of 30/30
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tinjauan Pustaka 2.1.1 Sindroma Nefrotik, Sindroma Nefrotik Resisten Steroid Sindroma nefrotik ditandai dengan gangguan selektif permeabilitas kapiler glomerulus sehingga terjadi kehilangan protein melalui urin. Proteinuria pada anak SN relatif selektif yang terdiri atas albumin dengan kisaran nefrotik proteinuria mencapai 1000 mg/m 2 Kejadian proteinuria merupakan kelainan dasar pada SN. Sebagian besar proteinuria berasal dari kebocoran glomerulus (proteinuria glomerular). Filter kapiler glomerulus terdiri atas tiga lapisan, yaitu endotel, membran basalis, dan sel epitel (podosit) dengan foot processes serta slit diafragma. Glomerulus memiliki muatan negatif (charge selective barrier) akibat adanya residu asam sialat pada glikokaliks yang melapisi epitel dan endotel, serta adanya proteoglikan heparan sulfat pada membran basalis. Muatan negatif sangat berkurang pada penderita SN sehingga kemampuan menahan protein yang bermuatan negatif berkurang pula. Steroid dapat mengembalikan kandungan sialoprotein kembali normal sehingga penderita SN mengalami remisi. Selain gangguan pada muatan negatif, pendataran foot process (gangguan pada size selective barrier) juga diduga menjadi sebab terjadinya kebocoran protein (Haycock, 2003; per hari atau rasio protein kreatinin pada random (spot) urin mencapai 2 mg/mg (Bagga dan Mantan, 2005). Universitas Sumatera Utara

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tinjauan Pustaka 2.1.1 Sindroma

  • View
    252

  • Download
    12

Embed Size (px)

Text of BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Tinjauan Pustaka 2.1.1 Sindroma

  • BAB II

    TINJAUAN PUSTAKA

    2.1 Tinjauan Pustaka

    2.1.1 Sindroma Nefrotik, Sindroma Nefrotik Resisten Steroid

    Sindroma nefrotik ditandai dengan gangguan selektif permeabilitas

    kapiler glomerulus sehingga terjadi kehilangan protein melalui urin.

    Proteinuria pada anak SN relatif selektif yang terdiri atas albumin dengan

    kisaran nefrotik proteinuria mencapai 1000 mg/m2

    Kejadian proteinuria merupakan kelainan dasar pada SN. Sebagian

    besar proteinuria berasal dari kebocoran glomerulus (proteinuria

    glomerular). Filter kapiler glomerulus terdiri atas tiga lapisan, yaitu endotel,

    membran basalis, dan sel epitel (podosit) dengan foot processes serta slit

    diafragma. Glomerulus memiliki muatan negatif (charge selective barrier)

    akibat adanya residu asam sialat pada glikokaliks yang melapisi epitel dan

    endotel, serta adanya proteoglikan heparan sulfat pada membran basalis.

    Muatan negatif sangat berkurang pada penderita SN sehingga

    kemampuan menahan protein yang bermuatan negatif berkurang pula.

    Steroid dapat mengembalikan kandungan sialoprotein kembali normal

    sehingga penderita SN mengalami remisi. Selain gangguan pada muatan

    negatif, pendataran foot process (gangguan pada size selective barrier)

    juga diduga menjadi sebab terjadinya kebocoran protein (Haycock, 2003;

    per hari atau rasio

    protein kreatinin pada random (spot) urin mencapai 2 mg/mg (Bagga dan

    Mantan, 2005).

    Universitas Sumatera Utara

  • Jalanko, 2003). Sel ini diduga mengalami perubahan morfologi selama

    kejadian proteinuria.

    Berbagai penelitian jangka panjang menunjukkan respon terhadap

    pengobatan steroid lebih sering dipakai untuk menentukan prognosis

    dibandingkan dengan gambaran patologi anatomi. Klasifikasi SN lebih

    didasarkan pada respon klinik, yaitu SNSS dan SNRS. SN pada anak

    85%-90% merupakan SNSS, hanya 10%-15% merupakan SNRS

    (Niaudet, 1999), hal ini menunjukkan bahwa sebagian besar populasi

    anak penderita SN dapat terhindar dari prosedur invasif.

    Kelompok SNRS adalah penderita yang tidak mengalami remisi

    setelah diberikan terapi steroid dalam waktu empat minggu. Kelompok ini

    terbagi atas dua kategori, yaitu resisten steroid primer dan resisten steroid

    sekunder (Niaudet, 1999; Fydryk dan Querfeld, 2002). Persentase

    kelompok ini relatif kecil, tetapi dapat berkembang menjadi gagal ginjal

    tahap akhir dalam waktu 1-4 tahun. Oleh karena itu prediksi terjadinya

    resisten steroid menjadi isu yang penting (Niaudet, 1993).

    Banyak hal yang berkaitan dengan prediksi resisten steroid pada

    anak, walaupun demikian secara garis besar dibagi atas karakteristik klinis

    dan histologis. Para klinisi cenderung menggunakan karakteristik klinis

    untuk prediksi tersebut, misalnya umur saat presentasi pertama kali,

    keberadaan hematuria dan atau hipertensi.

    Umur saat presentasi pertama kali di bawah usia 1 tahun, setelah

    usia 6 tahun atau setelah pubertas memiliki kemungkinan menjadi resisten

    steroid. Kejadian SN tidak biasa terjadi pada tahun pertama kehidupan

    Universitas Sumatera Utara

  • dan sangat jarang terjadi di bawah 6 bulan (Haycock,2003). Puncak

    insidens SNSS maupun SNRS adalah umur prasekolah, sebanyak 80%

    berumur kurang dari 6 tahun dengan median umur 2,5 tahun untuk SNSS

    dan 6 tahun untuk SNRS (Niaudet,1999).

    Begitu juga faktor hematuria dan atau hipertensi dapat menjadi

    prediksi resisten steroid, masing-masing 30% dan 50%. Keadaan

    hipertensi ditemukan pada 13% hingga 20,7% pada SNSS dan meningkat

    menjadi 27% sampai 51,4% (masing masing untuk tekanan darah diastolik

    dan tekanan darah sistolik) pada SNRS (ISKDC.,1978). Hematuria

    mikroskopik ditemukan pada 22,7% kasus SNSS dan meningkat menjadi

    67% pada SNRS (Niaudet,1999).

