokin dan perekrutan sel inflamasi yang merilis sitokin dan molekul lain. Hasil

cedera podosit berupa proteinuria dan penurunan produksi membran basalis

Page 8: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

13

glomerular, yang merusak pembuluh darah.Trombosis mikrovaskular dan kematian

sel endotel berkontribusi terhadap hipoksia ginjal, yang pada gilirannya

menyebabkan atrofi tubulus.Peradangan yang progresif semakin meningkatkan

beragam mediator inflamasi yang memperkuat cedera.Aktivasi sel endotel dan aktivasi sel dendritik ginjal reversibel pada nefritis tahap awal, namun aktivasi jalur

fibrosis dan sel miofibroblas otot polos, dan hilangnya podosit yang progresif

akhirnya mengakibatkan kerusakan ginjal ireversibel.Jalur ini semua bisa untuk intervensi terapeutik.

Gambaran klinik kerusakan glomerulus berhubungan dengan letak

lokasi terbentuknya deposit kompleks imun. Lokasi kompleks imun

ditentukan oleh spesifisitas, afinitas, dan aviditas antibodi yang terbentuk,

kelas dan subkelas, ukuran dan valensi kompleks. Deposit kompleks imun

dapat terletak pada mesangial, subendotel atau subepitel (terkadang pada

ketiga lokasi tersebut secara simultan). Deposit pada mesangial dan

subendotel terletak proksimal terhadap membran basalis glomerulus sehingga

mempunyai akses ke pembuluh darah. Deposit pada daerah ini akan

mengaktifkan komplemen, yang kemudian membentuk kemoatraktan C3a

dan C5a. Selanjutnya terjadi influks sel netrofil dan sel mononuklear. Deposit

pada mesangium dan subendotel secara histopatologis memberikan gambaran

mesangial, proliferatif fokal, dan proliferatif difus, secara klinis memberi

gambaran sedimen urin yang aktif (ditemukan eritrosit, lekosit, silinder sel

dan granuler), proteinuria, dan sering disertai penurunan fungsi ginjal.

Sedangkan deposit pada subepitelial tidak mempunyai hubungan dengan

pembuluh darah karena dipisahkan oleh membran basalis glomerulus

sehingga tidak terjadi influks netrofil dan sel mononuklear. Secara

histopatologis memberikan gambaran nefropati membranosa dan secara

klinis hanya memberi gambaran proteinuria (Dooley,2007; Rus dkk,2007).

b. Terapi Nefritis Lupus

Prinsip dasar pengobatan adalah menekan reaksi inflamasi lupus,

memperbaiki fungsi ginjal atau setidaknya mempertahankan fungsi ginjal

agar tidak bertambah buruk. Pengobatan sebaiknya diberikan setelah

didapatkan hasil pemeriksaan histopatologi dari ginjal (Dooley, 2007).

Page 9: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

14

Medikamentosa berupa kortikosteroid dan agen imunosupresif. Dialisis dapat

dilakukan untuk mengontrol gejala gagal ginjal. Transplantasi ginjal juga

direkomendasikan (pasien dengan lupus yang aktif tidak boleh dilakukan

transplantasi ginjal) (McPhee dan Papadakis, 2011).

Perjalanan penyakit nefritis lupus bervariasi antar pasien LES, bahkan

pada mereka yang memiliki tipe histologis yang sama. Agen imunosupresif

dapat menginduksi remisi pada sebagian besar pasien dengan nefritis lupus

proliferatif, tetapi sebagian proporsi dari mereka- berkisar antara 27-66%

pada berbagai studi-akan mengalami flare. Flare merupakan masalah karena

bahaya kerusakan kumulatif yang dapat menurunkan fungsi ginjal dan juga

toksisitas akibat imunosupresi tambahan. Terapi rumatan dengan

azathioprine, mycophenolate mofetil atau pulse siklofosfamid biasanya

direkomendasikan. Flare renal dapat dikategorikan sebagai nefritik atau

nefrotik dan bisa ringan atau berat. Mayoritas pasien yang mengalami flare

dapat pulih fungsi ginjalnya, bila didiagnosis dan diobati segera (McPhee dan

Papadakis, 2011).