    Kadar rasio protein kreatinin urin menjadi dasar bagi klinisi dalam

    menentukan respon atau tidak terhadap terapi steroid. Penelitian Partini,

    (2007) menemukan pasien SNRS mengalami kadar rasio protein kreatinin

    urin yang berbeda secara bermakna bila dibandingkan dengan anak

    tanpa penyakit ginjal ataupun anak dengan SN remisi (p

  • Pengaturan tekanan darah amat dipengaruhi oleh pengaturan

    volume cairan ekstrasel. Peningkatan volume cairan ekstrasel akan

    meningkatkan volume darah dan tekanan darah sehingga pemantauan

    jumlah cairan ekstrasel dilakukan dengan pemantauan tekanan darah.

    Hipertensi pada SN ini diakibatkan perubahan aktivitas vasopresor atau

    volume intravaskular, sedangkan aktivitas plasma renin dapat menurun

    atau meningkat. Pada penurunan aktivitas plasma renin biasanya terjadi

    retensi natrium, peningkatan volume ekstraselular, penurunan laju filtrasi

    glomerulus dan normotensi. Pada penderita dengan peningkatan aktivitas

    plasma renin memunyai volume arteri plasma efektif yang rendah dan laju

    filtrasi glomerulus yang normal. Edema intrarenal menyebabkan

    penurunan laju filtrasi glomerulus yang dapat menyebabkan ekspansi

    volume plasma. Terapi kortikosteroid merupakan penyebab utama

    hipertensi kronik karena kortikosteroid dapat meningkatkan respon

    vaskular terhadap norepinefrin dan angiotensin II. Penderita hipervolemia

    yang mengalami penurunan aktivitas plasma renin, lebih sering

    mengalami hipertensi akibat terapi kortikosteroid (Gruskin et al., 1999).

    Sebaliknya pada penderita hipovolemia dapat juga terjadi hipertensi akibat

    respon vasokonstriksi yang diperantarai oleh angiotensin (Gambar 1).

    Respon peningkatan tekanan darah akibat angiotensin II ini dapat

    diukur dengan kadar angiotensin II di plasma. Penelitian Vollard, et al.

    (1999) menemukan bahwa solid phase immobilized epitope immunoassay

    merupakan cara yang sensitif dan spesifik dalam pengukuran angiotensin

    II plasma (r=0,9).

    Universitas Sumatera Utara

  • Gambar 1. Hubungan Glomerulopati dengan Hipertensi. Hipertensi dapat disebabkan oleh hipervolemia akibat retensi garam/air (perubahan volume) atau perubahan vasopresor oleh angiotensin II sekunder dari iskemia.

    2.1.3 Genotip MIF dan Respon Terhadap Glukokortikoid

    Perkembangan studi tentang biologi sel dan molekular berperan

    dalam membantu klinisi menentukan respon terapi. Gen ataupun petanda

    protein menjadi tujuan studi-studi respon terhadap steroid (Yi dan He,

    2006). Faktor yang berpengaruh terhadap respon terapi steroid adalah

    vasokonstriksi

    Glomerulopati

    iskemia Ekskresi air dan garam menurun

    Pengeluaran renin oleh jukstaglomerular app

    Angiotensinogen Angiotensin I

    Angiotensin II

    Aldosteron ADH Hipervolemia

    Peningkatan tonus otot polos

    Penghambatan Na K ATP ase peningkatan intrasel Na

    Cardiac output meningkat

    HIPERTENSI

    Kerusakan arteriol

    Peningkatan afterload

    Kerusakan vaskular

    Nefrosklerosis

    Universitas Sumatera Utara

  • jumlah dan afinitas reseptor glukokortikoid yang rendah (Haack et al.,

    1999)

    Efek biologis glukokortikoid terjadi melalui ikatan glukokortikoid

    dengan reseptor glukokortikoid di membran sel. Ekspresi reseptor

    glukokortikoid dijumpai pada berbagai jenis sel, termasuk di podosit (Yan

    et al.,1999). Konfigurasi kompleks glukokortikoid dengan reseptor

    berfungsi mempertahankan reseptor glukokortikoid punya afinitas tinggi

    terhadap glukokortikoid (Barnes,2010).

    Perubahan protein atau perubahan kuantitas reseptor

    glukokortikoid menyebabkan resisten terhadap glukokortikoid.

    Kebanyakan pasien anak dengan SN idiopatik memiliki jumlah reseptor

    glukokortikoid yang banyak sehingga sensitif terhadap steroid, sedangkan

    mereka yang mengalami nefritik nefrosis memiliki jumlah reseptor yang

    sedikit sehingga resisten terhadap steroid (Yi dan He, 2006). Kandidat gen

    di bawah ini umumnya bekerja dengan cara perubahan protein ataupun

    perubahan kuantitas reseptor glukokortikoid (Tabel 1).

    Apabila jumlah reseptor glukokortikoid berkurang ataupun afinitas

    terhadap reseptor berkurang, respon individu terhadap steroid akan

    berkurang. Begitu juga bila ada fosforilasi reseptor yang memengaruhi

    sensitivitas terhadap glukokortikoid ataupun adanya peningkatan isoform

    reseptor glukokortikoid (Pujols et al., 2002) yang menyebabkan

    terhambatnya pengikatan glukokortikoid oleh reseptor glukokortikoid dan

    menurunnya respon terhadap terapi steroid (Wikstrom, 2003;Towers et al.,

    2005).

    Universitas Sumatera Utara

  • Tabel 1. Faktor Risiko Genetik Resisten Steroid pada SN

    Gen Peneliti Jumlah peserta

    ACE insersi dan delesi

    Sasongko, et al., 2005 85 kasus/ 68 kontrol

    IL-4 Tripathi, et al., 2008

    Acharya, et al., 2005 35 kasus/115 kontrol

    84 kasus/ 61 kontrol

    IL-12 B Jan, et al., 2008 79 kasus/ 87 kontrol

    IL-13 Wei, et al., 2005 72 kasus/78 kontrol

    Paraoxonase-1 Biyikli, et al., 2006 55 kasus/ 30 kontrol

    MIF Berdelli, et al., 2005

    Vivarelli, et al., 2008 214 kasus/103 kontrol

    257 kasus/353 kontrol

    Apolipoprotein E Kim, et al., 2003

    Bruschi, et al.,2003 190 kasus/132 kontrol

    139 kasus/70 kontrol

    MDR-1 Funaki, et al., 2008

    Stachowski, et al., 2000 14 pasien

    39 pasien

    NR3C1 Cho, et al., 2009 190 kasus/100 kontrol

    Hal ini menunjukkan bahwa respon individu terhadap glukokortikoid

    banyak dipengaruhi oleh kontrol gen atau perubahan struktur molekular

    reseptor glukokortikoid. Pemberian glukokortikoid pada individu dengan

    respon yang rendah akan meningkatkan efek samping pemakaian obat ini

    bahkan risiko keparahan penyakit akan meningkat.

    Posisi 5 dari gen macrophage migration inhibitory factor (MIF)

    mengandung elemen pengatur respon glukokortikoid (glucocorticoid

    responsive element). Gen MIF pada genom manusia (Gambar 2) berlokasi

    pada bagian long arm dari kromosom 22 (Arenberg dan Bucala, 2003;

    Calandra dan Roger, 2003).

    Universitas Sumatera Utara

  • Gambar 2. Struktur Gen MIF Manusia. Gen MIF mengandung tiga ekson pendek (107, 172, dan 66 pasangan basa) dan dua intron (188 dan 94 pasangan basa). Regio 5 mempunyai dua polimorfisme yaitu pada posisi -794 dan -173 (Calandra dan Roger, 2003).

    Individu dengan perubahan gen macrophage migration inhibitory

    factor (MIF) nukleotida tunggal G ke C (single nucleotide G to C

    polymorphism) pada posisi -173 memunyai risiko untuk resisten terhadap

    terapi steroid. Hal ini menyebabkan individu dengan polimorfisme G ke C

    rentan terhadap penyakit inflamasi yang seharusnya dapat ditata laksana

    dengan steroid. Individu alel C dengan penyakit SN berisiko terjadinya

    hambatan glukokortikoid endogen dan penurunan respon terhadap

    glukokortikoid eksogen oleh MIF (Vivarelli et al.,2008). Peningkatan kadar

    MIF menghalangi efek glukokortikoid (Gambar 3) sehingga proses

    antiinflamasi glukokokortikoid tidak bekerja (Aeberli et al., 2006a).

    Gen MIF diekspresikan pada berbagai tipe sel dan diatur oleh

    berbagai stimuli. Genotip MIF individual akan mengatur respons fisiologis

    MIF dan selanjutnya, mengatur kemampuan MIF dalam antagonistik efek

    glukokortikoid. Skrining genotif MIF pada saat awitan penyakit penting

    Hal ini

    memengaruhi perkembangan penyakit SN menjadi resisten steroid dan

    penurunan fungsi ginjal dalam beberapa tahun (Vivarelli et al., 2008).

    Universitas Sumatera Utara

  • dalam mengidentifikasi pasien yang membutuhkan terapi agresif selain

    steroid (Vivarelli et al., 2008).

    1 2 3

    Gambar 3. Hubungan antara MIF, Glukokortikoid dan Inflamasi. Gambar 3.1. Sitokin MIF mempengaruhi inflamasi begitu juga sebaliknya. 3.2. Glukokortikoid yang berasal dari adrenal maupun eksogen bekerja menghambat inflamasi, namun di sisi lain bekerja menginduksi MIF. 3.3. Efek MIF terhadap induksi glukokortikoid bekerja antagonis sehingga inflamasi terus berlangsung.

    Aksi MIF dan efek terhadap glukokortikoid memberikan ide pada

    berbagai penelitian untuk mencari variasi genetik MIF yang dapat

    mempengaruhi ekspresi dan kegunaan fungsional. Glukokortikoid

    endogen atau eksogen bekerja menghambat inflamasi, tetapi menginduksi

    MIF, yang selanjutnya menghambat efek glukokortikoid. Antagonisme MIF

    menghambat efek langsung MIF terhadap inflamasi dan kemudian,

    menetralisasi antagonis glukokortikoid terhadap inflamasi (Morand, 2005).

    Konsekuensinya adalah aktivitas MIF ini menjadi target potensial dalam

    mengobati penyakit tersebut. Efek antagonis terhadap aksi glukokortikoid

    memberikan efek yang menguntungkan terhadap netralisasi MIF bersama

    dengan aktivitas antiinflamasi glukokortikoid.

    Universitas Sumatera Utara

  • Promoter MIF mengandung polimorfisme nukleotida tunggal G ke C

    (single nucleotide G to C polymorphism) pada posisi -173. Studi Berdeli et

    al., 2005 di Turki menemukan peran alel C merupakan faktor risiko terjadi

    resisten steroid (OR= 3,6; 95 CI% 2,2 sampai 6,0). Penderita dengan

    genotip CC menunjukkan umur yang lebih muda saat awitan proteinuria

    dan berisiko lebih tinggi mengalami gangguan fungsi ginjal menetap

    (OR=5,43, p=0,013). Penelitian lain oleh Vivarelli et al., 2008 menemukan

    hubungan polimorfisme MIF dengan progresivitas menuju PGK tahap

    akhir, ditunjukkan dengan analisis survival dalam 5 tahun sejak awitan

    penyakit. Penderita SN dengan alel C mengalami luaran klinis yang lebih

    jelek dibandingkan penderita SN dengan alel G .

    Kedua penelitian tersebut di atas belum jelas menerangkan apakah

    polimorfisme -173 G ke C gen MIF sebagai faktor risiko SNRS

    berhubungan dengan level MIF serum. Polimorfisme secara fungsional

    berhubungan dengan ekspresi MIF yang lebih tinggi secara in vitro dan

    peningkatan level MIF serum secara in vivo (Donn et al., 2002). Penelitian

    lain oleh De Benedetti,et al.(2003) pada penderita juvenil arthritis

    menemukan kadar MIF serum lebih tinggi pada subjek yang memiliki alel

    C (median 20,8 ng/ml) dibandingkan genotip GG (median 10,8 ng/ml)

    (p=0.017), namun belum ada penelitian pada penderita SNRS.

    2.1.4 Peran Angiotensin II Regulasi Tekanan Darah

    Pengaturan tekanan darah di dalam tubuh dapat dibagi tiga bagian,

    yaitu mekanisme cepat, jangka menengah, dan jangka panjang.

    Mekanisme kontrol tekanan darah secara cepat diatur oleh mekanisme

    Universitas Sumatera Utara

  • umpan balik baroreseptor, respons iskemik SSP, dan kemoreseptor.

    Kombinasi ketiga mekanisme ini bekerja sangat kuat dan cepat dalam

    mengatur tekanan darah. Selanjutnya, terdapat mekanisme kontrol

    tekanan darah yang bersifat jangka menengah (dalam 30 menit sampai

    dengan beberapa jam setelah pengaturan akut) yang diperankan oleh

    mekanisme vasokonstriktor renin angiotensin; stres dan relaksasi

    pembuluh darah; dan pergeseran cairan melalui dinding kapiler untuk

    mengatur volume darah. Mekanisme kontrol tekanan darah yang bersifat

    jangka panjang diperankan ginjal melalui mekanisme pengaturan volume

    darah dan sistem renin angiotensin aldosteron (Guyton, 1991).