3. N-Asetil Sistein

N-Asetil Sisteinbekerja sebagai direct antioxidant karena mempunyai

gugus thiol (SH) bebas yang dapat berinteraksi langsung dengan elektron dari

ROS. Interaksi N-Asetil Sisteindengan ROS menyebabkan pembentukan

radikal N-Asetil Sistein thiol dan N-Asetil Sistein disulfid sebagai produk

akhir utama. Selain itu N-Asetil Sistein juga berperan sebagai antioksidan

tidak langsung di mana N-Asetil Sistein akan dimetabolisme sebagai sistein

yang merupakan prekursor gluthatione intrasel sehingga akan meningkatkan

aktifitas enzim gluthatione S-transferase mensuplai gluthatione untuk

gluthatione peroksidase (Marcelo dkk, 2010).

Page 10: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

15

Sistein N-Asetil Sistein (NAC)

Gambar 6. Struktur molekul N-Asetil Sistein (Heloisa dkk, 2005)

Antioksidan melindungi DNA didalam gen dari serangan radikal bebas.

Pertahanan antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal bebas sebelum

mereka dapat menyerang DNA (Hayakawa dkk, 2003).

Farmakodinamik N-Asetil Sistein:

1. N-Asetil Sistein sebagai pre-cursor Glutation (GSH) atau indirect

antoxidant, direct antioxidant menetralisir oxidant (ROS dan RNS)

menghilangkan keadaan stress-oksidatif dan membaiki disfungsi sel

(Oikawa, 2005).

2 N-Asetil Sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik

seperti kemokin, sitokin agar bekerja tidak berlebihan sehingga

menyebabkan inflamasi kronik (Borras dkk., 2004).

3. N-Asetil Sistein bekerja sebagai immune-booster(meningkatkan sistem

imunitas) dengan meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit,

makrofag, neutrofil) untuk memfagositosis dan melisis bakteri atau

benda asing sehingga memperbaiki daya tahan terhadap infeksi,

meningkatkan kemampuan antioksidan, mengembalikan keseimbangan

redox (reduced and oxidized) glutathione selular. Mengembalikan

keseimbangan redox ini sangat penting dalam mengatur respon

terhadap inflamasi (Hansen dkk, 2004).

4. N-Asetil Sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid

peroksidasi sehingga tidak terjadi dampak berlebihan dari leukotrein

Page 11: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

16

seperti vasokontriksi dan bronkokontriksi. Sebagai hasil akhir kerja N-

Asetil Sistein sebagai immune booster dapat mengurangi frekuensi dan

keparahan infeksi (Voghel dkk, 2008).

5. N-Asetil Sistein memperbaiki struktur, bentuk dan fungsi sel darah

merah sebagai pembawa oksigen sehingga memperbaiki keadaan

hipoksemia (Voghel dkk., 2008).

6. N-Asetil Sistein bekerja sebagai true-mucolytic pada bronkhitis dan

penyakit paru sudah banyak digunakan (Cuzzocrea dkk, 2001).

Gambar 7. Farmakodinamik N-Asetil Sistein (Nolin dkk, 2010)

Setelah pemberian N-Asetil Sistein perinjeksi, N-Asetil Sistein akan

akan diserap plasma dan konsentrasi plasma puncak 0.35-4 mg/ L dicapai

dalam 1-2 jam sedangkan distribusi volume mengikat protein plasma berkisar

0.33-0.47 L/ kg. N-Asetil Sisteinakan mencapai waktu paruh 4 jam setelah

injeksi intravena. Klirens ginjal 0.190-0.211 L/ h/ kg dan sekitar 70% dari

pembersihan tubuh total nonrenal (Nolin dkk, 2010).

4. Peran TGF-β1 pada nefritis lupus

Fibrosis ginjal ditandai dengan akumulasi fibroblas dan protein matriks

yang berlebihan bersama dengan hilangnya fungsi nefron merupakan ciri

patologis utama penyakit ginjal progresif. Banyak penelitian menunjukkan

Page 12: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

17

bahwa fibrosis ginjal progresif dimediasi oleh beberapa mediator termasuk

faktor pertumbuhan, sitokin, toksin metabolisme, dan molekul stres melalui

beberapa mekanisme dan jalur. Di antara mereka, TGF-β1 telah diakui

sebagai mediator kunci dalam patogenesis fibrosis ginjal (Lan, 2011).