    Dua hal utama yang mempengaruhi tekanan darah adalah curah

    jantung dan tahanan sistemik vaskular. Keduanya diatur oleh kombinasi

    mekanisme jangka pendek (termasuk intermediet) ataupun jangka

    panjang. Mekanisme jangka pendek mengatur tahanan sistemik vaskular,

    kapasitansi kardiovaskular, dan penampilan kardiak (frekuensi jantung

    dan kontraksi). Pada mekanisme jangka panjang curah jantung diatur oleh

    alir balik vena. Alir balik vena diatur oleh volume darah dan amat berkaitan

    dengan volume cairan ekstrasel serta keseimbangan sodium (Navar dan

    Hamm, 1999).

    Regulasi jangka panjang tekanan darah berhubungan erat dengan

    kemampuan ginjal dalam mengekskresikan sodium klorida untuk

    mempertahankan balans sodium yang normal, volume cairan ekstrasel,

    dan volume darah. Oleh karena itu, penyakit ginjal merupakan penyebab

    paling sering dari hipertensi sekunder. Apabila hipertensi tidak diobati,

    Universitas Sumatera Utara

  • akan terjadi interaksi umpan balik positif yang menyebabkan terjadinya

    hipertensi progresif dan kerusakan ginjal lebih lanjut.

    Peningkatan asupan sodium klorida pada orang normal

    menyebabkan pengaturan mekanisme humoral, neural, dan parakrin

    yang memengaruhi hemodinamik renal dan sistemik serta peningkatan

    ekskresi sodium tanpa peningkatan tekanan darah. Apabila terjadi

    penurunan ekskresi sodium, dapat menyebabkan peningkatan kronik

    volume cairan ekstrasel dan volume darah sehingga terjadi hipertensi

    (Navar dan Hamm,1999). Pengaturan ekskresi sodium dan air diperantarai

    secara langsung dan tidak langsung oleh angiotensin II.

    Pembentukan angiotensin II dimulai dari rangsangan terhadap

    aktivasi pengeluaran renin yaitu apabila terjadi penurunan asupan sodium,

    penurunan tekanan arterial, dan penurunan volume cairan ekstrasel

    (Navar dan Hamm, 1999). Enzim renin ini akan memecah

    angiotensinogen menjadi bentuk dekapeptida yang inaktif yaitu

    angiotensin I selanjutnya diperantarai Angiotensin converting enzyme

    (ACE) akan memecah angiotensin I menjadi angiotensin II suatu

    oktapeptida yang aktif. Semua komponen SRAA tersebut membentuk

    sistem endokrin bersirkulasi yang mengatur keseimbangan sodium dan

    tekanan darah (Atlas et al., 2007; Carey et al., 2003).

    Aksi angiotensin II dalam pengaturan cepat tekanan darah

    diperankan oleh sifat vasokonstriksi langsung terhadap arteriol/vena

    ataupun melalui aktivitas saraf simpatis (Hildebrant, 2007). Angiotensin II

    menyebabkan penurunan ekskresi sodium dan air di tubulus ginjal dan

    Universitas Sumatera Utara

  • menstimulasi sekresi hormon aldosteron oleh korteks adrenal yang juga

    bekerja menurunkan ekskresi sodium dan air. Kedua efek ini cenderung

    meningkatkan volume darah dan berperan penting dalam pengaturan

    lambat tekanan darah (Victor, 2005). Angiotensin II juga memfasilitasi

    aksi simpatis, yaitu melalui peningkatan norepinefrin dan katekolamin. Hal

    ini menyebabkan peningkatan tahanan sistemik vaskular dan tekanan

    darah (Paradis dan Schiffrin, 2009).

    Efek peningkatan tekanan darah oleh angiotensin II ini, pada

    jangka pendek berguna untuk proteksi kapilar renal dari kerusakan.

    Sebaliknya, pada jangka panjang, keadaan ini menyebabkan

    terganggunya aliran darah renal (renal blood flow), retensi garam dan air,

    proteinuria dan penurunan laju filtrasi glomerulus (Kaplan, 2006).

    2.1.5 Angiotensin II sebagai Regulator MIF

    Angiotensin II merupakan suatu peptida dan dapat mencapai

    /bekerja pada ginjal melalui tiga jalur, yaitu 1) melalui sirkulasi darah; 2)

    melalui konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dari aliran darah

    yang terjadi pada sel endotelial ginjal, dan 3) melalui pembentukan lokal

    angiotensin II di dalam ginjal. Organ target angiotensin II terletak di

    adrenal, ginjal, otak, pituitary gland, otot polos vaskular, dan sistem nervus

    simpatis (Gasparo et al., 2000) sehingga angiotensin II selain bekerja

    pada organnya sendiri (autocrine hormone) dan organ yang berdekatan

    (paracrine hormone) juga bekerja pada organ-organ yang jauh melalui

    sirkulasi darah (endocrine hormone).

    Universitas Sumatera Utara

  • Efek angiotensin II pada keadaan SNRS sering dihubungkan

    dengan keadaan hipertensi. Hipertensi merupakan salah satu luaran klinis

    yang berhubungan secara bermakna dengan PGK (Kaplan dan

    Lieberman,1990), termasuk juga pada penderita SNRS (Otukesh et

    al.,2009). Regulasi tekanan darah oleh angiotensin II sistemik pada

    penderita SN diatur bukan hanya di perifer (renal), tetapi juga di susunan

    saraf pusat (DiBona,2001;Camici,2007).

    Vasokonstriksi arteriol aferen dan eferen (terutama arteriol eferen)

    menyebabkan terjadi peningkatan tekanan kapiler glomerulus.

    Peningkatan tekanan kapiler intraglomerular menyebabkan kerusakan

    mekanis pada ketiga tipe sel glomerulus (podosit, sel endotel, dan sel

    mesangial), yang akan meningkatkan ukuran radius pori membran

    glomerulus. Hal ini mengganggu fungsi selektif membran glomerulus dan

    meningkatkan protein pada filtrat glomerulus. Protein ini akan

    diendositosis oleh sel epitel tubulus. Sebaliknya, peningkatan reabsorbsi

    albumin di tubulus akan mengaktivasi angiotensin, sehingga terjadi suatu

    vicious circle. Apabila hal ini berkepanjangan,akan terjadi kerusakan

    nefron bahkan terjadi kerusakan ginjal/ glomerulosklerosis (Kaplan,2006;

    Meer et al., 2010).

    Infus angiotensin II secara kronik pada binatang percobaan dengan

    nefrosis berat menunjukkan terjadi hipertensi, peningkatan permeabilitas

    kapiler glomerulus, dan peningkatan albuminuria (Herizi et al., 1998).

    Reabsorbsi albumin menginduksi sitokin proinflamasi dan profibrogenik.