Pada penyakit glomerulus, seperti pada focal and segmental

glomerulosclerosis (FSGS), nefropati IgA, glomerulonephritis, lupus nefritis

dan nefropati diabetik, TGF-β1 merupakan molekul vital yang berkontribusi

untuk terjadinya glomerulosklerosis. Dalam penyakit tersebut, dicirikan oleh

akumulasi ECM yang berlebihan, secara bermakna terjadi peningkatan

ekspresi TGF-β1 dan reseptor TGF-β1 pada glomerulus dan

tubulointerstitiil.Kadar TGF-β1 dalam urin meningkat pada pasien dengan

penyakit ginjal, seiring dengan meningkatnya derajat proteinuria, fibrosis

interstisiil dan matriks mesangial. TGF-β1 menginduksi penebalan membran

basal melalui stimulasi sel ginjal untuk menghasilkan lebih banyak ECM.

Induksi perubahan patofisiologi sel ginjal, seperti hipertrofi, apoptosis dan

kelainan Podosit, menyebabkan berkurangnya filtrasi glomerulus dan

hilangnya kapiler glomerulus dan interstitial, fibrosis tubulointerstitial dan

atrofi tubular, sehingga terjadi disfungsi ginjal permanen (Loeffler dan Wolf,

2013).

Transforming growth factor-Beta (TGF-β) adalah regulator multifungsi

yang memodulasi proliferasi sel, diferensiasi, apoptosis, adhesi dan migrasi

berbagai jenis sel dan menginduksi produksi protein ECM. TGF-β

superfamili, ditandai dengan 6 residu sistein, dikodekan oleh 42 kerangka

terbuka dan terdiri dari >30 anggota pada mamalia, termasuk 3 TGF-β, 4

activin dan lebih dari 20 bone morphogenetic protein (BMP). Tiga isoform

mamalia dari subfamili TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) disusun oleh 70-

82% asam amino homolog dan melakukan aktivitas kualitatif serupa dalam

sistem yang berbeda. Bentuk aktif dari sitokin TGF-β1 adalah dalam bentuk

dimer distabilkan oleh interaksi hidrofobik, yang diperkuat oleh jembatan

disulfida intersubunit. TGF-β1 adalah peptida dari 112 residu asam amino

yang diperoleh melalui pembelahan proteolitik dari C-terminal protein

Page 13: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

18

prekursor. Protein ini berinteraksi dengan reseptor permukaan sel golongan

kinase protein serin/treonin, dan menghasilkan sinyal intraseluler

menggunakan Smads. Mereka memainkan peran penting dalam regulasi

proses biologis dasar seperti pertumbuhan, perkembangan, homeostasis

jaringan dan regulasi sistem imunitas tubuh (Loeffler dan Wolf, 2013).

TGF-β1 disintesis oleh berbagai sel, termasuk sel haematopoietik

imatur, sel T dan B aktif, makrofag, neutrofil dan sel dendrit, serta semua

jenis sel ginjal dan dikeluarkan sebagai kompleks prekursor laten (latent

TGF-β1) dengan latent TGF-β binding proteins (LTBP). TGF-β1 menjadi

aktif ketika TGF-β1 dibebaskan dari latency-associated peptide (LAP) dan

dipisahkan dari LTBP melalui pembelahan proteolitik oleh plasmin, ROS,

thrombospondin-1, dan asam. TGF-β1 aktif kemudian terikat pada

reseptornya dan berfungsi sebagai autokrin dan parakrin untuk mengerahkan

aktivitas biologis dan patologis melalui jalur sinyal yang tergantung dan tidak

tergantung Smad. Namun, mekanisme Smad-dependent dianggap sebagai

jalur utama dalam banyak proses patofisiologi penyakit ginjal (Lan, 2011;

Loeffler dan Wolf, 2013).

TGF-β1 memainkan peran penting dalam memodulasi respon inflamasi

dan proses biologis lainnya seperti remodelling jaringan dan perkembangan

kanker melalui pengaturan produksi MMP, yang produksinya diatur melalui

lintas jalur antara Smad dan Nf-B (Bambang, 2010; Lan, 2011).