    Universitas Sumatera Utara

  • Hal ini menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, induksi infiltrasi

    lekosit, dan hipertensi sistemik.

    Selain sebagai mediator hemodinamik yang menyebabkan

    hipertensi, angiotensin II juga menyebabkan pengambilan/rekrutmen dan

    proliferasi sel mononuklear. Pengambilan dan proliferasi sel monosit

    bersirkulasi menyebabkan penumpukan makrofag di jaringan. Pengaturan

    akumulasi makrofag di jaringan ini diperankan oleh sitokin MIF (Lan,

    2008). Hal ini menstimulasi migrasi sel sel imunokompeten (limfosit dan

    makrofag) ke dalam interstisial ginjal (Ruster dan Wolf, 2006). Penarikan

    sel-sel inflamasi ke glomerulus dan tubulointerstisium berperan penting

    dalam proteinuria persisten dan hipertensi. Peningkatan level angiotensin

    II dapat menyebabkan hipertensi dan berkontribusi terhadap progresivitas

    penyakit ginjal dengan cara menstimulasi inflamasi dan fibrosis ginjal

    (Wolf et al., 2003).

    Angiotensin II memperantarai akumulasi makrofag dan sel T

    melalui MIF (Rice et al., 2003). Model tikus percobaan dengan hipertensi

    menunjukkan peningkatan ekspresi MIF (44,9% 22,6%) dan sebaliknya,

    blokade angiotensin II dengan antagonis AT1R (Irbesartan) menunjukkan

    penurunan ekspresi MIF pada glomerulus dan tubulus (2,8% 2,4%). Efek

    angiotensin II pada AT2R umumnya bekerja kontradiksi dibandingkan efek

    pada AT1R (Carey dan Siragy, 2003). Peningkatan ekspresi MIF

    berkorelasi dengan peningkatan makrofag atau sel T. Hal ini mendukung

    peran angiotensin II dalam menstimulasi kerusakan ginjal melalui MIF.

    Universitas Sumatera Utara

  • Produksi sistemik ataupun lokal angiotensin II dan MIF penting

    dalam perkembangan kerusakan ginjal. Pembentukan lokal angiotensin II

    oleh sel mesangial ataupun makrofag setelah suatu kerusakan ginjal

    menyebabkan sekresi MIF dari sel epitel tubulus kemudian meningkatkan

    aktivasi makrofag dan sel T yang akan meningkatkan kerusakan ginjal

    lebih lanjut, sedangkan, angiotensin II sistemik lebih berperan dalam hal

    kerusakan ginjal melalui efek hipertensi seperti yang ditunjukkan dalam

    binatang coba dengan hipertensi (one clip Goldblatt hypertension). Hal ini

    menyebabkan ekspresi MIF meningkat pada ginjal (Rice et al., 2003).

    Walaupun studi genetik belum menemukan kaitan kausalitas antara

    plasma angiotensin II dan sekuens asam amino pada model tikus

    hipertensi (Hubner et al., 1999), namun angiotensin II berkaitan dengan

    peningkatan aktivasi NFkB dan AP-1(Ruiz-Ortega et al., 2001). Kedua

    kompleks protein yang merupakan faktor transkripsi ini, menjadi dasar

    bagi para ilmuwan menerangkan peranan angiotensin II pada ekspresi

    gen sitokin.

    Ekspresi gen MIF pada manusia diatur oleh angiotensin II melalui

    regio promoter. Lokasi ini mempunyai sekuensial ikatan DNA untuk faktor

    transkripsi seperti NFkB dan AP-1. Induksi angiotensin II terhadap faktor

    transkripsi menyebabkan peningkatan ekspresi MIF (Sun et al., 2004) dan

    berperan pada perkembangan hipertensi (Busche et al.,2001).

    Konsekuensi klinis hal ini adalah peningkatan angiotensin II memengaruhi

    peningkatan tekanan darah dan memengaruhi peningkatan MIF.

    Universitas Sumatera Utara

  • 2.1.6 MIF dan Sensitivitas Glukokortikoid

    Dekade terakhir ini para ahli menemukan peranan MIF sebagai

    sitokin dalam kerusakan ginjal (Lan, 2008). Sumber utama MIF berasal

    dari sel imun (limfosit, makrofag, monosit, eosinofil, netrofil dan sel mast)

    dan sel nonimun (ginjal, kelenjar pituitary, liver, ovarium, testis, dan

    keratinosit). Pada tahun 1989, MIF untuk pertama kalinya berhasil

    dikloning dari limfosit T manusia dan berfungsi untuk mengatur fungsi

    makrofag, imunitas limfosit, dan fungsi endokrin.

    Efek biologis utama MIF adalah immobilisasi sel sel fagosit

    mononuklear (makrofag) sehingga makrofag menetap di jaringan

    (Arenberg dan Bucala, 2003) dan memicu makrofag untuk pengaturan

    sitokin pada sel-sel endotel (Cvetkovic dan Stosic, 2006). Selain memiliki

    aktivitas sitokin (Rosengren et al.,1996;Aeberli, Leech dan Morand, 2006),

    MIF juga memiliki aktivitas enzim yaitu tautomerase dan oksidoreduktase

    (Gambar 4).

    Gambar 4. Struktur tiga dimensi MIF manusia (nomor identifikasi model molekul: 15670). Struktur terdiri dari 3 monomer, dimana setiap monomer terdiri dari dua rantai yang dipisahkan oleh tiga rantai . Terminal monomer terdiri dari terminal NH3 (satu rantai ) dan terminal COOH (dua rantai ). Jadi konfigurasi setiap monomer adalah (Arenberg dan Bucala,2003)

    Universitas Sumatera Utara

  • Efek lain MIF adalah mengatur kesensitivan terhadap

    glukokortikoid. Hal ini menjadi dasar penelitian tentang MIF pada penyakit-

    penyakit kronik dengan glukokortikoid sebagai terapi utama (Aeberli et al.,

    2006; Arenberg dan Bucala, 2003). Glukokortikoid menginduksi sekresi

    MIF pada dosis rendah/fisiologis. Sebaliknya, pada dosis tinggi

    (konsentrasi glukokortikoid > 10-8

    Peranan glukokortikoid terhadap respons imun selular

    menyebabkan penghambatan efek MIF sehingga makrofag dilepaskan

    dari jeratan di sekitar tempat pelepasan MIF dan jaringan setempat

    terhindar dari kerusakan akibat penghancuran oleh makrofag. Sebaliknya,

    apabila telah dilepaskan dari sitoplasma makrofag/monosit atau sel-sel

    intrinsik nonimun maka MIF bekerja antagonis terhadap efek

    glukokortikoid dalam menekan pembentukan sitokin makrofag in vitro,

    misal TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 (Oppenheim, Ruscetti, dan Faltynek,2001).