Page 14: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

19

Gambar 8. Mekanisme Fibrosis(Robbins dan Cotran, 2005)

Pengikatan TGF-β1 ke reseptor TGF-β tipe II (TβRII) dapat

mengaktifkan reseptor TGF-β tipe I (TβRI)-kinase, sehingga terjadi

fosforilasi Smad2 dan Smad3. Selanjutnya, Smad2 dan Smad3 yang

terfosforilasi berikatan dengan Smad4 dan membentuk kompleks Smad, yang

bertranslokasi ke inti untuk mengatur transkripsi gen sasaran, termasuk

Smad7 (Gambar 2.9). Smad7 adalah penghambat Smad sebagai regulator

negatif aktivasi dan fungsi Smad2 dan Smad3 dengan sasaran untuk degradasi

TβRI dan Smads melalui mekanisme degradasi proteasomeubiquitin (Lan,

2011).

Selain itu, angiotensin II juga merangsang penyerapan protein yang di

ultrafilter ke dalam sel tubular dan meningkatkan produksi sitokin proinflamasi

dalam sel. Terjadi migrasi makrofag dan sel inflamasi lainnya ke tubulo-interstitium.

Peningkatan sintesis dan penurunan protein matriks ekstraselular dalam sel-sel

tubular dan fibroblas interstisial berkontribusi pada fibrosis interstisial. Selain itu,

konsentrasi angiotensin II dan TGF-1 yang tinggi menyebabkan sel-sel tubular

Page 15: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

20

dapat mengubah fenotipenya dan menjadi fibroblas melalui suatu proses yang

disebut EMT yang berkontribusi pada fibrosis interstitial dan atrofi tubular karena

sel-sel epitel menghilang (Ziyadeh dan Wolf, 2008).

Perkembangan penelitian terbaru, didapatkan bahwa bone morphogenic

protein-7 (BMP-7) yang diekspresikan pada sel-sel tubulus distal ginjal.

BMP-7 merupakan superfamili dari TGF-1, yang memiliki efek berlawanan

(antagonis). Dari hasil berbagai penelitian pemberian BMP-7 akan

mengurangi aktivitas TGF-1 sehingga mencegah terjadinya

glomerulosklerosis dan interstisial fibrosis (Motazed dkk, 2008; Zeisberg dan

Kalluri, 2008).

Gambar 9. Jalur crosstalk TGF-β/Smads pada fibrosis dan inflamasi

ginjal.

Setelah mengikat TβRII, TGF-β1 mengaktifkan TβRI-kinase yang memfosforilasi

Smad2 dan Smad3. Smad2 dan Smad3 yang terfosforilasi kemudian mengikat

Page 16: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

21

Smad4 dan membentuk kompleks Smad, yang translokasi ke dalam inti dan

mengatur transkripsi gen sasaran, termasuk Smad7. Smad7 adalah penghambat

Smad yang berfungsi untuk memblokir aktivasi Smad 2/3 dengan mendegradasi

TβRI dan Smads dan menghambat respons inflamasi yang digerakkan NF-kB dengan menginduksi IκBα (penghambat NF-kB).Perhatikan bahwa Ang II dan

AGEs dapat mengaktifkan Smads yang tidak tergantung TGF-β1 melalui jalur

crosstalk ERK/p38/MAPK. Garis biru (simbol) menunjukkan jalur regulasi negatif atau pelindung, sedangkan panah merah (simbol) merupakan jalur regulasi positif

atau patogenik (Lan, 2011).

Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa TGF-β1 merupakan

mediator kunci dalam patogenesis fibrosis ginjal karena TGF-β1 sangat

ditingkatkan pada penyakit ginjal dengan fibrosis ginjal berat. TGF-β1

menjadi perantara fibrosis ginjal progresif dengan merangsang produksi

sekaligus menghambat degradasi ECM. Selain itu, TGF-β1 juga menjadi

perantara fibrosis ginjal dengan menginduksi transformasi sel epitel tubular

menjadi miofibroblas melalui EMT. Peran fungsional TGF-β1 dalam EMT

dan fibrosis ginjal ditunjukkan oleh kemampuan pemblokiran TGF-β1

dengan antibodi TGF-β1 untuk mencegah atau memperbaiki fibrosis ginjal

baik secara in vivo dan in vitro. Bukti langsung peran TGF-β1 pada fibrosis

ginjal berasal dari penelitian bahwa tikus yang mengekspresikan bentuk aktif

TGF-β1 dalam hati akan berkembang fibrosis hati dan ginjal yang progresif

(Huangdkk., 2008; Lan, 2011).