    Keseluruhan sitokin ini akan memperantarai aktivasi dan pengambilan

    lekosit dari sirkulasi ke jaringan sehingga terjadi kerusakan ginjal (Lan,

    2008). Respons inflamasi dan pengaturan sitokin diatur bersama MIF dan

    glukokortikoid (Calandra dan Roger, 2003; Aeberli et al., 2006).

    M) sekresi MIF dihambat sehingga

    mengikuti kurva bell shaped dose response (Lan, 2008).

    Glukokortikoid mampu menghambat sitokin pro-inflamasi, kemokin,

    molekul adhesi, dan enzim-enzim (Longui, 2007) melalui dua mekanisme

    utama yaitu genomik dan nongenomik (Elie et al., 2012). Efek intrasel

    glukokortikoid dimulai ketika glukokortikoid berdifusi pasif melalui

    membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid intrasel.

    Universitas Sumatera Utara

  • Kompleks glukokortikoid-reseptor bertranslokasi ke intisel dalam

    membentuk interaksi dengan sekuens DNA spesifik. Apabila MIF

    menghambat ikatan kompleks glukokortikoid dengan reseptor

    glukokortikoid pada elemen respon glukokortikoid di intisel, kerja

    glukokortikoid akan terhambat pula.

    Sitokin MIF berperan dalam regulasi aktivitas imunosupresif dan

    antiinflamasi glukokortikoid melalui inhibisi jalur NF-kB. Pada ketiadaan

    MIF, glukokortikoid mencegah aktivasi NF-B dengan cara meningkatkan

    ekspresi IB yang mempertahankan NF-B agar tetap inaktif di dalam

    sitosol (Ito,Chung dan Adcock,2006; Elly et al.,2012). Ekspresi berbagai

    gen respon inflamasi diatur oleh NF-B sehingga menyebabkan respon

    abnormal sel T (Zhao et al., 2005). Penggunaan glukokortikoid menekan

    aktivasi NF-B sehingga terjadi keseimbangan respon sel T (Grimbert et

    al., 2003).

    Selanjutnya, aksi antagonis MIF terhadap efek antiinflamasi

    glukokortikoid diperantarai dengan cara menghambat enzim mitogen

    activated protein kinase (MAPK) phosphatase (Aeberli & Yang et al.,

    2006). Enzim ini berperan dalam inaktivasi MAPK yang bertanggungjawab

    dalam proliferasi sel dan merupakan target kerja dari glukokortikoid.

    Mitogen activated protein kinase (MAPK) memunyai dua isoenzym, yaitu

    ERK (extracelluler signal regulated kinase) 1 / 2 dan aktivitas biologis

    pengaturan resistensi terhadap kortikosteroid (Aeberli et al., 2006; Lan,

    2008; Cvetcovic & Stosic, 2006; Flaster et al., 2007). Defosforilasi dan

    inaktivasi MAPK diatur oleh angiotensin II. Studi in vitro menunjukkan

    Universitas Sumatera Utara

  • bahwa stimulasi terhadap angiotensin II akan menekan inaktivasi MAPK

    (Gasparo et al., 2000). Mekanisme ini memengaruhi sensitifitas

    glukokortikoid pada penderita resisten steroid.

    Aksi MIF sebagai antagonis aktivitas imunosupresif glukokortikoid

    secara lengkap dapat dilihat pada gambar 5 di bawah ini. Keseluruhan

    mekanisme MIF dalam efek antagonis terhadap glukokortikoid merupakan

    mekanisme utama MIF memperantarai kerusakan ginjal (Lan, 2008).

    Gambar 5. Target Kerja Glukokortikoid dan MIF. Ikatan glukokortikoid dan reseptornya bekerja di intisel dengan berikatan pada glukokortikoid respon elemen. Penghambatan glukokortikoid terjadi apabila dijumpai 2 molekul utama di sitosol/inti yaitu NF-kB dan AP-1. Keduanya diaktivasi oleh MIF.

    Peranan MIF mengatur produksi glukokortikoid ditunjukkan dengan

    pemberian antibodi anti-MIF pada hewan percobaan. Antibodi anti-MIF

    merupakan antibodi yang menetralkan efek MIF secara imunologis. Pada

    model tikus percobaan yang diberikan pengobatan dengan antibodi anti-

    Glukokortikoid

    Ikatan reseptor glukokortikoid

    Glukokortikoid respon elemen

    MIF

    MAPK

    AP-1 NF-kB IkB

    MIF

    Sitosol

    Inti sel

    cPLA2

    Universitas Sumatera Utara

  • MIF menunjukkan peningkatan kadar serum kortikosteron endogen yang

    lebih tinggi (sekitar 75 ng/mL) bila dibandingkan dengan kontrol (25

    ng/mL) (p

  • Bernhagen,2006). Hal ini menunjukkan masih sulit memperoleh anti-MIF

    yang murni.

    Antibodi monoklonal maupun protein reseptor permukaan terhadap

    MIF telah dibuat secara biokimiawi sebagai anti-MIF (Leng et al.,2003).

    Oleh karena pendekatan metode untuk membuat anti MIF ini berbiaya

    tinggi dan hanya dapat diberi secara parenteral maka dikembangkan juga

    fungsi enzimatik MIF.

    Metode penghambatan enzim tautomerase dan enzim

    oksidoreduktase sebagai fungsi katalis MIF merupakan pilihan target

    terapi antiinflamasi MIF (Dios et al., 2002;Philo et al., 2004). Struktur

    homotrimer MIF memiliki kemiripan dengan enzim tautomerase yang

    mengubah dopachrome (2 carboxy 2,3 dihydroindole 5,6 quinone) menjadi

    5,6 dihydroxyindole 2 carboxylic acid (Rosengren et al., 1996). Enzim ini

    dihambat menggunakan isothiocyanat (sulforaphane), yang juga

    menyebabkan penghambatan aktivitas MIF. Selain itu, MIF juga

    menunjukkan aktivitas enzim thiol-protein oksidoreduktase (Kleemann et

    al., 1998). Struktur molekul sebagai inhibitor enzim redoks ini juga menjadi

    alternatif terapi inhibisi MIF. Penemuan obat dengan menghambat enzim

    tersebut, memiliki harga yang lebih murah, antigenisitas rendah dan dapat

    diberi secara enteral maupun parenteral.

    2.1.7 Hubungan Peningkatan MIF dan Angiotensin II dengan Kerusakan Ginjal.

    Peningkatan kadar MIF memunyai efek antagonis terhadap respons

    glukokortikoid. Selanjutnya, MIF memicu sitokin sitokin proinflamasi lain

    Universitas Sumatera Utara

  • seperti TNF- dan IL-1 sehingga terjadi penarikan dan aktivasi leukosit ke

    sel-sel intrinsik ginjal (Lan, 2008).Keseluruhan keadaan ini menyebabkan

    terjadinya kerusakan ginjal (Gambar 6).

    Pada individu dengan resisten steroid belum terdapat data

    mengenai kadar serum MIF. Namun, penelitian yang menggunakan sel

    kultur diperkirakan berhubungan dengan peningkatan angiotensin II. Lebih

    50% protein MIF dilepas sel kultur apabila terdapat peningkatan

    angiotensin II (Rice et al., 2003).

    Gambar 6. Hubungan Peningkatan MIF dengan Kerusakan Ginjal. Peningkatan MIF mempunyai efek antagonis terhadap respons glukokortikoid. Selanjutnya MIF memicu sitokin lain dan penarikan/aktivasi leukosit/makrofag ke sel-sel intrinsik ginjal.

    Kerusakan awal di ginjal Steroid

    Peningkatan MIF

    TNF- IL-1

    Penarikan dan aktifasi lekosit

    Kerusakan ginjal lebih lanjut

    Universitas Sumatera Utara

  • Hipertensi dan proteinuria menetap pada penderita resisten steroid

    berperan penting dalam progresivitas kerusakan ginjal (Zandi-Nejad et

    al.,2004;Meer et al,2010). Penderita SNRS memunyai risiko lebih besar

    mengalami PGK tahap akhir. Kebanyakan penyakit ginjal ditandai dengan

    adanya kerusakan awal, diikuti dengan progresivitas lesi ginjal menuju

    kerusakan parenkim ginjal yang menyeluruh dan akhirnya terjadi gagal

    ginjal (Djau et al., 2006). Hal ini mirip dengan penyakit kardiovaskular

    pada umumnya (Gambar 7).

    Gambar 7. Peranan Angiotensin II dalam Kerusakan Ginjal. Angiotensin II memperantarai setiap tahap kerusakan ginjal yaitu peningkatan tekanan darah, disfungsi endotel, mikro-makroalbuminuria dan PGK tahap akhir. Keadaan ini juga mirip dengan kejadian pada penyakit kardiovaskular umumnya.

    2.2 Kerangka Pemikiran dan Premis

    Hubungan polimorfisme -173 G ke C gen MIF, dengan kadar

    angiotensin II plasma dan MIF serum pada penderita SN resisten steroid

    belum pernah diteliti. Oleh karena itu, peneliti mencoba melakukan

    penelitian tersebut dengan kerangka pemikiran di bawah ini.

    Gen MIF yang dikode untuk memproses protein MIF berperan

    penting dalam mengatur respon terhadap terapi steroid. Hubungan

    ANGIOTENSIN II

    Disfungsi endotel

    Mikroalbuminuria

    Makroalbuminuria

    Nefrotik proteinuria

    PGK

    LVH

    Infark myocard

    Remodelling Dilatasi ventrikel Payah

    jantung

    Peny.jantung tahap akhir

    Hipertensi

    Universitas Sumatera Utara

  • peningkatan kadar MIF serum dengan polimorfisme gen MIF tidak

    dipengaruhi oleh kadar CRP (De Benedetti et al.,2003). Hal ini

    menunjukkan hubungan peningkatan kadar MIF dan polimorfisme gen MIF

    tidak dipengaruhi aktivitas inflamasi penyakit. Konsekuensi klinisnya

    adalah terjadi luaran klinis penyakit tersebut menjadi lebih jelek (Berdelli et

    al., 2005; Vivarelli et al., 2008).

    Pada anak penderita SN yang memiliki alel C gen MIF berisiko

    terjadinya hambatan glukokortikoid endogen dan penurunan respon

    terhadap glukokortikoid eksogen oleh MIF (Aeberli et al., 2006;.Vivarelli et

    al.,2008).

    Peningkatan angiotensin II secara kronik pada keadaan nefrotik

    menyebabkan hipertensi, peningkatan permeabilitas glomerulus, dan

    peningkatan albuminuria (Herizi et al.,1998). Reabsorbsi albumin

    menginduksi sitokin proinflamasi dan profibrogenik. Hal ini menyebabkan

    peningkatan permeabilitas vaskular, induksi infiltrasi leukosit, dan

    hipertensi sistemik (Ruster dan Wolf, 2006).

    Respon ini diatur oleh angiotensin II yang menyebabkan

    peningkatan MIF (Sun et al., 2004).

    MIF berperan sebagai sitokin proinflamasi dan sekaligus bekerja

    sebagai kontraregulasi steroid. Sitokin-sitokin proinflamasi biasanya

    dihambat oleh glukokortikoid, sedangkan MIF dipicu oleh glukokortikoid

    dan bekerja sebagai antagonis glukokortikoid di dalam sistem imun.

    Induksi kerusakan ginjal oleh MIF berkaitan dengan aksi antagonistik

    glukokortikoid (Morand, 2005; Flaster et al., 2007).

    Universitas Sumatera Utara

  • Peningkatan kadar angiotensin II akan memicu peningkatan MIF

    (Rice et al., 2003) dan hal ini menimbulkan risiko hipertensi. Peningkatan

    MIF menyebabkan terapi steroid tidak bekerja maksimal sehingga

    menimbulkan risiko proteinuria menetap (Lan, 2008). Hipertensi dan

    proteinuria menetap pada penderita resisten steroid berhubungan dengan

    luaran klinis yang lebih buruk dibandingkan dengan penderita sensitif

    steroid.

    Pada penderita resisten steroid, hipertensi,dan proteinuria persisten

    berperan penting di dalam kerusakan ginjal lebih lanjut (Zandi-Nejad et

    al., 2004; Meer et al., 2010). Keduanya menyebabkan terjadi sklerosis

    pada glomerulus dan tubulus. Kerusakan awal dari sel-sel intrinsik ginjal

    akan diikuti dengan progresivitas lesi ginjal menuju kerusakan parenkim

    ginjal yang menyeluruh dan akhirnya terjadi gagal ginjal.

    Penelusuran kerangka pemikiran di atas dapat dideduksi dalam

    rangkuman premis sebagai berikut:

    Premis 1. Polimorfisme -173 G ke C gen MIF berhubungan dengan faktor

    risiko terjadi SNRS (Berdelli et al., 2005; Vivarelli et al., 2008).

    Premis 2. Ekspresi gen MIF pada manusia dapat dikontrol oleh

    angiotensin II (Sun et al., 2004).