Page 17: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

22

Gambar 10. Inflamasi dan TGF-β mendorong transisi mesensimal

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) berlangsung selama perkembangan, dan berperan dalam invasi kanker dan pembentukan miofibroblas yang berkontribusi

terhadap fibrosis. Sebagai respons terhadap cedera, sel-sel inflamasi dan fibroblas

aktif menghasilkan faktor pertumbuhan seperti TGF-β1 dan FGF-2, serta MMP dan

kemokin. TGF-β1 dan faktor-faktor lain memicu kaskade sinyal pada sel epitel yang menyebabkan perubahan dari epitel ke fenotipe mesensimal (Lopez-Novoa dan

Nieto, 2009).

5. Mikroalbuminuria

Albuminuria merupakan petanda dini (marker) terjadinya disfungsi

endotel secara umum meliputi pembuluh darah renal, kardial, maupun

serebral. Adanya albuminuria yang secara mudah dapat diteksi lewat urin,

dapat menjadi marker disfungsi endotel pembuluh darah di seluruh tubuh.

Dengan mengetahui albuminuria yang dimulai dengan mikro-albuminuria,

kita menjadi lebih dini mengetahui disfungsi endotel tersebut sehingga

prognosisnya lebih baik karena disfungsi endotel tersebut masih reversibel

(Weir, 2007; Loscalzo, 2009).

Albuminuria sesuai dengan hukum homeostasis akan direabsorbsi oleh

sel-sel tubulus proksimal. Albuminuria yang terus menerus akan

menyebabkan sel-sel tubulus proksimal bekerja keras mereabsorbsi protein

tersebut akibatnya sel-sel tubulus proksimal mengalami stresor dan akan

mengeluarkan sitokin pro-inflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6 dan TGF-β1).

Sitokin-sitokin tersebut akan merusak ginjal baik melalui mekanisme

fibrosis. apoptosis, onkosis, maupun nekrosis (Robbins dan Cotran, 2005; De

Zeeuw dkk, 2006; Loscalzo, 2009).

Page 18: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

23

Gambar 11. Fenestra (Robbins dan Cotran, 2005).

Tabel 1. Klasifikasi Ekskresi Albumin Urin (Weir, 2007).

Albuminuria

24 jam

(mg/24 jam)

Albuminuria

overnight

(mg/24 jam)

Spot Urine

Albumin Albumin/Creatinine Ratio

Gender mg/mmol mg/g

Normal <15 <10 <10 M <1.25 <10

F <1.75 <15

High Normal 15 to <30 10 to <20 10 to <20 M 1.25 to <2.5 10 to <20

F 1.75 to <3.5 15 to <30

Micro-

albuminuria 30 to <300 20 to <200 20 to <200 M 2.5 to <25 20 to <200

F 3.5 to <35 30 to <300

Macro-

albuminuria >300 >200 >200 M >25 >200

F >35 >300

B. Penelitian yang relevan

Transforming growth factor-beta1 (TGF-β1) memiliki peran besar

dalam pengendalian autoimunitas. Produksi TGF-β1 oleh limfosit berkurang

pada LES. Penurunan kadar TGF-β1 mungkin berkaitan dengan kerentanan

Struktur FenestraStruktur Fenestra

Robbin, 2005

Page 19: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

24

penyakit, aktivitas dan kerusakan organ pada LES. Jumlah total kadar TGF-

β1 berkorelasi negatif dengan laju endap eritrosit dan berkorelasi positif

dengan trombosit darah. Total kadar TGF-β1 lebih rendah pada pasien LES

dengan aktivitas penyakit yang tinggi dan kerusakan organ yang parah.

Tingkat keparahan kerusakan ginjal dikaitkan dengan penurunan kadar TGF-

β1 serum, hal ini menunjukkan bahwa TGF-β1 terlibat dalam pathogenesis

kerusakan ginjal yang disebabkan oleh lupus nephritis (Jin dkk., 2012).

Selain itu, hasil penelitian Hammad dkk, 2006 didapatkan kadar TGF-

β1 serum pada anak dengan penyakit aktif secara signifikan lebih rendah

daripada kontrol. Kadar TGF-β1 serum berkorelasi negatif dengan Systemic

Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Sebaliknya, kadar

TGF-β1 urin pada anak dengan penyakit aktif secara signifikan lebih tinggi

dibandingkan kontrol. Kadar TGF-β1 urin berkorelasi positif dengan titer

anti-ds DNA dan berkorelasi negatif dengan kadar C3 serum. Pasien nefritis

simptomatis secara signifikan kadar TGF-β1 urin lebih meningkat

dibandingkan dengan nefritis asimptomatis. Dari data ini kita menyimpulkan

bahwa penurunan kadar TGF-β1 menggambarkan disfungsi imunitas sistemik

pada anak dengan lupus aktif sementara peningkatan produksi TGF-β1 ginjal

tampaknya memiliki peran dalam presentasi klinis lupus nephritis (Hammad

dkk, 2006).

Hasil laporan kasus dan telaah pustaka dari Tewthanom dkk (2010),

memperlihatkan pemberian N-acetylcysteine (NAC) yang memiliki aktivitas

antioksi dan kuat dapat memberikan hasil yang memuaskan ketika

ditambahkan pada terapi standar. Dilaporkan kasus seorang pasien lupus

nefritis 46 tahun yang diberikan 1.800 mg NAC secara oral, menunjukkan

kadar glutation yang lebih tinggi, dan kadar malondialdehid yang normal.

Selain itu, kadar protein urin, jumlah sel darah lengkap dan pemeriksaan fisik

dari organ yang terkena menunjukkan perbaikan. Namun, masih perlu

dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mengkonfirmasi nilai manfaat NAC

dosis tinggi pada pasien lupus nefritis (Tewthanom dkk., 2010).

C. Kerangka konseptual

Page 20: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

25

Gambar 12. Kerangka konseptual peran NAS pada penatalaksanaan lupus

nefritis induksi pristan

Keterangan:

: mengaktivasi : meningkatkan(Efek Pristan)

: menghambat : menurunkan(Efek NAS)

: nefritis lupus : variabel yang diteliti

TLR-4

IKK

TGF-β

Sel tubulus

proksimal

NAS

Sel mesangial

NfB

Pristan

M

Fagositosis APC

Sel endotel

Glomerulosklerosis

Fibrosis tubulointerstisiil

Mikroalbuminuria

Penyakit ginjal kronis

ECM ECM

Epitel Viseral

Podosit

Fibroblas

Th2

Sel B

LUPUS NEFRITIS

Kompleks antigen-

autoantibodi

Page 21: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

26

APC : antigen presenting cell

AT1 : angiotensin-1

CRP : C-reactive protein

ECM : extracellular matrix

IKK : inhibitor of κB kinase

IL-6 : interleukin-6

M : makrofag

MHC : major histocompatibility complex

NADPH : nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NAS : N-Asetilsistein

NF-κB : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

ROS : reactive oxygen species

TGF-β1 : transforming growth factor Beta1

Th2 : T helper 2

TLR-4 : toll like receptor-4

TNF-α : tumor necrosis factors-α

Penjelasan (Narasi) Kerangka Konseptual:

Pristan(2,6,10,14-Tetramethylpentadecane) adalah alkana isoprenoid

yang awalnya diisolasi dari minyak hati ikan hiu, kini sintesis pristine

diproduksi untuk menggantikannya dalam penelitian. Pristane digunakan

untuk menginduksi plasmasitoma pada mencit model multiple myeloma,

nefritis lupus, ataupun penyakit-penyakit autoimun (Reeves dkk.,2009), dan

rheumatoid arthritis (Hoffmann dkk.,2010). Untuk membuat mencit model

lupus, bisa digunakan dengan single injeksi 0,5 ml pristan intraperitoneal

(Chowdhary dkk.,2007). Injeksi pristan akan menginduksi terjadinya aktivasi

NFβ yang berada pada makrofag intraperitoneal untuk memproduksi sitokin

proinflamasi. Sitokin IL-6 akan menginduksi endotelin, endotelin akan

mengaktifkan NADPH dan terbentuklah ROS. Selain itu, TNF-α juga akan

mengaktifkan NADPH untuk membentuk ROS.