    Premis 3. Angiotensin II memicu peningkatan tekanan kapilar glomerulus

    dan peningkatan permeabilitas membran basal glomerulus sehingga

    terjadi hipertensi dan proteinuria (Herizi et al.,1998; Ruster dan Wolf,2006)

    Universitas Sumatera Utara

  • Premis 4. MIF merupakan sitokin proinflamasi yang bekerja paling atas

    pada kaskade inflamasi dan sekaligus bersifat antagonis steroid (Morand,

    2005; Flaster et al., 2007).

    Premis 5. Peningkatan kadar angiotensin II dan MIF menyebabkan terjadi

    hipertensi dan proteinuria (Rice et al., 2003; Lan, 2008).

    Premis 6. Hipertensi dan proteinuria menetap merupakan penyebab

    terjadinya kerusakan ginjal lebih lanjut pada penderita SNRS (Zandi-Nejad

    et al., 2004; Djau et al., 2006; Meer et al., 2010) sehingga luaran klinis

    lebih jelek daripada SNSS..

    Universitas Sumatera Utara

  • 2.3 Kerangka Konsep Penelitian

    Risiko seorang anak penderita SN menjadi resistan steroid

    dipengaruhi oleh banyak hal, misalnya faktor genetik, keberadaan

    infeksi/inflamasi gambaran patologi anatomi, usia, ada/tidaknya hematuria,

    dan keberadaan hipertensi. Faktor faktor tersebut saling berhubungan

    sehingga tata laksana SNRS yang adekuat agar anak terhindar dari PGK

    stadium akhir, masih terus dikembangkan.

    Glukokortikoid masih menjadi pengobatan utama SN dan

    keberadaan resistensi terhadap obat ini telah lama dikenal. Subjek

    penderita SN yang memiliki alel C gen -173 MIF berisiko menjadi resisten

    steroid dibandingkan dengan alel G homozigot. Hal ini dikaitkan dengan

    efek MIF sebagai antagonis glukokortikoid di dalam sel. Walaupun jumlah

    dosis steroid cukup besar, manfaat untuk mengatasi proteinuria terbatas.

    Individu dengan alel C gen MIF menghasilkan kadar sitokin MIF

    yang lebih tinggi dibandingkan dengan individu alel G homozigot.

    Sepanjang pengetahuan peneliti, pada penderita SNRS belum ada data

    mengenai kadar sitokin MIF serum. Padahal, kadar ini penting karena

    konsentrasi yang tinggi dapat menghambat kerja glukokortikoid di dalam

    sel. Keberadaan MIF menurunkan sensitivitas glukokortikoid, sedangkan

    ketiadaan MIF meningkatkan sensitivitas terhadap glukokortikoid. Hal ini

    terjadi pada binatang percobaan, tetapi pada manusia belum diketahui.

    Secara in vitro lebih dari 50% protein MIF akan dilepas pada sel

    kultur apabila terdapat peningkatan kadar angiotensin II. Artinya,

    angiotensin II berhubungan terhadap pengeluaran sitokin MIF dari dalam

    Universitas Sumatera Utara

  • sel ke luar sel. Pada tingkat yang lebih tinggi (tingkat ekspresi gen)

    angiotensin II mengatur regulasi gen MIF dan perkembangan hipertensi.

    Penderita SNRS yang mengalami hipertensi akan terjadi

    peningkatan tekanan filtrasi kapiler glomerulus dan proteinuria menetap.

    Proteinuria menetap dan hipertensi memengaruhi perjalanan penderita

    SNRS (tubuloglomerular sklerosis) hingga menuju tahap akhir PGK

    (Gambar 8).

    Keberadaan plasma angiotensin II dan serum MIF di sirkulasi

    berkorelasi dengan hipertensi dan proteinuria menetap pada penderita

    SNRS. Kejadian ini telah dibuktikan pada hewan percobaan, tetapi pada

    subjek manusia belum ada dilakukan penelitian.

    2.4 Hipotesis Penelitian

    2.4.1 Frekuensi alel C -173 gen MIF lebih tinggi pada anak SNRS

    daripada SNSS dan anak sehat (Premis 1,2).

    2.4.2 Kadar angiotensin II plasma lebih tinggi pada anak SNRS daripada

    anak SNSS dan anak sehat (Premis 3,4,5).

    2.4.3 Kadar MIF serum lebih tinggi pada anak SNRS daripada anak

    SNSS dan anak sehat (Premis 5,6).

    2.4.4 Terdapat korelasi positif antara kadar MIF serum dan angiotensin

    II plasma (Premis 5,6).

    2.4.5 Polimorfisme -173 G ke C gen MIF, peningkatan kadar angiotensin

    II plasma, dan peningkatan kadar MIF serum secara bersama-

    sama dengan hipertensi merupakan faktor risiko SNRS (premis

    1,2,5,6).

    Universitas Sumatera Utara

  • Gambar 8. Kerangka Konsep Penelitian. Alel C merupakan faktor genetik pada individu yang dihubungkan dengan peningkatan kadar sitokin MIF di sirkulasi dan reaksi antagonis pada glukokortikoid. Hal ini berkorelasi dengan kadar angiotensin II sistemik dan persistensinya menimbulkan hiperfiltrasi/hipertensi glomerular serta peningkatan tekanan filtrasi kapilar. Peranan angiotensin II sistemik terhadap mekanisme pressure-diuresis-natriuresis dan peningkatan tekanan filtrasi kapilar di samping kontrol saraf, merupakan faktor risiko resisten steroid sehingga terjadi proteinuria menetap. Faktor lain yang perlu diwaspadai juga adalah infeksi/inflamasi, gambaran patologi anatomi, usia, dan keberadaan hematuria. Hipertensi dan proteinuria menetap menimbulkan gangguan struktur dan fungsi ginjal (tubuloglomerular sklerosis) dalam jangka waktu beberapa tahun ke depan setelah awitan proteinuria. Keterangan: = kerangka kerja penelitian; = hubungan langsung; = hubungan tidak langsung

    SN RESISTEN STEROID Usia

    Gambaran patologi anatomi

    Hematuria

    Hipertensi

    Gangguan struktur dan fungsi ginjal

    Proteinuria menetap

    Faktor genetik

    Kadar MIF meningkat

    Polimorfisme alel C -173 gen MIF

    Angiotensin II meningkat

    Kontrol syaraf

    Norepinefrin Vasopressin

    Mekanisme pressure diuresis -

    natriuresis

    Infeksi/inflamasi

    Peningkatan tekanan filtrasi

    kapilar

    Efek antagonis glukokortikoid

    Universitas Sumatera Utara