Page 22: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

27

Aktivasi NFβjuga akan meningkatkan produksi faktor pertumbuhan

termasuk TGF-1. TGF-1 akan merangsang sel target, yaitu sel fibroblas,

sel mesangial, podosit, sel tibulus dan sel endotel. Aktivasi sel-sel target ini

akan memicu terbentuknya ECM. Sel fibroblas akan mengekspresikan

kolagen tipe-I dan akhirnya menyebabkan terjadinya fibrosis interstisial pada

ginjal. Sedangkan sel mesangial yang terletak pada glomerulus akan

mengekspresikan kolagen tipe-IV, selanjutnya akan menyebabkan terjadinya

glomerulosklerosis (Bambang, 2010; Loeffler dan Wolf, 2013). Aktivasi

TGF-1 pada sel podosit, menyebabkan produksi ECM, abnormalitas

prosesus podosit, apoptosis sel, dan transisi sel epitel menjadi mesensimal,

selanjutnya menyebabkan terjadinya glomerulosklerosis. TGF-1 juga akan

mengaktivasi sel endotel untuk memproduksi ECM, proliferasi sel, apoptosis

sel dan transisi sel endotel menjadi mesensimal, selanjutnya menyebabkan

terjadinya glomerulosklerosis dan fibrosis interstisial pada ginjal. Aktivasi

TGF-1 pada sel tubulus ginjal, menyebabkan produksi ECM, proliferasi sel,

apoptosis sel dan transisi sel epitel menjadi mesenkimal, selanjutnya

menyebabkan terjadinya fibrosis interstisial pada ginjal. Produksi TNF-α,

juga akan menyebabkan terjadinya apoptosis yang berlebihan dari sel

mesangial, podosit, sel tubulus dan sel endotel (Loeffler dan Wolf, 2013).

Injeksi pristan i.p. juga akan menyebabkan tersekresinya autoantibodi,

selanjutnya akan terbentuk kompleks antigen-autoantibodi. Kompleks

antigen-autoantibodi yang berada di sirkulasi akhirnya akan terdisposisi pada

sel target, termasuk sel mesangial, podosit, sel tibulus dan sel endotel di

glomerulus. Kompleks ini akan menyebabkan terjadinya glomerulosklerosis

dan fibrosis interstisial pada ginjal, selanjutnya menyebabkan kerusakan pada

ginjal dan terjadilah mikroalbuminuria. Disamping itu, terjadinya disfungsi

endotel pada pembuluh darah, juga akan terjadi disfungsi endotel kapiler

glomerulus yang akan mengurangi negatifitas sehingga terjadi albuminuria.

Reaksi inflamasi akibat bahan-bahan kimiawi (pristan) dan fragmentasi

sel ataupun molekul damage-associated molecular pattern (DAMP) akibat

proses apoptosis dapat menimbulkan aktivasi makrofag, selanjutnya NfB

Page 23: BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. 1. Anatomi dan Histologi Sistem ... · Anatomi dan Histologi Sistem Urinaria Sistem urinaria terdiri atas dua ginjal dan dua ureter bermuara pada satu vesika

28

menjadi lebih aktif sehingga akan mengekspresikan sitokin-sitokin pro-

inflamasi antara lain TNF-, IL-1 maupun IL-6. Selain itu juga akan

mengekspresikan TGF-1. TNF- bersifat proteolitik, akan merusak

glikoprotein sehingga muatan negatip permukaan podosit menjadi berkurang.

Keadaan ini akan menyebabkan daya tolak-menolak antara podosit dan

albumin berkurang, akhirnya albumin mudah menembus membran filtrasi

dan akan terjadi mikroalbuminuria (Bambang, 2010).

D. Hipotesis Penelitian

1 Ada pengaruh N-asetil sistein terhadap ekspresi TGF-β1 pada

mencit model nefritis lupus induksi pristan.

2 Ada pengaruh N-asetil sistein terhadap kadar mikroalbuminuria

pada mencit model nefritis lupus induksi pristan.